Doxorubicin Accord

Tarptautinis pavadinimas	Doksorubicinas
Vaisto stiprumas	2mg/ml
Vaisto forma	koncentratas infuziniam tirpalui
Grupė	Vaistinis preparatas
Pogrupis	Cheminis vaistas
Vartojimas	leisti į veną ar vartoti į šlapimo pūslę
Registracijos numeris	LT/1/10/2139
Registratorius	Accord Healthcare Limited, Jungtinė Karalystė
Receptinis	Receptinis
Vaistas registruotas	2010.08.13
Vaistas perregistruotas

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Doxorubicin Accord 2 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui

 

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

1 ml koncentrato yra 2 mg doksorubicino hidrochlorido.

Viename 5 ml flakone yra 10 mg doksorubicino hidrochlorido.

Viename 10 ml flakone yra 20 mg doksorubicino hidrochlorido.

Viename 25 ml flakone yra 50 mg doksorubicino hidrochlorido.

Viename 50 ml flakone yra 100 mg doksorubicino hidrochlorido.

Viename 100 ml flakone yra 200 mg doksorubicino hidrochlorido.

Pagalbinė medžiaga. Sudėtyje yra 3,5 mg/ml (0,15 mmol) natrio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

 

3. FARMACINĖ FORMA

Koncentratas infuziniam tirpalui.

Koncentratas yra skaidrus, raudonos spalvos tirpalas, kurio pH 2,5‑3,5, o osmoliariškumas nuo 270 mosm/kg iki 320 mosm/kg.

 

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Doksorubicinu gydomi išvardyti navikai.

• Smulkialąstelinis plaučių vėžys (SLPV).
• Krūties vėžys.
• Progresavusi kiaušidžių karcinoma.
• Šlapimo pūslės vėžys (vaistinį preparatą vartojant į šlapimo pūslę).
• Neoadjuvantinė ir adjuvantinė osteosarkomos terapija.
• Progresavusi suaugusiųjų minkštųjų audinių sarkoma.
• Endotelinė mieloma (Ewing‘o sarkoma).
• Hodžkin‘o liga.
• Ne Hodžkino limfoma.
• Ūminė limfoblastinė leukozė.
• Ūminė mieloleukozė.
• Progresavusi daugybinė mieloma.
• Progresavęs arba atsinaujinęs gimdos gleivinės vėžys.
• Nefroblastoma (Vilmso navikas).
• Progresavęs papilinis arba folikulinis skydliaukės vėžys.
• Anaplazinis skydliaukės vėžys.
• Progresavusi neuroblastoma.

Dažnai doksorubicinas vartojamas pagal kombinuotos chemoterapijos schemą kartu su kitais citotoksiniais vaistiniais preparatais.

 

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Doksorubicino injekcinį tirpalą galima vartoti tik prižiūrint kvalifikuotam gydytojui, turinčiam gydymo citotoksiniais vaistiniais preparatais gydymo patirties. Be to, pacientus gydymo metu reikia atidžiai dažnai stebėti (žr. 4.4 skyrių).

Dėl kardiomiopatijos, kuri dažnai būna mirtina, rizikos kiekvieną kartą prieš vartojant vaistinį preparatą, kiekvienam pacientui reikia įvertinti rizikos ir naudos santykį.

Doksorubicinas vartojamas į veną ar į šlapimo pūslę, vaistinio preparato negalima vartoti per burną, po oda, į raumenis ar į subarachnoidinį tarpą. Doksorubiciną galima sušvirkšti į veną boliusu per keletą minučių arba skirti trumpalaikę ne ilgesnę kaip vienos valandos trukmės infuziją ar ilgalaikę iki 96 valandų trukmės infuziją į veną.

Infuzinis vaistinio preparato tirpalas, paruoštas su 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido injekcinio tirpalo arba 50 mg/ml (5 %) gliukozės tirpalo, per 2‑15 minučių infuzuojamas į veną. Taip leidžiant, sumažėja tromboflebito ir vaistinio preparato sušvirkštimo šalia venos rizika. Sušvirkštus vaistinį preparatą šalia venos, gali pasireikšti sunkus lokalus minkštųjų audinių uždegimas, formuotis pūslės ir pasireikšti audinių nekrozė. Švirkšti tiesiai į veną nerekomenduojama dėl vaistinio preparato sušvirkštimo šalia venos, kuris gali pasireikšti net tinkamai sušvirkštus į švirkštą įtrauktą kraują, rizikos.

Vartojimas į veną

Doksorubicino dozė priklauso dozavimo schemos, paciento bendrosios būklės ir pacientui anksčiau taikyto gydymo. Doksorubicino hidrochloridas gali būti dozuojamas skirtingai, priklausomai nuo indikacijos (solidiniai navikai ar ūminė leukozė) ir specialios gydymo schemos (vartojamas vienas vaistinis preparatas ar vartojamas kartu su kitais citotoksiniais vaistiniais preparatais, ar vartojamas pagal daugiaprofilinių procedūrų planą, pagal kurią taikoma chemoterapija, chirurginė procedūra, spindulinis gydymas ar gydymas hormonais).

Monoterapija

Paprastai dozė apskaičiuojama pagal kūno paviršiaus plotą (mg/m²). Atsižvelgiant į tai, vartojant vieną doksorubiciną, rekomenduojama vartoti 60‑75 mg/m² kūno paviršiaus ploto dozę kas tris savaites.

Kombinuoto gydymo schema

Doksorubicino hidrochloridą vartojant kartu su kitais antinavikiniais vaistiniais preparatais, kurių toksinis poveikis panašus (pvz., didele ciklofosfamido ar panašių antraciklinų, pavyzdžiui, daunorubicino, idarubicino ir [arba] epirubicino doze į veną), doksorubicino dozę reikia vartoti sumažinti ir vartoti po 30‑60 mg/m² kūno paviršiaus ploto dozę kas 3‑4 savaites.

Pacientams, kurie negali vartoti visos vaistinio preparato dozės (pvz., dėl imuniteto slopinimo, senyvo amžiaus), reikia vartoti 15‑20 mg/m² kūno paviršiaus ploto dozę per savaitę.

Vartojimas į šlapimo pūslę

Gydant paviršinį šlapimo pūslės vėžį arba siekiant išvengti naviko atsinaujinimo po transuretrinės rezekcijos (TUR) pacientams, kuriems yra didelė naviko atsinaujinimo rizika, doksorubiciną galima suleisti į šlapimo pūslę. Gydant paviršinį šlapimo pūslės naviką, rekomenduojama lokaliai į šlapimo pūslę suleisti 30‑50 mg doksorubicino hidrochlorido dozę, praskiestą 25‑50 ml 9 mg/ml (0,9 %) izotoninio natrio chlorido tirpalo. Optimali koncentracija yra 1 mg/ml. Paprastai tirpalą reikia palaikyti šlapimo pūslėje 1‑2 valandas. Šiuo laikotarpiu pacientui reikia kas 15 min. pasiversti 90°. Pacientui negalima gerti skysčių 12 valandų prieš gydymo seansą, kad būtų išvengta nepageidaujamo šlapimo praskiedimo (dėl to šlapimo gamyba sumažėja maždaug 50 ml/val.). Kas 1 savaitę ar 1 mėnesį vaistinio preparato galima suleisti pakartotinai, atsižvelgiant į tai, vaistiniu preparatu gydoma ar jis vartojamas profilaktiškai.

Pacientai, kurie serga kepenų funkcijos sutrikimu

Didelė dalis doksorubicino hidrochlorido šalinama per kepenis ir su tulžimi, taigi vaistinio preparato eliminacija iš pacientų, kurie serga kepenų funkcijos sutrikimu arba kuriems pasireiškia tulžies nutekėjimo obstrukcija, organizmo gali sumažėti ir pasireikšti sunkus antrinis poveikis.

Bendrosios dozės keitimo rekomendacijos pacientams, kurie serga kepenų funkcijos sutrikimu, atsižvelgiant į bilirubino koncentraciją serume

Bilirubino koncentracija serume	Rekomenduojama dozė
20‑50 mikromolių/l	½ normalios dozės
> 50 mikromolių/l	¼ normalios dozės

Pacientams, kurie serga sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu, doksorubicino vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Pacientai, kurie serga inkstų funkcijos sutrikimu

Pacientams, kurie serga inkstų funkcijos sutrikimu (GFG < 10 ml/min.), reikia vartoti tik 75 % planuotos dozės.

Kad būtų išvengta kardiomiopatijos, rekomenduojama neviršyti kaupiamosios 450‑550 mg/m² kūno paviršiaus ploto doksorubicino (įskaitant panašių vaistinių preparatų, pavyzdžiui, daunorubicino) dozės. Jeigu pacientui, kuris kartu serga širdies liga, taikomas tarpuplaučio ir (arba) širdies spindulinis gydymas ar anksčiau buvo taikytas gydymas alkilinančiais vaistiniais preparatais, ir didelės rizikos grupės pacientams (> 5 metų sergantiems arterine hipertenzija, anksčiau diagnozuota vainikinių arterijų, vožtuvų ar miokardo pažaida, vyresniems kaip 70 metų) negalima iš viso suvartoti didesnę kaip 400 mg/m² kūno paviršiaus ploto doksorubicino dozę ir reikia stebėti tokių pacientų širdies funkciją (žr. 4.4 skyrių).

Dozavimas vaikams

Dozę vaikams gali tekti sumažinti. žr. gydymo algoritmus ir specialiąją literatūrą.

Nutukę pacientai

Nutukusiems pacientams gali tekti sumažinti pradinę dozę arba ilginti pertrauką tarp dozių (žr. 4.4 skyrių).

 

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai doksorubicino hidrochloridui arba bet kuriai pagalbinei vaistinio preparato medžiagai.

Kontraindikacijos vartojimui į veną

• padidėjęs jautrumas antracenedionams arba kitokiems antraciklinams;
• žymus ilgalaikis kaulų čiulpų slopinimas ir (arba) sunkus stomatitas, kurį sukėlė anksčiau taikytas gydymas kitais citotoksiniais vaistiniais preparatais ir (arba) spindulinis gydymas;
• anksčiau taikytas gydymas didžiausia kaupiamąja doksorubicino ir/arba kitų antraciklinų (pvz., daunorubicino, epirubicino, idarubicino) ir antracendionų doze (žr. 4.4 skyrių);
• generalizuota infekcija;
• sunkus kepenų funkcijos sutrikimas;
• sunkios aritmijos, širdies nepakankamumas, anksčiau patirtas miokardo infarktas, ūminė uždegiminė širdies liga;
• padidėjęs polinkis kraujuoti;
• žindymo laikotarpis (žr. 4.6 skyrių).

Kontraindikacijos vartojimui į šlapimo pūslę

• invaziniai navikai, įsiskverbę į šlapimo pūslės sienelę (didesni nei T1);
• šlapimo pūslės uždegimas;
• hematurija;
• generalizuota infekcija;
• sunku įvesti kateterį į šlapimo pūslę (pvz., dėl didelių šlapimo pūslės navikų);
• žindymo laikotarpis (žr. 4.6 skyrių);
• šlapimo takų infekcijos.

Doksorubicino negalima vartoti nėštumo metu ir žindymo laikotarpiu (žr. 4.6 skyrių).

 

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Doksorubiciną galima vartoti tik prižiūrint kvalifikuotam gydytojui, turinčiam gydymo citotoksiniais vaistiniais preparatais į veną ar į šlapimo pūslę patirties. Doksorubicinas gali sustiprinti kito antinavikinio gydymo toksinį poveikį. Būtina atidžiai prižiūrėti, ar nepasireiškia galimos komplikacijos, ypač senyviems pacientams, širdies liga sergantiems pacientams, pacientams, kuriems pasireiškia kaulų čiulpų slopinimas, arba pacientams, kuriems anksčiau taikytas gydymas antraciklinais ar tarpuplaučio spindulinis gydymas.

Gydymo doksorubicinu pradžioje pacientus reikia atidžiai prižiūrėti ir stebėti jų laboratorinių tyrimų rodmenis. Todėl rekomenduojama bent pirmosios gydymo fazės metu pacientus gydyti ligoninėje. Doksorubicino vartojimo metu gali sutrikti vaisingumas.

Prieš pradedant gydymą doksorubicinu, pacientui turi būti išnykęs ūminis toksinis poveikis, susijęs su ankstesniu citotoksiniu gydymu (pvz.: stomatitas, neutropenija, trombocitopenija, generalizuota infekcija).

Prieš pradedant gydymą ir gydymo doksorubicinu metu, rekomenduojami tokie stebėjimo tyrimai (tokių tyrimų dažnis priklauso nuo bendrosios paciento būklės, dozės ir kartu vartojamų vaistinių preparatų):

• plaučių ir krūtinės ląstos rentgenologinis tyrimas, EKG;
• reguliarus širdies funkcijos stebėjimas (KSIF, remiantis elektrokardiografijos [EKG], ultragarsinės kardiografijos [UKG] ir daugiakanalės radionuklidinės angiografijos [angl. Multi-Gated Acquisition Scan {MUGA skenavimo}] duomenimis);
• kasdieninė burnos ertmės ir gerklės apžiūra ir gleivinės pokyčių įvertinimas;
• kraujo tyrimai: hematokritas, trombocitai, skirtingų baltųjų kraujo ląstelių kiekis, SGPT, SGOT, LDH, bilirubinas, šlapimo rūgštis.

Gydymo kontrolė

Prieš pradedant gydymą, rekomenduojama įprastais tyrimais išmatuoti kepenų funkcijos tyrimų rodmenis, pavyzdžiui, AST, ALT, ŠF ir bilirubino koncentracijas, ir inkstų funkcijos tyrimų rodmenis (žr. 4.4 skyrių).

Kairiojo skilvelio funkcijos kontrolė

Siekiant užtikrinti optimalią paciento širdies būklę, reikia įvertinti KSIF ultragarsu ar širdies radioizotopiniu tyrimu. Tokius kontrolinius tyrimus reikia atlikti prieš pradedant gydymą ir kiekvieną kartą pasiekus maždaug 100 mg/m² kūno paviršiaus ploto kaupiamąją dozę (žr. 4.4 skyrių).

Širdies funkcija

Gydant antraciklinais, kyla toksinio poveikio širdžiai rizika. Toks poveikis gali pasireikšti ankstyvaisiais (t. y. ūminiais) ir vėlyvaisiais (t. y. lėtiniais) reiškiniais.

Ankstyvieji (t. y. ūminiai) reiškiniai

Dėl doksorubicino ūminio toksinio poveikio širdžiai dažniausiai pasireiškia sinusinė tachikardija ir (arba) užrašoma nenormali EKG, pavyzdžiui, nespecifiniai ST-T bangos pokyčiai. Pasireiškė tachiaritmijos, įskaitant priešlaikinį skilvelių susitraukinėjimą ir skilvelinę tachikardiją, bradikardiją, atrioventrikulinę ir Hiso pluošto šakos blokadą. Šie simptomai dažniausiai rodo ūminį laikiną toksinį poveikį. Paprastai tai nereiškia, kad atsiradus šiems požymiams pasireikš vėlyvasis toksinis poveikis širdžiai; ir dėl jų atsiradimo nereikėtų svarstyti gydymo doksorubicinu nutraukimo galimybės. QRS komplekso suplokštėjimas ir praplatėjimas virš normos ribų gali rodyti doksorubicino hidrochlorido sukeltą kardiomiopatiją. Dažniausiai pacientams, kurių pradiniai KSIF rodmenys yra normalūs (= 50 %), absoliučių rodmenų sumažėjimas 10 % arba sumažėjimas žemiau 50 % rodo širdies funkcijos sutrikimą ir tokiomis aplinkybėmis reikia atidžiai apsvarstyti, ar galima toliau gydyti doksorubicinu.

Vėlyvieji (t. y. lėtiniai) reiškiniai

Vėlyvasis toksinis poveikis širdžiai dažniausiai pasireiškia gydymo doksorubicinu kurso metu ar per 2‑3 mėnesius po gydymo pabaigos, bet buvo pranešimų ir apie vėliau, praėjus keletui mėnesių ar metų po gydymo pabaigos, pasireiškusius sutrikimus. Vėlyvoji kardiomiopatija pasireiškė kairiojo skilvelio išvarymo frakcijos (KSIF) sumažėjimu ir (arba) stazinio širdies nepakankamumo (SŠN) požymiais ir simptomais, pavyzdžiui, dusuliu, plaučių edema, susijusia edema, kardiomegalija ir hepatomegalija, oligurija, ascitu, pleuros efuzija ir galopo ritmu. Be to, pasireiškė poūmis poveikis, pavyzdžiui, perikarditas (miokarditas). Sunkiausia antraciklinų sukelto kardiomiopatijos forma yra gyvybei pavojingas SŠN ir yra vaistinio preparato dozavimą ribojantis toksinis poveikis.

Prieš pradedant gydymą doksorubicinu ir gydymo metu reikia ištirti paciento širdies funkciją, kad būtų galima sumažinti sunkių širdies sutrikimų atsiradimo riziką. Riziką galima sumažinti, gydymo metu reguliariai stebint KSIF ir nutraukus doksorubicino vartojimą, vos tik pasireiškus pirmiesiems funkcijos sutrikimo požymiams. Tinkami kiekybiniai širdies funkcijos įvertinimo (KSIF įvertinimo) metodai yra daugiakanalė radionuklidinė angiografija (MUGA skenavimas) ir ultragarsinė kardiografija (UKG). Rekomenduojamas pradinis širdies veiklos įvertinimas, užrašant EKG arba atliekant MUGA skenavimą ar UKG, ypač pacientams, kuriems yra toksinio poveikio širdžiai padidėjimo rizikos veiksnių. Būtina pakartotinai įvertinti KSIF pagal MUGA ar UKG duomenis, ypač vartojant dideles, kaupiamąsias antraciklinų dozes. Stebėjimo laikotarpiu reikia taikyti tą patį įvertinimo metodą.

SŠN pasireiškimo tikimybė yra maždaug 1‑2 %, kai kaupiamoji dozė yra 300 mg/m² kūno paviršiaus ploto, ir lėtai didėja, kai suminė kaupiamoji dozė pasiekia 450‑550 mg/m² kūno paviršiaus ploto. Vėliau SŠN pasireiškimo tikimybė ryškiai padidėja, taigi nerekomenduojama viršyti didžiausios 550 mg/m² kūno paviršiaus ploto kaupiamosios dozės. Jeigu pacientui nustatyta kitokių galimų toksinio poveikio širdžiai rizikos veiksnių (kardiovaskulinės ligos istorija, ankstesnis gydymas antraciklinais ar antracenedionais, anksčiau taikytas arba šiuo metu taikomas spindulinis gydymas ar kartu taikomas spindulinis tarpuplaučio/perikardo srities spindulinis gydymas, kartu vartojami vaistiniai preparatai, kurie gali slopinti širdies gebėjimą susitraukinėti, įskaitant ciklofosfamidą ir 5-fluoruracilą), toksinis poveikis širdžiai gali pasireikšti ir esant mažesnėms kaupiamosioms doksorubicino dozėms, taigi širdies funkciją reikia atidžiai stebėti.

Vaikams ir paaugliams, vartojusiems doksorubiciną, yra padidėjusio vėlyvojo toksinio poveikio širdžiai pasireiškimo pavojus. Moterims gali būti didesnis pavojus negu vyrams. Rekomenduojama periodiškai atlikti tolesnius širdies patikrinimus ir stebėti ar neatsirado šis poveikis.

Gali būti, kad doksirubicino ir kitokių antraciklinų ar antracenedionų toksinis poveikis yra adityvus.

Kepenų funkcija

Didžiausia dalis doksorubicino eliminuojama per kepenų, tulžies pūslės ir latakų sistemą. Prieš pradedant gydymą ir gydymo doksorubicinu metu, reikia įvertinti bendrą bilirubino koncentraciją kraujyje. Vaistinio preparato klirensas iš pacientų, kurių bilirubino koncentracija padidėjusi, organizmo gali būti lėtesnė, taigi gali padidėti bendrasis toksinis poveikis. Tokiems pacientams, rekomenduojama vartoti mažesnes dozes (žr. 4.2 skyrių). Pacientams, kurie serga sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu, doksorubicino vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Hematologinis toksinis poveikis

Doksorubicinas slopina kaulų čiulpus (žr. 4.8 skyrių). Prieš pradedant kiekvieną gydymo ciklą ir gydymo doksorubicinu metu reikia įvertinti kraujo ląstelių kiekį, įskaitant leukogramą. Dėl hematologinio toksinio doksorubicino poveikio dažniausiai pasireiškia nuo dozės priklausoma, laikina leukopenija ir (arba) granulocitopenija (neutropenija) ir tai yra dažniausias ūminis šio vaistinio preparato dozavimą ribojantis toksinis poveikis. Daugiausiai kraujo ląstelių kiekis sumažėja nuo 10 iki 14 paros po vaistinio preparato pavartojimo. Neutrofilų kiekis dažniausiai sunormalėja 21 parą. Jeigu kraujo tyrimo rodmenys nesunormalėja, reikia sumažinti vaistinio preparato dozę arba ilginti pertrauką tarp dozių. Be to, gali pasireikšti trombocitopenija ir anemija. Dėl sunkaus kaulų čiulpų slopinimo gali pasireikšti karščiavimas, infekcijos, sepsis/septicemija, septinis šokas, kraujavimas, audinių hipoksija arba ištikti mirtis.

Antrinė leukemija

Antraciklinais (įskaitant doksorubiciną) gydytiems pacientams pasireiškė antrinė leukemija su priešleukemine faze arba be jos. Antrinė leukemija pasireiškia dažniau, jeigu vaistinis preparatas vartojamas kartu su kitais DNR pažeidžiančiais antinavikiniais preparatais, jeigu pacientas prieš tai buvo intensyviai gydytas citotoksiniais vaistiniais preparatais arba labai padidinus antraciklinų dozes. Tokios leukemijos gali pasireikšti po 1‑3 metų slaptojo periodo.

Vartojimas į šlapimo pūslę

Vartojant doksorubiciną į šlapimo pūslę, gali pasireikšti cheminio cistito simptomai (pvz.: skausmingas šlapinimasis, dažnas šlapinimasis, šlapinimasis naktį, spazminis šlapinimasis, hematurija, šlapimo pūslės sienelės nekrozė). Būtinas didelis atsargumas, jeigu kyla kateterio įvedimo problemų (pvz., dėl šlapimo pūslės naviko invazijos sukeltos obstrukcijos). Vartoti į šlapimo pūslę negalima, jeigu navikas yra įsiskverbęs į šlapimo pūslės sienelę (didesnis nei T1).

Pacientams, kurių navikas yra įsiskverbęs į šlapimo pūslės sienelę, pasireiškia šlapimo takų infekcijos ar šlapimo pūslės uždegiminės būklės, skirti vartoti vaistinį preparatą į šlapimo pūslę negalima.

Šlapimo rūgšties nustatymas serume

Gydymo metu gali padidėti šlapimo rūgšties koncentracija serume. Jeigu pasireiškia hiperurikemija, reikia pradėti šlapimo rūgšties koncentraciją kraujyje mažinantį gydymą.

Pacientams, kurie serga sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu, dozę gali tekti sumažinti (žr. 4.2 skyrių).

Poveikis virškinimo traktui

Rekomenduojama vėmimo profilaktika.

Pastaba. Jeigu pasireiškia uždegimas, išopėjimas ar viduriavimas, doksorubicino vartoti negalima.

Vaistinio preparato sušvirkštimas šalia kraujagyslės

Atsitiktinai sušvirkštus vaistinio preparato šalia venos, pasireiškia lokali audinių nekrozė ir tromboflebitas. Deginimo pojūtis infuzinės adatos įdūrimo vietoje rodo, kad vaistinio preparato pateko šalia venos. Tokiu atveju vaistinio preparato infuziją arba injekciją būtina nedelsiant nutraukti. Adatą trumpam reikia palikti neištrauktą, o ištraukti ją tik po trumpos aspiracijos. Jeigu vaistinio preparato buvo sušvirkšta šalia venos, ne vėliau kaip per 6 valandas reikia pradėti deksrazoksano infuziją į veną (kaip dozuoti ir kitą informaciją žr. deksrazoksano PCS). Jeigu yra kontraindikacijų deksrazoksano vartojimui, rekomenduojama lokaliai ant dvigubai didesnio ploto, nei įtariama patekus vaistinio preparato, užtepti 99 % dimetilsulfoksido (DMSO) ir jo tepti pakartotinai tris kartus per parą ne trumpiau kaip 14 parų. Jeigu būtina, reikia apgalvotai šalinti nekrotizavusius audinius. Dėl antagonistinio mechanizmo, pažeistą sritį po DMSO užtepimo reikia šaldyti (kraujagyslių susitraukimas prieš išsiplėtimą) ir tokiu būdu sumažinti skausmą. DMSO negalima vartoti pacientams, kuriems antraciklinų suleidimas šalia kraujagyslės gydomas deksrazoksanu. Kitos priemonės literatūroje vertinamos prieštaringai, todėl jų reikšmė abejotina.

Spindulinis gydymas

Pranešta ir apie spindulinio gydymo sukeltą toksinį poveikį (miokardo, gleivinės, odos ir kepenų). Pacientus, kuriems anksčiau taikytas, šiuo metu arba bus taikomas spindulinis gydymas, gydyti reikia atsargiai. Tokiems pacientams yra labai didelė lokalių spinduliavimo lauko reakcijų rizika (atkartojimo reiškiniai) vartojant doksorubicino hidrochloridą. Nustatyta su tuo susijusių sunkių, kartais mirtinų toksinio poveikio kepenims (kepenų pažaidos) atvejų. Anksčiau taikytas tarpuplaučio spindulinis gydymas didina doksorubicino toksinį poveikį širdžiai. Tokiu atveju ypač negalima viršyti 400 mg/m² kūno paviršiaus ploto kaupiamosios dozės.

Vaisingumo sutrikimas

Doksorubicinas gali sukelti genotoksinį poveikį. Doksorubicino vartojimo metu gali sutrikti vaisingumas. Moterims doksorubicinas gali sukelti amenorėją. Nors nutraukus gydymą ovuliacija ir menstruacijos atsinaujina, gali pasireikšti priešlaikinė menopauzė. Moterims negalima pastoti gydymo metu ir paskui bent 6 mėnesius po gydymo.

Doksorubicinas sukelia mutageninį poveikį ir gali sukelti chromosomų pažaidą žmogaus spermatozoiduose. Gali pasireikšti ilgalaikė oligospermija ar azoospermija. Vis dėlto kartais spermatozoidų kiekis vėl tampa normalus. Tam gali prireikti kelių metų po gydymo pabaigos. Doksorubicinu gydomi vyrai turi naudoti veiksmingas kontraceptines priemones. Be to, jiems rekomenduojama neapvaisinti gydymo metu ir paskui bent 6 mėnesius po gydymo pabaigos bei prieš gydymą kreiptis dėl spermos užšaldymo (ar konservavimo), nes dėl gydymo doksorubicinu gali pasireikšti negrįžtamas vaisingumo sutrikimas.

Antinavikinis gydymas

Doksorubicinas gali sustiprinti kitų antinavikinių vaistinių preparatų toksinį poveikį. Nustatytas ciklofosfamido sukelto hemoraginio cistito pasunkėjimas ir 6-merkaptopurino toksinio poveikio kepenims sustiprėjimas. Vartojant doksorubiciną, kaip ir kitokius citotoksinius vaistinius preparatus, kartais pasireiškė tromboflebitas ir tromboemboliniai reiškiniai, įskaitant plaučių emboliją (kartais mirtiną) (žr. 4.8 skyrių).

Vakcinos

Šio vaistinio preparato paprastai nerekomenduojama vartoti kartu su gyvomis susilpnintomis vakcinomis. Reikia vengti kontakto su asmenimis, kurie neseniai paskiepyti vakcina nuo poliomielito. Gyvų arba gyvų susilpnintų vakcinų naudojimas pacientams, kurių imunitetas yra nusilpęs dėl chemoterapijos vaistų vartojimo, įskaitant doksorubiciną, gali sukelti sunkias ar mirtinas infekcijas. Galima naudoti negyvas arba neaktyvias vakcinas, tačiau reakcija į jas gali būti sumažėjusi.

Kita

Sisteminis doksorubicino klirensas iš nutukusių pacientų organizmo sulėtėja (t. y. > 130 % idealaus kūno svorio) (žr. 4.2 skyrių).

Naviko lizės sindromas

Dėl intensyvaus purinų katabolizmo, kuris susijęs su vaistinio preparato sukeltu greitu naviko ląstelių suirimu (naviko lizės sindromas), doksorubicinas gali paskatinti hiperurikemiją (žr. 4.8 skyrių). Pradėjus gydymą, būtina ištirti šlapimo rūgšties, kalio, kalcio fosfato ir kreatinino koncentracijas kraujyje. Skysčių vartojimas, šlapimo šarminimas ir profilaktika alopurinoliu gali neleisti pasireikšti hiperurikemijai ir sumažinti galimas naviko lizės sindromo komplikacijas.

Gėlimo ar deginimo pojūtis vartojimo vietoje gali rodyti, kad nedaug vaistinio preparato pateko šalia kraujagyslės. Jeigu įtariama arba akivaizdu, kad vaistinio preparato pateko šalia kraujagyslės, injekciją reikia nutraukti ir atnaujinti į kitą kraujagyslę. Pažeistos srities šaldymas 24 valandas gali sumažinti diskomfortą. Pacientą reikia atidžiai stebėti keletą savaičių. Gali prireikti chirurginių priemonių.

Vartojant doksorubicino hidrochloridą, gali paraudonuoti šlapimas. Pacientui reikia apie tai pasakyti ir paaiškinti, kad tai nesusiję su kokias nors sveikatos sutrikimais.

Jeigu pasireiškia ar vystosi kaulų čiulpų slopinimas arba išopėja burna, vaistinio preparato vartoti pakartotinai negalima. Dėl burnos išopėjimo gali pasireikšti deginimo pojūtis, kuriam pasireiškus, vaistinio preparato vartoti pakartotinai nerekomenduojama.

 

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Doksorubicino toksinis poveikis širdžiai sustiprėja, jeigu pacientas anksčiau vartojo arba kartu vartoja kitų antraciklinų arba kitokių toksinį poveikį širdžiai galinčių kelti vaistinių preparatų (pvz., 5‑fluorouracilą, ciklofosfamidą arba paklitakselį), arba kitokių vaistinių preparatų, kurie veikia širdies funkciją (pvz., kalcio antagonistų). Doksorubiciną vartojant kartu su anksčiau nurodytais vaistiniais preparatais, būtina atidžiai stebėti širdies veiklą.

Trastuzumabo vartojimas kartu su antraciklinais (pvz., doksorubicinu) yra susijęs su didele toksinio poveikio širdžiai rizika. Trastuzumabo ir antraciklinų vartoti kartu negalima, išskyrus gerai kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų metu, stebint širdies funkciją. Jeigu antraciklinai vartojami baigus gydymą trastuzumabu, gali padidėti toksinį poveikį širdžiai rizika. Trastuzumabo pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 28,5 dienos ir kraujyje jis gali išlikti iki 24 savaičių. Jeigu įmanoma, baigus gydymą trastuzumabu, prieš pradedant vartoti antraciklinus, reikia padaryti pakankamai ilgą pertrauką (iki 24 savaičių). Būtina atidžiai stebėti širdies veiklą.

Kiti toksinį poveikį kepenims sukeliantys vaistiniai preparatai (pvz., 6-merkaptopurinas) gali sustiprinti doksorubicino toksinį poveikį kepenims.

Doksorubicinas metabolizuojamas veikiant citochromo P450 (CYP450) izofermentams ir yra Pgp pernašos substratas. Vartojant kartu su CYP450 izofermentų ir (arba) Pgp inhibitoriais, gali padidėti doksorubicino koncentracijos plazmoje ir dėl to sustiprėti toksinis poveikis. Priešingai, vartojant kartu su CYP450 izofermentus sužadinančiais vaistiniais preparatais, pavyzdžiui, rifampicinu ar barbitūratais, gali sumažėti doksorubicino koncentracijos plazmoje ir sumažėti veiksmingumas.

CYP3A4 ir Pgp inhibitorius ciklosporinas padidino doksorubicino AUC ir doksorubicino koncentraciją atitinkamai 55 % ir 350 %. Vartojant kartu, gali tekti keisti dozę. Cimetidinas irgi sumažino doksorubicino klirensą iš plazmos ir padidino AUC.

Prieš pat doksorubiciną pavartotas paklitakselis gali sumažinti doksorubicino klirensą ir padidinti doksorubicino koncentracijas plazmoje. Kai kurie duomenys rodo, kad sąveika ne tokia ryški, kai doksorubicinas vartojamas prieš paklitakselį.

Barbitūratai gali pagreitinti doksorubicino klirensą iš plazmos, o vartojant kartu fenitoiną, fenitoino koncentracija plazmoje gali sumažėti.

Doksorubiciną vartojant kartu su ritonaviru, gali padidėti doksorubicino koncentracijos serume.

Toksinis gydymo doksorubicinu poveikis gali padidėti, vartojant kartu su kitais citostatikais (pvz., citarabinu, cisplatina, ciklofosfamidu). Vartojant kartu citarabiną, gali pasireikšti storosios žarnos nekrozė su masyviu kraujavimu ir sunkiomis infekcijomis.

Klozapinas gali didinti doksorubicino hematologinio toksinio poveikio riziką ir jį sunkinti.

Gydymo doksorubicinu metu gali pasireikšti žymus amfotericino B toksinis poveikis inkstams.

Doksorubicinas greitai metabolizuojamas ir eliminuojamas daugiausiai su tulžimi, todėl kartu vartojami toksinį poveikį kepenims sukeliantys vaistiniai preparatai (pvz., merkaptopurinas, metotreksatas, streptozocinas) gali didinti doksorubicino toksiškumą, nes mažina vaistinio preparato klirensą per kepenis. Jeigu būtina kartu gydyti toksinį poveikį kepenims sukeliančiais vaistiniais preparatais, doksorubicino dozę reikia keisti.

Doksorubicinas yra stiprus, jautrumą spindulių poveikiui didinantis vaistinis preparatas, taigi gali sukelti gyvybei pavojingus atkartojimo reiškinius. Dėl anksčiau taikytos, šiuo metu arba vėliau taikomos spindulinės terapijos gali padidėti doksorubicino toksinis poveikis širdžiai ar kepenims. Tai pasireiškia ir kartu taikant gydymą toksinį poveikį širdžiai ar kepenims sukeliančiais vaistiniais preparatais.

Doksorubicinas gali pasunkinti ankstesnio gydymo ciklofosfamidu sukeltą hemoraginį cistitą.

Dėl gydymo doksorubicinu gali padidėti šlapimo rūgšties koncentracija serume, dėl to gali tekti keisti šlapimo rūgšties koncentraciją mažinančių vaistinių preparatų dozę.

Doksorubicinas gali mažinti per burną pavartoto digoksino biologinį prieinamumą.

Gydymo doksorubicinu metu paciento negalima skiepyti gyvomis vakcinomis, be to reikia vengti kontakto su neseniai poliomielito vakcina paskiepytais asmenimis.

Klinikinio tyrimo metu buvo pastebėta, kad kartu su 400 mg sorafenibo du kartus per parą vartojamo doksorubicino AUC padidėjo 21% . Klinikinė šio reiškinio svarba nežinoma.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Doksorubicino aptikta vaisiaus audiniuose (kepenyse, inkstuose, plaučiuose). Juose vaistinio preparato koncentracijos buvo kelis kartus didesnės nei motinos plazmoje. Tai rodo, kad doksorubicino prasiskverbia per placentą. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė doksorubicino poveikį embrionui ar vaisiui, teratogeninį poveikį (žr. 5.3 skyrių) bei stiprų mutageninį poveikį Ames mėginiuose. Citostatikus nėštumo metu vartoti galima tik pagal griežtas indikacijas, įvertinus naudos motinai ir galimo kenksmingo poveikio vaisiui santykį.

Žindymas

Doksorubicino prasiskverbia į motinos pieną. Rizikos žindomam kūdikiui paneigti negalima. Kadangi doksorubicino hidrochlorido žindymo laikotarpiu vartoti negalima, žindymą gydymo doksorubicinu metu reikia nutraukti (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingumas

Dėl saugumo vaikų susilaukti norintys vyrai prieš gydymą doksorubicinu turėtų pasirūpinti nepaveiktos spermos užkonservavimu ir neapvaisinti gydymo metu ir paskui bent 6 mėnesius po gydymo pabaigos. Vaisingos moterys gydymo doksorubicinu metu ir paskui bent 6 mėnesius po gydymo pabaigos turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą.

 

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Vaistinis preparatas dažnai sukelia pykinimą ar vėmimą, taigi vairuoti ar valdyti mechanizmus nerekomenduojama.

 

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Gydymas doksorubicinu dažnai sukelia nepageidaujamą poveikį. Kartais toks poveikis būna sunkus ir pacientą dėl to reikia atidžiai stebėti. Nepageidaujamo poveikio dažnis ir pobūdis priklauso nuo vaistinio preparato vartojimo greičio ir dozės. Kaulų čiulpų slopinimas yra ūminis dozavimą ribojantis nepageidaujamas poveikis, bet dažniausiai laikinas. Dėl doksorubicino sukelto kaulų čiulpų slopinimo (hematologinio toksinio poveikio) gali pasireikšti karščiavimas, infekcijos, sepsis (septicemija), septinis šokas, kraujavimai, audinių hipoksija ar ištikti mirtis. Beveik visiems pacientams pasireiškia pykinimas, vėmimas ir alopecija.

Nustatyti išvardyti su gydymu doksorubicinu susiję nepageidaujami reiškiniai.

Naudojami tokie sutrikimų dažnio apibūdinimai:

labai dažni (≥ 1/10);

dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10);

nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100);

reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000);

labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

	Dažni	Nedažni	Reti	Dažnis nežinomas
Infekcijos ir infestacijos	Sepsis, septicemija
Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai)			Antrinė ūminė mieloidinė leukemija, vartojant kartu su antinavikiniais vaistiniais preparatais, kurie pažeidžia DNR (žr. 4.4 skyrių), naviko lizės sindromas.	Ūminė limfocitinė leukemija ir ūminė mielogeninė leukemija.
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai	Kaulų čiulpų slopinimas, leukopenija ir neutropenija.			Trombocitopenija, anemija
Imuninės sistemos sutrikimai			Anafilaksinės reakcijos.
Metabolizmo ir mitybos sutrikimai	Anoreksija.	Dehidracija.		Hiperurikemija (žr. 4.4 skyrių).
Akių sutrikimai			Konjunktyvitas.	Keratitas ir padidėjęs ašarojimas.
Širdies sutrikimai	Kardiomiopatija (2 %: pvz., KSIF sumažėjimas, dusulys).			Aritmija, besimptomis kairiojo skilvelio išstūmimo frakcijos sumažėjimas ir stazinis širdies nepakankamumas. Toksinis poveikis širdžiai gali pasireikšti tachikardijos, įskaitant supraventrikulinės tachikardijos, bei EKG pokyčių atsiradimu (pvz., sinusinė tachikardija, tachiaritmija, skilvelinė tachikardija, bradikardija, antrioventrikulinė ir Hiso pluošto šakos blokada). Rekomenduojama reguliariai užrašyti EKG ir atsargiai gydyti pacientus, kuriems yra sutrikusi širdies funkcija.
Kraujagyslių sutrikimai		Flebitas		Tromboflebitas, trombembolija, karščio pylimas, šokas.
Virškinimo trakto sutrikimai	Pykinimas, vėmimas, mukozitas/stomatitas, viduriavimas.	Kraujavimas iš virškinimo trakto, pilvo skausmas, vartojant kartu su citarabinu, gali pasireikšti burnos, gerklės, stemplės ir virškinimo trakto gleivinės išopėjimas, ypač aklosios žarnos (žr. 4.5 skyrių).		Ezofagitas, skrandžio erozija, kolitas, padidėjusi burnos gleivinės pigmentacija.
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai				Bronchų spazmas, spinduliavimo sukeltas pneumonitas.
Odos ir poodinio audinio sutrikimai	Alopecija.	Niežulys, lokali spinduliavimo lauko padidėjusio jautrumo reakcija.	Dilgėlinė, lokali eritematozinė reakcija pagal veną, į kurią buvo leidžiamas vaistinis preparatas, odos ir nagų pigmentacijos padidėjimas, nago atsiskyrimas nuo guolio.	Audinių hipoksija, galūnių eritema ir delnų ir pėdų dizestezija.
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai	Leidžiant vaistinį preparatą į šlapimo pūslę, gali pasireikšti lokalios reakcijos (cheminis cistitas) (pvz., skausmingas šlapinimasis, dažnas šlapinimasis, naktinis šlapinimasis, spazminis šlapinimasis, hematurija, šlapimo pūslės sienelės nekrozė).			Ūminis inkstų nepakankamumas.
Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai				Amenorėja, oligospermija, azoospermija (žr. 4.4 skyrių).
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai			Anafilaksinės reakcijos, drebulys, karščiavimas, galvos svaigimas.	Gėlimo ar deginimo pojūtis vartojimo vietoje (žr. 4.4 skyrių), negalavimas/silpnumas, astenija, šaltkrėtis.
Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai				Toksinis poveikis kepenims, kepenų fermentų suaktyvėjimas.
Chirurginės ir terapinės procedūros				Vaistinio preparato sušvirkštus šalia kraujagyslės, gali pasireikšti sunkus minkštųjų audinių uždegimas, formuotis pūslės ir pasireikšti lokali audinių nekrozė, dėl kurios gali prireikti pašalinti audinius chirurginiu būdu (įskaitant odos persodinimą) (žr. 4.4 skyrių).

 

4.9 Perdozavimas

Nustatyta, kad vienkartinės 250 mg ir 500 mg doksorubicino dozės yra mirtinos.

Dėl ūminio doksorubicino perdozavimo gali pasireikšti kaulų čiulpų slopinimas (ypač leukopenija ir trombocitopenija), kuris dažniausiai pasireiškia per 10‑15 parų po vaistinio preparato perdozavimo, ir ūminiai širdies pokyčiai, kurie pasireiškia per 24 valandas. Gydymas apima antibiotikų vartojimą į veną, granulocitų ir trombocitų perpylimą, paciento izoliavimą ir poveikio širdžiai gydymą. Reikia apgalvotai perkelti pacientą į sterilią palatą ir vartoti kraujo ląstelių augimą stimuliuojančius faktorius.

Dėl ūminio doksorubicino perdozavimo taip pat pasireiškia toksinis poveikis virškinimo traktui (dažniausiai mukozitas). Tai įprastai pasireiškia anksti po vaisto vartojimo, bet dauguma pacientų atsigauna per tris savaites.

Lėtinio perdozavimo atveju, viršijus 550 mg/m² kūno paviršiaus ploto kaupiamąją dozę, padidėja kardiomiopatijos rizika ir gali pasireikšti širdies nepakankamumas.

Gali pasireikšti vėlyvas širdies nepakankamumas, net praėjus 6 mėnesiams po vaistinio preparato perdozavimo. Pacientus reikia atidžiai stebėti ir pasireiškus širdies nepakankamumo požymiams gydyti įprastais būdais.

 

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antraciklinai ir į juos panašūs vaistiniai preparatai

ATC kodas – L01DB01

Doksorubicinas yra antraciklinų grupės antibiotikas. Jo veikimo būdas pilnai neišaiškintas. Įrodyta, kad doksorubicinas sukelia antinavikinį poveikį dėl citotoksinio poveikio, ypač dėl įsiterpimo į DNR, fermento topoizomerazės II slopinimo ir reaktyvių laisvųjų deguonies radikalų (RLDR) suformavimo. Visa tai sutrikdo DNR sintezę. Dėl doksorubicino molekulės įsiterpimo sutrinka bazės atpažinimas ir sekos specifiškumas, dėl to slopinamos visos RNR ir DNR polimerazės. Dėl topoizomerazės II slopinimo atsiranda viengubos ir dvigubos DNR spiralės įtrūkių. DNR pažeidžiama ir dėl cheminių reakcijų, veikiant labai reaktyviems deguonies radikalams, pavyzdžiui, hidroksilo radikalui OH^-. Tai sukelia mutageninį poveikį ir chromosomų aberacijas.

Specifinis doksorubicino toksinis poveikis susijęs su proliferacinėmis normalaus audinio savybėmis. Taigi labiausiai pažeidžiami normalūs audiniai yra kaulų čiulpai, virškinimo traktas ir lytinės liaukos.

Svarbi priežastis, dėl kurios gydymas būna neveiksmingas, yra atsparumo doksorubicinui ir kitokiems antraciklinams atsiradimas. Siekiant išvengti ląstelių atsparumo doksorubicinui atsiradimo, buvo siūloma vartoti kalcio kanalų blokatorius, pavyzdžiui, verapamilį, nes jis pirmiausia veikia ląstelės membraną. Verapamilis slopina lėtuosius kalcio kanalus ir didina doksorubicino patekimą į ląstelę. Doksorubicino vartojimas kartu su verapamiliu susijęs su sunkiu toksiniu poveikiu širdžiai.

 

5.2 Farmakokinetinės savybės

Pasiskirstymas

Į veną sušvirkštas doksorubicinas iš kraujo greitai pasiskirsto į audinius, įskaitant plaučius, kepenis, širdį, blužnį, limfmazgius, kaulų čiulpus ir inkstus. Pasiskirstymo tūris yra maždaug 25 litrai. 60‑70 % vaistinio preparato prisijungia prie plazmos baltymų.

Doksorubicinas nepraeina per kraujo smegenų barjerą, vis dėlto jeigu yra metastazių smegenyse arba leukemijos išplitimas į smegenis, smegenų skystyje gali susidaryti didesnė vaistinio preparato koncentracija. Doksorubicinas greitai patenka į ascito skystį, kuriame susidaro didesnė koncentracija nei plazmoje. Doksorubicino prasiskverbia į motinos pieną.

Eliminacija

Yra trys doksorubicino eliminacijos iš kraujo fazės: vidutinis pusinės eliminacijos periodas trunka 12 minučių (pasiskirstymas), 3,3 valandas ir maždaug 30 valandų. Doksorubicinas greitai metabolizuojamas kepenyse. Svarbiausias metabolitas yra farmakologiškai aktyvus doksorubicinolis. Kiti metabolitai yra deoksirubicino aglikonas, konjugatai su gliukuronidais ir sulfatais. Maždaug 40‑50 % dozės šalinama su tulžimi per 7 paras, maždaug pusė šio kiekio šalinama nepakitusio vaistinio preparato pavidalu, kita dalis – metabolitų pavidalu. Tik 5‑15 % suvartotos dozės eliminuojama su šlapimu.

Specialių grupių pacientai

Didžioji dalis doksorubicino eliminuojama per kepenis, taigi dėl kepenų funkcijos sutrikimo ekskrecija lėtėja ir dėl to daugiau vaistinio preparato susikaupia plazmoje ir audiniuose. Paprastai rekomenduojama mažinti dozę.

Tik maža dalis doksorubicino šalinama per inkstus, vis dėlto sunkus inkstų funkcijos sutrikimas gali turėti įtakos galutinei eliminacijai ir dėl to prireikti dozės sumažinimo.

Tyrimo su nutukusiais pacientais (> 130 % idealaus kūno svorio) metu doksorubicino klirensas sumažėjo, o pusinės eliminacijos periodas padidėjo, palyginti su normalaus kūno svorio kontrolinės grupės pacientais. Nutukusiems pacientams gali prireikti keisti dozę.

 

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Tyrimų su gyvūnais literatūros duomenys rodo, kad doksorubicinas veikia vaisingumą, sukelia toksinį poveikį embrionui ir vaisiui bei daro teratogeninį poveikį. Kiti duomenys parodė mutageninį doksorubicino poveikį.

 

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Natrio chloridas

Vandenilio chlorido rūgštis (pH koreguoti)

Injekcinis vanduo

 

6.2 Nesuderinamumas

Doksorubicino tirpalo negalima maišyti su heparinu, nes gali iškristi nuosėdos, ir negalima maišyti su 5-fluorouracilu, nes vaistinis preparatas gali suirti. Reikia vengti ilgai trunkančio sąlyčio su bet kuriais šarminės pH reakcijos tirpalais, nes tai gali sukelti vaistinio preparato hidrolizę.

Kol nebus gauta išsamios informacijos apie suderinamumą, doksorubicino negalima maišyti su kitais vaistinis preparatas, išskyrus išvardytus 6.6 skyriuje.

 

6.3 Tinkamumo laikas

Neatidarytas flakonas. 18 mėnesių.

Atidarytas flakonas. Atidarius flakoną, vaistinį preparatą reikia vartoti nedelsiant.

Paruoštas infuzinis tirpalas

0,9 % natrio chlorido injekciniu tirpalu arba 5 % gliukozės injekciniu tirpalu praskiesto vaistinio preparato cheminės ir fizinės savybės 2‑8°C temperatūroje nekinta iki 28 parų, o 25°C temperatūroje iki 7 parų, jeigu paruoštas tirpalas yra stiklo talpyklėje ir apsaugotas nuo šviesos.

Mikrobiologiniu požiūriu, paruoštą vaistinį preparatą reikia vartoti nedelsiant. Jeigu vaistinis preparatas iš karto nevartojamas, už jo laikymo sąlygas ir trukmę prieš vartojimą atsako vartotojas, bet negalima laikyti ilgiau kaip 24 val. 2‑8 °C temperatūroje, išskyrus atvejus, kai koncentratas skiedžiamas patvirtintomis ir validuotomis aseptinėmis sąlygomis.

 

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2‑8 °C).

Flakoną laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos nurodytos 6.3 skyriuje.

 

6.5 Pakuotė ir jos turinys

5 ml

5 ml skaidraus stiklo (I tipo) vamzdelio pavidalo koncentrato infuziniam tirpalui flakonas, užkimštas teflonu dengtu chlorobutilo gumos kamščiu, kuris uždengtas sandariu rausvos spalvos nuplėšiamuoju aliumininiu dangteliu.

10 ml

10 ml skaidraus stiklo (I tipo) koncentrato infuziniam tirpalui flakonas, užkimštas teflonu dengtu chlorobutilo gumos kamščiu, kuris uždengtas sandariu rausvos spalvos nuplėšiamuoju aliumininiu dangteliu.

25 ml

30 ml skaidraus stiklo (I tipo) koncentrato infuziniam tirpalui flakonas, užkimštas teflonu dengtu chlorobutilo gumos kamščiu, kuris uždengtas sandariu rausvos spalvos nuplėšiamuoju aliumininiu dangteliu.

50 ml

50 ml skaidraus stiklo (I tipo) koncentrato infuziniam tirpalui flakonas, užkimštas teflonu dengtu chlorobutilo gumos kamščiu, kuris uždengtas sandariu rausvos spalvos nuplėšiamuoju aliumininiu dangteliu.

100 ml

100 ml skaidraus stiklo (I tipo) koncentrato infuziniam tirpalui flakonas, užkimštas teflonu dengtu chlorobutilo gumos kamščiu, kuris uždengtas sandariu rausvos spalvos nuplėšiamuoju aliumininiu dangteliu.

Pakuočių dydžiai

1 x 5 ml flakonas

1 x 10 ml flakonas

1 x 25 ml flakonas

1 x 50 ml flakonas

1 x 100 ml flakonas

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

 

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Doksorubicinas yra stiprus citotoksinis vaistinis preparatas, kurį skirti, paruošti ir suleisti gali tik sveikatos priežiūros specialistai, kurie išmano, kaip saugiai vartoti vaistinį preparatą. Tvarkant ir ruošiant vaistinį preparatą bei naikinant jo likučius, reikia laikytis išvardytų taisyklių.

Paruošimas

1. Personalas turi turėti gerus darbo su šiuo vaistiniu preparatu metodikos įgūdžius.
2. Nėščioms moterims dirbti su šiuo vaistiniu preparatu negalima.
3. Su doksorubicinu dirbantis personalas turi vilkėti apsauginius drabužius: nešioti akinius, vilkėti chalatus, mūvėti vienkartines pirštines bei būti užsidėję kaukes.
4. Visos priemonės, kurios buvo panaudotos vartojant vaistinį preparatą, įskaitant pirštines, turi būti sumestos į didelės rizikos atliekų naikinimo maišus, kurie deginami aukštoje temperatūroje (700 °C).
5. Visos valymui naudotos priemonės taip pat turi būti sunaikintos anksčiau nurodytu būdu.
6. Nuėmus pirštines, visada reikia nusiplauti rankas.

Užteršimas

1. Jeigu vaistinio preparato pateko ant odos ar gleivinių, pažeistą vietą reikia kruopščiai nuplauti muilu ir vandeniu ar natrio hidrokarbonato tirpalu. Odos negalima šveisti šepečiu. Laikiną odos gėlimą galima malšinti švelniu kremu.
2. Jeigu vaistinio preparato pateko į akį (akis), atitraukite akies voką (akių vokus) ir pažeistą akį plaukite dideliu vandens kiekiu ne trumpiau kaip 15 minučių arba 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido injekciniu tirpalu. Kreipkitės ištyrimui į gydytoją arba akių gydytoją.
3. Išsiliejus vaistiniam preparatui, užterštą vietą apdorokite 1 % natrio hipochlorito tirpalu arba paprasčiausiu fosfato buferiu (pH > 8), kol tirpalas išbluks. Pažeistą vietą nuvalykite pašluoste ar kempine ir du kartus nuplaukite vandeniu. Visas priemones sumeskite į atliekų naikinimo maišus, kuriuos sandariai uždarytus atiduokite sudeginimui.

Vartojimas

Doksorubicinas į veną (i. v.) turi būti vartojamas labai atsargiai. Rekomenduojama vaistinį preparatą per 2‑15 minučių infuzuoti į veną su intraveniniu 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido arba 50 mg/ml (5 %) gliukozės tirpalu. Taip vartojant sumažėja trombozės ir vaistinio preparato suleidimo šalia venos, dėl kurios pasireiškia sunkus minkštųjų audinių uždegimas, pūslių formavimasis ir audinių nekrozė, rizika, ir galima praplauti veną po vaistinio preparato pavartojimo.

Vaistinio preparato likučius ir visas praskiedimui bei vartojimui naudotas priemones reikia sunaikinti, laikantis ligoninėje įprastos citotoksinių vaistinių preparatų tvarkymo procedūros, atsižvelgiant į esamus kenksmingų atliekų tvarkymą reguliuojančius teisės aktus.

Tvarkymas

Tik vienkartiniam vartojimui. Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų. Reikia laikytis citotoksinių vaistinių preparatų tvarkymo rekomendacijų.

Vaistinių preparatų negalima išpilti į kanalizaciją arba išmesti kartu su buitinėmis atliekomis. Kaip tvarkyti nereikalingus vaistus, klauskite vaistininko. Šios priemonės padės apsaugoti aplinką.