Crestor

Tarptautinis pavadinimas	Rozuvastatinas
Vaisto stiprumas	5mg
Vaisto forma	plėvele dengtos tabletės
Grupė	Vaistinis preparatas
Pogrupis	Cheminis vaistas
Vartojimas	vartoti per burną
Registracijos numeris	LT/1/03/1701
Registratorius	AstraZeneca UK Limited, Jungtinė Karalystė
Receptinis	Receptinis
Vaistas registruotas	2009.10.14
Vaistas perregistruotas	2013.05.07

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS 

Crestor 5 mg plėvele dengtos tabletės 

 

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Cestor 5 mg plėvele dengtos tabletės:

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 5 mg rozuvastatino (rozuvastatino kalcio druskos pavidalu).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: kiekvienoje tabletėje yra 94,88 mg laktozės monohidrato. 

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

 

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė

Cestor 5 mg plėvele dengtos tabletės: Apvalios, abipus išgaubtos, geltonos tabletės, kurių vienoje pusėje yra įgilintos žymos “ZD4522” ir “5” , o kita pusė lygi. 

 

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Hipercholesterolemijos gydymas

Suaugusiųjų, paauglių ir 6 metų bei vyresnių vaikų pirminės hipercholesterolemijos (IIa tipo, įskaitant heterozigotinę šeiminę hipercholesterolemiją) arba mišrios dislipidemijos (IIb tipo) gydymas (dietos poveikiui papildyti, kai jos ir kitų nefarmakologinių priemonių, pvz., fizinio krūvio ir svorio mažinimo nepakanka).

Homozigotinės šeiminės hipercholesterolemijos gydymas (dietos ir kitų lipidų koncentraciją mažinančių gydymo būdų, pvz., MTL aferezės poveikiui papildyti, arba kai šie gydymo būdai netinka).

 

Kardiovaskulinių reiškinių profilaktika

Didžiųjų kardiovaskulinių reiškinių profilaktika pacientams, kuriems pirmojo kardiovaskulinio reiškinio rizika laikoma didele (žr. 5.1 skyrių) – kitų rizikos veiksnių koregavimo priemonių poveikiui papildyti.

 

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas 

Prieš skiriant Crestor ir gydymo metu pacientas turėtų laikytis įprastos dietos cholesterolio koncentracijai mažinti. Crestor dozė parenkama individualiai, atsižvelgiant į gydymo tikslą ir organizmo reakciją, naudojantis pripažintomis dabartinėmis rekomendacijomis.

Šį vaistą galima vartoti bet kuriuo paros laiku, valgant arba kitu metu.

 

Hipercholesterolemijos gydymas

Iš pradžių rekomenduojama gerti 5 mg arba 10 mg 1 kartą per parą (tiek jei pacientas statinų anksčiau nevartojo, tiek jei šiuo vaistu keičiamas kitas HMG KoA reduktazės inhibitorius). Parenkant pradinę dozę, reikia atsižvelgti į cholesterolio koncentraciją konkretaus paciento plazmoje, širdies ir kraujagyslių komplikacijų pavojų bei galimų nepageidaujamų reakcijų pavojų. Prireikus po 4 savaičių dozę galima didinti (žr. 5.1 skyrių). Kai paros dozė yra 40 mg, nepageidaujamų reakcijų pasireiškia dažniau negu kai ji mažesnė (žr. 4.8 skyrių), todėl dar po 4 savaičių paros dozės didinimas iki 40 mg svarstytinas tik jei yra sunki hipercholesterolemija bei didelis širdies ir kraujagyslių sistemos komplikacijų pavojus (ypač šeimine hipercholesterolemija sergantiems pacientams), o 20 mg dozėmis vartojamas Crestor reikiamo poveikio nesukelia ir bus atliekami įprasti tyrimai (žr. 4.4 skyrių). Pacientui, pradedančiam vartoti 40 mg paros dozę, rekomenduojamas specialisto stebėjimas.

 

Kardiovaskulinių reiškinių profilaktika

Kardiovaskulinių reiškinių rizikos mažinimo tyrimo metu vartota 20 mg paros dozė (žr. 5.1 skyrių).

 

Vaikų populiacija

Vaikams ir paaugliams šio vaistinio preparato gali skirti tik specialistai.

 

Vaikams ir paaugliams nuo 6 iki 17 metų (< II-V brendimo stadijos pagal Tanner)

Vaikams ir paaugliams, sergantiems heterozigotine šeimine hipercholesterolemija, įprasta pradinė dozė yra 5 mg per parą.

• 6-9 metų vaikams, sergantiems heterozigotine šeimine hipercholesterolemija, įprastinis dozių diapazonas yra 5-10 mg 1 kartą per parą per burną. Didesnių kaip 10 mg dozių saugumas ir veiksmingumas šiai populiacijai netirtas.
• 10-17 metų vaikams, sergantiems heterozigotine šeimine hipercholesterolemija, įprastinis dozių diapazonas yra 5-20 mg 1 kartą per parą per burną. Didesnių kaip 20 mg dozių saugumas ir veiksmingumas šiai populiacijai netirtas.

Dozė parenkama atsižvelgiant į individualią organizmo reakciją ir individualų vaistinio preparato toleravimą, kaip nurodo pediatrinio gydymo rekomendacijos (žr. 4.4 skyrių). Vaikai ir paaugliai, prieš jiems skiriant rozuvastatino, turi pradėti laikytis standartinės cholesterolio kiekį mažinančios dietos ir toliau jos laikytis vartodami šį vaistinį preparatą. 

Vartojimo homozigotine šeimine hipercholesterolemija sergantiems vaikams patirtį sudaro tik nedidelio 8-17 metų vaikų skaičiaus duomenys.

 

Jaunesniems kaip 6 metų vaikams

Vartojimo jaunesniems kaip 6 metų vaikams saugumas ir veiksmingumas netirti. Dėl to jaunesniems kaip 6 metų vaikams Crestor vartoti nerekomenduojama.

 

Senyviems pacientams

Vyresniems kaip 70 metų pacientams rekomenduojama 5 mg pradinė dozė (žr. 4.4 skyrių). Jokio kitokio dozės koregavimo dėl amžiaus nereikia.

 

Inkstų nepakankamumas

Pacientams, sergantiems lengvo ar vidutinio laipsnio inkstų nepakankamumu, dozės koreguoti nereikia. Sergantiems vidutinio laipsnio inkstų nepakankamumu (kreatinino klirensas mažesnis kaip 60 ml/min.) rekomenduojama pradinė dozė yra 5 mg, o 40 mg dozės vartoti negalima. Sunkiu inkstų funkcijos nepakankamumu sergantiems pacientams negalima vartoti jokios Crestor dozės (žr. 4.3 ir 5.2 skyrius).

 

Kepenų funkcijos sutrikimas

Kai Child-Pugh rodiklis 7 arba mažesnis, sisteminės rozuvastatino ekspozicijos padidėjimo nenustatyta, tačiau ji padidėja tada, kai Child-Pugh rodiklis yra 8 ar 9 (žr. 5.2 skyrių). Tokiems pacientams gali būti tikslinga ištirti inkstų funkciją (žr. 4.4 skyrių). Crestor vartojimo, kai Child-Pugh rodiklis didesnis kaip 9, patirties nėra. Pacientams, sergantiems aktyviomis kepenų ligomis, Crestor vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

 

Rasė

Azijiečiams nustatyta didesnė rozuvastatino sisteminė ekspozicija (žr. 4.3, 4.4 ir 5.2 skyrius). Parenkant dozę, į tai reikia atsižvelgti. Jiems rekomenduojama pradinė dozė yra 5 mg, o 40 mg dozės vartoti negalima (žr. 4.3 ir 5.2 sky­rius).

 

Genetinis polimorfizmas

Nustatyta, kad genotipai SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC ir ABCG2 (BCRP) c.421AA yra susiję su didesne negu SLCO1B1 c.521TT ir ABCG2 c.421CC rozuvastatino ekspozicija (AUC). Jeigu žinoma, kad pacientas turi c.521CC arba c.421AA genotipą, tai didžiausia jam rekomenduojama Crestor dozė yra 20 mg 1 kartą per parą (žr. 4.4, 4.5 ir 5.2 skyrius).

 

Pacientams, kuriems nustatyta miopatijos rizikos veiksnių

Pacientams, kuriems nustatyta miopatijos rizikos veiksnių, rekomenduojama pradinė dozė yra 5 mg (žr. 4.4 skyrių). Kai kuriems iš jų 40 mg dozės vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

 

Kartu vartojami vaistiniai preparatai

Rozuvastatinas yra įvairių baltymų-nešiklių (pvz., OATP1B1 ir BCRP) substratas. Kartu su Crestor vartojant tam tikrų vaistinių preparatų, kurie dėl sąveikos su šiais baltymais-nešikliais gali padidinti rozuvastatino koncentraciją plazmoje (pvz., ciklosporino ar kai kurių proteazės inhibitorių, įskaitant ritonaviro derinius su atazanaviru, lopinaviru ir (ar) tipranaviru, žr. 4.4 ir 4.5 skyrius), padidėja miopatijos (įskaitant rabdomiolizę) rizika. Jei įmanoma, būtina apsvarstyti galimybę gydyti kitais vaistiniais preparatais ir prireikus – tikslingumą laikinai nutraukti Crestor vartojimą. Jei Crestor vartojimo su šiais vaistiniais preparatais išvengti negalima, būtina kruopščiai apsvarstyti jų vartojimo kartu naudą ir riziką bei ar nereikia koreguoti Crestor dozės (žr. 4.5 skyrių).

 

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Pacientams, sergantiems aktyviomis kepenų ligomis (taip pat jei dėl neaiškios priežasties nuolat padidėjęs transaminazių aktyvumas serume ir kurios nors transaminazės aktyvumas serume daugiau kaip 3 kartus viršija viršutinę normos ribą);
• Pacientams, sergantiems sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu (kreatinino klirensas mažesnis kaip 30 ml/min.).
• Pacientams, sergantiems miopatija.
• Vartojimas kartu su ciklosporinu.
• Nėščiosioms, žindyvėms ir vaisingoms moterims, kurios nenaudoja tinkamų kontracepcijos priemonių.

 

Be to, 40 mg per parą vartoti negalima, jei yra miopatijos ar rabdomiolizės rizikos veiksnių:

• vidutinio laipsnio inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas mažesnis kaip 60 ml/min.);
• hipotirozė;
• pacientui arba jo kraujo giminaičiams diagnozuota paveldima raumenų liga;
• kitas HMG KoA reduktazės inhibitorius arba fibratas buvo sukėlęs toksinį poveikį raumenims;
• piktnaudžiavimas alkoholiniais gėrimais;
• kuomet gali padidėti šio vaisto koncentracija plazmoje;
• azijiečiams;
• kartu vartojant fibratus.

Žr. 4.4, 4.5 ir 5.2 skyrius.

 

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės 

Poveikis inkstams

Pacientams, vartojantiems Crestor didelėmis dozėmis (ypač 40 mg per parą), juostelės mėginiu nustatyta proteinurija, dažniausiai kanalėlių kilmės. Paprastai ji būna trumpalaikė arba intermituojanti ir gresiančio ūminio ar progresuojančio inkstų pažeidimo nerodo (žr. 4.8 skyrių). Vaistui pasirodžius rinkoje sukaupta patirtis rodo, kad vartojant 40 mg dozę sunkių inkstų reiškinių pasireiškia dažniau. Atliekant įprastus tyrimus Crestor 40 mg paros dozėmis vartojantiems pacientams, tikslinga ištirti ir inkstų funkciją.

 

Poveikis skeleto raumenims

Vartojant bet kurią Crestor paros dozę (ypač viršijančią 20 mg), yra buvę skeleto raumenų pažeidimų, pvz., mialgija, miopatija ir (retai) rabdomiolizė. Gauta pranešimų apie labai retus rabdomiolizės atvejus vartojant ezetimibą kartu su HMG-KoA reduktazės inhibitoriais. Farmakodinaminės sąveikos tarp šių vaistų galimybės atmesti negalima (žr. 4.5 skyrių), todėl kartu jų skiriama atsargiai. Crestor pasirodžius rinkoje sukaupta patirtis rodo, kad vartojant 40 mg (kaip ir vartojant dideles kitų HMG-KoA reduktazės inhibitorių dozes) rabdomiolizė pasireiškia dažniau.

 

Kreatinkinazės aktyvumo tyrimai

Kreatinkinazės aktyvumo negalima tirti po didelio fizinio krūvio arba kai yra kita priežastis, dėl kurios jis gali padidėti, kadangi tada tyrimo duomenis gali būti sunku interpretuoti. Nustačius gerokai padidėjusį (daugiau kaip 5 kartus viršijantį viršutinę normos ribą) kreatinkinazės aktyvumą, per 5‑7 dienas jos tyrimą reikia pakartoti. Daugiau kaip 5 kartus viršijantį viršutinę normos ribą kreatinkinazės aktyvumą nustačius dar kartą, šio vaisto vartoti negalima.

Iki gydymo

Crestor (kaip ir kitų HMG KoA reduktazės inhibitorių) skiriama atsargiai, kai yra miopatijos ar rabdomiolizės rizikos veiksnių:

• inkstų funkcijos sutrikimas;
• hipotirozė;
• pacientui arba jo šeimos nariams diagnozuota paveldima raumenų liga;
• kitas HMG KoA reduktazės inhibitorius arba fibratas buvo sukėlęs toksinį poveikį raumenims;
• piktnaudžiavimas alkoholiniais gėrimais;
• vyresniems kaip 70 metų pacientams;
• kuomet gali padidėti šio vaisto koncentracija plazmoje (žr. 2, 4.5 ir 5.2 skyrius);
• kartu vartojant fibratus.

Skiriant Crestor pacientams, turintiems šių rizikos veiksnių, reikia įvertinti laukiamos gydymo naudos ir rizikos santykį. Jei kreatinkinazės koncentracija gerokai padidėjusi (daugiau kaip 5 kartus viršija viršutinę normos ribą), šio vaisto skirti negalima.

 

Gydymo metu

Reikia paprašyti paciento nedelsiant pranešti apie dėl neaiškios priežasties atsiradusį raumenų skausmą, silpnumą ar mėšlungį, ypač jeigu taip pat vargina bendras negalavimas arba prasideda karščiavimas. Tokiu atveju reikia ištirti kreatinkinazės aktyvumą. Jei jis gerokai padidėjęs (daugiau kaip 5 kartus viršija viršutinę normos ribą) arba raumenų pažeidimo simptomai yra sunkūs ir kasdien sukelia diskomfortą, šio vaisto vartojimą reikia nutraukti (net jei kreatinkinazės aktyvumas nedaugiau kaip 5 kartus didesnis negu viršutinė normos riba). Jei simptomai išnyksta, o kreatinkinazės aktyvumas sunormalėja, gali būti tikslinga vėl skirti minimalią Crestor arba kito HMG KoA reduktazės inhibitoriaus dozę atidžiai stebint pacientą.

Visiems iš eilės pacientams, kuriems raumenų pažeidimo simptomų nėra, kreatinkinazės aktyvumo tirti nebūtina.

Gauta labai retų pranešimų apie su imuninėmis reakcijomis susijusią nekrozinę miopatiją, kuri kliniškai pasireiškė nuolatiniu proksimalinių raumenų silpnumu ir padidėjusia kreatinkinazės koncentracija serume, o prasidėjo vartojant statinus, įskaitant rozuvastatiną, ar vėliau. Gali būti reikalingi papildomi mioneuraliniai ir serologiniai tyrimai, taip pat gali tekti gydyti imunosupresantais.

Klinikinių tyrimų metu nedideliam skaičiui pacientų, vartojusių Crestor kartu su kitais vaistais, dažnesnių nepageidaujamų poveikių skeleto raumenims nenustatyta. Vartojant kitus HMG KoA reduktazės inhibitorius kartu su fibratais (gemfibroziliu), ciklosporinu, nikotino rūgštimi, azolų grupės vaistais nuo grybelinės infekcijos, proteazės inhibitoriais ar makrolidų grupės antibiotikais, miozitas ir miopatija pasireiškė dažniau. Kartu su kai kuriais HMG KoA reduktazės inhibitoriais vartojamas gemfibrozilis didina miopatijos pavojų, todėl kartu su Crestor šio vaisto vartoti nerekomenduojama. Crestor derinių su fibratais ar nikotino rūgštimi stipresnio palankaus poveikio lipidų koncentracijai naudą reikia palyginti su keliama rizika. Kartu su fibratais negalima vartoti 40 mg Crestor per parą (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius).

Crestor negalima vartoti pacientams, sergantiems sunkiomis ūminėmis ligomis, kai kyla miopatijos įtarimas arba inkstų nepakankamumo dėl rabdomiolizės pavojus (pvz., sergantiems sepsiu, hipotenzija, atliekant didelės apimties operaciją, po traumų, kai sunkiai sutrikęs metabolizmas, endokrininės sistemos veikla arba elektrolitų pusiausvyra, nekontroliuojami traukuliai).

 

Poveikis kepenims

Crestor (kaip ir kitų HMG KoA reduktazės inhibitorių) atsargiai skiriama pacientams, piktnaudžiaujantiems alkoholiniais gėrimais ir (arba) sirgusiems kepenų ligomis. Kepenų tyrimus rekomenduojama atlikti prieš skiriant Crestor ir praėjus trims šio vaisto vartojimo mėnesiams. Jei transaminazių aktyvumas serume daugiau kaip 3 kartus viršija viršutinę normos ribą, reikia nutraukti Crestor vartojimą arba sumažinti jo dozę. Vaistui pasirodžius rinkoje, sunkių kepenų reiškinių (dauguma atvejų – padidėjęs kepenų transaminazių aktyvumas) dažniau pasireiškė vartojant 40 mg dozę.

Pacientams, sergantiems antrine hipercholesterolemija, susijusia su hipotiroze arba nefroziniu sindromu, pagrindinę ligą reikia gydyti prieš skiriant Crestor.

 

Rasė

Farmakokinetikos tyrimais nustatyta, kad šio vaisto ekspozicija azijiečiams būna didesnė negu europidams (žr. 4.3, 4.2 ir 5.2 skyrius).

 

Proteazės inhibitoriai

Nustatyta padidėjusi rozuvastatino sisteminė ekspozicija kartu su juo vartojant įvairių proteazės inhibitorių derinius su ritonaviru. Būtina įvertinti lipidų koncentracijos sumažėjimo vartojant Crestor naudą ŽIV apsikrėtusiems pacientams, kurie vartoja proteazės inhibitorių, ir didesnės rozuvastatino koncentracijos plazmoje susidarymo, pradedant vartoti Crestor ir didinant jo dozę, galimybę. Kai kurių proteazės inhibitorių nerekomenduojama vartoti kartu su nekoreguota Crestor doze (žr. 1 lentelę bei 4.2 ir 4.5 skyrius).

Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

 

Intersticinė plaučių liga

Vartojant kai kuriuos statinus, ypač ilgą laiką, išskirtiniais atvejais buvo pranešta apie intersticinę plaučių ligą (žr. 4.8 skyrių). Ji gali pasireikšti dusuliu, neproduktyviu kosuliu ir bendrais sveikatos sutrikimais (nuovargis, svorio kritimas ir karščiavimas). Jeigu įtariama, kad pacientui išsivystė intersticinė plaučių liga, gydymą statinais reikia nutraukti

 

Cukrinis diabetas

Tam tikrais duomenimis, statinų grupės vaistiniai preparatai didina gliukozės koncentraciją kraujyje ir kai kuriems pacientams, turintiems didelę riziką ateityje susirgti diabetu, gali sukelti hiperglikemiją, gydytiną kaip nustačius formalią diabeto diagnozę. Vis dėlto šią riziką nusveria statinų sukeliamas kardiovaskulinės rizikos sumažėjimas, todėl ji neturėtų būti priežastis nutraukti šių vaistinių preparatų vartojimą. Jeigu yra hiperglikemijos rizika (gliukozės koncentracija nevalgius 5,6‑6,9 mmol/l, kūno svorio indeksas > 30 kg/m², padidėjusi trigliceridų koncentracija, hipertenzija), paciento būklę reikia nuolat tirti klinikiniais ir biocheminiais metodais, remiantis nacionalinėmis metodikomis.

JUPITER tyrimo metu gautų pranešimų duomenimis, cukrinis diabetas pasireiškė 2,8 % rozuvastatino ir 2,3 % placebo vartojusių pacientų (dauguma atvejų tiems, kurių gliukozės koncentracija nevalgius buvo 5,6‑6,9 mmol/l).

 

Vaikų populiacija

Rozuvastatiną vartojančių 6‑17 metų vaikų ir paauglių tiesinio augimo (ūgio), svorio, kūno masės indekso ir antrinių lytinio brendimo požymių pagal Tanner stebėjimo ir vertinimo duomenys apsiriboja 2 metų laikotarpiu. Po 2 metus trukusio šio vaistinio preparato vartojimo jo poveikio augimui, svoriui, kūno masės indeksui ir antriniams lytinio brendimo požymiams nenustatyta (žr. 5.1 skyrių).

52 savaičių trukmės klinikinio tyrimo metu rozuvastatiną vartojusiems vaikams ir paaugliams dažniau negu klinikinių tyrimų metu suaugusiems, kreatinkinazės aktyvumas padidėjo iki daugiau kaip10 kartų viršijančios viršutinę normos ribą ir pasireiškė raumenų simptomų po fizinio krūvio ar didesnio fizinio aktyvumo (žr. 4.8 skyrių).

 

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika 

Kartu vartojamų vaistinių preparatų įtaka rozuvastatino poveikiui

 

Baltymų-nešiklių inhibitoriai. Rozuvastatinas yra kai kurių baltymų nešiklių, įskaitant nešiklį į kepenis OATP1B1 ir išnešiklį BCRP, substratas. Kartu su Crestor vartojant vaistinių preparatų, kurie slopina šiuos baltymus-nešiklius, gali padidėti rozuvastatino koncentracija plazmoje ir padidėti miopatijos rizika (žr. 1 lentelę bei 4.2 ir 4.4 skyrius).

 

Ciklosporinas. Pacientams, kartu vartojantiems Crestor ir ciklosporiną, nustatytas plotas po rozuvastatino koncentracijos plazmoje ir laiko kreive (AUC) buvo vidutiniškai 7 kartus didesnis negu sveikiems savanoriams (žr.1 lentelę). Kartu su ciklosporinu Crestor vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių). Kartu vartojant Crestor, ciklosporino koncentracija plazmoje nepakinta.

 

Gemfibrozilis ir kiti lipidų koncentraciją mažinantys vaistai. Kartu vartojant Crestor ir gemfibrozilį, dvigubai padidėjo rozuvastatino didžiausia koncentracija plazmoje ir AUC (žr. 4.4 skyrių).

Remiantis specialiais sąveikos tyrimų duomenimis, reikšmingos farmakokinetinės rozuvastatino sąveikos su fenofibratu nereikėtų tikėtis, tačiau galima farmakodinaminė sąveika. Kartu su HMG KoA reduktazės inhibitoriais vartojamas gemfibrozilis, fenofibratas, kiti fibratai ir (lipidų koncentraciją mažinančiomis dozėmis, t.y. 1 g per parą ar didesnėmis) nikotino rūgštis didina miopatijos pavojų (tikriausiai dėl to, kad net vartojami atskirai jie gali sukelti miopatiją). 40 mg Crestor per parą kartu su fibratais vartoti negalima (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius). Tuomet pradinė Crestor dozė turi būti 5 mg.

 

Ezetimibas. Sveikiems savanoriams kartu vartojant 10 mg Crestor ir 10 mg ezetimibo, nei vieno iš jų AUC nepakito. Hipercholesterolemiją turintiems asmenims kartu vartojant 10 mg Crestor ir 10 mg ezetimibo, rozuvastatino AUC buvo 1,2 karto didesnė (žr. 1 lentelę). Farmakodinaminės sąveikos tarp Crestor ir ezetimibo ir su ja susijusios nepageidaujamo poveikio galimybės atmesti negalima (žr. 4.4 skyrių).

 

Proteazės inhibitoriai. Tikslus sąveikos mechanizmas nežinomas, tačiau kartu vartojami proteazės inhibitoriai gali smarkiai padidinti rozuvastatino ekspoziciją (žr. 1 lentelę). Pvz., farmakokinetikos tyrimo metu kartu vartojant 10 mg Crestor ir vaistą, kurio sudėtyje yra 2 proteazės inhibitoriai (300 mg atazanaviro ir 100 mg ritonaviro), sveikiems savanoriams rozuvastatino pusiausvyrinė AUC_(0-24) padidėjo maždaug 3 Kartu su kai kuriais proteazės inhibitorių deriniais Crestor galima vartoti tik kruopščiai (atsižvelgiant į tikėtiną rozuvastatino ekspozicijos padidėjimą) parinkus jo dozę (žr. 1 lentelę bei 4.2 ir 4.4 skyrius).

 

Antacidiniai vaistai. Kartu vartojant Crestor ir antacidinę suspensiją, kurios sudėtyje yra aliuminio hidroksido ir magnio hidroksido, rozuvastatino koncentracija plazmoje sumažėjo maždaug 50 %. Minėtojo antacidinio vaisto, geriamo praėjus 2 val. po Crestor, poveikis rozuvastatino koncentracijai plazmoje buvo silpnesnis. Šios sąveikos klinikinė reikšmė netirta.

 

Eritromicinas. Kartu vartojant Crestor ir eritromiciną, rozuvastatino AUC_0-t sumažėjo 20 %, didžiausia koncentracija plazmoje – 30 %. Šios sąveikos priežastis gali būti eritromicino sukeltas žarnų peristaltikos suaktyvėjimas.

 

Citochromo P450 fermentų aktyvumą keičiantys vaistai. Tyrimų in vitro ir in vivo duomenimis, citochromo P450 fermentų rozuvastatinas neslopina ir neindukuoja. Šie fermentai metabolizuoja nedaug rozuvastatino, todėl sąveikos su kitais vaistiniais preparatais dėl nuo citochromo P450 priklausomo metabolizmo pokyčių nereikėtų tikėtis. Kliniškai reikšmingos rozuvastatino sąveikos su CYP2C9 ir CYP3A4 inhibitoriumi flukonazolu bei CYP2A6 ir CYP3A4 inhibitoriumi ketokonazolu nenustatyta.

 

Sąveika, dėl kurios reikia koreguoti rozuvastatino dozę (taip pat žr. 1 lentelę). Kai kartu su Crestor tenka vartoti rozuvastatino ekspoziciją didinančių vaistinių preparatų, būtina koreguoti Crestor dozę. Jei prognozuojamas maždaug dvigubas arba didesnis ekspozicijos (AUC) padidėjimas, tai pradinė Crestor dozė turi būti 5 mg 1 kartą per parą. Didžiausią Crestor paros dozę būtina parinkti taip, kad prognozuojama rozuvastatino ekspozicija neviršytų susidarančios vartojant 40 mg Crestor per parą atskirai nuo su juo sąveikaujančių vaistinių preparatų. Pvz., kartu su gemfibroziliu vartotina 20 mg Crestor dozė (nes prognozuojamas koncentracijos padidėjimas 1,9 karto), o su ritonaviro ir atazanaviro deriniu – 10 mg dozė (nes prognozuojamas jos padidėjimas 3,1 karto).

 

1 lentelė. Kartu vartojamų vaistinių preparatų įtaka rozuvastatino ekspozicijai (AUC) publikuotų klinikinių tyrimų duomenimis (mažėjančia tvarka). 

Sąveikaujančio vaistinio preparato dozavimas	Rozuvastatino dozavimas	Rozuvastatino AUC pokytis*
Po 75‑200 mg ciklosporino 2 kartus per parą (6 mėn.)	10 mg 1 kartą per parą (10 dienų)	7,1 karto ­↑
300 mg atazanaviro ir 100 mg ritonaviro 1 kartą per parą (8 dienas)	10 mg (vienkartinė dozė)	3,1 karto ­↑
Po 400 mg lopinaviro ir 100 mg ritonaviro 2 kartus per parą (17 dienų)	20 mg 1 kartą per parą (7 dienas)	2,1 karto ­↑
Klopidogrelio 300 mg (įsotinimo dozė) ir paskui 75 mg po 24 val.	20 mg (vienkartinė dozė)	2 kartus ­↑
Po 600 mg gemfibrozilio 2 kartus per parą (7 dienas)	80 mg (vienkartinė dozė)	1,9 karto ­↑
75 mg eltrombopago 1 kartą per parą (10 dienų)	10 mg (vienkartinė dozė)	1,6 karto ­↑
Po 600 mg darunaviro ir 100 mg ritonaviro 2 kartus per parą (7 dienas)	10 mg 1 kartą per parą (7 dienas)	1,5 karto ­↑
Po 500 mg tipranaviro ir 200 mg ritonaviro 2 kartus per parą (11 dienų)	10 mg (vienkartinė dozė)	1,4 karto ­↑
Po 400 mg dronedarono 2 kartus per parą	duomenų nėra	1,4 karto ­↑
200 mg itrakonazolo 1 kartą per parą (5 dienas)	10 mg (vienkartinė dozė)	1,4 karto ­↑**
10 mg ezetimibo 1 kartą per parą (14 dienų)	10 mg 1 kartą per parą (14 dienų)	1,2 karto ­↑**
700 mg fosamprenaviro ir 100 mg ritonaviro 2 kartus per parą (8 dienas)	10 mg (vienkartinė dozė)	↔
0,3 mg aleglitazaro (7 dienas)	40 mg (7 dienas)	↔
Po 140 mg silimarino 3 kartus per parą (5 dienas)	10 mg (vienkartinė dozė)	↔
Po 67 mg fenofibrato 3 kartus per parą (7 dienas)	10 mg (7 dienas)	↔
450 mg rifampino 1 kartą per parą (7 dienas)	20 mg (vienkartinė dozė)	↔
Po 200 mg ketokonazolo 2 kartus per parą (7 dienas)	80 mg (vienkartinė dozė)	↔
200 mg flukonazolo 1 kartą per parą (11 dienų)	80 mg (vienkartinė dozė)	↔
Po 500 mg eritromicino 4 kartus per parą (7 dienas)	80 mg (vienkartinė dozė)	28 % ↓
Po 50 mg baikalino 3 kartus per parą (14 dienų)	20 mg (vienkartinė dozė)	47 % ↓

* Nurodomas paprastas kartu su sąveikaujančiu vaistiniu preparatu ir atskirai vartojamo rozuvastatino koncentracijų santykis kartais arba procentais.

↑ rodo padidėjimą, ↔ - nesikeitimą, o ↓ - sumažėjimą.

^** Atlikti keli sąveikos su skirtingomis Crestor dozėmis tyrimai. Lentelėje pateikiamas reikšmingiausias santykis.

 

Rozuvastatino įtaka kartu vartojamų vaistinių preparatų poveikiui 

Vitamino K antagonistai. Pacientams, vartojantiems vitamino K antagonistus (pvz., varfariną ar kitus kumarino grupės antikoaguliantus), ir kartu pradedantiems vartoti Crestor (kaip ir kitus HMG KoA reduktazės inhibitorius) arba didinantiems jo dozę, gali padidėti tarptautinis normalizuotas santykis (angl., International Normalised Ratio, INR). Baigus vartoti Crestor arba mažinant jo dozę, tarptautinis normalizuotas santykis gali sumažėti. Dėl to minėtais atvejais šį rodiklį rekomenduojama stebėti.

 

Geriamieji kontraceptikai ir hormonai pakeičiamajai terapijai. Kartu vartojant Crestor ir geriamąjį kontraceptiką, etinilestradiolio AUC padidėjo 26 %, norgestrelio – 34 %. Parenkant veikliųjų medžiagų kiekį geriamojo kontraceptiko sudėtyje, į šį hormonų koncentracijos plazmoje padidėjimą reikia atsižvelgti. Nėra farmakokinetikos duomenų, kartu vartojant Crestor ir hormonus pakeičiamajai terapijai, todėl panašių hormonų koncentracijos pokyčių galimybė nepaneigta ir šiuo atveju. Vis dėlto klinikinių tyrimų metu daug pacienčių vartojo ir gerai toleravo šį vaistų derinį.

 

Kiti vaistiniai preparatai

Digoksinas. Remiantis specialiais sąveikos tyrimų duomenimis, kliniškai reikšmingos sąveikos su digoksinu nereikėtų tikėtis.

 

Fuzido rūgštis. Sąveika tarp rozuvastatino ir fuzido rūgšties netirta. Rozuvastatino (kaip ir kitų statinų) pateikus į rinką, gauta pranešimų apie raumenų reiškinius, įskaitant rabdomiolizę kartu vartojant fuzido rūgšties. Pacientus, kurie kartu vartoja šių vaistinių preparatų, reikia atidžiai stebėti. Rozuvastatino vartojimą gali būti tikslinga laikinai nutraukti.

 

Vaikų populiacija

Atlikti tik sąveikos suaugusiųjų organizme tyrimai. Sąveikos reikšmė vaikų populiacijai nežinoma.

 

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėščiosioms ir žindyvėms Crestor vartoti negalima.

Crestor vartojančioms vaisingoms moterims reikia tinkamos kontracepcijos. Cholesterolis ir kitos jo biosintezės metu susidarančios medžiagos yra būtinos vaisiaus vystymuisi, todėl galima rizika, susijusi su HMG KoA reduktazės slopinimu, viršija nėštumo metu vartojamo Crestor naudą. Atliekant tyrimus su gyvūnais, gauta nedaug toksinio poveikio reprodukcijai įrodymų (žr. 5.3 skyrių). Jei Crestor vartojanti moteris pastojo, šio vaisto vartojimą reikia nedelsiant nutraukti.

Rozuvastatino išsiskiria su žiurkių pienu. Duomenų apie šio vaisto išsiskyrimą su moters pienu nėra (žr. 4.3 skyrių).

 

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Crestor poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus netirtas. Remiantis farmakodinaminėmis savybėmis, gebėjimo dirbti šiuos darbus jis neturėtų veikti. Vairuojant ar valdant mechanizmus vis dėlto reikia atsižvelgti į tai, kad gali svaigti galva.

 

4.8 Nepageidaujamas poveikis 

Nepageidaujamos reakcijos vartojant rozuvastatiną paprastai būna lengvos ir trumpalaikės. Dėl nepageidaujamų reakcijų iš kontroliuojamų klinikinių tyrimų pasitraukė mažiau kaip 4 % rozuvastatiną vartojusių pacientų.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje.

Žemiau lentelėje pateikiamos rozuvastatino nepageidaujamos reakcijos, remiantis klinikinių tyrimų duomenimis ir didele į rinką pateikto šio vaistinio preparato vartojimo patirtimi. Žemiau išvardytos nepageidaujamos reakcijos suklasifikuotos pagal dažnį ir organų sistemų grupes.

Nepageidaujamų reakcijų dažnis apibūdinamas taip: dažnos (nuo≥1/100 iki <1/10), nedažnos (nuo≥1/1000 iki <1/100), retos (nuo≥1/10000 iki <1/1000), labai retos (<1/10000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis)

2 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, remiantis klinikinių tyrimų duomenimis ir į rinką pateikto vaistinio preparato vartojimo patirtimi 

Organų sistema	Dažnos	Nedažnos	Retos	Labai retos	Dažnis nežinomas
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai			Trombocitopenija
Imuninės sistemos sutrikimai			Padidėjusio jautrumo reakcijos (įskaitant angioneurozinę edemą).
Endokrininiai sutrikimai	Cukrinis diabetas1
Psichikos sutrikimai					Depresija
Nervų sistemos sutrikimai	Galvos skausmas, svaigimas			Polineuropatija, atminties praradimas	Periferinė neuropatija Miego sutrikimai, įskaitant nemigą ir naktinius košmarus
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai					Kosulys, dusulys
Virškinimo trakto sutrikimai	Vidurių užkietėjimas, pykinimas, pilvo (skrandžio) skausmas		Pankreatitas		Viduriavimas
Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai			padidėjęs kepenų transaminazių aktyvumas	Gelta, hepatitas
Odos ir poodinio audinio sutrikimai		Niežulys, išbėrimas, dilgėlinė			Stevens-Johnson sindromas
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai	Mialgija		Miopatija (įskaitant miozitą) ir rabdomiolizė	Artralgija	Sausgyslių sutrikimai, kurie kartais komplikuojasi plyšimu. Su imuninėmis reakcijomis susijusi nekrozinė miopatija
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai				Hematurija
Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai				Ginekomastija (vyrams)
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai	Astenija				Edema

¹ Dažnis priklauso nuo rizikos veiksnių (gliukozės koncentracija nevalgius ≥ 5,6 mmol/l, kūno masės indeksas > 30 kg/m², padidėjusi trigliceridų koncentracija, buvusi ar esama hipertenzija) buvimo ar nebuvimo

 

Didinant Crestor (kaip ir kitų HMG KoA reduktazės inhibitorių) dozę, nepageidaujami poveikiai dažnėja.

 

Poveikis inkstams

Pacientams, vartojantiems Crestor, juostelės mėginiu nustatyta proteinurija, dažniausiai kanalėlių kilmės. Mažiau kaip 1 % pacientų, vartojusių 10 mg arba 20 mg Crestor per parą, ir maždaug 3 % pacientų, vartojusių 40 mg Crestor per parą, baltymo šlapime rodmuo pakito nuo “nėra” arba “pėdsakai” iki “++” arba didesnio. Be to, 20 mg per parą vartojantiems pacientams pokytis nuo “nėra” arba “pėdsakai” iki “+” buvo šiek tiek dažnesnis. Vartojant šį vaistą toliau, dauguma atvejų proteinurija sumažėja arba išnyksta savaime. Klinikinių tyrimų duomenys ir patirtis, sukaupta vaistui pasirodžius rinkoje, priežastinio ryšio tarp proteinurijos ir ūminio ar progresuojančio inkstų pažeidimo nerodo. 

Crestor vartojantiems pacientams pastebėta hematurija. Klinikinių tyrimų duomenimis, ji pasireiškia retai.

 

Poveikis skeleto raumenims

Vartojant bet kurią Crestor paros dozę (ypač viršijančią 20 mg), yra buvę skeleto raumenų pažeidimų, pvz., mialgija, miopatija (įskaitant miozitą) ir (retai) rabdomiolizė.

Vartojant rozuvastatiną, yra buvę nuo dozės priklausomo kreatinkinazės aktyvumo plazmoje padidėjimo atvejų. Dauguma atvejų šis padidėjimas buvo lengvas, be simptomų ir trumpalaikis. Jei kreatinkinazės aktyvumas daugiau kaip 5 kartus viršija viršutinę normos ribą, Crestor vartojimą reikia nutraukti (žr. 4.4 skyrių).

 

Poveikis kepenims

Nedaugeliui rozuvastatiną (kaip ir kitus HMG KoA reduktazės inhibitorius) vartojusių pacientų nustatytas nuo dozės priklausomas transaminazių aktyvumo plazmoje padidėjimas. Dažniausiai šis padidėjimas buvo lengvas, be simptomų ir trumpalaikis.

Vartojant kai kuriuos statinus buvo pastebėti šie nepageidaujami reiškiniai:

• miego sutrikimai, įskaitant nemigą ir naktinius košmarus;
• seksualinė disfunkcija;
• depresija;
• išskirtiniais atvejais intersticinė plaučių liga, ypač gydant ilgą laiką (žr. 4.4 skyrių). 

Gautų pranešimų duomenimis, rabdomiolizė, sunkių inkstų reiškinių ir sunkių kepenų reiškinių (dauguma atvejų – padidėjęs kepenų transaminazių aktyvumas) dažniau pasireiškia vartojant 40 mg dozę.

 

Pediatrinė populiacija

52 savaičių trukmės klinikinio tyrimo metu rozuvastatiną vartojusiems vaikams ir paaugliams dažniau negu klinikinių tyrimų metu suaugusiems kreatinkinazės koncentracija padidėjo iki > 10 kartų viršijančios viršutinę normos ribą ir pasireiškė raumenų simptomų po fizinio krūvio ar didesnio fizinio aktyvumo (žr. 4.4 skyrių). Kitais požiūriais rozuvastatino saugumo pobūdis vaikams ir paaugliams buvo panašus kaip suaugusiems.

 

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

 

4.9 Perdozavimas

Specifinio gydymo, perdozavus Crestor, nėra. Šio vaisto perdozavusį pacientą reikia gydyti simptominėmis ir prireikus palaikomosiomis priemonėmis, stebėti kepenų funkciją ir kreatinkinazės koncentraciją. Hemodializė neturėtų būti naudinga

 

5. FARMAKOLOGINĖS savybės

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – HMG KoA reduktazės inhibitoriai. ATC kodas – C10A A07.

Veikimo mechanizmas

Rozuvastatinas selektyviai konkurenciniu būdu slopina HMG KoA reduktazę. Šis fermentas, nuo kurio aktyvumo priklauso cholesterolio sintezės greitis, skatina 3-hidroksi-3-metilglutaril kofermento A virtimą mevalonatu (cholesterolio pirmtaku). Pagrindinė rozuvastatino veikimo vieta yra kepenys, cholesterolio koncentracijos sumažėjimas priklauso nuo poveikio joms.

Rozuvastatinas didina MTL receptorių skaičių kepenų ląstelių paviršiuje, todėl skatina MTL patekimą į kepenis ir katabolizmą. Be to, šis vaistas slopina LMTL sintezę kepenyse, todėl mažiną bendrą LMTL ir MTL dalelių skaičių.

 

Farmakodinaminis poveikis

Crestor mažina padidėjusią MTL cholesterolio, bendro cholesterolio ir trigliceridų koncentraciją, didina DTL cholesterolio koncentraciją. Be to, šis vaistas mažina ApoB, ne DTL cholesterolio, LMTL cholesterolio, LMTL trigliceridų koncentraciją, didina ApoA-I koncentraciją (žr. 2 lentelę); mažina MTL cholesterolio ir DTL cholesterolio, bendrojo cholesterolio ir DTL cholesterolio, ne DTL cholesterolio ir DTL cholesterolio, ApoB ir ApoA-I santykius.

 

3 lentelė. Įvairiomis dozėmis vartojamo Crestor poveikis pacientams, sergantiems pirmine IIa arba IIb tipo hipercholesterolemija (koreguotas vidutinis iki gydymo buvusios koncentracijos pokytis procentais)

Dozė	n	MTL chol.	bendras chol.	DTL chol.	TG	ne DTL chol.	ApoB	ApoA-I
Placebas	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
10 mg	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20 mg	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40 mg	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

Pradėjus vartoti Crestor, gydomasis poveikis pasireiškia per savaitę (90 % maksimalaus poveikio – per 2 savaites). Stipriausias šio vaisto poveikis paprastai pasireiškia per 4 savaites ir vėliau išlieka.

 

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Crestor yra veiksmingas suaugusių pacientų, sergančių hipercholesterolemija su hipertrigliceridemija arba be jos, populiacijoms, nepriklausomai nuo rasės, lyties ir amžiaus, taip pat cukriniu diabetu bei šeimine hipercholesterolemija sergančių pacientų populiacijoms.

Bendrais III fazės tyrimų duomenimis, Crestor yra veiksmingas daugumos pacientų, sergančių IIa arba IIb tipo hipercholesterolemija (vidutinė MTL cholesterolio koncentracija iki gydymo – apie 4,8 mmol/l), cholesterolio koncentracijai sumažinti iki reikiamos pagal Europos aterosklerozės sąjungos 1998 metų rekomendacijas. Maždaug 80 % pacientų, vartojančių 10 mg Crestor per parą, plazmoje MTL cholesterolio koncentracija sumažėjo iki reikiamos pagal Europos aterosklerozės sąjungos rekomendacijas (mažesnės kaip 3 mmol/l).

Plataus tyrimo metu Crestor dozę didinant nuo 20 mg iki 80 mg nepriklausomai nuo cholesterolio koncentracijos plazmoje pokyčių, tirtas šio vaisto poveikis 435 pacientams, sergantiems heterozigotine šeimine hipercholesterolemija. Visomis dozėmis vartojamas Crestor palankiai veikė lipidų koncentraciją plazmoje, daliai pacientų ji pasiekdavo reikiamą. Padidinus paros dozę iki 40 mg (po 12 gydymo savaičių), MTL cholesterolio koncentracija sumažėjo 53 %. 33 % pacientų plazmoje ji sumažėjo iki reikiamos pagal Europos aterosklerozės sąjungos rekomendacijas (mažesnės kaip 3 mmol/l).

Atviro klinikinio tyrimo metu Crestor dozę didinant nuo 20 mg iki 40 mg nepriklausomai nuo cholesterolio koncentracijos pokyčių, tirtas šio vaisto poveikis 42 pacientams, sergantiems homozigotine šeimine hipercholesterolemija. Bendroje populiacijoje MTL cholesterolio koncentracija sumažėjo vidutiniškai 22 %. 

Klinikiniai tyrimai, kuriuose dalyvavo nedaug pacientų, parodė, kad sumuojasi trigliceridų koncentraciją mažinantis Crestor ir fenofibrato poveikis bei DTL cholesterolio koncentraciją didinantis Crestor ir nikotino rūgšties poveikis (žr. 4.4 skyrių).

Neįrodyta, kad rozuvastatinas apsaugotų nuo su lipidų anomalijomis susijusių komplikacijų, pvz., išeminės širdies ligos. Crestor įtakos mirštamumui ir sergamumui tyrimai dar nebaigti.

Daugiacentriniame, dvigubai koduotame placebu kontroliuojamame klinikiniame tyrime (METEOR) dalyvavo 984 pacientai, kurių amžius buvo 45-70 metų, išeminės širdies ligos rizika - maža (rizika pagal Framingham mažesnė kaip 10% per 10 metų), vidutinė mažo tankio lipoproteinų cholesterolio (MTL-C) koncentracija – 4mmol/l (154,5 mg/dl), tačiau buvo diagnozuota subklinikinė aterosklerozė (nustatyta pagal miego arterijos vidinio ir vidurinio dangalo storį, CIMT). Jie buvo atsitiktinai parinkti 2 metus vartoti 40 mg rozuvastatino 1 kartą per parą arba placebą. Palyginus su placebu, rozuvastatinas reikšmingai (-0,0145 mm per metus [95% pasikliautinasis intervalas -0,0196, -0,0093; p<0,0001]) sulėtino didžiausio CIMT progresavimą 12-oje miego arterijos vietų. Rozuvastatino grupėje nustatytas -0,0014 mm (-0,12%) per metus (nereikšmingas) pokytis, o placebo - progresavimas +0,0131 mm (1,12%) per metus (p<0,0001). Tiesioginės koreliacijos tarp CIMT sumažėjimo bei sunkių širdies ir kraujagyslių sistemos reiškinių nenustatyta. METEOR tyrimo populiacija turėjo mažą išeminės širdies ligos riziką ir nereprezentuoja tos populiacijos, kuriai vartoti skirtas Crestor 40 mg. 40 mg dozę reikia skirti tik nustačius sunkią hipercholesterolemiją bei didelę širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų riziką (žr. 4.2 skyrių).

Statinų vartojimo pirminei profilaktikai pagrindimas: intervencinis tyrimas rozuvastatino poveikiui įvertinti (JUPITER). Šio tyrimo metu vertinta rozuvastatino įtaka didžiųjų aterosklerozinių kardiovaskulinių ligų reiškinių atsiradimui stebint 17802 vyrus (50 metų ir vyresnius) bei moteris (60 metų ir vyresnes).

Tyrimo dalyviai buvo atsitiktinai parinkti vartoti placebą (n = 8901) arba 20 mg rozuvastatino 1 kartą per parą (n = 8901) ir stebėti vidutiniškai 2 metus.

Rozuvastatino grupės (palyginus su placebo grupe) asmenų MTL cholesterolio koncentracija sumažėjo 45 % (p < 0,001).

Didelės rizikos (1558 asmenys, kurių Framingham rizikos rodiklis įtraukiant į tyrimą buvo > 20 %) pogrupio post-hoc analizė parodė reikšmingą rozuvastatiną vartojusių asmenų (palyginus su vartojusiais placebą) rizikos sumažėjimą pagal sudėtinę vertinamąją baigtį, kurią sudarė kardiovaskulinė mirtis, insultas ir miokardo infarktas (p = 0,028). Šių reiškinių absoliutus rizikos sumažėjimas 1000 pacientų-metų buvo 8,8. Bendras šios didelės rizikos grupės asmenų mirtingumas nepakito (p = 0,193). Didelės rizikos (9302 asmenys, kurių rizikos rodiklis įtraukiant į tyrimą buvo ≥ 5 %) pogrupio post-hoc analizė, ekstrapoliuota įtraukiant vyresnius kaip 65 metų asmenis, parodė reikšmingą rozuvastatiną vartojusių asmenų (palyginus su vartojusiais placebą) rizikos sumažėjimą pagal sudėtinę vertinamąją baigtį, kurią sudarė kardiovaskulinė mirtis, insultas ir miokardo infarktas (p = 0,0003). Šių reiškinių absoliutus rizikos sumažėjimas 1000 pacientų-metų buvo 5,1. Bendras šios didelės rizikos grupės asmenų mirtingumas nepakito (p = 0,076).

JUPITER tyrimo metu 6,6 % rozuva­sta­ti­ną ir 6,2 % placebą vartojusių asmenų nutraukė tiriamojo preparato vartojimą dėl nepageidaujamų reiškinių. Dažniausi nepageidaujami reiškiniai, dėl kurių teko nutraukti vartojimą, buvo mialgija (0,3 % rozuvastatiną ir 0,2 % placebą vartojusių asmenų), pilvo skausmas (0,03 % rozuvastatiną ir 0,02 % placebą vartojusių asmenų) bei išbėrimas (0,02 % rozuvastatiną ir 0,03 % placebą vartojusių asmenų). Dažniausi nepageidaujami reiškiniai, kurių dažnis rozu­vastatino grupės asmenims buvo toks pats arba didesnis negu placebo, yra šlapimo takų infekcija (pasireiškė 8,7 % rozuvastatiną ir 8,6 % placebą vartojusių asmenų), nazofaringitas (7,6 % rozuvastatiną ir 7,2 % placebą vartojusių asmenų), nugaros skausmas (7,6 % rozuvastatiną ir 6,9 % placebą vartojusių asmenų) bei mialgija (7,6 % rozuvastatiną ir 6,6 % placebą vartojusių asmenų).

 

Vaikų populiacija

Atliktas dvigubai koduotas, atsitiktinių imčių, daugiacentris placebu kontroliuojamas 12 savaičių trukęs tyrimas (n = 176, iš jų 97 berniukai ir 79 mergaitės), po kurio vykdyta atvira 40 savaičių trukmės rozuvastatino dozės parinkimo fazė (n = 173, iš jų 96 berniukai ir 77 mergaitės). Į šį tyrimą įtraukti heterozigotine šeimine hipercholesterolemija sirgę 10-17 metų amžiaus II-V brendimo stadijos pagal Tanner pacientai (mergaitės – bent 1 metai po menstruacijų pradžios) iš pradžių 12 savaičių vartojo 5, 10 ar 20 mg rozuvastatino per parą arba placebą, o paskui 40 savaičių visi kasdien vartojo rozuvastatiną. Įtraukimo į tyrimą dieną maždaug 30 % pacientų buvo 10-13 metų; 17 %, 18 %, 40 % ir 25 % buvo atitinkamai II, III, IV ir V brendimo pagal Tanner stadijos.

MTL cholesterolio koncentracija sumažėjo 38,3 %, 44,6 % ir 50 % vartojant atitinkamai 5, 10 ir 20 mg rozuvastatino ir 0,7 % – vartojant placebą.

40 savaičių atviros dozės didinimo iki tikslinės maksimalios (20 mg 1 kartą per parą) fazės pabaigoje 70 iš 173 pacientų (40,5 %) MTL cholesterolio koncentracija pasiekė tikslinę – mažesnę kaip 2,8 mmol/l.

Po 52 savaičių gydymo, taikyto tyrimo metu, poveikio augimui, svoriui, kūno masės indeksui ir lytiniam brendimui nenustatyta (žr. 4.4 skyrių). Šis tyrimas (n = 176) nebuvo skirtas retiems nepageidaujamiems reiškiniams vertinti.

Be to, rozuvastatino poveikis tirtas 2 metų atviro tikslinės dozės parinkimo tyrimo metu. Jame dalyvavo 198 šeimine heterozigotine hipercholesterolemija sirgę vaikai (88 berniukai ir 110 mergaičių), kurių amžius buvo 6-17 metų, o brendimo stadija pagal Tanner < II-V. Pradinė dozė visiems pacientams buvo 5 mg rozuvastatino 1 kartą per parą. 6-9 metų pacientams (n = 64) ją leista didinti iki 10 mg 1 kartą per parą, o 10-17 metų (n = 134) – iki 20 mg 1 kartą per parą.

Po 24 rozuvastatino vartojimo mėnesių mažiausių kvadratų metodu apskaičiuota MTL-C koncentracija, palyginus su pradine, buvo sumažėjusi 43 % (iš pradžių buvo 236 mg/dl, po 24 mėn. – 133 mg/dl): nuo 6 iki < 10 metų grupės pacientams – 43 % (iš pradžių buvo 234 mg/dl, po 24 mėn. – 124 mg/dl), nuo 10 iki < 14 metų – 45 % (iš pradžių buvo 234 mg/dl, po 24 mėn. – 124 mg/dl) ir nuo 14 iki < 18 metų – 35 % (iš pradžių buvo 241 mg/dl, po 24 mėn. – 153 mg/dl).

Vartojus 5 mg, 10 mg arba 20 mg rozuvastatino, taip pat nustatyta statistikai reikšmingų vidutinių antrinių lipidų ir lipoproteinų rodiklių (DTL-C, bendrojo cholesterolio (BC), ne DTL-C, MTL-C/DTL-C, BC/DTL-C, TG/DTL-C, ne DTL-C/DTL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1) pokyčių palyginus su pradiniais. Kiekvienas iš jų rodė palankų poveikį lipidų koncentracijoms, išlikusį 2 tyrimo metus.

Po 24 gydymo mėnesių poveikio augimui, kūno svoriui, KMI ar lytiniam brendimui nenustatyta (žr. 4.4 skyrių).

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti rozuvastatino tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis homozigotinei šeiminei hipercholesterolemijai ir pirminei sudėtinei (mišriai) dislipidemijai gydyti bei kardiovaskulinių reiškinių profilaktikai (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

 

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgėrus Crestor, didžiausia rozuvastatino koncentracija plazmoje susidaro maždaug po 5 val. Šio vaisto absoliutusis biologinis prieinamumas – apie 20 %.

 

Pasiskirstymas

Rozuvastatinas ekstensyviai kaupiamas kepenyse – pagrindinėje cholesterolio sintezės ir MTL cholesterolio klirenso vietoje. Rozuvastatino pasiskirstymo tūris – maždaug 134 litrai. Apie 90 % rozuvastatino būna prisijungusio prie plazmos baltymų, ypač albumino.

 

Metabolizmas

Metabolizuojama nedidelė rozuvastatino dalis (apie 10 %). Metabolizmo tyrimais in vitro, naudojant žmogaus kepenų ląsteles, nustatyta, kad citochromo P450 fermentų sistema rozuvastatino metabolizuoja mažai. Daugiausiai rozuvastatino metabolizuoja CYP2C9, mažiau – CYP2C19, CYP3A4 ir CYP2D6. Pagrindiniai identifikuoti metabolitai – L‑desmetilintas ir laktoninis. L‑desmetilinto metabolito aktyvumas yra maždaug 50 % mažesnis negu rozuvastatino, o laktoninis metabolitas laikomas kliniškai neaktyviu. Daugiau kaip 90 % cirkuliuojančios HMG KoA reduktazės aktyvumo sumažėjimo lemia rozuvastatinas.

 

Išskyrimas

Maždaug 90 % rozuvastatino nepakitusio (rezorbuoto ir nerezorbuoto) patenka į išmatas, likusioji dalis išskiriama su šlapimu (5 % – nepakitusio). Jo pusinės eliminacijos laikas plazmoje – apie 19 val. Vartojant šį vaistą didesnėmis dozėmis, jo pusinės eliminacijos laikas nepailgėja. Rozuvastatino plazminio klirenso geometrinis vidurkis – apie 50 l/val. (variacijos koeficientas – 21,7 %). Rozuvastatino (kaip ir kitų HMG KoA reduktazės inhibitorių) kaupimuisi kepenyse svarbus membranos nešiklis OATP-C. Be to, šis nešiklis svarbus rozuvastatino eliminacijai per kepenis.

 

Farmakokinetikos tiesinis pobūdis

Rozuvastatino sisteminė ekspozicija didėja proporcingai dozei. Vartojant šį vaistą daug kartų (kasdien), jo farmakokinetikos parametrai nepakinta.

 

Ypatingos populiacijos

Amžius ir lytis kliniškai reikšmingos įtakos rozuvastatino farmakokinetikai suaugusiųjų organizme neturi. Rozuvastatino farmakokinetika heterozigotine šeimine hipercholesterolemija sergančių vaikų ir paauglių organizme yra panaši kaip sveikų suaugusių savanorių (žr. „Pediatrinė populiacija“ žemiau).

 

Rasė. Farmakokinetikos tyrimai parodė, kad AUC ir C_max mediana azijiečiams (japonams, kinams, filipiniečiams, vietnamiečiams ir korėjiečiams) būna maždaug 2 kartus didesnė negu europidams. Azijiečiams indams AUC ir C_max mediana būna maždaug 1,3 karto didesnė. Populiacinė farmakokinetikos analizė kliniškai reikšmingų farmakokinetikos skirtumų europidų ir juodaodžių rasės pacientų organizme neparodė.

 

Genetinis polimorfizmas. HMG-KoA reduktazės inhibitorių, įskaitant rozuvastatiną, dispozicijoje dalyvauja baltymai-nešikliai OATP1B1 ir BCRP. Pacientams, turintiems SLCO1B1 (OATP1B1) ir (arba) ABCG2 (BCRP) genetinį polimorfizmą, kyla rozuvastatino ekspozicijos padidėjimo pavojus. Genotipai SLCO1B1 c.521CC ir ABCG2 c.421AA (individualus polimorfizmas) yra susiję su atitinkamai maždaug 1,7 karto ir 2,4 karto didesne rozuvastatino ekspozicija (AUC) negu SLCO1B1 c.521TT ir ABCG2 c.421CC genotipai.

 

Inkstų nepakankamumas. Tiriant įvairaus laipsnio inkstų nepakankamumu sergančius pacientus nustatyta, kad lengvo ir vidutinio laipsnio inkstų nepakankamumas neturi įtakos rozuvastatino bei N-desmetilinto metabolito koncentracijai plazmoje. Sunkiu inkstų nepakankamumu sergančių pacientų (kreatinino klirensas mažesnis kaip 30 ml/min.) plazmoje rasta 3 kartus didesnė rozuvastatino ir 9 kartus didesnė N-desmetilinto metabolito koncentracija negu sveikų savanorių. Rozuvastatino pusiausvyrinė koncentracija hemodializuojamų pacientų plazmoje buvo maždaug 50 % didesnė negu sveikų savanorių.

 

Kepenų funkcijos nepakankamumas. Tirti įvairaus laipsnio kepenų nepakankamumu sergantys pacientai. Kai Child-Pugh rodiklis 7 arba mažesnis, sisteminės rozuvastatino ekspozicijos padidėjimo nenustatyta. Dviems asmenims, kurių Child-Pugh rodiklis buvo atitinkamai 8 ir 9, nustatyta bent 2 kartus didesnė rozuvastatino sisteminė ekspozicija negu tiems, kurių Child-Pugh rodiklis mažesnis. Rozuvastatino vartojimo pacientams, kurių Child-Pugh rodiklis yra didesnis kaip 9, patirties nėra.

 

Vaikų populiacija. 2 rozuvastatino tablečių farmakokinetikos 10-17 ar 6-17 metų vaikų, sergančių šeimine heterozigotine hipercholesterolemija, organizme tyrimai, kuriuose iš viso dalyvavo 214 pacientų, parodė panašią į suaugusiųjų arba mažesnę ekspoziciją vaikų organizme. Rozuvastatino ekspoziciją 2 metų laikotarpiu buvo galima apskaičiuoti atsižvelgiant į dozę ir laiką.

 

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys 

Įprastų farmakologinio saugumo, genotoksiškumo ir galimo kancerogeniškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo. Specialių poveikio hERG tyrimų neatlikta. Nepageidaujamos reakcijos, kurių nepastebėta klinikinių tyrimų metu, bet pasireiškė gyvūnams, esant panašiai į klinikinę ekspozicijai, yra kartotinių dozių toksinio poveikio tyrimų metu nustatyti (tikėtina, kad dėl rozuvastatino farmakologinio poveikio) pelių ir žiurkių kepenų histopatologiniai pokyčiai bei silpnesnis poveikis šunų (bet ne beždžionių) tulžies pūslei. Be to, stebėtas didesnių dozių toksinis poveikis beždžionių ir šunų sėklidėms. Nustatytas toksinis poveikis žiurkių reprodukcijai: mažesnis palikuonių dydis, kūno svoris ir išgyvenimas, kai pasireiškė toksinis poveikis vaikingai patelei, o sisteminė ekspozicija kelis kartus viršijo terapinę.

 

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Laktozė monohidratas

Mikrokristalinė celiuliozė

Kalcio fosfatas

Krospovidonas

Magnio stearatas

 

Tabletės plėvelė

Laktozė monohidratas

Hipromeliozė

Triacetinas

Titano dioksidas (E171)

Geltonasis geležies oksidas (E172) (tik 5 mg tabletėse)

Raudonasis geležies oksidas (E172) (tik 10 mg ir 20 mg tabletėse)

 

6.2 Nesuderinamumas 

Duomenys nebūtini

 

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

 

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti žemesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

 

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys 

Aliuminio laminato ir aliuminio folijos lizdinės plokštelės.

Kartono dėžutėje yra 7 arba 28 plėvele dengtos tabletės.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

 

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.