NOLITERAX

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS 

NOLITERAX 10 mg/2,5 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 6,79 mg perindoprilio, atitinkančio 10 mg perindoprilio arginino ir 2,5 mg indapamido.

Pagalbinė medžiaga: laktozė monohidratas.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Balta apvali plėvele dengta tabletė.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos 

Pirminės arterinės hipertenzijos gydymas, kai hipertenzija jau kontroliuojama tokiomis pačiomis perindoprilio ir indapamido dozėmis.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Vartoti per burną.

NOLITERAX dozė yra viena tabletė, vartojama vieną kartą per parą, geriau ryte prieš valgį.

Senyvi pacientai (žr. 4.4 skyrių)

Kreatinino kiekį plazmoje senyviems pacientams reikia koreguoti, atsižvelgiant į amžių, kūno masę ir lytį. Galima gydyti tik tuos senyvus pacientus, kurių inkstų funkcija yra normali, bei įvertinus tai, kaip reguliuojamas kraujospūdis.

Pacientai, kurių sutrikusi inkstų funkcija (žr. 4.4 skyrių)

Esant sunkiam ir vidutiniam inkstų funkcijos sutrikimui (kreatinino klirensas mažesnis kaip 60 ml/min.), gydyti šiuo vaistiniu preparatu negalima.

Reikia dažnai tirti kreatinino ir kalio kiekį kraujyje.

Pacientai, kurių sutrikusi kepenų funkcija (žr. 4.3, 4.4 ir 5.2 skyrių)

Esant sunkiam kepenų funkcijos sutrikimui, šio vaisto vartoti negalima.

Esant vidutiniam kepenų funkcijos sutrikimui, dozės koreguoti nereikia.

Vaikai ir paaugliai

Vaikams ir paaugliams NOLITERAX skirti negalima, nes nėra nustatyta, ar vaikams ir paaugliams perindoprilis (atskirai vartojamas ir jo deriniai) yra veiksmingas ir toleruojamas.

4.3 Kontraindikacijos

Perindoprilis

• Padidėjęs jautrumas perindopriliui ar bet kokiam kitam AKF inhibitoriui.
• Praeityje buvusi angioneurozinė edema (Kvinkės (Quincke) edema) gydant AKF inhibitoriais.
• Įgimta ar idiopatinė angioneurozinė edema.
• Antras ir trečias nėštumo trimestras (žr. 4.4 ir 4.6 skyrių).
• Pacientams, kurie serga cukriniu diabetu arba kurių inkstų funkcija sutrikusi (GFG < 60 ml/min/1,73 m2), NOLITERAX negalima vartoti kartu su preparatais, kurių sudėtyje yra aliskireno (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius). 

Indapamidas

• Padidėjęs jautrumas indapamidui ar bet kokiam kitam sulfonamidui.
• Kepenų encefalopatija.
• Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas.
• Hipokalemija.
• Paprastai šio vaisto nepatartina vartoti su kitais ne antiaritminiais vaistais, galinčiais sukelti torsades de pointes (žr. 4.5 skyrių).
• Žindymas (žr. 4.6 skyrių).

NOLITERAX

- Padidėjęs jautrumas bet kuriai pagalbinei medžiagai.

- Sunkus ir vidutinis inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas mažesnis kaip 60 ml/min.).

Kadangi nepakanka gydymo patirties, NOLITERAX negalima skirti vartoti:

- dializuojamiems pacientams;

- negydytiems pacientams, sergantiems dekompensuotu širdies nepakankamumu.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės 

Specialūs įspėjimai

Perindoprilis ir indapamidas

Litis

Paprastai su perindoprilio ir indapamido deriniu nerekomenduojama skirti vartoti ličio (žr. 4.5 skyrių).

Perindoprilis 

Neutropenija, agranulocitozė

Yra duomenų, kad pacientams, gydomiems AKF inhibitoriais, pasireiškė neutropenijos, agranulocitozės, trombocitopenijos ir anemijos atvejų. Neutropenija retai pasitaiko pacientams, kurių inkstų funkcija normali ir nėra kitų sunkinančių faktorių. Ypač atsargiai perindoprilį reikia skirti vartoti pacientams, sergantiems kolagenozėmis, gydomiems imunosupresantais, alopurinoliu ar prokainamidu, arba jei yra keli iš šių paminėtų komplikuojančių faktorių, ypač jei yra sutrikusi inkstų funkcija. Kai kuriems iš šių pacientų išsivystė sunkios infekcijos, kurios keletu atvejų nepasidavė intensyviam gydymui antibiotikais. Tokiems pacientams paskyrus vartoti perindoprilį, reikia periodiškai tikrinti baltųjų kraujo ląstelių (leukocitų) skaičių, o pacientams paaiškinti, kad praneštų apie bet kokį infekcijos požymį (pvz., gerklės skausmą, pakilusią temperatūrą).

Padidėjęs jautrumas, angioneurozinė edema

Pranešama apie retus veido, galūnių, lūpų, liežuvio, antgerklio ir (ar) gerklų angioedemos atvejus pacientams, gydomiems angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriais, įskaitant perindoprilį. Tai gali įvykti bet kuriuo metu gydant šiais preparatais. Jei tai įvyksta, reikia tuoj pat nutraukti gydymą perindopriliu ir taikyti atitinkamas stebėjimo bei gydymo priemones, kad angioneurozinė edemos simptomai visiškai išnyktų prieš pacientui išvykstant iš gydymo įstaigos. Tik veido ir lūpų patinimas paprastai praeina negydomas, nors galima vartoti antihistamininius preparatus siekiant palengvinti simptomus.

Angioneurozinė edema, apėmusi gerklas, gali būti mirtina. Liežuvio, balso aparato ar gerklų edema gali užspausti kvėpavimo takus. Tokiu atveju reikia skubiai suleisti po oda 1:1000 (0,3–0,5 ml) adrenalino ir imtis kitų tinkamų priemonių, kad kvėpavimo takai būtų atlaisvinti.

Pranešama, kad juodaodžiams pacientams, gydomiems AKF, angioneurozinė edema išsivysto dažniau negu kitų rasių ligoniams.

Pacientams, kuriems anksčiau yra buvusi su AKF vartojimu nesusijusi angioneurozinė edema, yra didesnis pavojus, kad angioneurozinė edema gali išsivystyti gydant AKF inhibitoriais (žr. 4.3 skyrių).

Gydant AKF inhibitoriais retais atvejais išsivystydavo žarnų edema. Tokiems pacientams skaudėdavo pilvą (su pykinimu ar vėmimu arba be jų); kai kuriais atvejais prieš tai nebuvo veido angioneurozinė edemos, o C-1 esterazės aktyvumas buvo normalus. Angioneurozinė edema būdavo diagnozuojama atliekant pilvo srities KT (kompiuterinę tomografiją), ultragarsinį tyrimą arba chirurginės operacijos metu,, o simptomai praeidavo, nutraukus AKF inhibitorių vartojimą. Diferencijuojant pilvo skausmus pacientams, gydomiems AKF inhibitoriais, reikia turėti omenyje žarnų angioneurozinę edemą.

Anafilaktoidinės reakcijos desensibilizuojamojo gydymo metu

Pranešama apie atskirus atvejus, kai pacientams, gydomiems AKF inhibitoriais, taikant desensibilizuojamąjį gydymą bičių ar vapsvų nuodais pasireiškė ilgai trunkančios gyvybei pavojingos anafilaktoidinės reakcijos. AKF inhibitorius reikia atsargiai skirti alergiškiems pacientams, gydomiems desensibilizacija, ir neskirti tiems, kuriems taikoma nuodų imunoterapija. Šių reakcijų galima išvengti, jeigu pacientai, kuriuos reikia gydyti AKF inhibitoriais ir desensibilizuoti, prieš pradėdami desensibilizaciją mažiausiai 24 val. nevartotų AKF inhibitorių.

Anafilaktoidinė reakcija MTL (mažo tankio lipoproteinų) aferezės metu

Retais atvejais pacientams, gydomiems AKF inhibitoriais, atliekant mažo tankio lipoproteinų (MTL) aferezę su dekstrano sulfatu atsirado gyvybei pavojingų anafilaktoidinių reakcijų. Šių reakcijų galima išvengti laikinai nutraukus gydymą AKF inhibitoriais prieš atliekant aferezės procedūrą.

Pacientai, kuriems atliekama hemodializė

Gauta pranešimų apie anafilaktoidines reakcijas, kurios AKF inhibitoriais gydomiems pacientams pasireiškė atliekant dializę su aukšto pralaidumo membranomis (pvz., AN 69®). Gydant tokius pacientus reikia apsvarstyti galimybę naudoti kitokias dializės membranas arba kitus vaistus nuo hipertenzijos.

Kalį tausojantys diuretikai, kalio druskos

Paprastai nerekomenduojama kartu skirti perindoprilio ir kalį tausojančių diuretikų bei kalio druskų (žr. 4.5 skyrių).

Dviguba renino-angiotenzino-aldosterono sistemos (RAAS) blokada

Dviguba renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas

Turima įrodymų, kad kartu vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireną padidėja hipotenzijos, hiperkalemijos ir inkstų funkcijos susilpnėjimo (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) rizika. Todėl nerekomenduojama dvigubai nuslopinti RAAS, vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinį (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

Vis dėlto, jei dvigubas nuslopinimas laikomas absoliučiai būtinu, šis gydymas turi būti atliekamas tik prižiūrint specialistams ir dažnai bei atidžiai tiriant inkstų funkciją, elektrolitų koncentraciją bei kraujospūdį.

Pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

Nėštumas

Nėštumo metu negalima pradėti gydyti AKF inhibitoriais. Kai manoma, kad pacientes, kurios ruošiasi pastoti, būtina toliau gydyti AKF inhibitoriais, gydymą nuo hipertenzijos reikia keisti kitu alternatyviu gydymu, kuris yra saugus nėštumo metu. Nustačius nėštumą reikia tuoj pat nutraukti AKF inhibitorių vartojimą ir pradėti gydyti kitais tinkamais vaistiniais preparatais (žr. 4.3 ir 4.6 skyrių).

Indapamidas

Esant sutrikusiai kepenų funkcijai tiazidiniai diuretikai gali sukelti kepenų encefalopatiją. Jei taip įvyksta, reikia tuoj pat nutraukti diuretikų vartojimą.

Padidėjęs jautrumas šviesai

Pranešama, kad vartojant tiazidinius diuretikus yra buvę padidėjusio jautrumo šviesai reakcijų (žr. 4.8 skyrių). Jei gydymo metu pasireiškia padidėjusio jautrumo šviesai reakcija, gydymą rekomenduojama nutraukti. Jei reikia vėl vartoti diuretikus, rekomenduojama apsaugoti atviras kūno vietas nuo saulės ar dirbtinių ultravioletinių spindulių.

Atsargumo priemonės

Perindoprilis ir indapamidas 

Inkstų veiklos sutrikimas

Esant sunkiam ir vidutiniam inkstų funkcijos sutrikimui (kreatinino klirensas mažesnis kaip 60 ml/min.), gydyti šiuo vaistiniu preparatu negalima.

Jeigu prieš pradedant gydyti hipertenzija sergančius pacientus aiškaus inkstų pažeidimo jiems nebuvo, tačiau kraujo tyrimai rodo funkcinį inkstų nepakankamumą, gydymą reikia nutraukti ir vėliau galbūt atnaujinti mažesne doze arba tik vienu komponentu.

Reikia dažniau tirti tokių pacientų kalio ir kreatinino kiekį – po dviejų savaičių gydymo ir vėliau kas du mėnesius, tęsiant gydymą pastoviomis vaistų dozėmis. Inkstų nepakankamumas dažniausiai išsivystė ligoniams, sergantiems sunkiu širdies nepakankamumu ar jau esamu inkstų nepakankamumu, įskaitant inkstų arterijos stenozę.

Vaistas nerekomenduojamas esant abipusei inkstų arterijos stenozei ar funkcionuojant tik vienam inkstui.

Hipotenzija ir skysčių bei elektrolitų trūkumas

Staigios hipotenzijos pavojus atsiranda, kai jau yra natrio trūkumas (ypač sergant inkstų arterijų stenoze). Todėl reikia atlikti sisteminius tyrimus ir stebėti, ar neatsiranda skysčių ir elektrolitų trūkumo simptomų, ypač vemiant ar viduriuojant. Tokiems pacientams reikia reguliariai tirti plazmos elektrolitų kiekį.

Esant didelei hipotenzijai gali prireikti infuzijos būdu leisti į veną fiziologinį tirpalą.

Laikina hipotenzija nėra kontraindikacija tęsti gydymą. Atkūrus pakankamą kraujo kiekį ir kraujospūdį, vėl galima pradėti gydymą mažesne doze arba tik vienu vaisto komponentu.

Kalio kiekis

Perindoprilio derinys su indapamidu neapsaugo nuo hipokalemijos atsiradimo, ypač pacientų, sergančių diabetu ar inkstų nepakankamumu. Gydant šiuo vaistiniu preparatu, kaip ir kitais antihipertenzinių preparatų ir diuretikų deriniais, reikia reguliariai tikrinti kalio kiekį kraujyje.

Pagalbinės medžiagos

NOLITERAX negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Perindoprilis

Kosulys

Vartojant angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorius gali atsirasti sausas kosulys. Būdinga, kad kosulys būna nuolatinis, bet praeina, nutraukus gydymą. Reikia pagalvoti ir apie jatrogeninę šio simptomo etiologiją. Manant, kad vis dar reikia vartoti angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorius, reikia apsvarstyti galimybę tęsti gydymą.

Vaikai ir paaugliai

Nėra nustatyta, ar perindoprilis arba jo derinys su kitais preparatais yra toleruojamas ir veiksmingas vaikams bei paaugliams.

Arterinės hipotenzijos ir (ar) inkstų nepakankamumo rizika (esant širdies nepakankamumui, elektrolitų ir skysčių trūkumui ir pan.)

Pacientams, kurių kraujospūdis iš pradžių buvo žemas, inkstų arterijų stenozės atvejais, esant staziniam širdies nepakankamumui ar kepenų cirozei su patinimais ir ascitu, buvo pastebėtas didelis renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos stimuliavimas, ypač jeigu labai sumažėja skysčių ir elektrolitų (griežta dieta be druskos ar ilgas gydymas diuretikais).

Todėl šios sistemos užblokavimas angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriumi, ypač pirmą kartą jo pavartojus ar per pirmąsias dvi gydymo savaites, gali staigiai sumažinti kraujospūdį ir (ar) padidinti plazmoje kreatinino kiekį, rodantį funkcinį inkstų nepakankamumą. Kartais tai gali įvykti staiga, nors taip būna retai, ir pasireikšti įvairiu laiku.

Tokiais atvejais gydymą reikia pradėti mažesne doze ir laipsniškai ją didinti.

Senyvo amžiaus pacientai

Prieš pradedant gydymą reikia ištirti inkstų funkciją ir kalio kiekį serume. Siekiant išvengti staigios hipotenzijos, pradinė dozė vėliau koreguojama pagal kraujospūdžio pokyčius, ypač tais atvejais, kai yra skysčių ir elektrolitų trūkumas.

Sergantieji ateroskleroze

Visiems pacientams yra hipotenzijos pavojus, bet reikia būti ypač atsargiems skiriant gydymą sergantiems išemine širdies liga ar galvos smegenų kraujotakos nepakankamumu ir jų gydymą pradėti mažesne doze.

Sergantieji renovaskuline hipertenzija

Renovaskulinės hipertenzijos gydymas yra revaskuliarizacija. Tačiau angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai gali būti naudingi sergantiems renovaskuline hipertenzija ir laukiantiems chirurginio gydymo bei tiems, kuriems chirurginis gydymas nėra galimas.

NOLITERAX netinka gydyti pacientams, kuriems yra arba įtariama inkstų arterijos stenozė, kadangi jų gydymą reikia pradėti ligoninėje ir mažesne doze negu NOLITERAX.

Kitos rizikingos pacientų grupės

Pacientams, sergantiems sunkiu širdies nepakankamumu (IV klasės) ar nuo insulino priklausomu cukriniu diabetu (spontaninis polinkis į kalio kiekio padidėjimą), gydymas NOLITERAX netinka, nes jų gydymą reikia pradėti prižiūrint gydytojui ir mažesne pradine doze. Pacientų, sergančių širdies vainikinės kraujotakos nepakankamumu, gydymo beta adrenoblokatoriais nutraukti nereikia – AKF inhibitorius reikia vartoti kartu su beta adrenoblokatoriais.

Pacientai, sergantys cukriniu diabetu

Diabetu sergantiems pacientams, anksčiau gydytiems geriamaisiais vaistais nuo diabeto ar insulinu, reikia atidžiai stebėti cukraus kiekį kraujyje, ypač pirmąjį mėnesį pradėjus gydyti AKF inhibitoriumi.

Rasiniai skirtumai

Kaip ir gydant kitais angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriais, juodaodžiams pacientams perindoprilis kraujospūdį mažina silpniau negu kitų rasių ligoniams, galbūt todėl, kad juodaodžių hipertenzija sergančių pacientų organizme yra mažiau renino.

Operacijos, anestezija

Angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai gali sukelti hipotenziją anestezijos metu, ypač jei vartojamas anestetikas, kuris mažina kraujospūdį.

Todėl rekomenduojama, jei galima, gydymą tokiais ilgai veikiančiais angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriais kaip perindoprilis nutraukti likus parai iki operacijos.

Aortos ar mitralinė stenozė, hipertrofinė kardiomiopatija

AKF inhibitorius reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems pasunkėjęs kraujo ištekėjimas iš kairiojo skilvelio.

Kepenų nepakankamumas

Retais atvejais AKF inhibitoriai gali sukelti sindromą, kuris prasideda cholestazine gelta, progresuoja į žaibišką kepenų nekrozę ir (kartais) baigiasi mirtimi. Šio sindromo mechanizmas neaiškus. Jei pacientams, gydomiems AKF inhibitoriais, atsiranda gelta ar labai padidėja kepenų fermentų aktyvumas, reikia nutraukti AKF inhibitorių vartojimą ir imtis tinkamų gydymo priemonių (žr. 4.8 skyrių).

Hiperkalemija

Kai kuriems pacientams, gydomiems AKF inhibitoriais, įskaitant ir perindoprilį, pastebėtas kalio kiekio padidėjimas serume. Hiperkalemijos rizikos veiksniai yra inkstų nepakankamumas, inkstų funkcijos pablogėjimas, amžius (>70 metų), cukrinis diabetas, dehidratacija, ūminis širdies nepakankamumas, metabolinė acidozė ir kartu vartojami kalį tausojantys diuretikai (pvz., spironolaktonas, eplerenonas, triamterenas ar amiloridas), kalio papildai ar druskos pakaitalai, kuriuose yra kalio, bei vaistai, galintys padidinti kalio kiekį kraujyje (pvz., heparinas). Kalio papildų, kalį tausojančių diuretikų ar druskos pakaitalų su kaliu vartojimas gali sukelti pastebimą kalio kiekio serume padidėjimą, ypač pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi. Hiperkalemija gali sukelti sunkias, kartais mirtinas aritmijas. Jei manoma, kad anksčiau paminėtus preparatus būtina vartoti kartu, juos reikia vartoti atsargiai ir dažnai tikrinti kalio kiekį serume (žr. 4.5 skyrių).

Indapamidas 

Skysčių ir elektrolitų pusiausvyra

Natrio kiekis

Natrio kiekis turi būti ištirtas prieš pradedant gydymą, po to tikrinamas reguliariai. Gydymas diuretikais gali sumažinti natrio kiekį, o dėl to gali atsirasti sunkių pasekmių. Natrio kiekio sumažėjimas iš pradžių gali nesukelti jokių simptomų, todėl būtinai reikia reguliariai tikrinti jo kiekį. Dažniau jo kiekį reikia tirti vyresniems ir sergantiems kepenų ciroze pacientams (žr. 4.8 ir 4.9 skyrių).

Kalio kiekis

Kalio stokos ir kartu hipokalemijos rizika, vartojant tiazidinius ir į juos panašius diuretikus, yra didelė. Reikia apsaugoti nuo hipokalemijos (<3,4 mmol/l) pasireiškimo pavojaus kai kurių didelės rizikos grupių pacientus: senyvus ir/ar blogai besimaitinančius asmenis, nesvarbu, ar jie yra gydomi keliais vaistais ar ne, ligonius, sergančius kepenų ciroze su ascitu ir patinimais, koronarine širdies liga ar širdies nepakankamumu.

Šiais atvejais hipokalemija sustiprina širdį veikiančių glikozidų toksinį poveikį ir padidina širdies ritmo sutrikimų pavojų.

Didesnis pavojus yra ir pacientams, kurių yra ilgas QT intervalas – įgimtas ar jatrogeninis. Hipokalemija su bradikardija gali sukelti sunkius ritmo sutrikimus, ypač torsades de pointes, kuris gali baigtis mirtimi.

Visais šiais atvejais reikia dažniau tirti kalio kiekį kraujyje. Pradėjus gydymą, pirmą kartą kalio kiekį plazmoje reikia nustatyti per pirmąją gydymo savaitę.

Jei nustatomas mažas kalio kiekis, reikia jį koreguoti.

Kalcio kiekis

Tiazidiniai ir į juos panašūs diuretikai gali sumažinti kalcio išskyrimą su šlapimu, dėl to gali laikinai nedaug padidėti kalcio kiekis plazmoje. Gerokai padidėjęs kalcio kiekis gali būti susijęs su nediagnozuotu hiperparatiroidizmu. Tokiais atvejais gydymą reikia nutraukti, kol nebus ištirta prieskydinės liaukos funkcija.

Gliukozės kiekis kraujyje

Gliukozės kiekį kraujyje svarbu stebėti gydant pacientus, sergančius cukriniu diabetu, ypač jei jiems nustatytas mažas kalio kiekis.

Šlapimo rūgštis

Pacientams, kurių kraujyje padidėja šlapimo rūgšties kiekis, gali padažnėti podagros priepuolių.

Inkstų veikla ir diuretikai

Tiazidiniai ir į juos panašūs diuretikai yra visiškai veiksmingi tik tada, kai inkstų funkcija yra normali ar sutrikusi tik šiek tiek (kreatinino kiekis mažesnis negu 25 mg/l, t. y. 220 µmol/l, suaugusiems žmonėms).

Senyvų pacientų kreatinino kiekis plazmoje turi būti patikslintas atsižvelgiant į amžių, svorį ir lytį pagal Cockroft formulę:

cl_cr = (140 – amžius) x kūno svoris / 0,814 x kreatinino kiekis plazmoje,

     amžius išreikštas metais,

     kūno svoris – kilogramais (kg),

     kreatinino kiekis plazmoje – mikromoliais/l.

Ši formulė pritaikyta senyvo amžiaus vyrams, tiriant moteris gautą rezultatą reikia padauginti iš 0,85.

Gydymo pradžioje dėl vandens ir natrio netekimo atsiradus hipovolemijai, sumažėja glomerulų filtracija. Tai gali lemti karbamido ir kreatinino kiekio padidėjimą kraujyje. Pacientams, kurių inkstų funkcija normali, šis laikinas inkstų funkcijos nepakankamumas nepageidaujamų pasekmių nesukelia, tačiau jau buvęs inkstų funkcijos sutrikimas gali pablogėti.

Sportininkai

Sportininkai turi žinoti, kad šio preparato veiklioji medžiaga gali lemti teigiamą dopingo testo reakciją.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Perindoprilis ir indapamidas

Nerekomenduojama kartu vartoti

ličio: kartu vartojant litį ir AKF inhibitorius, pastebėtas laikinas ličio koncentracijos serume padidėjimas ir toksinio poveikio sustiprėjimas. Kartu vartojant diuretikus, ličio kiekis gali dar labiau padidėti ir padidėja kartu su AKF inhibitoriais vartojamo ličio toksiškumas. Perindoprilio ir indapamido derinio nerekomenduojama vartoti kartu su ličiu, bet jei toks gydymas yra būtinas, reikia atidžiai stebėti ličio kiekį serume (žr. 4.4 skyrių).

Reikia specialių atsargumo priemonių kartu vartojant:

- baklofeną: sustiprėja antihipertenzinis poveikis. Būtina stebėti kraujospūdį bei inkstų funkciją ir prireikus koreguoti antihipertenzinių vaistų dozę;

- nesteroidinius vaistus nuo uždegimo (įskaitant dideles acetilsalicilo rūgšties dozes); AKF inhibitorius vartojant kartu su nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo (acetilsalicilo rūgštį dozėmis nuo uždegimo, COX-2 inhibitorius ir neselektyvius NVNU) gali sumažėti kraujospūdį mažinantis poveikis. Kartu vartojant AKF inhibitorius ir NVNU, gali padidėti inkstų funkcijos pablogėjimo rizika, įskaitant ūmaus inkstų nepakankamumo galimybę, ir padaugėti serume kalio, ypač tiems pacientams, kurių inkstų funkcija ir anksčiau buvo bloga. Šį derinį reikia skirti atsargiai, ypač senyvo amžiaus pacientams. Pacientai turi gauti pakankamai skysčių, o inkstų funkciją reikia stebėti pradėjus gydymą ir periodiškai jį tęsiant toliau.

Atsargiai vartoti kartu su:

- imipramino tipo antidepresantais (tricikliais), neuroleptikais – sustiprėja antihipertenzinis poveikis, padidėja ortostatinės hipotenzijos rizika (suminis poveikis);

- kortikosteroidais, tetrakozaktidu – susilpnėja antihipertenzinis poveikis (druskų ir skysčių susilaikymas dėl kortikosteroidų poveikio);

- kitais vaistais nuo hipertenzijos – vartojant kitus vaistus nuo hipertenzijos kartu su perindopriliu ir indapamidu kraujospūdis gali dar labiau sumažėti.

Perindoprilis

Klinikinių tyrimų duomenys parodė, kad, palyginti su vieno RAAS veikiančio preparato vartojimu, dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas, kai vartojamas AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinys, siejamas su dažniau pasitaikančiais nepageidaujamais reiškiniais, tokiais kaip hipotenzija, hiperkalemija ir inkstų funkcijos susilpnėjimas (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) (žr. 4.3, 4.4 ir 5.1 skyrius).

Nerekomenduojama kartu vartoti:

- kalį tausojančių diuretikų (spironolaktono, triamtereno ar jų derinių), kalio druskų – AKF inhibitoriai sumažina diuretikų sukeltą kalio išskyrimą. Kalį tausojantys diuretikai, pvz., spironolaktonas, triamterenas ar amiloridas, kalio papildai ar druskos pakaitalai, kuriuose yra kalio, gali gerokai padidinti kalio kiekį serume (padidėjimas gali būti mirtinas). Jei kalio preparatai būtini dėl patvirtintos hipokalemijos, jais reikia gydyti atsargiai ir dažnai tikrinti kalio kiekį kraujyje ir atlikti EKG.

Reikia specialių atsargumo priemonių kartu vartojant:

- vaistus nuo cukrinio diabeto (insuliną, gliukozės kiekį mažinančius sulfonamidus) – yra duomenų apie jų vartojimą kartu su kaptopriliu ir enalapriliu.

Angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių vartojimas gali sustiprinti insulino ir hipoglikeminį poveikį sukeliančių sulfonamidų hipoglikeminį poveikį. Hipoglikemijos epizodų būna labai retai (pagerėjęs gliukozės toleravimas ir dėl to sumažėjęs insulino poreikis).

Atsargiai vartoti kartu su:

- alopurinoliu, citostatikais, imunosupresantais, sisteminio poveikio kortikosteroidais ar prokainamidu – kartu vartojant AKF inhibitorius gali padidėti leukopenijos rizika;

- vaistais, skirtais anestezijai – AKF inhibitoriai gali sustiprinti kai kurių anestetikų hipotenzinį poveikį;

- diuretikais (tiazidiniais ar kilpiniais diuretikais) – ankstesnis gydymas didelėmis diuretikų dozėmis gali sumažinti skysčių tūrį ir pradėjus gydyti perindopriliu kelti hipotenzijos riziką;

- aukso preparatais – pacientams, gydomiems injekciniais aukso preparatais (natrio aurotiomalatu) ir AKF inhibitoriais, įskaitant perindoprilį, retais atvejais atsirado ūminių vazodilatacinių reakcijų (pasireiškiančių veido paraudimu, pykinimu, vėmimu ir hipotenzija).

Indapamidas

Reikia specialių atsargumo priemonių kartu vartojant:

- vaistus, kurie gali sukelti torsades de pointes – kadangi yra hipokalemijos rizika, indapamidas turi būti atsargiai vartojamas su vaistais, kurie gali sukelti torsades de pointes. Tai IA klasės antiaritminiai vaistai (chinidinas, hidrochinidinas, dizopiramidas); III klasės antiaritminiai vaistai (amjodaronas, dofetilidas, ibutilidas, bretilis, sotalolis), kai kurie neuroleptikai (chlorpromazinas, ciamemazinas, levomepromazinas, tioridazinas, trifluoperazinas), benzamidai (amisulpridas, sulpiridas, tiapridas), butirofenonai (droperidolis, haloperidolis), kiti neuroleptikai (pimozidas); kiti vaistai, tokie kaip bepridilis, cisapridas, difemanilis, į veną leidžiami eritromicino preparatai, halofantrinas, mizolastinas, moksifloksacinas, pentamidinas, sparfloksacinas, į veną leidžiami vinkamino preparatai, metadonas, astemizolas, terfenadinas. Reikia imtis priemonių, kad nesumažėtų kalio kiekis ir koreguoti jį, esant reikalui, stebint QT intervalą;

- vaistus, mažinančius kalio kiekį: amfotericiną B (į veną leidžiamus preparatus), gliukokortikoidus ir mineralokortikoidus (sisteminio poveikio), tetrakozaktidą, stimuliuojančius vidurių laisvinamuosius preparatus – didesnė kalio kiekio sumažėjimo rizika (suminis poveikis). Būtina tikrinti kalio kiekį ir, jei reikia, jį koreguoti. Ypač atsargiai reikia gydyti kartu su širdį veikiančiais glikozidais. Reikia skirti nestimuliuojančių vidurių laisvinamųjų preparatų;

- širdį veikiančius glikozidus – mažas kalio kiekis sustiprina toksinį širdį veikiančių glikozidų poveikį. Reikia stebėti kalio kiekį bei atlikti EKG ir prireikus koreguoti gydymą.

Atsargiai vartoti kartu su:

- metforminu – metformino sukelta laktatų acidozė gali sukelti funkcinį inkstų nepakankamumą, susijusį su diuretikų ir ypač kilpinių diuretikų vartojimu. Nevartoti metformino, kai kreatinino kiekis plazmoje viršija 15 mg/l (135 mikromoliai/l) vyrams ir 12 mg/l (110 mikromolių/l) moterims;

- jodo turinčiais kontrastiniais preparatais – diuretikų sukeltos dehidracijos atvejais padidėja ūminio inkstų nepakankamumo rizika, ypač tada, kai vartojamos didelės dozės jodo turinčių kontrastinių preparatų. Prieš skiriant vartoti tokius preparatus, organizme reikia atkurti skysčių kiekį;

- kalcio druskomis – gali padidėti kalcio kiekis, nes sumažėja jo išskyrimas su šlapimu;

- ciklosporinu – kreatinino kiekio padidėjimo rizika, nekintant cirkuliuojančio ciklosporino kiekiui, net jei nėra druskų ir skysčio trūkumo.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Atsižvelgiant į šio sudėtinio vaistinio preparato sudedamųjų dalių poveikį nėštumo ir žindymo laikotarpiu, NOLITERAX nerekomenduojama vartoti pirmąjį nėštumo trimestrą. NOLITERAX draudžiama vartoti antrąjį ir trečiajį nėštumo trimestrą.

NOLITERAX draudžiama vartoti žindymo laikotarpiu. Reikia nuspręsti, ar nustoti žindyti, ar nustoti vartoti NOLITERAX, atsižvelgiant į tai, kiek svarbus šis gydymas motinai.

Nėštumas

Perindoprilis

AKF inhibitorių nerekomenduojama vartoti pirmąjį nėštumo trimestrą (žr. 4.4 skyrių). AKF inhibitorių negalima vartoti antrąjį ir trečiąjį nėštumo trimestrą (žr. 4.3 ir 4.4 skyrių). 

Epidemiologiniai duomenys apie apsigimimų pavojų, kylantį vartojant AKF inhibitorius pirmąjį nėštumo trimestrą, nėra įtikinami, tačiau nedidelio rizikos padidėjimo negalima atmesti. Kai manoma, kad pacientes, kurios ruošiasi pastoti, būtina toliau gydyti AKF inhibitoriais, reikia keisti gydymą nuo hipertenzijos kitu alternatyviu gydymu, kuris yra saugus nėštumo metu. Nustačius nėštumą, reikia tuoj pat nutraukti AKF inhibitorių vartojimą ir pradėti gydyti kitais tinkamais vaistiniais preparatais.

Žinoma, kad antrąjį ir trečiąjį nėštumo trimestrą gydant AKF inhibitoriais pasireiškia toksinis poveikis žmogaus vaisiui (susilpnėjusi inkstų funkcija, oligohidramnionas, pavėluotas kaukolės kaulėjimas) ir naujagimiui (inkstų nepakankamumas, hipotenzija, hiperkalemija) (žr. 5.3 skyrių).

Jei AKF inhibitoriai buvo vartojami antrąjį nėštumo trimestrą, rekomenduojama atlikti ultragarsinius inkstų funkcijos ir kaukolės tyrimus.

Motinų, vartojusių AKF inhibitorius, kūdikiai turi būti atidžiai stebimi, ar nesivysto hipotenzija (žr. 4.3 ir 4.4 skyrių).

Indapamidas

Ilgalaikė tiazidų ekspozicija trečiajame nėštumo trimestre gali sumažinti motinos plazmos tūrį ir kraujo tėkmę iš gimdos per placentą, o tai gali sukelti vaisiaus ir placentos išemiją ir augimo atsilikimą. Be to, yra duomenų apie naujagimių hipoglikemiją ir trombocitopeniją, kai tiazidai buvo vartojami, iki gimdymo likus nedaug laiko.

Žindymas

NOLITERAX negalima vartoti žindymo laikotarpiu.

Perindoprilis

Kadangi informacijos apie perindoprilio vartojimą žindymo laikotarpiu nėra, vaisto nerekomenduojama vartoti. Žindymo laikotarpiu geriau skirti alternatyvius vaistus, pasižyminčius geresnėmis saugumo savybėmis, ypač žindant naujagimį arba neišnešiotą kūdikį.

Indapamidas

Indapamido išsiskiria į motinos pieną. Indapamidas yra labai panašus į tiazidinius diuretikus, kurie žindymo metu sumažina ar net nuslopina pieno gamybą. Gali pasireikšti padidėjusio jautrumo reakcijų sulfonamidiniams vaistams, hipokalemija ir naujagimių gelta.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Perindoprilis, indapamidas ir NOLITERAX

Nei abi veikliosios medžiagos atskirai, nei NOLITERAX neveikia budrumo, bet kai kuriems pacientams gali atsirasti individualių reakcijų į sumažėjusį kraujospūdį, ypač pradedant gydymą ar derinant su kitu antihipertenziniu vaistu.

Dėl to gali pablogėti gebėjimas vairuoti ar valdyti mechanizmus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis 

Perindoprilis slopina renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą ir kiek sumažina indapamido sukeltą kalio išsiskyrimą. 6 procentams pacientų, gydomų NOLITERAX, pasireiškia hipokalemija (kalio kiekis <3,4 mmol/l).

Gydymo metu gali atsirasti toliau nurodytų šalutinių reiškinių, kurie pagal dažnį suskirstyti taip:

labai dažni (³1/10); dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10); nedažni (nuo ≥1/1000 iki <1/100); reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1000); labai reti (<1/10 000); dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Labai reti:

• trombocitopenija, leukopenija, neutropenija, agranulocitozė, aplazinė anemija, hemolizinė anemija;
• anemija (žr. 4.4 skyrių) vartojant angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorius atsiranda esant tam tikroms aplinkybėms (po inksto persodinimo, gydant dialize).

Psichikos sutrikimai

Nedažni: nuotaikos ar miego sutrikimai.

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni: parestezija galvos skausmas, svaigulys, galvos sukimasis.

Labai reti: konfūzija.

Dažnis nežinomas: sinkopė.

Akių sutrikimai

Dažni: regos sutrikimai.

Ausų ir labirintų sutrikimai

Dažni: spengimas ausyse.

Kraujagyslių sutrikimai

Dažni: hipotenzija (įskaitant ortostatinę) (žr. 4.4 skyrių).

Širdies sutrikimai

Labai reti: aritmijos, įskaitant bradikardiją, skilvelių tachikardiją, prieširdžių virpėjimą, krūtinės angina ir miokardo infarktas, galbūt antriniai dėl didelio laipsnio hipotenzijos didelės rizikos pacientams (žr. 4.4 skyrių).

Dažnis nežinomas: polimorfinė skilvelių paroksizminė tachikardija (torsades de pointes), kuri gali būti mirtina (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Dažni: vartojant angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorius gali atsirasti sausas kosulys. Būdinga, kad kosulys būna nuolatinis, bet praeina, nutraukus gydymą. Reikia pagalvoti ir apie jatrogeninę šio simptomo etiologiją. Dusulys.

Nedažni: bronchų spazmas.

Labai reti: eozinofilinė pneumonija, rinitas.

Virškinimo sistemos sutrikimai

Dažni: vidurių užkietėjimas, burnos džiūvimas, pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas, skonio sutrikimas, dispepsija, viduriavimas.

Labai reti: pankreatitas.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Labai reti: citolizinis ar cholestazinis hepatitas (žr. 4.4 skyrių).

Dažnis nežinomas: kepenų nepakankamumo atveju yra galimybė, kad atsiras kepenų encefalopatija (žr. 4.3 ir 4.4 skyrių).

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni: bėrimas, niežulys, makulopapuliniai bėrimai.

Nedažni:

- veido, galūnių, lūpų, gleivinių, liežuvio, balso aparato ir (arba) gerklų angioedema, dilgėlinė (žr. 4.4 skyrių);

- padidėjusio jautrumo reakcijos, daugiausia odos reakcijos asmenims, turintiems polinkį į alergines ir astmines reakcijas;

- purpura.

Galimas prieš tai buvusios sisteminės raudonosios vilkligės paūmėjimas.

Labai reti: daugiaformė eritema, toksinė epidermio nekrolizė, Stevens-Johnson‘o sindromas.

Pranešama apie padidėjusio jautrumo šviesai reakcijas (žr. 4.4 skyrių).

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažni: raumenų mėšlungis.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Nedažni: inkstų nepakankamumas.

Labai reti: ūminis inkstų nepakankamumas.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Nedažni: impotencija.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažni: astenija.

Nedažni: prakaitavimas.

Tyrimai

Dažnis nežinomas:

- QT intervalo pailgėjimas elektrokardiogramoje (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

- Gliukozės kiekio kraujyje ir šlapimo rūgšties kiekio kraujyje padidėjimas gydymo metu

- Padidėję kepenų fermentų kiekiai.

- Nedidelis karbamido ir kreatinino kiekio padidėjimas serume, praeinantis nutraukus gydymą. Šis padidėjimas dažniau pasireiškia esant inkstų arterijos stenozei, arterinei hipertenzijai, gydytai diuretikais, ir esant inkstų nepakankamumui.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimas

Reti: padidėjęs kalcio kiekis plazmoje.

Dažnis nežinomas:

- Kalio kiekio sumažėjimas, kuris rizikos grupių ligoniams gali būti didelis (žr. 4.4 skyrių).

- Kalio kiekio padidėjimas, paprastai laikinas.

- Natrio kiekio sumažėjimas ir hipovolemija, dėl kurios galima dehidracija ir ortostatinė hipotenzija.

4.9 Perdozavimas

Labiausiai tikėtina nepageidaujama reakcija perdozavus vaisto yra hipotenzija, kartais kartu su pykinimu, vėmimu, traukuliais, svaiguliu, mieguistumu, sąmonės sumišimu, oligurija, kuri gali progresuoti iki anurijos (dėl hipovolemijos). Gali atsirasti druskų ir skysčių sutrikimų (sumažėti natrio ir kalio kiekis).

Pirmosios pagalbos priemonės yra skubus preparato šalinimas plaunant skrandį ir (ar) duodant aktyvintosios anglies, po to reikia sunormalinti skysčių ir elektrolitų pusiausvyrą specializuotame centre.

Jei atsiranda didelė hipotenzija, ligonį reikia paguldyti ant nugaros taip, kad galva būtų žemiau. Jei reikia, galima infuzijos būdu leisti į veną fiziologinio tirpalo ar kitokiu būdu padidinti skysčių kiekį organizme.

Aktyvi perindoprilio forma perindoprilatas gali būti pašalintas dializės būdu (žr. 5.2 skyrių).

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – perindoprilis ir diuretikai, ATC kodas – C09BA04.

NOLITERAX yra perindoprilio arginino druskos, angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriaus derinys su indapamidu, chlorosulfamoilo diuretiku. Preparato farmakologinės savybės priklauso nuo kiekvieno atskiro komponento ir nuo jų derinio suminio sinerginio poveikio.

Farmakologinis poveikio mechanizmas

Perindoprilis

Perindoprilis yra angiotenziną konvertuojančio fermento, kuris konvertuoja angiotenziną I į angiotenziną II, medžiagą, sukeliančią kraujagyslių susitraukimą, inhibitorius (AKF inhibitorius); be to, šis fermentas skatina aldosterono išskyrimą iš antinksčių žievės ir skatina bradikinino, t. y. kraujagysles plečiančios medžiagos, virtimą neaktyviais heptapeptidais.

Dėl to:

- sumažėja aldosterono sekrecija;

- padidėja plazmos renino aktyvumas, nes nebelieka aldosterono neigiamos grįžtamosios reakcijos;

- preparato vartojant nuolat, sumažėja bendras periferinis pasipriešinimas, pirmiausia raumenų ir inkstų kraujagyslių, bet druskų ir skysčių susikaupimo bei refleksinės tachikardijos neatsiranda. 

Perindoprilio antihipertenzinis poveikis pasireiškia taip pat ir pacientams, kurių organizme yra maža ar normali renino koncentracija.

Perindoprilis veikia per savo aktyvų metabolitą perindoprilatą. Kiti jo metabolitai neaktyvūs.

Perindoprilis palengvina širdies darbą:

- išplėsdamas venas, tikriausiai dėl prostaglandinų metabolizmo pokyčių sumažina prieškrūvį;

- sumažindamas bendrą periferinį pasipriešinimą, sumažina pokrūvį.

Tyrimai su pacientais, sergančiais širdies nepakankamumu, parodė, kad:

- sumažėja kairiojo ir dešiniojo širdies skilvelių prisipildymo spaudimas;

- sumažėja bendras kraujagyslių pasipriešinimas;

- padidėja minutinis širdies tūris ir pagerėja širdies indeksas;

- sustiprėja vietinė kraujotaka raumenyse.

Taip pat pagerėja fizinio krūvio testo rezultatai.

Indapamidas

Indapamidas yra sulfonamido derivatas su indolo žiedu, farmakologiškai sietinas su tiazidų grupės diuretikais. Indapamidas sulaiko natrio reabsorbciją inkstuose, padidina natrio ir chloridų išskyrimą su šlapimu ir kiek mažiau didina kalio ir magnio išskyrimą, tuo pačiu padidėja šlapimo išskyrimas ir pasireiškia antihipertenzinis poveikis.

Antihipertenzinio poveikio ypatybės 

Pacientams, sergantiems hipertenzija, NOLITERAX sukelia nuo dozės priklausomą antihipertenzinį poveikį, mažindamas sistolinį ir diastolinį kraujospūdį ir gulint, ir stovint.

Daugiacentrio, atsitiktinių imčių, dvigubai aklu būdu aktyviai kontroliuojamo tyrimo PICXEL metu echokardiografiškai buvo įvertintas perindoprilio ir indapamido derinio poveikis kairiojo skilvelio hipertrofijai (KSH), palyginti su monoterapija enalapriliu.

PICXEL tyrimo metu hipertenzija sergantys pacientai su KSH (apibūdinta kaip kairiojo skilvelio masės indeksas (KSMI) vyrams >120 g/m² ir >100 g/m² moterims) buvo atsitiktinai suskirstyti į grupes, iš kurių vienai buvo skiriama vartoti 2 mg perindoprilio tert-butilamino (tai atitinka 2,5 mg perindoprilio arginino) ir 0,625 mg indapamido, o kita grupė buvo gydoma enalapriliu po 10 mg vieną kartą per parą. Gydymas tęsėsi vienus metus. Atsižvelgiant į kraujospūdį dozė buvo didinama iki 8 mg perindoprilio tert-butilamino (tai atitinka 10 mg perindoprilio arginino) ir 2,5 mg indapamido arba iki 40 mg enalaprilio vieną kartą per parą. Tiktai 34 % pacientų tęsė gydymą 2 mg perindoprilio tert-butilamino (tai atitinka 2,5 mg perindoprilio arginino) kartu su 0,625 mg indapamido (palyginti su 20 %, kuriems buvo tęsiamas gydymas 10 mg enalaprilio).

Gydymo pabaigoje visoje atsitiktinai parinktų pacientų populiacijoje perindoprilio ir indapamido derinio grupėje KSMI sumažėjo pastebimai daugiau (–10,1 g/m²) negu enalaprilio grupėje (–1,1 g/m²). KSMI pokyčių skirtumas tarp grupių buvo –8,3 (95 % PI (–11,5, –5,0), p < 0,0001).

Geresnis poveikis KSMI pastebėtas vartojant dozę, kurią sudarė 8 mg perindoprilio (tai atitinka 10 mg perindoprilio arginino) ir 2,5 mg indapamido.

Atsitiktinai parinktų pacientų populiacijoje kraujospūdžio vidurkio skirtumai tarp grupių buvo atitinkamai sistolinio kraujospūdžio –5,8 mmHG (95 % PI (–7,9, –3,7), p < 0,0001), o diastolinio kraujospūdžio –2,3 mmHG (95 % PI (–3,6, –0,9), p < 0,0004) perindoprilio ir indapamido derinio grupės naudai.

Perindoprilis

Perindoprilis veiksmingas gydant visas hipertenzijos stadijas – lengvą, vidutinę ir sunkią. Sistolinis ir diastolinis arterinis kraujospūdis sumažėja ir stovint, ir gulint.

Išgėrus vieną dozę, stipriausias antihipertenzinis poveikis būna po 4–6 valandų, poveikis trunka 24 valandas.

Po 24 valandų išlieka vidutiniškai 80 % užblokuotas angiotenziną konvertuojantis fermentas.

Pacientų, kurie reaguoja į gydymą, kraujospūdis sunormalėja per vieną mėnesį ir toks išlieka, nepasireiškiant tachifilaksijai.

Nutraukus gydymą nebūna atoveiksmio reakcijos (kraujospūdžio padidėjimo).

Perindoprilis veikia plėsdamas kraujagysles ir atkuria pagrindinių arterinių kamienų elastingumą, ištaiso rezistentinių arterijų histomorfometrinius pokyčius ir sumažina kairiojo skilvelio hipertrofiją.

Jei būtina, kartu vartojant tiazidinius diuretikus galima sukelti suminį sinerginį poveikį.

Angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriaus derinys su tiazidiniu diuretiku sumažina hipokalemijos riziką, kuri didesnė vartojant vien diuretiką.

Indapamidas

Vartojant vien indapamidą, antihipertenzinis poveikis išlieka 24 valandas. Šį poveikį sukelia tokios dozės, kurių diurezinis poveikis yra minimalus.

Indapamido antihipertenzinis poveikis yra tiesiogiai proporcingas arterijų elastingumo pagerėjimui ir bendro bei arteriolių periferinio kraujagyslinio pasipriešinimo sumažėjimui.

Indapamidas sumažina kairiojo skilvelio hipertrofiją.

Kai viršijamos tiazidinių ir jiems giminingų diuretikų dozės, antihipertenzinis poveikis nebedidėja, o nepageidaujamas poveikis stiprėja toliau. Jei gydymas neveiksmingas, dozės didinti negalima.

Be to, hipertenzija sergantiems pacientams indapamidą vartojant trumpai, vidutinį laiką ir ilgai, pasirodė, kad indapamidas:

• neveikia lipidų metabolizmo: trigliceridų, MTL-cholesterolio ir DTL-cholesterolio;
• neveikia angliavandenių metabolizmo, net jei pacientai serga cukriniu diabetu ir hipertenzija.

Dvigubos renino-angiotenzino-aldosterono sistemos (RAAS) blokados klinikinių tyrimų duomenys

Dviem dideliais atsitiktinės atrankos, kontroliuojamais tyrimais (ONTARGET (angl. „ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial“) ir VA NEPHRON-D (angl. „The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes“)) buvo ištirtas AKF inhibitoriaus ir angiotenzino II receptorių blokatoriaus derinio vartojimas.

ONTARGET tyrime dalyvavo pacientai, kurių anamnezėje buvo širdies ir kraujagyslių ar smegenų kraujagyslių liga arba 2 tipo cukrinis diabetas ir susijusi akivaizdi organų-taikinių pažaida. VA NEPHRON-D tyrimas buvo atliekamas su pacientais, sergančiais 2 tipo cukriniu diabetu ir diabetine nefropatija.

Šie tyrimai neparodė reikšmingo teigiamo poveikio inkstų ir (arba) širdies ir kraujagyslių ligų baigtims ir mirštamumui, bet, palyginti su monoterapija, buvo pastebėta didesnė hiperkalemijos, ūminio inkstų pažeidimo ir (arba) hipotenzijos rizika. Atsižvelgiant į panašias farmakodinamines savybes, šie rezultatai taip pat galioja kitiems AKF inhibitoriams ir angiotenzino II receptorių blokatoriams.

Todėl pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

ALTITUDE (angl. „Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints“) tyrimu buvo siekiama ištirti, ar būtų naudingas aliskireno įtraukimas į standartinį pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu ir lėtine inkstų liga, širdies ir kraujagyslių liga arba abiem ligomis, gydymą AKF inhibitoriumi arba angiotenzino II receptorių blokatoriumi. Tyrimas buvo nutrauktas pirma laiko, nes padidėjo nepageidaujamų baigčių rizika. Mirčių nuo širdies ir kraujagyslių ligų ir insulto atvejų skaičius aliskireno grupėje buvo didesnis nei placebo grupėje, o nepageidaujami reiškiniai ir sunkūs nepageidaujami reiškiniai (hiperkalemija, hipotenzija ir inkstų funkcijos sutrikimai) aliskireno grupėje taip pat pasireiškė dažniau nei placebo grupėje.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Kartu vartojamo perindoprilio ir indapamido farmakokinetinės savybės nesikeičia, palyginti su farmakokinetika vartojant juos atskirai.

Perindoprilis

Išgertas perindoprilis greitai absorbuojamas, ir maksimali koncentracija kraujyje atsiranda per 1 valandą. Perindoprilio pusinės eliminacijos iš plazmos laikas yra 1 valanda.

Perindoprilis yra provaistas. Dvidešimt septyni procentai išgertos perindoprilio dozės patenka į kraujotaką aktyvaus metabolito perindoprilato pavidalu. Be aktyvaus perindoprilato, iš perindoprilio susidaro dar penki neaktyvūs metabolitai. Didžiausia perindoprilato koncentracija plazmoje pasiekiama per 3–4 valandas.

Maistas sumažina perindoprilio virtimą perindoprilatu ir biologinį prieinamumą, todėl perindoprilio arginino druska turi būti geriama vieną kartą per parą, ryte prieš valgį.

Tarp perindoprilio dozės ir jo ekspozicijos plazmoje yra tiesinė priklausomybė.

Nesujungto perindoprilato pasiskirstymo tūris vidutiniškai yra 0,2 l/kg. Prie plazmos baltymų prisijungia 20 % perindoprilato, daugiausia prie angiotenziną konvertuojančio fermento, bet tai priklauso nuo koncentracijos.

Perindoprilatas išskiriamas su šlapimu. Galutinis nesujungtos frakcijos pusinės eliminacijos periodas vidutiniškai yra 17 val., todėl pastovi koncentracija susidaro per 4 paras.

Senyvų žmonių ir pacientų, sergančių širdies ar inkstų nepakankamumu, organizme perindoprilato eliminacija yra mažesnė. Inkstų nepakankamumo atvejais dozę reikia koreguoti atsižvelgiant į inkstų funkcijos pažeidimo dydį (kreatinino klirensą).

Perindoprilato klirensas dializės metu yra 70 ml/min.

Perindoprilio kinetika pakinta kepenų ciroze sergančių pacientų organizme: nepakitusio preparato kepenų klirensas sumažėja per pusę, tačiau perindoprilato susidaro toks pat kiekis, todėl dozės koreguoti nereikia (žr. 4.2 ir 4.4 skyrių).

Indapamidas

Indapamidas greitai ir visas absorbuojamas iš virškinimo trakto.

Preparato išgėrus, didžiausia koncentracija žmogaus kraujo plazmoje susidaro maždaug per vieną valandą. Prie plazmos baltymų prisijungia 79 % indapamido.

Pusinės eliminacijos laikas yra 14–24 val. (vidutiniškai 18 val.). Vartojant kartotines dozes, vaisto organizme nesikaupia. Šalinimas vyksta daugiausia su šlapimu (70 % dozės) ir išmatomis (22 %) neaktyvių metabolitų pavidalu.

Pacientų, sergančių inkstų nepakankamumu, organizme farmakokinetika nekinta.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Perindoprilio ir indapamido derinio toksiškumas yra šiek tiek didesnis negu atskirai vartojamų jo komponentų. Neatrodo, kad toksinis poveikis žiurkių inkstams būtų stipresnis. Tačiau derinys sukėlė toksinį poveikį šunų virškinimo traktui ir atrodo, kad stipresnį toksinį poveikį darė vaikingoms žiurkėms (palyginti su perindopriliu).

Šis šalutinis nepageidaujamas poveikis pasireiškė naudojant dozes, gerokai viršijančias terapines.

Perindoprilis

Lėtinių geriamo preparato toksiškumo tyrimų su žiurkėmis ir beždžionėmis metu nustatytas toksinis poveikis inkstams, tačiau pažeidimai buvo laikini.

In vitro ir in vivo tyrimų metu mutageninio poveikio nepastebėta.

Toksikologinių reprodukcijos tyrimų su žiurkėmis, pelėmis, triušiais ir beždžionėmis metu embriotoksinio ar teratogeninio poveikio nepastebėta. Tačiau angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai sukelia nepageidaujamą poveikį graužikų ir triušių vėlyvam vaisiaus vystymuisi, dėl to būna vaisiaus gaišimų ir įgimtų defektų, pvz., inkstų pažeidimai ir padažnėjęs peri bei postnatalinis gaišimas.

Ilgalaikių tyrimų su žiurkėmis ir pelėmis metu kancerogeninio poveikio nepastebėta.

Indapamidas

Įvairių rūšių gyvūnams sugirdant dozes, 40–8000 kartų didesnes už terapines, buvo pastebėtas diurezinio indapamido poveikio padidėjimas. Ūmaus toksiškumo tyrimų metu, indapamido leidžiant į veną ar į pilvaplėvės ertmę, pagrindiniai apsinuodijimo simptomai priklausė nuo indapamido farmakologinio poveikio, t. y. buvo pastebėtas retas kvėpavimas ir periferinė vazodilatacija.

Tyrimai neparodė mutageninio ir kancerogeninio indapamido poveikio.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas 

Tabletės šerdis:

Laktozė monohidratas

Magnio stearatas (E470B)

Maltodekstrinas

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas (E551)

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Plėvelė:

Glicerolis (E422)

Hipromeliozė (E464)

Makrogolis 6000

Magnio stearatas (E470B)

Titano dioksidas (E171)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos 

Talpyklę laikyti sandarią, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

14, 20, 28, 30 ar 50 tablečių polipropileno tablečių talpyklėje su mažo tankio polietileno reduktoriumi ir mažo tankio polietileno kamščiu, kuriame yra balto sausiklio gelio.

Pakuotės dydis:

     1 x 14, 1 x 20, 1 x 28, 1 x 30 ar 1 x 50 tablečių

     2 x 28, 2 x 30, 2 x 50 tablečių

     3 x 30 tablečių

     10 x 50 tablečių

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.