Gabapentin Actavis

1. Vaistinio preparato pavadinimas

Gabapentin Actavis 300 mg kietosios kapsulės

2. Kokybinė ir kiekybinė sudėtis

Vienoje kietojoje 300 mg kapsulėje yra 300 mg gabapentino.

Pagalbinė medžiaga:

Vienoje kietojoje 300 mg kapsulėje yra 40 mg laktozės (monohidrato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. Farmacinė forma

Kietoji kapsulė (kapsulė)

300 mg kietosios kapsulės. Geltonos spalvos, kietoji 1 dydžio želatinos kapsulė.

4. Klinikinė informacija

4.1 Terapinės indikacijos

Epilepsija

Suaugusiųjų ir 6 metų bei vyresnių vaikų ar paauglių, kuriems pasireiškia židininiai priepuoliai su antrine generalizacija ar be jos, papildomas gydymas (žr. 5.1 skyrių).

Suaugusiųjų ir 12 metų bei vyresnių paauglių, kuriems pasireiškia židininių priepuolių su antrine generalizacija ar be jos, monoterapija.

Periferinio neuropatinio skausmo gydymas

Suaugusiųjų neuropatinio skausmo, pavyzdžiui, skausmingos diabetinės neuropatijos ir poherpetinės neuralgijos, gydymas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Vartoti per burną.

Gabapentiną galima gerti valgant arba nevalgius užgeriant pakankamu skysčio kiekiu (pvz., stikline vandens) ir nekramtyti.

Kapsulių dozės pagal visas indikacijas didinimo schemos suaugusiesiems bei 12 metų ir vyresniems paaugliams pateiktos 1 lentelėje. Dozavimo instrukcijos jaunesniems kaip 12 metų vaikams pateiktos atskirai toliau šiame skyriuje.

 1 lentelė. Dozavimo schema (pirminis titravimas)

Gabapentino vartojimo nutraukimas

Pagal dabartinę klinikinę praktiką, esant būtinybei nutraukti gabapentino vartojimą, rekomenduojama tai atlikti laipsniškai mažiausiai per vieną savaitę, nepriklausomai nuo vartojimo indikacijų.

Epilepsija

Epilepsiją paprastai reikia gydyti ilgą laiką. Dozę nustato gydytojas, atsižvelgdamas į individualų toleravimą ir veiksmingumą

Suaugusieji ir paaugliai

Klinikinių tyrimų duomenimis, veiksminga paros dozė yra nuo 900 iki 3600 mg. Gydymą galima pradėti didinant dozę kaip nurodyta 1 lentelėje arba pirmą dieną vartoti po 300 mg tris kartus per parą. Vėliau, atsižvelgiant į individualų paciento organizmo atsaką ir toleravimą, dozę galima toliau didinti po 300 mg per parą kas 2–3 dienas iki didžiausios rekomenduojamos 3600 mg paros dozės. Kai kuriems pacientams gabapentino dozę gali tekti didinti lėčiau. 1800 mg paros dozė turi būti pasiekta ne greičiau kaip per vieną savaitę, 2400 mg paros dozė – iš viso per dvi savaites, o 3600 mg paros dozė – iš viso per tris savaites. Ilgalaikių atvirų klinikinių tyrimų duomenimis, buvo gerai toleruojamos iki 4800 mg paros dozės. Visą paros dozę reikia padalyti į tris atskiras dozes, pertrauka tarp dviejų dozių turi būti ne ilgesnė kaip 12 valandų, kad neištiktų nutraukimo priepuolis.

6 metų ir vyresni vaikai

Pradinė paros dozė yra 10–15 mg/kg, kuri maždaug per tris dienas padidinama iki veiksmingos dozės. 6 metų ir vyresniems vaikams veiksminga gabapentino paros dozė yra 25–35 mg/kg. Ilgalaikių klinikinių tyrimų metu buvo gerai toleruojamos iki 50 mg/kg paros dozės. Visą paros dozę reikia padalyti į tris atskiras dozes. Pertrauka tarp dozių turi būti ne ilgesnė kaip 12 valandų.

Kad gydymo rezultatai būtų optimalūs, stebėti gabapentino koncentracijos plazmoje nebūtina. Be to, gabapentiną galima vartoti kartu su kitais vaistiniais preparatais nuo epilepsijos nesibaiminant dėl gabapentino koncentracijos pokyčių plazmoje ar kitų vaistinių preparatų nuo epilepsijos koncentracijos serume pokyčių.

Periferinis neuropatinis skausmas

Suaugusieji

Gydymą galima pradėti titruojant dozę pagal nurodymus 1 lentelėje. Be to, pirmą dieną galima vartoti 900 mg dozę, kurią reikia padalyti į tris lygias dalis ir išgerti per tris kartus. Vėliau, atsižvelgiant į individualų paciento organizmo atsaką ir vaistinio preparato toleravimą, dozę galima toliau kas 2–3 dienas didinti po 300 mg per parą iki didžiausios rekomenduojamos 3600 mg paros dozės. Kai kuriems pacientams gabapentino dozę gali tekti didinti lėčiau. 1800 mg paros dozė turi būti pasiekta ne greičiau kaip per vieną savaitę, 2400 mg paros dozė – iš viso per dvi savaites, o 3600 mg paros dozė – iš viso per tris savaites.

Ilgesnio kaip 5 mėnesių periferinio neuropatinio skausmo (pvz., skausmingos diabetinės neuropatijos ir poherpetinės neuralgijos) gydymo veiksmingumo ir saugumo klinikinių tyrimų neatlikta. Jeigu periferinį neuropatinį skausmą malšinti vaistiniu preparatu reikia ilgiau kaip 5 mėnesius, gydytojas turi ištirti paciento klinikinę būklę ir nustatyti, ar reikia papildomo gydymo.

Pastaba visų indikacijų atveju

Jeigu paciento bendra sveikatos būklė yra prasta (pvz., yra mažas kūno svoris, pacientui atlikta organų persodinimo operacija ir kt.), dozę reikia titruoti lėčiau: vartoti mažesnes vaistinio preparato dozes arba vaistinio preparato dozę didinti rečiau.

Vartojimas senyviems pacientams (vyresniems kaip 65 metų)

Dėl inkstų funkcijos silpnėjimo senstant senyviems pacientams gali prireikti koreguoti vaistinio preparato dozę (žr. 2 lentelę). Senyviems pacientams dažniau pasireiškia somnolencija, periferinė edema ir astenija.

Vartojimas pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Dozavimo rekomendacijos pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, ir (arba) pacientams, kuriems atliekamos hemodializės, pateiktos 2 lentelėje. Pacientai, kuriems diagnozuotas inkstų nepakankamumas, pagal dozavimo rekomendacijas gali vartoti 100 mg gabapentino kapsules.

2 lentelė. Gabapentino dozavimas suaugusiesiems, atsižvelgiant į inkstų funkciją

^a Visą paros dozę reikia padalyti į tris lygias dozes. Pacientams, kurie serga inkstų funkcijos sutrikimu (kreatinino klirensas < 79 ml/min.), dozę reikia mažinti.

^b Reikia vartoti po 300 mg kas antrą dieną.

^c Pacientams, kurių kreatinino klirensas < 15 ml/min., paros dozę reikia sumažinti proporcingai kreatinino klirensui (pvz., pacientams, kurių kreatinino klirensas 7,5 ml/min., reikia vartoti pusę tos paros dozės, kurią gauna pacientai, kurių kreatinino klirensas 15 ml/min.).

Vartojimas pacientams, kuriems atliekamos hemodializės

Pacientams, kuriems pasireiškia anurija ir atliekamos hemodializės, kurie anksčiau nevartojo gabapentino, rekomenduojama vartoti įsotinamąją 300–400 mg gabapentino dozę, vėliau kas 4 hemodializės valandas rekomenduojama vartoti po 200–300 mg gabapentino. Tomis dienomis, kai dializė neatliekama, gabapentino gerti nereikia.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi ir kuriems atliekamos hemodializės, palaikomoji gabapentino dozė nustatoma pagal 2 lentelėje esančias dozavimo rekomendacijas. Papildomai su palaikomąja doze kas 4 hemodializės valandas rekomenduojama vartoti 200–300 mg gabapentino.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei vaistinio preparato medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Minčių apie savižudybę ir bandymų nusižudyti buvo užregistruota ligoniams, kurie buvo gydomi antiepilepsiniais vaistais esant įvairioms terapinėms indikacijoms. Atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metaanalizės duomenys taip pat parodė šiek tiek padidėjusią minčių apie savižudybę ir bandymo nusižudyti riziką. Šios rizikos mechanizmas nėra aiškus ir pagal turimus duomenis neatmetama padidėjusios rizikos galimybė vartojant gabapentiną.

Taigi pacientai turi būti stebimi dėl minčių apie savižudybę bei bandymo nusižudyti požymių ir turi būti apsvarstytas atitinkamas gydymas. Ligonius (ir jų globėjus) reikia įspėti, kad kreiptųsi į gydytoją patarimo, jei pasireiškia minčių apie savižudybę bei bandymo nusižudyti požymių.

Jeigu, vartojant gabapentiną, pasireiškia ūminis pankreatitas, reikia pagalvoti apie gabapentino vartojimo nutraukimą (žr. 4.8 skyrių).

Gydant gabapentinu, nutraukimo priepuolių nenustatyta, vis dėlto staigiai nutraukus vaistinių preparatų nuo epilepsijos vartojimą, gali greičiau pasireikšti epilepsinė būklė (žr. 4.2 skyrių).

Vartojant gabapentiną, kaip ir kitus vaistinius preparatus nuo epilepsijos, kai kuriems pacientams gali padažnėti priepuoliai arba atsirasti naujo tipo priepuolių.

Kaip ir vartojant kitus vaistinius preparatus nuo epilepsijos, bandymai nutraukti kelių vaistinių preparatų nuo epilepsijos vartojimą ir vietoj jų pradėti gabapentino monoterapiją retai buvo sėkmingi.

Manoma, kad gabapentinas neveikia pirminių generalizuotų priepuolių (pvz., absanso tipo priepuolių) ir kai kuriems pacientams tokius priepuolius gali net pasunkinti. Todėl gabapentiną vartoti reikia atsargiai pacientams, kuriems pasireiškia mišrių priepuolių, įskaitant absansus.

Sisteminių gabapentino tyrimų su 65 metų ar vyresniais pacientais neatlikta. Vieno dvigubai aklu tyrimu, kuriame dalyvavo pacientai, kuriems pasireiškė neuropatinis skausmas, duomenimis, didesnei daliai (procentais) 65 metų ar vyresnių pacientų pasireiškė somnolencija, periferinė edema ar astenija, palyginti su jaunesniais pacientais. Išskyrus šiuos reiškinius, klinikiniai tyrimai šioje amžiaus grupėje kitokio pobūdžio šalutinių reiškinių nei nustatyta jaunesnių pacientų grupėje neparodė.

Ilgalaikio gydymo gabapentinu (ilgesnio kaip 36 savaičių) įtaka vaikų ir paauglių mokymuisi, intelektui ir vystymuisi tinkamai neištirta. Taigi reikia įvertinti, ar ilgalaikio gydymo nauda atsveria riziką, susijusią su tokiu gydymu.

Pacientams, vartojantiems antiepilepsinių vaistinių preparatų, įskaitant gabapentiną, buvo sunkių, gyvybei pavojingų, sisteminių padidėjusio jautrumo reakcijų, pvz., medikamentinio išbėrimo, susijusio su eozinofilija ir sisteminiais simptomais (MIESS), atvejų (žr. 4.8 skyrių).

Svarbu pabrėžti, kad ankstyvosios padidėjusio jautrumo reakcijos, pvz., karščiavimas arba limfadenopatija, gali pasireikšti netgi jei išbėrimas nėra akivaizdus. Jeigu šių požymių arba simptomų atsiranda, pacientą būtina nedelsiant ištirti. Jeigu kitokios šių požymių ar simptomų etiologijos nustatyti negalima, gabapentino vartojimą reikia nutraukti.

Laboratoriniai tyrimai

Tiriant bendrą baltymo kiekį šlapime pusiau kiekybiniu metodu, naudojant įmerkiamos juostelės testą, tyrimo duomenys gali būti tariamai teigiami. Dėl to tokiu metodu nustatytus duomenis rekomenduojama patikslinti kitais analizės metodais (pvz.: Biureto, turbidimetriniu arba dažų surišimo metodais) arba iš karto tyrimui naudoti šiuos kitus metodus.

Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Tyrimo su sveikais savanoriais (n = 12) metu dvi valandas prieš išgeriant 600 mg gabapentino kapsulę išgėrus 60 mg pailginto atpalaidavimo morfino kapsulę, gabapentino AUC padidėjo 44%, palyginti su be morfino išgertu gabapentinu. Todėl reikia atidžiai stebėti, ar pacientui neatsiranda CNS slopinimo požymių (pvz., somnolencijos) ir atitinkamai mažinti gabapentino bei morfino dozes.

Gabapentino sąveikos su fenobarbitaliu, fenitoinu, valproine rūgštimi ar karbamazepinu nenustatyta.

Gabapentino pusiausvyros apykaitos farmakokinetika sveikų asmenų ir epilepsija sergančių ligonių, kurie vartoja vaistinių preparatų nuo epilepsijos, organizme yra panaši.

Gabapentiną vartojant kartu su geriamaisiais kontraceptikais, kurių sudėtyje yra noretindrono ir (arba) etinilestradiolio, pusiausvyros apykaitos sąlygomis nei vienos medžiagos farmakokinetika nepakito.

Gabapentiną vartojant kartu antacidiniais preparatais, kurių sudėtyje yra magnio ir aliuminio, gabapentino biologinis prieinamumas sumažėjo iki 24%. Rekomenduojama gabapentiną vartoti ne anksčiau kaip praėjus 2 valandoms po antacidinių preparatų pavartojimo.

Probenecidas nekeičia gabapentino ekskrecijos per inkstus.

Vartojant kartu cimetidiną, šiek tiek sulėtėjo gabapentino ekskrecija per inkstus, bet manoma, kad tai kliniškai nereikšminga.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Rizika, susijusi su epilepsija ir apskritai vaistinių preparatų nuo epilepsijos vartojimu

Naujagimiams motinų, kurios vartoja vaistinių preparatų nuo epilepsijos, apsigimimų rizika padidėja 2–3 kartus. Dažniausiai nustatyti apsigimimai yra lūpos nesuaugimas, širdies ir kraujagyslių ydos ir nervinio vamzdelio defektai. Gydymas keliais vaistiniais preparatais nuo epilepsijos susijęs su didesne apsigimimų rizika nei monoterapija, taigi, jei tik galima, nėštumo metu reikia taikyti monoterapiją. Moterims, kurios gali pastoti ar vaisingoms moterims, būtina specialisto konsultacija. Moterims, kurios planuoja pastoti, antiepilepsinį gydymą reikia peržiūrėti. Staigiai nutraukti antiepilepsinio gydymo negalima, nes gali pasireikšti nutraukimo priepuolių, kurie gali turėti sunkių pasekmių ir motinai, ir vaisiui. Retais atvejais nustatytas epilepsija sergančių motinų vaisiaus vystymosi sulėtėjimas. Nustatyti, ar vystymasis sulėtėjo dėl genetinių, socialinių veiksnių, motinos epilepsijos ar antiepilepsinio gydymo, negalima.

Rizika, susijusi su gabapentino vartojimu

Reikiamų duomenų apie gabapentino vartojimą nėštumo metu nėra.

Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas. Gabapentino nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus, kai laukiama nauda motinai aiškiai persveria galimą riziką vaisiui.

Daryti aiškių išvadų, ar gabapentinas susijęs su apsigimimų rizikos padidėjimu, negalima, nes pati epilepsija ir visų stebėtų nėštumų metu kartu vartoti vaistiniai preparatai yra susiję su apsigimimų rizikos padidėjimu.

Gabapentino prasiskverbia į motinos pieną. Jo poveikis žindomam kūdikiui nežinomas, taigi gabapentiną žindyvėms vartoti reikia atsargiai. Gabapentiną žindymo laikotarpiu vartoti galima tik tada, jeigu jo nauda motinai aiškiai persveria riziką.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Gabapentinas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai arba vidutiniškai. Gabapentinas veikia į centrinę nervų sistemą ir gali sukelti mieguistumą, galvos svaigimą ar kitus panašius simptomus. Net jeigu šie simptomai yra silpni ar vidutinio sunkumo, jie gali būti pavojingi pacientams, kurie vairuoja ar valdo mechanizmus. Tai ypač svarbu gydymo pradžioje arba padidinus dozę.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamos reakcijos, kurios pasireiškė klinikinių epilepsijos (papildomo gydymo arba monoterapijos) ir neuropatinio skausmo tyrimų metu, išvardytos toliau pagal organų sistemų klases ir dažnį (labai dažni [≥ 1/10], dažni [nuo > 1/100 iki < 1/10], nedažni [nuo > 1/1000 iki ≤ 1/100] ir reti [nuo > 1/10 000 iki ≤ 1/1000]). Jeigu klinikinių tyrimų metu nepageidaujamų reakcijų dažnis buvo skirtingas, tai jos priskirtos didesnio dažnio grupei.

Buvo pranešta papildomų nepageidaujamo poveikio atvejų po to, kai buvo pradėta prekiauti preparatu. Šių poveikių dažnis nežinomas (negali būti vertinamas pagal turimus duomenis) ir apačioje esančioje lentelėje žymimas kursyvu.

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Infekcijos ir infestacijos

Labai dažni:                          virusinė infekcija.

Dažni:                                  pneumonija, kvėpavimo takų infekcija, šlapimo takų infekcija, infekcija, vidurinės ausies uždegimas.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Dažni:                                   leukopenija.

Dažnis nežinomas:                 trombocitopenija.

Imuninės sistemos sutrikimai

Nedažni:                               alerginės reakcijos (pvz., dilgėlinė).

Dažnis nežinomas                 padidinto jautrumo sindromas; sisteminė reakcija, pasireiškianti karščiavimu, bėrimu, hepatitu, linfoadenopatija, eozonofilija, kartais pasireiškia kiti požymiai ar simptomai.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Dažni:                                   anoreksija, apetito padidėjimas.

Psichikos sutrikimai

Dažni:                                   priešiškumas, sumišimas ir emocijų nestabilumas, depresija, nerimas, nervingumas, nenormalus mąstymas.

Dažnis nežinomas:                  haliucinacijos.

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažni:                          somnolencija, galvos svaigimas, ataksija.

Dažni:                                   traukuliai, hiperkinezija, dizartrija, amnezija, drebulys, nemiga, galvos skausmas, jutimų sutrikimai, pavyzdžiui, parestezija ar hipestezija, nenormali koordinacija, nistagmas, refleksų sustiprėjimas, susilpnėjimas ar išnykimas.

Nedažni:                               hipokinezija.

Dažnis nežinomas:                kiti judėjimo sutrikimai (pvz.: choreoatetozė, diskinezija, distonija).

Akių sutrikimai

Dažni:                                   regėjimo sutrikimai (pvz.: ambliopija, diplopija).

Ausų ir labirintų sutrikimai

Dažni:                                   galvos sukimasis.

Dažnis nežinomas:                 spengimas ausyse.

Širdies sutrikimai

Nedažni:                               palpitacija.

Kraujagyslių sutrikimai

Dažni:                                   arterinė hipertenzija, vazodilatacija.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Dažni:                                   dusulys, bronchitas, faringitas, kosulys, rinitas.

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni:                                   vėmimas, pykinimas, dantų sutrikimai, gingivitas, viduriavimas, pilvo skausmas, dispepsija, vidurių užkietėjimas, burnos ar gerklės džiūvimas, dujų susikaupimas virškinimo trakte.

Dažnis nežinomas:                pankreatitas.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Dažnis nežinomas:                hepatitas, gelta.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni:                                   veido edema, taškinės kraujosruvos, kurios dažniausiai apibūdinamos kaip dėl fizinės traumos atsiradusios mėlynės, išbėrimas, niežulys, spuogai.

Dažnis nežinomas:                Stevens-Johnson‘o sindromas, angioneurozinė edema, daugiaformė eritema, alopecija, medikamentinis išbėrimas, susijęs su eozinofilija ir sisteminiais simptomais (žr. 4.4 skyrių).

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažni:                                   artralgija, mialgija, nugaros skausmas, fascikuliacijos.

Dažnis nežinomas:                  miokloniniai traukuliai

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Dažnis nežinomas                   ūminis inkstųs nepakankamumas, šlapimo nelaikymas

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Dažni:                                   impotencija.

Dažnis nežinomas                   krūties hipertrofija, ginekomastija.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažni:                            nuovargis, karščiavimas.

Dažni:                                    periferinė edema, nenormali eisena, astenija, skausmas, negalavimas, gripo sindromas.

Nedažni                                  generalizuota edema.

Dažnis nežinomas:                  nutraukimo reakcijos (dažniausiai nerimas, nemiga, pykinimas, skausmai, prakaitavimas), krūtinės skausmas. Nustatyta staigios nepaaiškinamos mirties atvejų, kurių ryšys su gabapentino vartojimu nenustatytas.

Tyrimai

Dažni:                                   leukocitų kiekio kraujyje sumažėjimas, svorio padidėjimas.

Nedažni:                                padidėję kepenų funkcijos rodmenys GOT (AST), GPT (ALT) ir bilirubinas

Dažnis nežinomas:                 kraujo gliukozės kiekio svyravimas cukriniu diabetu sergantiems pacientams.

Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos

Dažni:                                   atsitiktinė trauma, lūžiai, įbrėžimai.

Gydant gabapentinu, diagnozuota ūminio pankreatito atvejų. Ryšys su gabapentino vartojimu neaiškus (žr. 4.4 skyrių).

Hemodializuojamiems pacientams dėl paskutinės stadijos inkstų pakenkimo atsiranda miopatija su padidėjusiu kreatino kinazės kiekiu.

Kvėpavimo takų infekcijos, vidurinės ausies uždegimas, traukuliai ir bronchitas diagnozuoti tik klinikiniuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo vaikai. Be to, klinikinių tyrimų su vaikais duomenimis, dažnai pasireiškė agresyvus elgesys ir hiperkinezijos.

4.9 Perdozavimas

Išgėrus iki 49 g gabapentino dozę, ūminio gyvybei pavojingo toksinio poveikio nenustatyta. Perdozavimo simptomai: galvos svaigimas, dvejinimasis akyse, neaiški kalba, mieguistumas, apsnūdimas, lengvas viduriavimas. Taikant palaikomąją priežiūrą, visi pacientai visiškai pasveiko. Vartojant dideles gabapentino dozes, mažėja absorbcija ir tai gali riboti vaistinio preparato absorbciją perdozavimo atveju, taigi ir mažinti toksinį poveikį dėl perdozavimo.

Gabapentino perdozavimas, ypač vartojant kartu kitus CNS slopinančius vaistus, gali sukelti komą.

Gabapentinas pasišalina kraujo hemodializės metu, tačiau remiantis ankstesne patirtimi, jos paprastai neprireikia. Vis dėlto hemodializės gali prireikti ligoniams, kurie serga sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu.

Mirtina išgerta gabapentino dozė net 8000 mg/kg dozes gavusioms žiurkėms ir pelėms nenustatyta. Ūminio apsinuodijimo gyvūnams požymiai yra ataksija, kvėpavimo pasunkėjimas, sudribimas, aktyvumo sumažėjimas ar susijaudinimas.

5. Farmakologinės savybės

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti vaistiniai preparatai nuo epilepsijos, ATC kodas – N03AX12

Tikslus gabapentino veikimo būdas kol kas nežinomas.

Gabapentino sandara panaši į nervinio impulso pernešėjo gama aminosviesto rūgšties (GASR), bet jo veikimo būdas skiriasi nuo kitų aktyvių medžiagų, kurios sąveikauja su GASR receptoriais, įskaitant valproatą, barbitūratus, benzodiazepinus, GASR transaminazių inhibitorius, GASR reabsorbcijos inhibitorius, GASR agonistus ir GASR provaistus. Tyrimų in vitro, kurių metu buvo naudojamas radioaktyviai žymėtas gabapentinas, metu žiurkių smegenyse nustatytos neįprastos baltymų jungimosi vietos, įskaitant naująją žievę ir skliauto ragą. Tai gali būti susiję su traukulius slopinančiu ir skausmą malšinančiu gabapentino ir jo darinių veikimu. Nustatyta, kad gabapentino jungimosi vietos yra nuo potencialų skirtumo priklausomų kalcio kanalų alfa 2 delta subvienetai.

Esant tinkamai gydomajai gabapentino koncentracijai, gabapentinas neprisijungia prie kitų įprastų vaistinių preparatų arba nervinio impulso pernešėjų receptorių smegenyse, įskaitant GASR_A, GASR_B, benzodiazepinų, gliutamato, glicino ar N-metil-d- aspartato receptorius.

Gabapentinas nesąveikauja su natrio kanalais in vitro ir tuo skiriasi nuo fenitoino ir karbamazepino. Kai kuriuose mėginių sistemose in vitro gabapentinas iš dalies mažino reakciją į gliutamato agonistą N-metil-D-aspartatą (NMDA), bet tik esant didesnei kaip 100 µM koncentracijai, o jos in vivo pasiekti negalima. Gabapentinas šiek tiek sumažina monoamino nervinio impulso pernešėjų išsiskyrimą in vitro. Gabapentino skiriant žiurkėms, kai kuriose jų smegenų srityse sustiprėjo GASR apykaita (panašiai kaip vartojant natrio valproatą, bet kitose smegenų vietose). Tokio skirtingo gabapentino poveikio reikšmė traukulių slopinimui iki šiol neaiški. Gyvūnų organizme ir genetiniuose priepuolių modeliuose gabapentinas greitai patenka į smegenis ir neleidžia pasireikšti priepuoliams, kuriuos sukelia stipriausias elektros šokas, cheminės traukulius sužadinančios medžiagos, įskaitant GASR sintezės inhibitorius.

Klinikinių tyrimų metu taikant papildomą dalinių priepuolių gydymą gabapentinu 3–12 metų vaikams, gabapentino grupėje buvo nustatytas kiekybinis, tačiau statistiškai nereikšmingas priepuolių sumažėjimas 50%, palyginti su placebu. Vėlesni papildomi atsako į gydymą gabapentinu dažnio pagal amžių tyrimai statistiškai reikšmingos amžiaus įtakos nei nepertraukiamam, nei dichotominiam kintamajam, neparodė (3–5 metų ir 6–12 metų amžiaus grupėse). Šių vėliau atliktų papildomų tyrimų duomenys pateikti toliau esančioje lentelėje:

Atsakas (≥ 50 % pagerėjimas) pagal gydymą bei MKGP * amžių

* Modifikuota ketinamų gydyti pacientų populiacija apibūdinama skaičiumi visų tyrime dalyvavusių pacientų, kurie 28 paras per pradinę ir dvigubai koduotu būdu atliktą tyrimų fazes dienoraštyje turėjo registruoti priepuolių dažnį

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgėrus dozę, didžiausia gabapentino koncentracija plazmoje atsiranda maždaug per 2–3 val. Gabapentino biologinis prieinamumas (absorbuota dozės frakcija) mažėja didėjant dozei. Absoliutus 300 mg kapsulės biologinis prieinamumas yra maždaug 60 %. Maistas, įskaitant riebų, kliniškai reikšmingo poveikio gabapentino farmakokinetikai nedaro.

Vartojant kartotines vaistinio preparato dozes, gabapentino farmakokinetika nepakinta. Klinikinių tyrimų metu gabapentino koncentracija plazmoje buvo nuo 2 mikrogramų/ml iki 20 mikrogramų/ml, vis dėlto šios koncentracijos įtakos saugumui ir veiksmingumui neturėjo. Farmakokinetikos rodmenys pateikti 3 lentelėje.

3 lentelė. Gabapentino vidutiniai (SN%) farmakokinetikos rodmenys pusiausvyros apykaitos sąlygomis (vartojant kas 8 val.)

C_max – didžiausia koncentracija plazmoje pusiausvyros apykaitos sąlygomis.

t_max – laikas, per kurį atsiranda C_max.

t_½ – pusinės eliminacijos periodas.

AUC _(0-8) – plotas po koncentracijos laiko (0–8 val. po dozės suvartojimo) atžvilgiu kreive pusiausvyros apykaitos sąlygomis.

Ae% – nepakitusio gabapentino, kuris per 0–8 val. po dozės suvartojimo pašalinamas su šlapimu, dalis procentais.

DN – duomenų nėra.

Pasiskirstymas

Gabapentinas neprisijungia prie plazmos baltymų, jo pasiskirstymo tūris yra 57,7 l. Epilepsija sergančių pacientų smegenų skystyje gabapentino koncentracija sudaro maždaug 20 % mažiausios vaistinio preparato koncentracijos plazmoje pusiausvyros apykaitos sąlygomis. Gabapentino prasiskverbią į žindančios motinos pieną.

Metabolizmas

Žmogaus organizme gabapentinas nemetabolizuojamas. Gabapentinas nesužadina įvairią funkciją atliekančių kepenų fermentų oksidazių, kurios veikia vaistinių preparatų metabolizmą.

Eliminacija

Gabapentinas eliminuojamas nepakitęs vien tik ekskrecijos per inkstus būdu. Gabapentino pusinės eliminacijos periodas nepriklauso nuo dozės ir vidutiniškai trunka 5–7 valandas.

Senyvų žmonių ir pacientų, kurie serga inkstų funkcijos sutrikimu, organizme gabapentino klirensas iš plazmos sumažėja. Gabapentino eliminacijos greičio konstanta, klirensas iš plazmos ir klirensas per inkstus yra tiesiogiai proporcingi kreatinino klirensui.

Gabapentinas šalinamas iš plazmos hemodializės metu. Pacientams, kurie serga inkstų funkcijos sutrikimu, ar ligoniams, kuriems atliekamos hemodializės, rekomenduojama keisti dozę (žr. 4.2 skyrių).

Gabapentino farmakokinetika vaikų organizme nustatyta ištyrus 50 sveikų asmenų, kurių amžius buvo nuo 1 mėn. iki 12 metų. Gabapentino koncentracijos vyresnių kaip 5 metų vaikų plazmoje, apskaičiavus mg/kg kūno svorio, dažniausiai buvo panašios į suaugusiųjų.

Tiesinė ar netiesinė farmakokinetika

Gabapentino biologinis prieinamumas (absorbuota dozės frakcija) mažėja, didėjant dozei, tai lemia netiesinį farmakokinetikos rodmenų, įskaitant biologinio prieinamumo rodmenų (F), pavyzdžiui, Ae%, CL/F, Vd/F, pobūdį. Eliminacijos farmakokinetiką (farmakokinetikos rodmenys, kurie neapima F [pvz.: CL_r ir T_1/2]) geriausiai apibūdina tiesinė farmakokinetika. Gabapentino koncentracija plazmoje pusiausvyros apykaitos sąlygomis apskaičiuota pagal vienkartinės vaistinio preparato dozės duomenis.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Kancerogeninis poveikis

Du metus pelėms su maistu buvo duodamos 200, 600 ir 2000 mg/kg kūno svorio paros dozės, o žiurkėmis – 250, 1000 ir 2000 mg/kg kūno svorio paros dozės. Tik didžiausią dozę gavusiems žiurkių patinams statistiškai patikimai padažnėjo kasos acinarinių ląstelių navikų. Žiurkių, gavusių 2000 mg/kg kūno svorio paros dozę, plazmoje didžiausia vaistinio preparato koncentracija yra 10 kartų didesnė nei žmonių, vartojančių 3600 mg paros dozę. Žiurkių patinų kasos acinarinių ląstelių navikų piktybiškumas yra mažas, šie navikai neturėjo įtakos išgyvenimui, nemetastazavo, neišplito į aplinkinius audinius ir buvo panašūs į kontrolinės grupės. Kaip šių kasos acinarinių ląstelių navikų atsiradimas žiurkių patinams susijęs su kancerogeninio poveikio rizika žmogui, neaišku.

Mutageninis poveikis

Gabapentinas genotoksinio poveikio neparodė. Standartinių mėginių in vitro su bakterijų ar žinduolių ląstelėmis duomenimis, mutageninio poveikio nenustatyta. Gabapentinas neskatino žinduolių ląstelių chromosomų aberacijų in vitro ar in vivo ir nesužadino mikrobranduolių formavimosi žiurkėnų kaulų čiulpuose.

Vaisingumo sutrikimas

Ne didesnės kaip 2000 mg/kg kūno svorio paros dozės nepageidaujamo poveikio žiurkių vaisingumui ar reprodukcijai nesukėlė (maždaug 5 kartus didesnė už didžiausią paros dozę žmogui, apskaičiuotą mg/m³ kūno paviršiaus ploto).

Teratogeninis poveikis

Vartojant 50, 30 ir 25 kartus didesnes dozes už 3600 mg paros dozę žmogui (atitinkamai 4, 5 ar 8 kartus didesnės už paros dozę žmogui, apskaičiuotą mg/m² kūno paviršiaus ploto), gabapentinas nedažnino pelių, žiurkių ar triušių palikuonių apsigimimų.

Gabapentinas lėtino graužikų kaukolės, stuburo, priekinių ir užpakalinių galūnių kaulėjimą ir tuo lėtino vaisiaus augimą. Šis poveikis pasireiškė, kai apvaisintoms pelėms organogenezės laikotarpiu buvo duodamos 1000 ar 3000 mg/kg paros dozės, o žiurkėms prieš poravimąsi, poravimosi bei veisimosi laikotarpiu buvo duodamos 500, 1000 ar 2000 mg/kg paros dozės. Šios dozės yra maždaug nuo vieno iki penkių kartų didesnės už 3600 mg paros dozę žmogui, apskaičiuotą mg/m² kūno paviršiaus ploto.

Apvaisintomspelėms duodant 500 mg/kg paros dozes (maždaug ½ paros dozės žmogui, apskaičiuotos mg/m² kūno paviršiaus ploto), jokio poveikio nepastebėta.

Poveikio vaisingumui ir bendrai reprodukcijai tyrimų duomenimis, vartojant 2000 mg/kg paros dozes, teratogeninio poveikio tyrimų duomenimis, vartojant 1500 mg/kg paros dozes ir perinatalinių bei postnatalinių tyrimų duomenimis, vartojant 500, 1000 ir 2000 mg/kg paros dozes, padažnėjo hidroureterio ir (arba) hidronefrozės atvejų. Šių reiškinių reikšmė nežinoma, bet jie buvo susiję su vystymosi sulėtėjimu. Šios dozės irgi yra maždaug nuo vieno iki penkių kartų didesnės už 3600 mg paros dozę žmogui, apskaičiuotą mg/m² kūno paviršiaus ploto.

Teratogeninio poveikio tyrimai su triušiais parodė, kad organogenezės laikotarpiu vartojant 60, 300 ir 1500 mg/kg paros dozes, padažnėjo persileidimų po implantacijos. Šios dozės yra maždaug ¼‑8 kartus didesnės už 3600 mg paros dozę žmogui, apskaičiuotą mg/m² kūno paviršiaus ploto.

6. Farmacinė informacija

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Gabapentin Actavis 300 mg kietosios kapsulės

Kapsulės turinys

Laktozė monohidratas

Kukurūzų krakmolas

Talkas

Kapsulės apvalkalas

Titano dioksidas (E 171)

Geltonasis geležies oksidas (E 172)

Želatina

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Gabapentin Actavis 300 mg kietosios kapsulės

20, 50, 60, 100 arba 200 kapsulių PVC/PVDC/aliuminio folijos lizdinės plokštelės.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Specialių reikalavimų nėra.