Visannette

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Visannette 2 mg tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje tabletėje yra 2 mg dienogesto.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: kiekvienoje tabletėje yra 62,8 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Tabletė

Tabletės yra baltos arba balkšvos, apvalios, plokščios, nuožulniais kraštais, 7 mm skersmens, su vienoje pusėje įspausta raide „B“.

4. Klinikinė informacija

4.1. Terapinės indikacijos

Endometriozės gydymas.

4.2. Dozavimas ir vartojimo metodas

Vartojimo metodas:

Vartoti per burną.

Dozavimas:

Visannette dozė yra viena tabletė per parą vartojant be pertraukos, geriausia kasdien tuo pačiu metu, jei reikia, užgeriant nedideliu kiekiu skysčio. Tabletė gali būti vatojama su maistu ar be jo.

Tabletes reikia vartoti nuolat, nepaisant kraujavimo iš makšties. Pabaigus pakuotę, kitą reikia pradėti nedarant pertraukos.

Pacientėms, sergančioms endometrioze, daugiau kaip 15 mėnesių trukmės Visannette vartojimo patirties nėra.

Gydymą galima pradėti bet kurią menstruacinio ciklo dieną.

Prieš pradedant vartoti Visannette reikia nutraukti bet kokią hormoninę kontracepciją. Jeigu kontracepcija būtina, reikia naudoti nehormoninius kontracepcijos metodus (pvz., barjerinį metodą).

Vartojimo metodas, praleidus tabletę:

Pamiršus išgerti tabletes, vemiant ir (arba) viduriuojant (jei taip nutinka per 3–4 val. po tabletės išgėrimo) Visannette veiksmingumas gali sumažėti. Jeigu pamirštama išgerti vieną ar kelias tabletes, moteriai reikia išgerti tik vieną tabletę iškart prisiminus ir toliau vartoti vaistą įprastu laiku.

Jeigu tabletė neabsorbuojama dėl vėmimo ar viduriavimo, ją taip pat reikia pakeisti viena tablete.

Papildoma informacija specialių grupių pacientėms

Vaikų populiacija

Visannette negalima skirti vaikams prieš lytinį brendimą. Ar saugu ir veiksminga Visannette gydyti paaugles (lytinis brendimas iki 18 metų), nenustatyta.

Senyvoms pacientėms

Senyvoms pacientėms aktualių Visannette indikacijų nėra.

Pacientėms, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientėms, kurios serga ar sirgo sunkia kepenų liga, Visannette vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Pacientėms, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Duomenų rodančių, kad reikalinga keisti dozę pacientėms, kurių inkstų funkcija sutrikusi, nėra.

4.3. Kontraindikacijos

Visannette vartoti negalima, kai yra toliau išvardytų būklių, kurios dalinai nustatytos pagal informaciją apie kitus progesterono preparatus. Jei vartojant Visannette kuri nors būklė atsiranda pirmą kartą, reikia nedelsiant nutraukti jų vartojimą.

• aktyvus venų tromboembolinis sutrikimas;
• arterijų bei širdies ir kraujagyslių liga, buvusi ar esama (pvz., miokardo infarktas, smegenų kraujotakos sutrikimas, išeminė širdies liga);
• cukrinis diabetas su kraujagyslių pažeidimu;
• esama ar buvusi sunki kepenų liga, kol kepenų veiklos rodmenys nesunormalėję;
• esami ar buvę kepenų navikai (gerybiniai arba piktybiniai);
• nustatytas arba įtariamas lytiniams steroidams jautrus piktybinis navikas;
• kraujavimas iš makšties dėl nenustatytų priežasčių;
• padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

• Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Įspėjimai

Visannette yra progestogeno preparatas, todėl galima manyti, kad specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės vartojant progestogeno preparatus taip pat galioja ir vartojant Visannette, nors ne visi įspėjimai ir atsargumo priemonės yra pagrįsti atitinkamais klinikinių tyrimų su Visannette rezultatais.

Jeigu yra ar progresuoja kuri nors iš toliau nurodytų būklių ar rizikos veiksnių, prieš pradedant ar tęsiant gydymą Visannette, reikia atlikti individualią rizikos ir naudos analizę.

• Gausus kraujavimas iš gimdos

Kraujavimas iš gimdos, pvz., moterims, sergančioms gimdos adenomioze, arba esant gimdos lejomiomoms, vartojant Visannette gali suintensyvėti. Jeigu kraujavimas yra gausus ir nuolatinis, gali atsirasti anemija (kai kuriais atvejais sunki). Atsiradus anemijai reikia nuspręsti, ar nereikia nutraukti Visannette vartojimo.

• Kraujavimo pobūdžio pasikeitimai

Dauguma pacienčių, gydomų Visannette, patiria menstruacinio kraujavimo pobūdžio pasikeitimus (žr. 4.8 skyrių).

• Kraujotakos sutrikimai

Remiantis epidemiologiniais tyrimais, yra nedaug duomenų, siejančių progestogeno preparatų vartojimą su padidėjusia miokardo infarkto ar smegenų tromboembolijos rizika. Tačiau širdies ir kraujagyslių bei smegenų kraujotakos sutrikimų rizika yra susijusi su didėjančiu amžiumi, arterine hipertenzija ir rūkymu. Moterims, sergančioms arterine hipertenzija, insulto rizika gali būti šiek tiek padidėjusi vartojant progestogeno preparatus.

Nors ir statistiškai nereikšmingai, kai kurie tyrimai rodo, kad gali būti šiek tiek padidėjusi venų tromboembolijos (giliųjų venų trombozės, plaučių embolijos) rizika, siejama su progestogeno preparatais. Bendrai pripažinti venų tromboembolijos (VTE) rizikos veiksniai yra asmeninis ar šeiminis polinkis (buvusi venų tromboembolija palyginti jauniems tėvams, broliams arba seserims), amžius, nutukimas, ilga imobilizacija, didelė operacija ar didelė trauma. Esant ilgalaikei imobilizacijai, patariama nutraukti Visannette vartojimą (ne mažiau kaip keturias savaites prieš numatomą operaciją) ir vėl pradėti ją vartoti, praėjus dviem savaitėms po visiškos remobilizacijos.

Reikia atsižvelgti į padidėjusią tromboembolijos riziką pogimdyminiu laikotarpiu.

Jeigu yra ar įtariami trombiniai arterijų ar venų sutrikimai, gydymą reikia nedelsiant nutraukti.

• Navikai

54 epidemiologinių tyrimų metaanalizės duomenimis, šiek tiek didesnė santykinė krūties vėžio rizika (SR=1,24) yra moterims, vartojančioms sudėtines kontraceptines tabletes (SKT), ypač estrogenų su progestogenais vaistinius preparatus. Nustojus vartoti SKT, šis rizikos padidėjimas per 10 metų palaipsniui išnyksta. Kadangi moterys iki 40 metų krūties vėžiu serga retai, SKT vartojančioms arba neseniai vartojusioms moterims papildomai nustatomo šio vėžio atvejų skaičius yra nedidelis, palyginti su bendra krūties vėžio rizika. Progestogeno turinčių tablečių vartotojoms krūties vėžio diagnozės rizika yra galimai panašaus dydžio, lyginant su rizika vartojančioms SKT. Tačiau progestogeno turinčių vaistinių preparatų duomenys yra paremti daug mažesniu vartotojų skaičiumi ir dėl to jie yra mažiau įtikinami nei SKT. Šie tyrimai nepateikia priežastinio ryšio. Didesnė rizika gali būti stebima dėl anksčiau diagnozuojamo krūties vėžio SKT vartojančioms moterims arba dėl SKT biologinio poveikio, arba ir dėl abiejų priežasčių. Krūties vėžys, diagnozuojamas kada nors STK vartojusioms moterims, būna mažiau išplitęs negu niekada jų nevartojusioms moterims.

Hormonines medžiagas, pvz., tokią kuri yra Visannette sudėtyje, vartojančioms moterims retai pasitaiko gerybinių, o dar rečiau – piktybinių kepenų navikų. Pavieniais atvejais šie navikai sukelia gyvybei pavojingą kraujavimą į pilvaplėvės ertmę. Jei Visannette vartojančiai moteriai labai skauda viršutinę pilvo dalį, padidėja kepenys arba įtariamas kraujavimas į pilvaplėvės ertmę, diferencijuojant reikia įtarti ir kepenų naviką.

• Osteoporozė

Pacientėms, kurioms yra padidėjusi osteoporozės rizika, prieš pradedant vartoti Visannette turi būti atidžiai įvertintas rizikos ir naudos santykis, nes gydymo Visannette metu endogeninė estrogenų koncentracija vidutiniškai sumažėja (žr. 5.1 skyrių).

• Kitos būklės

Pacientės, sirgusios depresija, turi būti atidžiai stebimos, ir vaistinio preparato vartojimas turi būti nutrauktas, jei pasikartoja sunkaus laipsnio depresija.

Dienogestas paprastai neveikia normalų kraujospūdį turinčių moterų kraujo spaudimo. Tačiau, jeigu vartojant Visannette išsivysto ilgalaikė kliniškai reikšminga arterinė hipertenzija, patariama nutraukti Visannette vartojimą ir gydyti arterinę hipertenziją.

Pasikartojus cholestazinei geltai ir (arba) su cholestaze susijusiam niežuliui, kurie anksčiau buvo pasireiškę nėštumo ar ankstesnio lytinių steroidų vartojimo metu, Visannette vartojimą būtina nutraukti.

Dienogestas gali šiek tiek veikti periferinį atsparumą insulinui ir gliukozės toleranciją. Cukriniu diabetu sergančias moteris, ypač tas, kurios yra sirgusios gestaciniu diabetu, reikia atidžiai stebėti Visannette vartojimo metu.

Retkarčiais gali pasireikšti chloazma (rudmė), ypač moterims, kurioms yra buvusi nėščiųjų rudmė (chloasma gravidarum). Visannette vartojančioms moterims, linkusioms į rudmę, reikia vengti saulės ir ultravioletinių spindulių.

Ektopinio nėštumo pavojus didesnis moterims, kurios vartoja progestogeno preparatus nei vartojančioms sudėtines kontraceptines tabletes. Todėl moterims, kurioms yra buvęs negimdinis nėštumas ar kiaušintakių funkcijos sutrikimas, Visannette skirti reikia tik kruopščiai įvertinus rizikos ir naudos santykį.

Vartojant Visannette gali atsirasti nuolatinių kiaušidžių folikulų (dažnai vadinamų funkcinėmis kiaušidžių cistomis). Dauguma šių folikulų yra besimptomiai, nors kai kurie gali pasireikšti dubens skausmu.

• Laktozė

Kiekvienoje Visannette tabletėje yra 62,8 mg laktozės monohidrato. Pacientėms, kurioms nustatytas retas įgimtas galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija ir kurios nevartoja laktozės, reikia atkreipti dėmesį į Visannette esantį laktozės monohidrato kiekį.

4.5. Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

• Kitų vaistų poveikis Visannette
• Individualūs fermentų induktoriai ar inhibitoriai (CYP3A4)

Progestogenus, taip pat ir dienogestą daugiausiai metabolizuoja citochromo P450 3A4 sistema (CYP3A4), esanti žarnyno gleivinėje ir kepenyse. Todėl CYP3A4 induktoriai ar inhibitoriai gali paveikti progestogeno preparato metabolizmą.

Padidėjęs lytinių hormonų klirensas dėl fermentų indukcijos gali sumažinti terapinį Visannette poveikį ir sukelti nepageidaujamą poveikį, pvz., kraujavimo iš gimdos pobūdžio pasikeitimus.

Sumažėjęs lytinių hormonų klirensas dėl fermentų inhibicijos gali padidinti dienogesto poveikį ir sukelti nepageidaujamą poveikį.

• Medžiagos, pasižyminčios fermentus indukuojančiomis savybėmis

Sąveika gali atsirasti su vaistais (pvz., fenitoinu, barbitūratais, primidonu, karbamazepinu, rifampicinu ir greičiausiai taip pat su okskarbazepinu, topiramatu, felbamatu, grizeofulvinu, nevirapinu ir preparatais, kurių sudėtyje yra paprastosios jonažolės (Hypericum perforatum)), kurie indukuoja mikrosominius fermentus (pvz., citochromo P450 fermentus), dėl kurių gali padidėti lytinių hormonų klirensas.

Paprastai didžiausio fermentų suaktyvėjimo 2–3 savaites nebūna, bet paskui, nutraukus vaistinio preparato vartojimą, jis gali būti padidėjęs mažiausiai 4 savaites.

CYP 3A4 induktoriaus rifampicino poveikis buvo tirtas sveikoms moterims pomenopauziniu laikotarpiu. Kartu vartojant rifampiciną bei estradiolio valerato ir dienogesto turinčias tabletes, ženkliai padidėjo pastovi koncentracija ir sisteminis dienogesto bei estradiolio poveikis. Sisteminis dienogesto ir estradiolio pastovios koncentracijos, matuotos AUC(0‑24 h), poveikis buvo sumažėjęs atitinkamai 83 % ir 44 %.

• Medžiagos, pasižyminčios fermentus slopinančiomis savybėmis

Žinomi CYP3A4 inhibitoriai, tokie kaip azolo priešgrybeliniai preparatai (pvz., ketokonazolas, itrakonazolas, flukonazolas), cimetidinas, verapamilis, makrolidai (pvz., eritromicinas, klaritromicinas ir roksitromicinas), diltiazemas, proteazės inhibitoriai (pvz., ritonaviras, sakvinaviras, indinaviras, nelfinaviras), antidepresantai (pvz., nefazodonas, fluvoksaminas, fluoksetinas) ir greipfrutų sultys gali padidinti progestogenų koncentraciją plazmoje ir sukelti nepageidaujamą poveikį.

Tyrime, kuriame buvo tiriamas CYP3A4 inhibitorių (ketokonazolo, eritromicino) poveikis estradiolio valerato ir dienogesto deriniui, pastovi koncentracija plazmoje buvo padidėjusi. Kartu vartojant stiprų CYP3A4 fermento inhibitorių ketokonazolą, dienogesto AUC (0–24 val.), esant pastoviai koncentracijai, padidėjo 186%. Kartu vartojant vidutinio poveikio inhibitorių eritromiciną, dienogesto AUC (0–24 val.) esant pastoviai koncentracijai padidėjo 62%.

Šių sąveikų klinikinė svarba nežinoma.

• Dienogesto poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Remiantis slopinimo tyrimais in vitro, kliniškai reikšminga dienogesto sąveika su citochromo P450 fermentų veikiamu kitų vaistinių preparatų metabolizmu nėra tikėtina.

Pastaba: norint nustatyti galimą sąveiką, reikia perskaityti kartu skiriamų vaistinių preparatų informaciją.

• Sąveika su maistu

Standartizuotas riebus maistas nepaveikė Visannette biologinio prieinamumo.

• Laboratoriniai tyrimai

Vartojami progestogenai gali veikti kai kuriuos laboratorinių tyrimų, įskaitant biocheminius kepenų, skydliaukės, antinksčių ir inkstų funkcijos, rodmenis, kai kurių medžiagų pernešėjų baltymų (pvz., kortikosteroidus prisijungiančio globulino ir lipidų bei lipoproteinų frakcijų) koncentraciją plazmoje, angliavandenių apykaitos, krešėjimo ir fibrinolizės rodmenis. Šie pokyčiai dažniausiai būna normos ribose.

4.6. Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie dienogesto vartojimą nėštumo metu yra nedaug.

Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio toksinio poveikio reprodukcijai nerodo (žr. 5.3 skyrių).

Visannette nėštumo metu vartoti negalima, nes endometriozės nėštumo metu gydyti nereikia.

Žindymas

Gydymas Visannette žindymo laikotarpiu nerekomenduojamas.

Ar dienogesto patenka į moters pieną, nežinoma. Tyrimai su gyvūnais parodė, kad dienogestas patenka į žiurkių pieną.

Nuspręsti, tęsti ar nutraukti žindymą arba tęsti ar nutraukti gydymą Visannette, reikia įvertinus žindymo naudą vaikui ir gydymo naudą moteriai.

Vaisingumas

Remiantis esamais duomenimis, gydymo Visannette metu ovuliacija slopinama daugumai pacienčių. Tačiau Visannette nėra kontraceptikas.

Jeigu reikalinga kontracepcija, reikia naudoti nehormoninį metodą (žr. 4.2 skyrių).

Remiantis esamais duomenimis, menstruacinis ciklas tampa normalus per 2 mėnesius po gydymo Visannette nutraukimo.

4.7. Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus vartojančioms dienogesto turinčius preparatus nepastebėta.

4.8. Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamas poveikis pateikiamas pagal MedDRA organų sistemų klases.

Tam tikrai reakcijai ir jos sinonimams bei susijusioms būklėms apibūdinti naudojamas tinkamiausias MedDRA terminas.

Nepageidaujamas poveikis yra dažnesnis pirmaisiais mėnesiais pradėjus gydymą Visannette ir mažėja tęsiant gydymą. Gali būti kraujavimo pobūdžio pasikeitimų, pvz., tepimas, nereguliarus kraujavimas arba amenorėja. Moterims, vartojančioms Visannette, buvo nustatytas toliau nurodytas nepageidaujamas poveikis.

Dažniausiai nustatytas nepageidaujamas poveikis vartojant Visannette yra galvos skausmas (9%), diskomfortas krūtyse (5,4 %), prislėgta nuotaika (5,1 %) ir paprastieji spuogai (5,1 %).

Be to, dauguma Visannette gydomų pacienčių patiria menstruacinio kraujavimo pobūdžio pasikeitimų. Menstruacinio kraujavimo pobūdis buvo sistemiškai įvertintas naudojant pacienčių dienoraščius ir buvo analizuojamas naudojant PSO 90 dienų apskaitos periodo metodą. Per pirmąsias 90 dienų, gydant Visannette, buvo nustatyti šie kraujavimo pobūdžiai (n = 290; 100 %): amenorėja (1,7 %), nedažnas kraujavimas (27,2 %), dažnas kraujavimas (13,4 %), nereguliarus kraujavimas (35,2%), užsitęsęs kraujavimas (38,3 %), normalus kraujavimas, t.y., nei viena iš ankstesnių kategorijų (19,7 %). Ketvirtuoju apskaitos periodu buvo nustatyti šie kraujavimo pobūdžiai (n = 149; 100 %): amenorėja (28,2 %), nedažnas kraujavimas (24,2 %), dažnas kraujavimas (2,7 %), nereguliarus kraujavimas (21,5 %), užsitęsęs kraujavimas (4 %), normalus kraujavimas, t.y., nei viena iš ankstesnių kategorijų (22,8 %). Menstruacinio kraujavimo pobūdžio pasikeitimus pacientės kartais pranešdavo kaip šalutinį poveikį (žr. šalutinio poveikio lentelę).

Nepageidaujamos vaisto reakcijos (NVR), suklasifikuotos pagal MedDRA organų sistemų klases (MedDRA OSK), nustatytos vartojant Visannette, yra įvertintos žemiau pateiktoje lentelėje. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio dažnio tvarka. Dažnis yra apibūdinamas taip: dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10) ir nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100). Dažnis nustatytas pagal keturių klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 332 pacientės (100 %), duomenis.

1 lentelė. Nepageidaujamų reakcijų, pasireiškusių vykdant III fazės klinikinius tyrimus, lentelė, N = 332

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9. Perdozavimas

Ūmaus toksinio poveikio tyrimai, atlikti su dienogestu, nerodo ūmaus nepageidaujamo poveikio rizikos netyčia pavartojus kelias paros terapines dozes. Specifinio priešnuodžio nėra. Vartojant 20–30 mg dienogesto kasdien (nuo 10 iki 15 kartų didesnė dozė negu Visannette) 24 savaites, vartojimas buvo labai gerai toleruojamas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1. Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – progestogenai, ATC kodas – G03D B08.

Dienogestas yra noretisterono derivatas be androgeninio, bet greičiau su antiandrogeniniu veikimu, atitinkančiu maždaug vieną trečiąją ciproterono acetato. Dienogestas jungiasi su žmogaus gimdos progesterono receptoriumi tik 10% santykinio progesterono afiniškumu. Nepaisant žemo progesterono receptoriaus afiniškumo, dienogestas turi stiprų progestogeninį poveikį in vivo. Reikšmingo androgeninio, mineralkortikoidinio ar gliukokortikoidinio dienogesto poveikio in vivo nenustatyta.

Dienogestas veikia endometriozę, mažindamas endogeninio estradiolio gamybą ir taip slopindamas trofinį estradiolio poveikį eutopinei ir ektopinei gimdos gleivinei. Nuolat vartojamas dienogestas lemia hipoestrogeninį, hipergestageninį endokrininį balansą, kuris sukelia pradinį endometrinio audinio atsiskyrimą, po kurio vyksta endometro židinių atrofija.

Duomenys apie veiksmingumą:

Visannette pranašumas palyginus su placebu nustatytas 3 mėnesių trukmės tyrime, kuriame dalyvavo 198 pacientės, sergančios endometrioze. Endometriozės sukeltas dubens skausmas matuotas pagal vizualinę analoginę skalę (0–100 mm). Po 3 mėnesių trukmės gydymo Visannette nustatytas statistiškai reikšmingas skirtumas, palyginus su placebu (D = 12,3 mm; 95% PI: 6,4–18,1; p < 0,0001), ir kliniškai reikšmingas skausmo sumažėjimas, palyginus su pradiniu (bendras sumažėjimas = 27,4 mm±22,9).

Po 3 mėnesių trukmės gydymo Visannette 37,3 % pacientėms nustatytas 50 % ar didesnis su endometrioze susijusio dubens skausmo sumažėjimas be reikšmingo didesnio kartu vartojamų vaistų nuo skausmo kiekio padidėjimo (vartojant placebą: 19,8 %); 18,6 % Visannette gydytoms pacientėms nustatytas 75 % ar didesnis su endometrioze susijusio dubens skausmo sumažėjimas be reikšmingo didesnio kartu vartojamų vaistų nuo skausmo kiekio padidėjimo (vartojant placebą: 7,3 %).

Šio atviro, placebu kontroliuojamo tyrimo pratęsimo rezultatai leidžia galvoti apie tolesnį su endometrioze susijusio dubens skausmo mažėjimą gydant iki 15 mėnesių.

Placebu kontroliuojami rezultatai patvirtinti 6 mėnesių trukmės aktyviai kontroliuojamu tyrimu, kuriame dalyvavo 252 pacientės, sergančios endometrioze, ir kuriame preparatas lygintas su GnAH (gonadotropiną atpalaiduojančiu hormonu).

Trijų tyrimų, kuriuose iš viso dalyvavo 252 pacientės, vartojusios 2 mg dienogesto dozę kasdien, rezultatai parodė žymų endometriozės židinių sumažėjimą po 6 mėnesių trukmės gydymo.

Nedidelio tyrimo (n = 8 kiekvienoje dozės grupėje) rezultatai parodė, kad 1 mg dienogesto paros dozė po 1 mėnesio trukmės gydymo sukelia būklę, kurios metu ovuliacija nevyksta. Visannette netirtas dėl kontraceptinio veiksmingumo didesniuose tyrimuose.

Duomenys apie saugumą:

Visannette gydymo metu endogeninio estrogeno koncentracija yra slopinama vidutiniškai.

Šiuo metu duomenų apie ilgalaikius kaulų mineralinio tankio (KMT) pokyčius ir lūžių riziką Visannette vartojančioms pacientėms nėra. KMT įvertintas 21 pacientei prieš ir 6 mėnesiai po gydymo Visannette – vidutinis KMT nesumažėjo. 29 pacientėms, gydytoms leuprorelino acetatu (LA), po to paties laikotarpio pastebėtas vidutinis 4,04 % ± 4,84 % sumažėjimas (D tarp grupių = 4,29%; 95% PI: 1,93‑6,66; p < 0,0003).

Iki 15 mėnesių trukmės gydymo Visannette metu (n = 168) žymaus standartinių laboratorinių parametrų (įskaitant: hematologinius, kraujo biocheminius, kepenų fermentų, lipidų ir HbA1C tyrimus) vidutinių verčių pokyčių nestebėta.

5.2. Farmakokinetinės savybės 

• Absorbcija

Išgertas dienogestas greitai ir beveik visiškai absorbuojasi. Didžiausia serumo koncentracija 47 ng/ml pasiekiama per maždaug 1,5 val. po vieno išgėrimo. Dienogesto farmakokinetika, vartojant 1–8 mg dozę, yra proporcinga dozei.

• Pasiskirstymas

Dienogestas prisijungia prie serumo albumino ir neprisijungia prie lytinius hormonus jungiančio globulino (LHJG) arba prie kortikosteroidus jungiančio globulino (KJG). Laisvas steroidas sudaro 10% viso vaisto koncentracijos serume, 90% – nespecifiškai prisijungia prie albumino.

Dienogesto vidutinis tariamasis pasiskirstymo tūris (V_d/F) yra 40 l.

• Biotransformacija

Dienogestas visiškai metabolizuojamas žinomais steroidų metabolizmo būdais, gaminantis endokrinologiškai daugiausia neaktyviems metabolitams. Remiantis in vitro ir in vivo tyrimais, CYP3A4 – svarbiausias fermentas, susijęs su dienogesto metabolizmu. Metabolitai yra greitai pašalinami, todėl dienogestas yra pagrindinė frakcija plazmoje.

Metabolinis klirenso greitis iš serumo CL/F – 64 ml/min.

• Eliminacija

Dienogesto koncentracija serume mažėja dviem fazėmis. Paskutinės pasiskirstymo fazės pusinis periodas yra maždaug 9–10 val. Dienogestas, pavartojus 0,1 mg/kg kūno masės dozę, išskiriamas metabolitų pavidalu su šlapimu ir su išmatomis santykiu maždaug 3:1. Metabolitų šalinimo su šlapimu pusinis periodas yra 14 val. Dozę išgėrus, maždaug 86 % jos šalinama per 6 dienas. Didžioji šio kiekio dalis išskiriama per pirmąsias 24 val. daugiausia su šlapimu.

• Pusiausvyros apykaitos sąlygos

Dienogesto farmakokinetikos neįtakoja LHSG koncentracijos. Vaistą geriant kasdien, koncentracija serume padidėja maždaug 1,24 karto ir pasiekia pusiausvyros apykaitos sąlygas po 4 dienų trukmės gydymo. Dienogesto farmakokinetiką po pakartotino Visannette vartojimo galima numatyti iš vienos dozės farmakokinetikos.

• Farmakokinetika specialių grupių pacientams

Visannette asmenims, kurių inkstų funkcija sutrikusi, specialiai netirtas.

Visannette asmenims, kurių kepenų funkcija sutrikusi, netirtas.

5.3. Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancegoriškumo ir toksinio poveikio reprodukcijai ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo. Tačiau reikia prisiminti, kad lytiniai steroidai gali skatinti tam tikrų nuo hormonų priklausančių audinių ir navikų augimą.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1. Pagalbinių medžiagų sąrašas

Krospovidonas

Laktozė monohidratas

Magnio stearatas

Mikrokristalinė celiuliozė

Bulvių krakmolas

Povidonas K 25

Talkas

6.2. Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3. Tinkamumo laikas

5 metai.

6.4. Specialios laikymo sąlygos

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

6.5. Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Tabletės supakuotos lizdinėse plokštelėse, kurių viena pusė pagaminta iš žalios permatomos polivinilideno chloridu (PVDC) padengtos polivinilchlorido (PVC) plėvelės, o kita (užlydyta matinė) iš aliuminio folijos.

Pakuotės dydis: 28, 84 ir 168 tabletės.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6. Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.