Ezetimibas, 10mg, tabletės
Vartojimas: vartoti per burną
Registratorius: Gedeon Richter Plc, Vengrija
Receptinis: Receptinis
Sudedamosios medžiagos: Ezetimibas
1. KAS YRA COLTOWAN IR KAM JIS VARTOJAMAS
COLTOWAN yra vaistas, vartojamas mažinti bendrojo cholesterolio, "blogojo" (MTL) cholesterolio ir trigliceridais vadinamų riebiųjų medžiagų kiekį kraujyje. Be to, COLTOWAN didina "gerojo" (DTL) cholesterolio kiekį kraujyje. Vaistas skirtas vartoti pacientams, kuriems vien dieta cholesterolio kiekio kraujyje kontrolė nepakankama. Vartodami šį vaistą toliau laikykitės cholesterolio kiekį mažinančios dietos.
COLTOWAN veikia slopindamas cholesterolio absorbciją virškinimo trakte. COLTOWAN nepadeda mažinti kūno svorio.
COLTOWAN papildo statinų (vaistų grupės, kurie mažina Jūsų organizme susidariusio cholesterolio kiekį) cholesterolio kiekį mažinantį poveikį.
COLTOWAN vartojamas papildant dietos poveikį, jeigu Jums:
- yra padidėjęs cholesterolio kiekis kraujyje (pirminė (heterozigotinė šeiminė ar nešeiminė) hipercholesterolemija)
- kartu su statinu, kai vien statinu cholestrolio kiekis kraujyje kontroliuojamas nepakankamai
- vien COLTOWAN, kai gydymas statinu netinka arba yra netoleruojamas
- yra paveldima liga (homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija), kurios metu yra padidėjęs cholesterolio kiekis kraujyje. Jums taip pat bus paskirta statino arba galimas kitoks gydymas.
- yra paveldima liga (homozigotinė sitosterolemija, taip pat žinoma kaip fitosterolemija), kurios metu yra padidėjęs augalinių sterolių kiekis kraujyje.
2. KAS ŽINOTINA PRIEŠ VARTOJANT COLTOWAN
Jei COLTOWAN vartojate kartu su statinu, perskaitykite atitinkamo vaisto pakuotės lapelį.
COLTOWAN vartoti negalima:
- jeigu yra alergija (padidėjęs jautrumas) ezetimibui arba bet kuriai pagalbinei COLTOWAN tablečių medžiagai (žr. 6 skyrių "Kita informacija").
COLTOWAN kartu su statinu vartoti negalima:
- jeigu šiuo metu turite kepenų sutrikimų.
- jeigu esate nėščia arba maitinate krūtimi.
Specialių atsargumo priemonių reikia:
- Pasakykite gydytojui apie visas savo ligas, įskaitant bet kokią alergiją.
- Prieš pradedant Jums vartoti COLTOWAN kartu su statinu, gydytojas turi atlikti kraujo tyrimą, kad patikrintų ar kepenų funkcija nesutrikusi.
- Pradėjus vartoti COLTOWAN kartu su statinu, gydytojas taip pat norės atlikti kraujo tyrimus, kad patikrintų ar kepenų kepenų funkcija nesutrikusi.
Jeigu Jums yra vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų nepakankamumas, COLTOWAN vartoti nerekomenduojama.
COLTOWAN ir fibratų (cholesterolio kiekį mažinančių vaistų) derinio vartojimo saugumas ir veiksmingumas netirtas.
Vaikai
COLTOWAN nerekomenduojama vartoti jaunesniems kaip 10 metų vaikams.
Kitų vaistų vartojimas
Jeigu vartojate arba neseniai vartojote kitų vaistų, įskaitant įsigytus be recepto, pasakykite gydytojui arba vaistininkui.
Ypač svarbu, kad pasakytumėte gydytojui, jeigu vartojate bet kurį iš toliau išvardintų:
- ciklosporino (šį vaistą dažnai vartoja pacientai, kuriems persodinti organai);
- vaistų, kurie apsaugo nuo kraujo krešulių susidarymo, pavyzdžiui varfarino, fenprokumono, acenokumarolio arba fluidiono (antikoaguliantų);
- kolestiramino (cholesterolio kiekį mažinančio vaisto), nes jis turi įtakos COLTOWAN veikimo būdui;
- fibratų (cholesterolio kiekį mažinančių vaistų)
Nėštumas ir žindymo laikotarpis
Jeigu esate nėščia, planuojate pastoti arba manote, kad galėjote pastoti, COLTOWAN kartu su statinu vartoti negalima. Jeigu pastojote COLTOWAN kartu su statinu vartojimo metu, nedelsiant nutraukite abiejų vaistų vartojimą ir pasakykite gydytojui. COLTOWAN vartojimo be statino nėštumo metu patirties nėra. Jeigu esate nėščia, prieš vartojant COLTOWAN, būtina pasitarti su gydytoju.
Jeigu maitinate krūtimi, COLTOWAN kartu su statinu vartoti negalima, kadangi nežinoma, ar vaistų patenka į motinos pieną. Jeigu maitinate krūtimi, COLTOWAN vartoti be statino negalima. Būtina pasitarti su gydytoju.
Prieš vartojant bet kokį vaistą, būtina pasitarti su gydytoju arba vaistininku.
Vairavimas ir mechanizmų valdymas
COLTOWAN poveikis gebėjimui vairuoti ar valdyti mechanizmus nėra tikėtinas. Vis dėlto vairuojant ar valdant mechanizmus reikia atsižvelgti, kad kai kuriems žmonėms pasireiškė galvos svaigimas pavartojus COLTOWAN.
Svarbi informacija apie kai kurias pagalbines COLTOWAN medžiagas
COLTOWAN tablečių sudėtyje yra 55 mg laktozės monohidrato. Jei gydytojas sakė, kad netoleruojate kai kurių angliavandenių, prieš pradėdami vartoti šį vaistinį preparatą kreipkitės į gydytoją.
3. Kaip vartoti COLTOWAN
COLTOWAN visada vartokite tiksliai, kaip nurodė gydytojas. Toliau vartokite kitus jau vartojamus cholesterolio kiekį mažinančius vaistus, jeigu gydytojas nenurodė kitaip. Jeigu abejojate, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.
- Laikykitės cholesterolio kiekį mažinančios dietos, prieš pradėdami vartoti COLTOWAN.
- Toliau laikykitės šios dietos vartodami COLTOWAN.
Suaugusiems ir paaugliams (nuo 10 iki 17 metų amžiaus) dozė yra viena COLTOWAN 10 mg tabletė vieną kartą per parą, vartojama per burną.
COLTOWAN vartokite bet kuriuo paros metu. Galima vartoti valgio metu arba nevalgius.
Jeigu gydytojas Jums paskyrė COLTOWAN kartu su statinu, abu vaistus galite vartoti tuo pačiu metu. Tokiu atveju perskaitykite dozavimo instrukcijas atitinkamo vaisto pakuotės lapelyje.
Jeigu gydytojas Jums paskyrė COLTOWAN kartu su kolestiraminu ar bet kuria kita tulžies rūgštis surišančia derva (vaistais, mažinančiais cholesterolio kiekį), COLTOWAN vartokite mažiausiai 2 valandas prieš tulžies rūgštis surišančios dervos vartojimą arba 4 valandos po jos vartojimo.
Pavartojus per didelę COLTOWAN dozę
Susisiekite su gydytoju arba vaistininku.
Pamiršus pavartoti COLTOWAN
Negalima vartoti dvigubos dozės, norint kompensuoti praleistą dozę, kitą dieną įprastu metu gerkite paskirtą COLTOWAN dozę.
Jeigu kiltų daugiau klausimų dėl šio vaisto vartojimo, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.
4. GALIMAS ŠALUTINIS PIVEIKIS
COLTOWAN, kaip ir visi kiti vaistai, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms.
Toliau išvardyti terminai naudojami aprašant kaip dažnai buvo pranešta apie šalutinį poveikį:
- labai dažnai (pasireiškė 1 ir daugiau iš 10 gydytų ligonių);
- dažnai (pasireiškė 1 ir daugiau iš 100, bet mažiau kaip 1 iš 10 gydytų ligonių);
- nedažnai (pasireiškė 1 ir daugiau iš 1 000, bet mažiau kaip 1 iš 100 gydytų ligonių);
- retai (pasireiškė 1 iš 10 000, bet mažiau kaip 1 iš 1 000 gydytų ligonių);
- labai retai (pasireiškė 1 ir mažiau iš 10 000 gydytų ligonių, tarp jų pavieniai atvejai).
Jeigu pasireiškia neaiškios kilmės raumenų skausmas, jautrumas ar silpnumas, nedelsiant kreipkitės į gydytoją, todėl, kad, nors ir retais atvejais, raumenų sutrikimai, įskaitant ir raumenų irimą, kuris gali sukelti inkstų pažeidimą, gali būti labai rimti ir būklė tapti potencialiai pavojinga gyvybei.
Alerginės reakcijos, įskaitant veido, lūpų, liežuvio ir (arba) gerklų patinimą, dėl kurio gali pasunkėti kvėpavimas arba rijimas (kurias reikia tuojau pat gydyti) buvo pastebėtos visuotinai vartojant vaistą.
Vartojant šį vieną vaistą buvo pastebėti šie šalutiniai poveikiai:
Dažni: pilvo skausmas, viduriavimas, vidurių pūtimas, nuovargio jausmas.
Nedažni: kai kurių kraujo laboratorinių tyrimų rodmenų padidėjimas, kurie parodo kepenų (transaminazės) arba raumenų (kreatinfosfokinazė) veiklą; kosulys; sutrikęs virškinimas, rėmuo, pykinimas; sąnarių skausmas; raumenų spazmai, sprando skausmas; apetito sumažėjimas, skausmas, krūtinės skausmas; karščio pylimai, padidėjęs kraujospūdis.
Be to, vartojant kartu su statinu, dar buvo pastebėti ir šie šalutiniai poveikiai:
Dažni: kai kurių kraujo laboratorinių tyrimų rodmenų padidėjimas, kurie parodo kepenų veiklą (transaminazės); galvos skausmas; raumenų skausmas, jautrumas ar silpnumas.
Nedažni: dilgčiojimo jutimas; burnos džiūvimas; niežėjimas; išbėrimas; dilgėlinė; nugaros skausmas; raumenų silpnumas; skausmas rankose ir kojose; neįprastas nuovargis ar silpnumas; patinimas, ypač plaštakose ir pėdose.
Vartojant kartu su fenofibratu pastebėtas šis dažnas nepageidaujamas poveikis: pilvo skausmas.
Be to, visuotinai vartojant vaistą pastebėti dar ir šie nepageidaujami poveikiai: svaigulys; raumenų skausmai; kepenų veiklos sutrikimai; alerginės reakcijos, įskaitant išbėrimą ir dilgėlinę; raumenų skausmas, jautrumas ar silpnumas; raumenų suirimas; tulžies akmenys ar tulžies pūslės uždegimas (tai gali sukelti pilvo skausmą, pykinimą ar vėmimą); kasos uždegimas, dažnai kartu su stipriais pilvo skausmais; vidurių užkietėjimas; kraujo kūnelių skaičiaus sumažėjimas, (trombocitopenija), dėl kurio gali atsirasti kraujosruvų ir (arba) kraujavimas; dilgčiojimas; depresija; neįprastas nuovargis ar silpnumas; dusulys.
Jeigu pasireiškė sunkus šalutinis poveikis arba pastebėjote šiame lapelyje nenurodytą šalutinį poveikį, pasakykite gydytojui arba vaistininkui.
5. KAIP LAIKYTI COLTOWAN
Laikyti vaikams nepasiekiamoje ir nepastebimoje vietoje.
Ant dėžutės po „Tinka iki“ ir lizdinės plokštelės nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, COLTOWAN vartoti negalima. Vaistas tinka vartoti iki paskutinės nurodyto mėnesio dienos.
Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.
Šiam vaistiniam preparatui specialių temperatūrinių laikymo sąlygų nereikia.
Vaistų negalima išpilti į kanalizaciją arba išmesti su buitinėmis atliekomis. Kaip tvarkyti nereikalingus vaistus, klauskite vaistininko. Šios priemonės padės apsaugoti aplinką.
6. KITA INFORMACIJA
COLTOWAN sudėtis
- Veiklioji medžiaga yra ezetimibas. Kiekvienoje tabletėje yra 10 mg ezetimibo.
- Pagalbinės medžiagos yra laktozė monohidratas, mikrokristalinė celiuliozė (102 tipo), magnio stearatas, povidonas (K29/32), natrio laurilsulfatas, kroskarmeliozės natrio druska.
COLTOWAN išvaizda ir kiekis pakuotėje
COLTOWAN tabletės yra baltos, apvalios, plokščios. Vienoje jų pusėje yra žyma “CB3”.
COLTOWAN tabletės supakuotos baltose matinėse PVC/PE/PVDC/PE/PVC/Aliuminio lizdinėse plokštelėse. Lizdinės plokštelės supakuotos į kartono dėžutę, kurioje yra ir pakuotės lapelis.
Pakuotėje yra 30 tablečių.
Tarptautinis pavadinimas | Ezetimibas |
Vaisto stiprumas | 10mg |
Vaisto forma | tabletės |
Grupė | Vaistinis preparatas |
Pogrupis | Cheminis vaistas |
Vartojimas | vartoti per burną |
Registracijos numeris | LT/1/10/2305 |
Registratorius | Gedeon Richter Plc, Vengrija |
Receptinis | Receptinis |
Vaistas registruotas | 2011.01.26 |
Vaistas perregistruotas |
1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS
COLTOWAN 10 mg tabletės
2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS
Vienoje tabletėje yra 10 mg ezetimibo.
Pagalbinė medžiaga: kiekvienoje tabletėje yra 55 mg laktozės monohidrato.
Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.
3. FARMACINĖ FORMA
Tabletė.
Tabletės yra baltos, apvalios, plokščios. Vienoje jų pusėje yra žyma “CB3”.
4. KLINIKINĖ INFORMACIJA
4.1 Terapinės indikacijos
Pirminė hipercholesterolemija
Pirminės hipercholesterolemijos (šeiminės heterozigotinės ar nešeiminės) dietą papildantis gydymas COLTOWAN kartu su HMG-KoA reduktazės inhibitoriumi (statinu), jei gydymo vien statinu nepakanka.
Pirminės hipercholesterolemijos (šeiminės heterozigotinės ar nešeiminės) dietą papildantis gydymas vien COLTOWAN, jei gydymas statinais netinka arba netoleruojamas.
Homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija
Homozigotinės šeiminės hipercholesterolemijos dietą papildantis gydymas COLTOWAN kartu su statinu. Pacientams taip pat gali būti skiriamas kitas papildomas gydymas (pvz., MTL aferezė).
Homozigotinė sitosterolemija (fitosterolemija)
COLTOWAN skiriama papildomai kartu su dieta pacientams, kuriems yra homozigotinė šeiminė sitosterolemija.
Teigiamas COLTOWAN poveikis kardiovaskuliniam sergamumui ir mirtingumui dar nėra įrodytas.
4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas
Pacientas turi vartoti tinkamą lipidų kiekį mažinančią dietą ir jos toliau laikytis vartodamas COLTOWAN.
Vaistas yra vartojamas per burną. Rekomeduojama dozė – viena COLTOWAN 10 mg tabletė per parą. Vaistą galima gerti bet kuriuo paros metu neatsižvelgiant į valgį.
Kai COLTOWAN pradedama vartoti kartu su statinu, toliau reikia vartoti arba įprastinę pradinę, arba jau parinktą didesnę statino dozę. Reikia vadovautis statino dozavimo nurodymais.
Vartojimas kartu su tulžies rūgštis surišančiomis dervomis
COLTOWAN vartoti arba ≥ 2 val. prieš tulžies rūgštis surišančių dervų vartojimą, arba praėjus ≥ 4 val. po jų vartojimo.
Senyvi asmenys
Senyviems asmenims dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).
Vaikai
Gydymą pradėti galima tiktai po specialisto konsultacijos.
10 metų ir vyresni paaugliai (lytinio brendimo būklė: berniukai – II ir didesnė stadija pagal Tanner, mergaitės – mažiausiai metus laiko turi mėnesines): dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių). Vis dėlto klinikinių duomenų apie vaisto skyrimą vaikams ir paaugliams (10 - 17 metų) nepakanka.
Jei COLTOWAN skiriamas kartu su simvastatinu, reikia atsižvelgti į simvastatino dozavimo paaugliams nurodymus.
COLTOWAN nerekomenduojama skirti jaunesniems kaip 10 metų vaikams, nes duomenų apie saugumą ir veiksmingumą nepakanka (žr. 5.2 skyrių).
Kepenų nepakankamumas
Pacientams, kuriems yra nesunkus kepenų nepakankamumas (Child Pugh rodmuo 5-6), dozės koreguoti nereikia. COLTOWAN skirti nerekomenduojama pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo (Child Pugh rodmuo 7-9) ar sunkus (Child Pugh rodmuo >9) kepenų funkcijos sutrikimas (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).
Inkstų nepakankamumas
Pacientams, kuriems yra inkstų nepakankamumas, dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).
4.3 Kontraindikacijos
Padidėjęs jautrumas veikliajai ar bet kuriai pagalbinei vaisto medžiagai.
Kai COLTOWAN vartojama su statinu, taip pat žiūrėkite atitinkamo vaistinio preparato charakteristikų santrauką.
COLTOWAN kartu su statinu negalima vartoti nėščiosioms ir žindyvėms.
COLTOWAN kartu su statinu negalima vartoti pacientams, kuriems yra aktyvi kepenų liga ar neaiškios kilmės nuolat padidėjusi transaminazių koncentracija serume.
4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės
Kai COLTOWAN vartojama su statinu, taip pat žiūrėkite atitinkamo vaistinio preparato Preparato charakteristikų santrauką.
Kepenų fermentai
Kontroliuojamų klinikinių tyrimų, kai pacientai ezetimibą vartojo kartu su statinais, metu stebėta padidėjusi transaminazių koncentracija (3 kartus ar daugiau didesnė už viršutinę normos ribą [VNR]). Kai ezetimibo vartojama kartu su statinu, būtina atlikti kepenų funkcijos tyrimus prieš pradedant gydyti ir pagal rekomendacijas vartojant statiną (žr. 4.8 skyrių).
Skeleto raumenys
Ezetimibui patekus į rinką, pasitaikė miopatijos ir rabdomiolizės atvejų. Dauguma pacientų, kuriems pasireiškė rabdomiolizė, kartu su ezetimibu vartojo ir statiną. Tačiau rabdomiolizė pasitaikė labai retai ezetimibą vartojant vieną ir kartu su kitais vaistais, dėl kurių padidėja rabdomiolizės rizika. Jei miopatija įtariama remiantis raumenų simptomais arba yra patvirtinta daugiau kaip 10 kartų už viršutinę ribą padidėjusiu kreatininfosfokinazės (KFK) kiekiu, gydymą ezetimibu, bet kuriuo statinu arba bet kuriuo iš šių kitų vaistų, vartojamų kartu, reikia nedelsiant nutraukti. Visus pacientus prieš pradedant vartoti ezetimibą reikia informuoti apie miopatijos riziką ir įspėti, kad nedelsdami praneštų pasireiškus nepaaiškinamam raumenų skausmui, jautrumui ar silpnumui (žr. 4.8 skyrių).
Kepenų nepakankamumas
Kadangi nežinoma, kaip padidėjusi ezetimibo ekspozicija veikia pacientus, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų nepakankamumas, ezetimibo vartoti jiems nerekomenduojama (žr. 5.2 skyrių).
Vaikai (nuo 10 iki 17 metų amžiaus)
Ezetimibo ir simvastatino derinio saugumas ir veiksmingumas pacientams nuo 10 iki 17 metų amžiaus, sirgusiems heterozigotine šeimine hipercholesterolemija, buvo įvertintas kontroliuotame klinikiniame tyrime su paaugliais berniukais (II ar didesnės stadijos pagal Tanner) ir mergaitėmis (kurios jau mažiausiai vienerius metus turėjo mėnesines).
Šio riboto kontroliuoto tyrimo metu susekamo poveikio berniukų ar mergaičių augimui arba lytiniam brendimui, arba bet kokio poveikio mergaičių mėnesinių ciklo trukmei paprastai nebuvo. Vis dėlto ezetimibo poveikis augimui ir lytiniam brendimui gydant ilgiau kaip 33 savaites netirtas (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius).
Ezetimibo ir didesnės kaip 40 mg paros dozės simvastatino derinio saugumas ir veiksmingumas vaikams nuo 10 iki 17 metų amžiaus netirtas.
Ezetimibo poveikis jaunesniems kaip 10 metų pacientams ir mėnesinių dar neturėjusiomis mergaitėmis netirtas (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius).
Gydymo ezetimibu ilgalaikis veiksmingumas jaunesniems kaip 17 metų pacientams mažinant sergamumą ir mirtingumą suaugus netirtas.
Fibratai
Nenustatyta, ar saugu ir veiksminga ezetimibą vartoti kartu su fibratais.
Jeigu pacientui, vartojančiam ezetimibą ir fenofibratą, įtariama tulžies akmenligė, reikia ištirti tulžies pūslę, o šį gydymą nutraukti (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius).
Ciklosporinas
Atsargiai pradėti vartoti ezetimibą asmenims, gydomiems ciklosporinu. Pacientams, vartojantiems ezetimibą ir ciklosporiną, reikia stebėti ciklosporino koncentraciją (žr. 4.5 skyrių).
Antikoaguliantai
Jei ezetimibas vartojamas kartu su varfarinu, kitu kumarino antikoaguliantu ar fluindionu, reikia atitinkamai stebėti tarptautinį normalizuotą santykį (INR) (žr. 4.5 skyrių).
Pagalbinės medžiagos
Pacientams, kuriems yra paveldimas galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės nepakankamumas arba gliukozės-galaktozės malabsorbcija, šio vaisto vartoti negalima.
4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika
Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.
Ikiklinikinių tyrimų metu nustatyta, kad ezetimibas nestimuliuoja citochromo P450 vaistinius preparatus metabolizuojančių fermentų. Nestebėta kliniškai reikšmingos sąveikos tarp ezetimibo ir vaistų, metabolizuojamų citrochromų P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 ir 3A4 bei N-acetiltransferazės.
Klinikinių sąveikos tyrimų metu ezetimibas neveikė kartu vartojamų dapsono, dekstrometorfano, digoksino, geriamųjų kontraceptikų (etinilestradiolio ir levonorgestrelio), glipizido, tolbutamido ar midazolamo farmakokinetikos. Cimetidinas, vartojamas kartu su ezetimibu, pastarojo biologinio įsisavinimo neveikė.
Antacidiniai vaistai. Kartu vartojami antacidiniai vaistai mažina ezetimibo absorbcijos greitį, tačiau biologinio įsisavinimo neveikia. Manoma, kad sumažėjęs absorbcijos greitis yra kliniškai nereikšmingas.
Kolestiraminas. Kartu vartojamas cholestiraminas maždaug 55% sumažina vidutinį bendrąjį ezetimibo (ezetimibo ir ezetimibo gliukuronido) plotą po kreive (AUC). Dėl šios sąveikos, prie cholestiramino pridėju sezetimibą, gali daugiau nemažėti mažo tankio lipoproteinų cholesterolio (MTL-C) koncentracija (žr. 4.2 skyrių).
Fibratai. Gydytojai turi žinoti apie galimą tulžies akmenligės ir tulžies pūslės ligos pavojų pacientams, vartojantiems ezetimibą ir fenofibratą (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).
Jeigu pacientui, vartojančiam ezetimibą ir fenofibratą, įtariama tulžies akmenligė, reikia ištirti tulžies pūslę, o šį gydymą nutraukti (žr. 4.8 skyrių).
Kartu vartojamas fenofibratas ar gemfibrozilis šiek tiek padidina bendrąją ezetimibo koncentraciją (atitinkamai apie 1,5 ir 1,7 karto).
Ezetimibo vartojimo su kitais fibratais tyrimų neatlikta.
Fibratai gali skatinti cholesterolį išsiskirti į tulžį ir susidaryti tulžies akmenis. Tyrimų su gyvūnais metu ezetimibas retkarčiais didino cholesterolio kiekį tulžyje, tačiau ne visų rūšių gyvūnams (žr. 5.3 skyrių). Negalima atmesti, kad akmenų formavimosi pavojus yra susijęs su ezetimibo vartojimu.
Statinai. Kliniškai reikšmingos sąveikos nestebėta, kai ezetimibo buvo skiriama kartu su atorvastatinu, simvastatinu, pravastatinu, lovastatinu, fluvastatinu ar rosuvastatinu.
Ciklosporinas. Tiriant 8 pacientus po inkstų transplantacijos, kurių kreatinino klirensas > 50 ml/min, vartojusius pastovią ciklosporino dozę, nustatyta, kad vienkartinė 10 mg ezetimibo dozė 3,4 karto (2,3 − 7,9 karto) padidino vidutinį bendrojo ezetimibo AUC lyginant su sveikais kito tyrimo kontrolinės grupės pacientais (n=17), kurie gavo vien tik ezetimibą. Kito tyrimo metu pacientui po inkstų transplantacijos, kuriam buvo sunkus inkstų nepakankamumas ir kuris buvo gydytas ciklosporinu ir įvairiais kitais vaistais, 12 kartų padidėjo bendrojo ezetimibo ekspozicija lyginant su kontrolinės grupės pacientų, kurie gavo vien tik ezetimibą, duomenimis. Dviejų periodų pereinamame tyrime, kuriame dalyvavo dvylika sveikų asmenų, vartojusiesiems 20 mg ezetimibo 8 paras kartu su vienkartine 100 mg ciklosporino doze septintąją parą ciklosporino AUC vidutiniškai padidėjo 15% (svyravo nuo 10% sumažėjimo iki 51% padidėjimo) lyginant su vartojusiaisiais vieno ciklosporino vienkartinę 100 mg dozę. Kontroliuojamas tyrimas nustatyti kartu skiriamo ezetimibo poveikį ciklosporino ekspozicijai pacientams po inkstų transplantacijos nebuvo atliktas. Reikia imtis atsargumo priemonių pradedant vartoti ezetimibą kartu su ciklosporinu. Reikia stebėti ciklosporino koncentraciją pacientams, vartojantiems ezetimibą ir ciklosporiną (žr. 4.4. skyrių).
Antikoaguliantai. Kartu skiriamas ezetimibas (10 mg vieną kartą per parą) reikšmingai neveikė varfarino biologinio prieinamumo ir protrombino laiko tyrime, kuriame dalyvavo dvylika sveikų suaugusių vyrų. Vis dėlto vaistui patekus į rinką, buvo pranešta apie padidėjusį tarptautinį normalizuotą santykį (INR) pacientams, vartojusiems ezetimibą kartu su varfarinu ar fluindionu. Jei ezetimibas paskiriamas jau vartojantiems varfariną, kitą kumarino antikoaguliantą ar fluindioną, reikia atitinkamai stebėti tarptautinį normalizuotą santykį (INR) (žr. 4.4 skyrių).
4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis
Nėščiosioms ir žindyvėms negalima vartoti ezetimibo kartu su statinais (žr. 4.3 skyrių), žr. atitinkamo statino Preparato charakteristikų santrauką.
Nėštumas
Ezetimibą nėščiosioms skirti tik tuomet, kai neišvengiama. Nėra klinikinių duomenų apie ezetimibo vartojimą nėštumo laikotarpiu. Tyrimai su gyvūnais, kuriems buvo duodama tik ezetimibo, tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo poveikio nėštumo eigai, embriono ir vaisiaus vystymuisi, gimdymui ar postnataliniam vystymuisi neparodė (žr. 5.3 skyrių).
Žindymas
Ezetimibo negalima vartoti žindyvėms. Žiurkių tyrimai parodė, kad ezetimibo išsiskiria į patelių pieną. Nežinoma, ar jo išsiskiria į moterų pieną.
4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus
Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Vis dėlto vairuojant ar valdant mechanizmus reikia atsižvelgti, kad buvo pastebėtas galvos svaigimas.
4.8 Nepageidaujamas poveikis
Klinikiniai tyrimai
Iki 112 savaičių trukmės klinikiniuose tyrimuose vien tik 10 mg ezetimibo per parą dozė buvo skirta 2 396 pacientams, kartu su statinais - 11 308 pacientams, o 185 pacientai vartojo kartu su fenofibratu. Nepageidaujamos reakcijos dažniausiai buvo nesunkios ir laikinos. Bendrasis nepageidaujamų reiškinių dažnis buvo panašus vartojusiesiems ezetimibą ir placebą. Ezetimibą ir placebą vartojusių tiriamųjų gydymo nutraukimo dažnis dėl nepageidaujamų reiškinių buvo panašus.
Ezetimibas vartotas vienas arba kartu su statinu
Toliau nurodytos nepageidaujamos reakcijos, kurios pacientams, vartojusiems vieno ezetimibo (n = 2 396), pasireiškė dažniau, negu vartojusiems placebą (n = 1 159), bei kurios pacientams, vartojusiems ezetimibo kartu su statinu (n = 11 308), pasireiškė dažniau, negu vartojusiems vien tik statiną (n = 9 361).
Pasireiškimo dažnumas apibrėžiamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (≥ 1/100, < 1/10), nedažni (≥ 1/1000, < 1/100), reti (≥1/10 000, <1/1000) ir labai reti (<1/10 000).
Ezetimibo monoterapija | ||
Organų sistemų klasė | Nepageidaujamos reakcijos | Dažnis |
Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Apetito sumažėjimas | Nedažnos |
Kraujagyslių sutrikimai | Kraujo priplūdimas į kaklą ir veidą; kraujospūdžio padidėjimas | Nedažnos |
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Nedažnos | |
Virškinimo trakto sutrikimai | Pilvo skausmas; viduriavimas; dujų kaupimasis žarnyne | Dažnos |
Virškinimo sutrikimas; gastroezofaginio refliukso liga; pykinimas | Nedažnos | |
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Sąnarių skausmas; raumenų spazmai; sprando skausmas | Nedažnos |
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Nuovargis | Dažnos |
Krūtinės skausmas, skausmas | Nedažnos | |
Tyrimai | ALAT ir (arba) ASAT kiekio padidėjimas; KFK kiekio kraujyje padidėjimas; gamagliutamiltransferazės kiekio padidėjimas; nenormalūs kepenų funkcijos tyrimų rezultatai | Nedažnos |
Papildomos nepageidaujamos reakcijos, kai ezetimibas vartojamas kartu su statinu | ||
Organų sistemų klasė | Nepageidaujamos reakcijos | Dažnumas |
Nervų sistemos sutrikimai | Galvos skausmas | Dažnos |
Parestezijos | Nedažnos | |
Virškinimo trakto sutrikimai | Burnos džiūvimas; gastritas | Nedažnos |
Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Niežėjimas; išbėrimas; dilgėlinė | Nedažnos |
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Raumenų skausmas | Dažnos |
Nugaros skausmas; raumenų silpnumas; galūnių skausmas | Nedažnos | |
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Bendras silpnumas; periferinė edema | Nedažnos |
Tyrimai | ALAT ir (arba) ASAT kiekio padidėjimas | Dažnos |
Ezetimibas vartotas kartu su fenofibratu
Virškinimo trakto sutrikimai: pilvo skausmas.
Daugiacentriame, dvigubai aklame, placebu kontroliuotame klinikiniame tyrime tirti pacientai, kuriems buvo mišri hiperlipidemija. Jo metu 625 pacientai buvo gydyti iki 12 savaičių ir 576 pacientai – iki 1 metų. Šiame klinikiniame tyrime 172 pacientai ezetimibą ir fenofibratą vartojo visas 12 gydymo savaičių, o 230 pacientų (tarp jų 109 pacientai, pirmąsias 12 savaičių gavę vien tik ezetimibą) ezetimibą ir fenofibratą vartojo visus vienerius gydymo metus. Tyrimas sumanytas ne tam, kad būtų palygintos gydymo grupės pagal nedažnus reiškinius. Kliniškai reikšmingas (daugiau kaip tris kartus už viršutinę normos ribą, nuosekliai) serumo transaminazių kiekio padidėjimo dažnis (95 % PI), pakoreguotas pagal gydymo ekspoziciją, vartojusiųjų vien tik fenofibratą grupėje buvo 4,5 % (1,9; 8,8), ir 2,7 % (1,2; 5,4) – vartojusiųjų ezetimibą kartu su fenofibratu grupėje. Atitinkami cholecistektomijos dažniai buvo 0,6 % (0,0; 3,1) vartojusiųjų vien tik fenofibratą grupėje ir 1,7 % (0,6; 4,0) vartojusiųjų ezetimibą kartu su fenofibratu grupėje (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).
Vaikai (nuo 10 iki 17 metų amžiaus)
Klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo heterozigotine šeimine hiperchlolesterolemija sirgę nuo 10 iki 17 metų amžiaus paaugliai (n = 248), ALAT ir (arba) ASAT kiekio padidėjimas (3 ar daugiau kartų už viršutinę normos ribą, nuosekliai) buvo stebėtas 3 % (4 pacientams) ezetimibu ir simvastatinu gydytų pacientų grupėje, lyginant su 2 % (2 pacientais) simvastatino monoterapijos grupėje. KFK kiekio padidėjimas (10 ar daugiau kartų už viršutinę normos ribą) stebėtas atitinkamai 2 % (2 pacientams) ir 0 %. Miopatijos atvejų nepastebėta.
Šis tyrimas netiko retų nepageidaujamų reakcijų palyginimui.
Laboratoriniai rodmenys
Kontroliuojamų klinikinių monoterapijos tyrimų metu kliniškai svarbus serumo transaminazių koncentracijos padidėjimas (ALAT ir (ar) ASAT ³ 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą, nuoseklus) buvo panašus ezetimibą (0,5%) ir placebą (0,3%) vartojusiems pacientams. Tyrimų, kai buvo vartojami keli vaistai, metu šių reiškinių dažnis buvo toks: 1,3% - ezetimibą vartojant su statinu ir 0,4% - vartojant tik statiną. Šis padidėjimas paprastai buvo besimptomis, nesusijęs su cholestaze, rodikliai sunormalėjo nutraukus gydymą ar toliau gydant (žr. 4.4 skyrių).
Klinikiniuose tyrimuose KFK koncentracijos padidėjimas daugiau kaip 10 kartų už viršutinę normos ribą pasireiškė 4 iš 1674 pacientų (0,2%), vartojusių vieną ezetimibą, lyginant su 1 iš 786 pacientų (0,1%), vartojusių placebą, ir 1 iš 917 pacientų (0,1%), vartojusių ezetimibą ir statiną, lyginant su 4 iš 929 pacientų (0,4%), vartojusių vieną statiną. Miopatija arba rabdomiolizė, susijusi su ezetimibu, nepasireiškė dažniau negu susijusiose kontrolinėse grupėse (placebo arba vieno statino) (žr. 4.4 skyrių).
Vaistui patekus į rinką
Toliau išvardytos papildomos nepageidaujamos reakcijos buvo nustatytos vaistui patekus į rinką. Šių nepageidaujamų reakcijų tikrasis dažnis nežinomas ir jo apskaičiuoti negalima, kadangi jos buvo nustatytos remiantis pavieniais pranešimais.
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai: trombocitopenija.
Imuninės sistemos sutrikimai: padidėjęs jautrumas, įskaitant bėrimą, dilgėlinę, anafilaksiją ir angioneurozinę edemą.
Psichikos sutrikimai: depresija.
Nervų sistemos sutrikimai: galvos svaigimas, parestezija.
Virškinimo trakto sutrikimai: pankreatitas, vidurių užkietėjimas.
Odos ir poodinio audinio sutrikimai: daugiaformė eritema.
Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai: hepatitas, tulžies akmenligė, tulžies pūslės uždegimas.
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai: artralgija, mialgija, miopatija ir (arba) rabdomiolizė (žr. 4.4 skyrių).
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai: dusulys.
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai: bendras silpnumas.
4.9 Perdozavimas
Klinikiniuose tyrimuose 15 sveikų asmenų 14 parų gerai toleravo 50 mg ezetimibo per parą arba 18 pirmine hipercholesterolemija sergančių pacientų 56 paras – 40 mg ezetimibo per parą. Po vienkartinės peroralinės 5000 mg/kg ezetimibo dozės žiurkėms bei pelėms ir 3000 mg/kg dozės šunims nestebėta toksinių reiškinių.
Pranešta nedaug ezetimibo perdozavimo atvejų. Dauguma iš jų nesusiję su nepageidaujamais reiškiniais. Pranešta apie nesunkius nepageidaujamus reiškinius. Išgėrus per daug vaisto, taikytinos simptominės ir palaikomosios priemonės.
5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS
5.1 Farmakodinaminės savybės
Farmakoterapinė grupė: kitos lipidus modifikuojančios medžiagos, ATC kodas: C10A X09.
Ezetimibas priklauso naujos klasės lipidų kiekį kraujyje mažinančioms medžiagoms, kurios selektyviai slopina cholesterolio ir panašių augalinių sterolių absorbciją žarnyne. Šis vaistas aktyvus išgertas, jo veikimo mechanizmas skiriasi nuo kitų cholesterolio koncentraciją mažinančių medžiagų (pvz., statinų, tulžies rūgštis surišančių sekvestrantų [dervų], fibrino rūgšties darinių ir augalų stanolių). Ezetimibo molekulės taikinys yra sterolių nešiklis, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), kuris yra atsakingas už cholesterolio ir fitosterolių absorbciją iš žarnyno.
Ezetimibas kaupiasi plonosios žarnos gaurelių paviršiuje ir slopina cholesterolio absorbciją, mažina žarnyno cholestrolio patekimą į kepenis. Statinai slopina cholesterolio sintezę kepenyse. Kartu abu šie mechanizmai užtikrina suminį cholesterolio koncentracijos sumažėjimą. Dviejų savaičių klinikinių tyrimų metu 18 pacientų, kuriems buvo hipercholesterolemija, ezetimibas cholesterolio absorbciją žarnyne nuslopino 54% lyginant su placebu.
Buvo atlikta ikiklinikinių tyrimų selektyviam cholesterolio absorbciją slopinančiam ezetimibo poveikiui nustatyti. Ezetimibas slopino [14C]-cholesterolio absorbciją, bet neveikė trigliceridų, riebalų rūgščių, tulžies rūgščių, progesterono, etinilestradiolio ar riebaluose tirpių vitaminų A ir D.
Epidemiologiniai tyrimai įrodė, kad sergamumas širdies ir kraujagyslių ligomis bei mirštamumas yra tiesiogiai proporcingas bendrojo cholesterolio bei MTL cholesterolio ir atvirkščiai proporcingas DTL cholesterolio koncentracijai. Teigiamas ezetimibo poveikis sergamumui bei mirtingumui nuo širdies ir kraujagyslių ligų dar nėra įrodytas.
Klinikiniai tyrimai
Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu ezetimibas, vartojamas vienas ar kartu su statinu, reikšmingai sumažino bendrojo cholesterolio (bendrojo Ch), mažo tankio lipoproteinų cholesterolio (MTL-Ch), apolipoproteino B (Apo B) bei trigliceridų (TG) ir padidino didelio tankio lipoproteinų cholesterolio (DTL-Ch) koncentraciją pacientams, kuriems buvo hipercholesterolemija.
Pirminė hipercholesterolemija
Dvigubai aklų, placebo kontroliuojamų 8 savaičių tyrimų metu 769 pacientai, kuriems buvo hipercholesterolemija ir jie vartojo vieną statiną, bet jų MTL-Ch koncentracija neatitiko Nacionalinės cholesterolio švietimo programą (National Cholesterol Education Program, NCEP) rekomenduojamo tikslo (2,6-4,1 mmol/l [100-160 mg/dl], atsižvelgiant į pradinius duomenis), buvo atsitiktinai atrinkti dar papildomai vartoti arba 10 mg ezetimibą arba placebą.
Iš statinu gydomų pacientų, kurių pradinis MTL-Ch skyrėsi nuo tikslinės koncentracijos (apie 82 %), patikimai daugiau tiriamųjų, atsitiktinai atrinktų vartoti ezetimibą, pasiekė siektiną MTL-Ch koncentraciją tyrimo pabaigoje lyginant su pacientais, vartojusiais placebą, atitinkamai 72 % ir 19 %. Patikimai skirtingai sumažėjo MTL-Ch koncentracija (atitinkamai 25 % - vartojant ezetimibą ir 4 % - vartojant placebą). Be to, ezetimibas, pridėtas prie statino, reikšmingai sumažino bendrojo Ch, Apo B, TG ir padidino DTL-Ch, lyginant su placebu. Ezetimibas ar placebas, pridėtas prie statino, sumažino vidutinę C reaktyvaus baltymo koncentraciją nuo pradinio lygio atitinkamai 10 % ir 0 %.
Dviejuose dvigubai akluose, randomizuotuose, placebo kontroliuojamuose 12 savaičių tyrimuose, kuriuose dalyvavo 1 719 pacientų su pirmine hipercholesterolemija, 10 mg ezetimibas reikšmingai sumažino bendrojo Ch (13 %), MTL-Ch (19 %), Apo B (14 %) ir TG (8 %) ir padidino DTL-Ch (3 %), lyginant su placebu. Be to, ezetimibas neveikė riebaluose tirpių vitamino A, D ir E koncentracijų kraujyje, protrombino laiko ir, kaip kiti lipidų koncentraciją mažinantys vaistai, neslopino antinksčių steroidinių hormonų gamybos.
Daugiacentriame dvigubai aklame, kontroliuotame klinikiniame tyrime (ENHANCE) 720 pacientams, sirgusiems heterozigotine šeimine hipercholesterolemija, atsitiktine tvarka buvo paskirta dvejus metus vartoti arba ezetimibo 10 mg dozė kartu su 80 mg simvastatino doze (n=357), arba vien 80 mg simvastatino (n=363). Pagrindinis tyrimo tikslas buvo nustatyti gydymo ezetimibo ir simvastatino deriniu poveikį miego arterijos sienelės intimos ir medijos storiui (IMS), palyginant su simvastatino terapija. Kol kas neįrodyta šio pakaitinio žymens įtaka sergamumui širdies ir kraujagyslių ligomis bei mirštamumui nuo jų.
Pagrindinė vertinamoji baigtis, vidutinio IMS pokytis visuose šešiuose miego arterijos segmentuose, tiriant ultragarsiniu metodu (B mode) abiejose gydymo grupėse reikšmingai nesiskyrė (p=0,29). Vartojant 10 mg ezetimibo ir 80 mg simvastatino derinį arba vien tik 80 mg simvastatino, po dvejų tyrimo metų intimos ir medijos storis padidėjo atitinkamai 0,0111 mm ir 0,0058 mm (tyrimo pradžioje miego atrerijos vidutinis IMS buvo atitinkamai 0,68 mm ir 0,69 mm.
Vartojant 10 mg ezetimibo dozę kartu su 80 mg simvastatino, MTL-Ch, bendrasis Ch, Apo B ir TG sumažėjo reikšmingiai daugiau,, nei vartojant vien tik 80 mg simvastatino dozę. DTL-Ch padidėjimais procentais abiejose gydymo grupėse buvo panašus. Nepageidaujamas poveikis, pasireiškęs vartojant 10 mg ezetimibo dozę kartu 80 mg simvastatino doze, atitiko žinomą saugumo pobūdį.
Klinikiniai tyrimai su vaikais (nuo 10 iki 17 metų amžiaus)
Daugiacentriame, dvigubai aklame, kontroliuotame klinikiniame tyrime buvo tirti 142 berniukai (II ir didesnės stadijos pagal Tanner) ir 106 mergaitės (jau turėjusios mėnesines) nuo 10 iki 17 metų amžiaus (vidurkis 14,2 metų), sirgę heterozigotine šeimine hipercholesterolemija (HeFH) ir kuriems prieš pradedant tyrimą MTL-Ch koncentracija buvo tarp 4,1 ir 10,4 mmol/l. Tiriamiesiems atsitiktine tvarka buvo paskirta vartoti arba ezetimibo 10 mg dozė kartu su simvastatinu (10, 20 ar 40 mg doze), arba vien tik simvastatino (10, 20 ar 40 mg dozė) 6 savaites, po to ezetimibas kartu su 40 mg simvastatino doze ar vien tik 40 mg simvastatino dozė 27 savaites, ir dar po to atvirai paskirtas ezetimibas kartu su simvastatinu (10 mg, 20 mg ar 40 mg doze) vartoti 20 savaičių.
6‑ąją savaitę nustatyta, kad vartojusiems ezetimibą kartu su simvastatinu (visomis dozėmis), lyginant su vartojusiais vien tik simvastatiną (visomis dozėmis), reikšmingai sumažėjo bendrasis Ch (38 %, lyginant su 26 %), MTL-Ch (49 %, lyginant su 34 %), Apo B (39 %, lyginant su 27 %) ir ne-DTL-Ch (47 %, lyginant su 33 %). Abiejose gydymo grupėse TG ir DTL-Ch rezultatai buvo panašūs (atitinkamai ‑17 %, lyginant su ‑12 % ir +7 %, lyginant su +6 %). 33‑ąją savaitę rezultatai atitiko gautuosius 6‑ąją savaitę ir reikšmingai daugiau (62 %) pacientų, vartojusių ezetimibą ir 40 mg simvastatino dozę, pasiekė idealų NCEP AAP tikslą (MTL-Ch koncentracija tapo < 2,8 mmol/L (110 mg/dL), lyginant su vartojusiais 40 mg simvastatino dozę (25 %). Poveikis lipidų rodmenims išliko iki pat 53‑osios savaitės, kuomet baigėsi atvirasis tyrimo pratęsimas.
Ezetimibo ir didesnės kaip 40 mg paros dozės simvastatino derinio saugumas ir veiksmingumas su vaikais nuo 10 iki 17 metų amžiaus netirtas. Gydymo ezetimibu ilgalaikis veiksmingumas jaunesniems kaip 17 metų pacientams mažinant sergamumą ir mirtingumą suaugus netirtas.
Homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija (HoŠH)
Dvigubai akluose, randomizuotuose, 12 savaičių tyrimuose dalyvavo 50 pacientų, kuriems buvo kliniškai ir (ar) genotipiškai diagnozuota HoŠH ir jie vartojo atorvastatiną ar simvastatiną (40 mg). Daliai tiriamųjų kartu buvo atliekama MTL aferezė. Ezetimibas, vartojamas kartu su atorvastatinu (40 mg ar 80 mg) ar simvastatinu (40 mg ar 80 mg), reikšmingai (15 %) sumažino MTL-Ch, lyginant su vieno simvastatino ar vieno atorvastatino dozės padidinimu nuo 40 mg iki 80 mg.
Homozigotinė sitosterolemija (fitosterolemija)
Dvigubai aklame, placebo kontroliuojamame 8 savaičių tyrime 37 pacientai, kuriems buvo homozigotinė sitosterolemija, buvo atsitiktinai atrinkti vartoti 10 mg ezetimibą (n = 30) arba placebą (n = 7). Kai kurie pacientai vartojo ir kitus vaistus (pvz., statinus, dervas). Ezetimibas reikšmingai sumažino dviejų pagrindinių augalinių sterolių, sitosterolio ir kampesterolio, kiekį lyginant su pradiniu lygiu, atitinkamai 21 % ir 24 %. Sumažėjusio sitosterolio kiekio poveikis žmonių sergamumui ir mirštamumui nežinomas.
Aortos stenozės gydymo simvastatinu ir ezetimibu tyrimas (SEAS) buvo daugiacentris, dvigubai aklas, placebo kontroliuojamas ir truko viduriniškai 4,4 metų, jame dalyvavo 1873 pacientai, kuriems buvo besimptomė aortos stenozė (AS), nustatyta Doplerio metodu išmatavus aortos didžiausios tėkmės greitį, kuris siekė 2,5-4,0 m/s. Tyrime dalyvavo tik tie pacientai, kuriems nereikėjo gydymo statinais, siekiant sumažinti aterosklerizininių širdies ir kraujagyslių ligų riziką. Pacientams atsitiktine tvarka 1:1 skirtas kasdien arba placebas, arba 10 mg ezetimibo kartu su 40 mg simvastatino.
Pirmaeilė jungtinė vertinamoji baigtis buvo sunkūs kardiovaskuliniai reiškiniai, įskaitant mirtį nuo širdies ir kraujagyslių ligos, aortos vožtuvo pakeitimo operaciją, stazinį širdies nepakankamumą kaip progresavusios AS pasekmę, nemirtiną miokardo infarktą, vainikinių arterijų šuntavimą, perkutaninę koronarinę intervenciją, hospitalizavimą dėl nestabilios krūtinės anginos ir nehemoraginį insultą. Pagrindines antraeiles jungtines vertinamasias baigtis sudarė pirmaeilių vertinamųjų baigčių kategorijų poaibiai.
Lyginant su placebo, ezetimibo ir simvastatino 10/40 mg derinys reikšmingai nesumažino sunkių kardiovaskulinių reiškinių rizikos. Šie reiškiniai atsirado 333 pacientams (35,3%), vartojusiems ezetimibą kartu su simvastatinu ir 355 (38,2%) placebio grupės pacientams (rizikos santykis ezetimibo/simvastatino grupėje, 0,96; 95% patikimumo intervalas, 0,83 – 1,12; p=0,59). Aortos vožtuvo pakeitimo operacija atlikta 267 ezetimibo/simvastatino grupės (28,3%) pacientams ir 278 (29,9%) placebo grupės pacientams (rizikos santykis 1,00; 95% patikimumo intervalas, 0,84 – 1,18; p=0,97). Pacientų, kuriems pasireiškė išeminių širdies ir kraujagyslių reiškinių, ezetimibo/simvastatino grupėje (n=148) buvo mažiau, nei placebo grupėje (n=187) (rizikos santykis 0,78; 95% patikimumo intervalas, 0,63 –0,97; p=0,02), kadangi mažiau pacientų teko atlikti koronarinių arterijų šuntavimą.
Ezetimibo/simvastatino grupėje dažniau pasitaikė piktybinių navikų (105 vs. 70, p=0,01). Klinikinė šio pastebėjimo svarba nepatvirtinta. Remiantis metanalizės duomenimis, įskaitant preliminarius dviejų didelių, ilgalaikių, dar tebevykstančių ezetimibo/simvastatino (n=10 319 aktyviai gydomų, 10 298 kontrolinės grupės pacientų; pacientų metų = 18 246 aktyviai gydomų, 18 255 kontrolinės grupės pacientų) tyrimų rezultatus, piktybinių navikų padažnėjimo nenustatyta (313 aktyviai gydomų, 326 kontrolinės grupės pacientai; rizikos santykis, 0,96; 95% patikimumo intervalas, 0,82 – 1,12; p=0,61).
5.2 Farmakokinetinės savybės
Absorbcija. Išgertas ezetimibas greitai absorbuojasi ir ekstensyviai konjuguojamas į farmakologiškai aktyvų fenolio gliukuronidą (ezetimibo gliukuronidą). Vidutinė didžiausia ezetimibo-gliukuronido koncentracija (Cmax) plazmoje susidaro per 1-2 val., o ezetimibo – po 4-12 val. Absoliutaus ezetimibo biologinio įsisavinimo negalima nustatyti, nes medžiaga praktiškai netirpsta skysčiuose, tinkamuose švirkšti.
Kartu vartojamas maistas (labai riebus ar neriebus) neveikė geriamojo ezetimibo, kai jo buvo vartota 10 mg ezetimibo tablečių pavidalu, biologinio įsisavinimo. Ezetimibą galima vartoti valgant ar nevalgius.
Pasiskirstymas. Ezetimibo ir ezetimibo-gliukuronido atitinkamai 99,7 % ir 88-92 % yra susijungusių su žmogaus plazmos baltymais.
Biotransformacija. Ezetimibas pirmiausia metabolizuojamas plonojoje žarnoje ir kepenyse konjuguojant su gliukuronidu (II fazės reakcija), paskui išsiskiria į tulžį. Visų tirtų rūšių gyvūnams stebėtas minimalus oksidacinis metabolizmas (I fazės reakcija). Ezetimibas ir ezetimibo gliukuronidas – pagrindinės vaisto kilmės medžiagos, aptinkamos plazmoje, sudarančios atitinkamai 10-20 % ir 80‑90 % viso vaisto plazmoje kiekio. Ir ezetimibas, ir ezetimibo gliukuronidas lėtai pasišalina iš plazmos, jiems būdinga ryški enterohepatinė cirkuliacija. Ezetimibo ir ezetimibo gliukuronido pusinės eliminacijos periodas yra apie 22 valandas.
Išsiskyrimas. Žmonėms, išgėrusiems 14C-ezetimibo (20 mg), bendrasis ezetimibas sudarė maždaug 93 % bendrojo radioaktyvumo plazmoje. Maždaug 78 % ir 11 % pavartoto radioaktyvumo nustatyta atitinkamai išmatose ir šlapime per 10 parų rinkimo periodą. Po 48 val. plazmoje radioaktyvumo nenustatyta.
Ypatingos pacientų grupės
Vaikai
Vaikų, paauglių (10-18 metų) ir suaugusiųjų ezetimibo absorbcija ir metabolizmas yra panašūs. Vertinant pagal bendrąjį ezetimibą, paauglių ir suaugusiųjų farmakokinetika nesiskiria. Jaunesnių kaip 10 metų vaikų farmakokinetikos rodiklių nėra. Klinikinė patirtis apima tik tuos vaikus ir paauglius, kuriems yra HoŠH, HEFH ar sitosterolemija.
Senyvi žmonės
Senyvų (≥ 65 metų) asmenų bendrojo ezetimibo koncentracija plazmoje yra maždaug 2 kartus didesnė negu jaunesnių (18-45 metų). Senyvų ir jaunesnių pacientų, vartojusių ezetimibą, MTL-Ch sumažėjimas ir saugumas yra panašus. Todėl senyviems pacientams dozės koreguoti nebūtina.
Kepenų nepakankamumas
Pacientams, kuriems buvo nesunkus kepenų nepakankamumas (Child Pugh rodmuo 5-6), po vienkartinės 10 mg ezetimibo dozės vidutinis bendrojo ezetimibo AUC buvo padidėjęs maždaug 1,7 karto lyginant su sveikų asmenų. Asmenims, kuriems buvo vidutinio sunkumo kepenų nepakankamumas (Child Pugh rodmuo 7-9), 14 parų kartotinių dozių (10 mg) tyrimo metu vidutinis bendrojo ezetimibo AUC padidėjo maždaug 4 kartus 1-ąją ir 14-ąją parą lyginant su sveikų asmenų. Pacientams, kuriems yra nesunkus kepenų nepakankamumas, dozės koreguoti nereikia. Dėl nežinomo padidėjusios ezetimibo ekspozicijos poveikio pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus (Child Pugh rodmuo >9) kepenų nepakankamumas, ezetimibą vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).
Inkstų nepakankamumas
Po vienkartinės 10 mg ezetimibo dozės pacientų, kuriems buvo sunki inkstų liga (n = 8, vidutinis kreatinino klirensas £ 30 ml/min/1,73 m2), vidutinis bendrojo ezetimibo AUC padidėjo maždaug 1,5 karto lyginant su sveikų asmenų (n = 9). Šie duomenys laikomi kliniškai nereikšmingais. Pacientams, kuriems yra inkstų nepakankamumas, dozės koreguoti nereikia.
Dar vienam šio tyrimo pacientui (po inkstų transplantacijos, vartojančiam daug kitų vaistų, iš jų ciklosporiną) nustatyta 12 kartų didesnė bendrojo ezetimibo ekspozicija.
Lytis
Moterų bendrojo ezetimibo koncentracija plazmoje yra šiek tiek (maždaug 20 %) didesnė negu vyrų. Ezetimibu gydomų moterų ir vyrų MTL-Ch sumažėjimas ir saugumas yra panašus. Todėl dozės koreguoti atsižvelgiant į lytį nereikia.
5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys
Gyvūnų lėtinio ezetimibo toksiškumo tyrimai neatskleidė šio vaisto toksinio poveikio organo taikinio. Šunų, 4 savaites gavusių ezetimibo (³0,03 mg/kg per parą), cholesterolio koncentracija tulžyje buvo padidėjusi 2,5-3,5. Tačiau per vienerių metų tyrimą, kai šunys gavo iki 300 mg/kg per parą dozę, nestebėta dažnesnių tulžies akmenų ar kitokio poveikio hepatobiliarinei sistemai. Šių radinių reikšmė žmogui nežinoma. Gydant ezetimibu negalima atmesti litogeninės rizikos.
Ezetimibo vartojimo kartu su statinais tyrimai parodė, kad toksinis poveikis iš esmės atspindi paprastai su statinais susijusį poveikį. Kai kurie toksiniai reiškiniai buvo ryškesni negu gydant vienais statinais. Manoma, kad taip yra dėl farmakokinetinės ir farmakodinaminės sąveikos sudėtinio gydymo metu. Tokios sąveikos nestebėta klinikinių tyrimų metu. Miopatija pasireiškė tik žiurkėms, gavusioms dozes, kurios keletą kartų buvo didesnės už žmogaus gydomąją dozę (maždaug 20 kartų statinų AUC ir 500‑2000 kartų veikliųjų metabolitų AUC).
Tyrimų in vivo ir in vitro serijoje, kai ezetimibo buvo vartojama vieno ar kartu su statinu, genotoksinio poveikio nestebėta. Ilgalaikiai ezetimibo kancerogeniškumo tyrimai buvo neigiami.
Ezetimibas neveikė žiurkių patinų ir patelių vaisingumo, jis nebuvo teratogeniškas žiurkėms ir triušiams bei neveikė prenatalinio ir postnatalinio vystymosi. Ezetimibas, kai vartojamos kartotinės 1000 mg/kg per parą dozės, praeina pro nėščių žiurkių ir triušių placentos barjerą. Ezetimibo vartojimas kartu su statinais teratogeniškai žiurkių neveikė. Apvaisintoms triušėms stebėtas nedidelis skeleto deformacijų skaičius (aptirpę krūtininiai ir uodeginiai slanksteliai, sumažėjęs uodeginių slankstelių skaičius). Ezetimibo vartojimas kartu su lovastatinu sukėlė embrioletalinį poveikį.
6. FARMACINĖ INFORMACIJA
6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas
Laktozė monohidratas
Mikrokristalinė celiuliozė (102 tipo)
Magnio stearatas
Povidonas (K29-32)
Natrio laurilsulfatas
Kroskarmeliozės natrio druska
6.2 Nesuderinamumas
Duomenys nebūtini.
6.3 Tinkamumo laikas
4 metai.
6.4 Specialios laikymo sąlygos
Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.
Šiam vaistiniam preparatui specialių temperatūrinių laikymo sąlygų nereikia.
6.5 Pakuotė ir jos turinys
Baltos matinės PVC/PE/PVDC/PE/PVC/Aliuminio lizdinės plokštelės. Lizdinės plokštelės supakuotos į kartono dėžutę, kurioje yra ir pakuotės lapelis.
Pakuotėje yra 30 tablečių.
6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti
Specialių reikalavimų nėra.
Populiariausios ligos
Rekomenduojamos gydymo įstaigos
Anekdotai
- Ar padėjo jums vaistai, kuriuos praeitą kartą buvau išrašęs?
- Labai! Per klaidą juos išgėrė mano dėdė ir aš likau vieninteliu
paveldėtoju.
- Daugiau anekdotų
Dienos Klausimas
Ar jau teko išbandyti naują vaistą vitamino D trūkumui gydyti „Defevix”, vartojamą tik 1 kartą per mėnesį ?