Montelukast Accord

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Montelukast Accord 5 mg kramtomosios tabletės

Vaikams nuo 6 iki 14 metų amžiaus

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje kramtomojoje tabletėje yra montelukasto natrio druskos, atitinkančios 5 mg montelukasto.

Pagalbinė (-s) medžiaga (-os), kurios (-ių) poveikis žinomas:

Tabletėje yra 1,5 mg aspartamo (E951).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Kramtomoji tabletė.

Tabletė yra rausva, taškuota, apvali, abipus išgaubta, vienoje pusėje įspausta„M5“, kita pusė lygi.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1 Terapinės indikacijos

Montelukast Accord 5 mg skiriamas papildomam astmos gydymui 6–14 metų amžiaus pacientams, kuriems lengva arba vidutinio sunkumo nuolatinė astma nepakankamai kontroliuojama inhaliuojamaisiais kortikosteroidais ir kuriems pagal poreikį vartojami trumpo poveikio beta adrenoreceptorių agonistai nepakankamai kontroliuoja klinikinius astmos simptomus.

Be to, Montelukast Accord 5 mg galima pasirinkti alternatyviam gydymui vietoj mažų inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozių lengva nuolatine astma sergantiems 6–14 metų amžiaus pacientams, kuriems pastaruoju metu nebuvo sunkių, gydymo geriamaisiais kortikosteroidais reikalaujančių astmos priepuolių ir kurie akivaizdžiai nesugeba vartoti inhaliuojamųjų kortikosteroidų (žr. 4.2 skyrių).

Taip pat Montelukast Accord 5 mg skiriamas astmos profilaktikai 6 metų ir vyresniems pacientams, kuriems vyrauja fizinio krūvio sukeltas bronchų spazmas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Vaikams ir paaugliams nuo 6 iki 14 metų amžiaus skiriama viena 5 mg kramtomoji tabletė per parą, kurią reikia vartoti vakare. Maitinimosi atžvilgiu Montelukast Accord turi būti vartojamas 1 val. prieš valgį arba 2 val. po jo. Šios amžiaus grupės pacientams dozės koreguoti nereikia.

Bendrosios rekomendacijos.

Montelukast Accord gydomasis poveikis astmos kontrolės rodikliams pasireiškia per vieną parą. Pacientams reikia patarti tęsti Montelukast Accord vartojimą net tada, kai jų astmos būklė kontroliuojama arba astma pasunkėjusi. 

Pacientams, kuriems yra inkstų nepakankamumas arba nesunkus ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia. Nėra duomenų apie vaisto vartojimą pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas. Dozė vienoda tiek vyrams, tiek moterims.

Montelukast Accord – lengvos nuolatinės eigos astmos gydymo mažomis inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozėmis alternatyvus pasirinkimas.

Gydymas vien montelukastu nerekomenduojamas pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo nuolatine astma. Reikia pagalvoti apie montelukasto vartojimą, kaip apie alternatyvų gydymo mažomis inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozėmis pasirinkimą, tik tiems lengva nuolatine astma sergantiems vaikams, kuriems pastaruoju metu nebuvo sunkių, gydymo geriamaisiais kortikosteroidais reikalaujančių astmos priepuolių ir kuriems įrodyta, kad jie negali vartoti inhaliuojamųjų kortikosteroidų (žr. 4.1 skyrių). Lengva nuolatinė astma apibūdinama astmos simptomais, kurie pasireiškia dažniau negu vieną kartą per savaitę, bet rečiau negu vieną kartą per dieną; naktiniais simptomais, kurie pasireiškia dažniau negu du kartus per mėnesį, bet rečiau negu vieną kartą per savaitę; normalia plaučių funkcija tarp epizodų. Jeigu tęsiant gydymą nepasiekiama pakankama astmos kontrolė (dažniausiai per vieną mėnesį), reikia įvertinti papildomo arba kito priešuždegiminio gydymo, remiantis astmos pakopinio gydymo sistema, poreikį. Pacientų astmos kontrolę reikia įvertinti periodiškai.

Montelukast Accord vartojimas kartu su kitais vaistais nuo astmos

Kai gydymas Montelukast Accord skiriamas gydymui inhaliuojamaisiais kortikosteroidais papildyti, Montelukast Accord negalima staigiai pakeisti inhaliuojamųjų kortikosteroidų (žr. 4.4 skyrių).

10 mg plėvele padengtas tabletes galima vartoti 15 metų ir vyresniems suaugusiems žmonėms.

5 mg kramtomąsias tabletes galima vartoti vaikams ir paaugliams nuo 6 iki 14 metų amžiaus.

4 mg kramtomąsias tabletes galima vartoti vaikams nuo 2 iki 5 metų amžiaus.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pacientams reikia patarti niekada nevartoti geriamojo montelukasto ūminiams astmos priepuoliams gydyti ir šiam tikslui visada turėti po ranka įprastus atitinkamus ūminiu atveju gelbstinčius vaistus. Jei įvyksta ūminis priepuolis, turi būti vartojamas inhaliuojamasis trumpo poveikio beta adrenoreceptorių agonistas. Pacientai turėtų keiptis į gydytoją patarimo kaip įmanoma greičiau, jei reikia daugiau trumpo poveikio beta adrenoreceptorių agonistų inhaliacijų negu įprastai. 

Montelukastu negalima staiga pakeisti inhaliuojamųjų arba geriamųjų kortikosteroidų.

Nėra duomenų, kurie įrodytų, kad vartojant montelukastą galima sumažinti geriamųjų kortikosteroidų dozę.

Pacientams, vartojantiems vaistus nuo astmos, taip pat ir montelukastą, retais atvejais gali pasireikšti sisteminė eozinofilija, kartais pasireiškianti klinikiniais vaskulito požymiais, atitinkančiais Churg-Strauss‘o sindromą – ligą, dažnai gydomą sisteminio poveikio kortikosteroidais. Šie atvejai dažniausiai, bet ne visada, buvo susiję su geriamųjų kortikosteroidų dozės sumažinimu ar jų vartojimo nutraukimu. Galimybė, kad leukotrienų receptorių antagonistų vartojimas susijęs su Churg-Strauss‘o sindromo pasirodymu, negali būti nei atmesta, nei įrodyta. Gydytojai turi kreipti dėmesį, jei pacientams pasireiškia eozinofilija, vaskulitinis bėrimas, pasunkėję plaučių simptomai, širdies komplikacijos ir (arba) neuropatija. Reikia iš naujo įvertinti pacientus, kuriems pasireiškia šie simptomai, ir jų gydymo schemas.

Montelukast Accord sudėtyje yra aspartamo – fenilalanino šaltinio. Pacientai sergantys fenilketonurija turi atsižvelgti į tai, kad kiekvienoje 5 mg kramtomųjų tablečių dozėje yra 0,842 mg fenilalanino.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Montelukastas gali būti vartojamas kartu su kitais įprastiniais astmos profilaktikai ar ilgalaikiam gydymui skiriamais vaistais. Tiriant vaistų sąveiką, rekomenduojama montelukasto dozė kliniškai svarbaus poveikio toliau išvardytų vaistinių preparatų farmakokinetikai neturėjo: teofilino, prednizono, prednizolono, geriamųjų kontraceptikų (etinilestradiolio/noretindrono 35/1), terfenadino, digoksino ir varfarino.

Pacientams, kuriems kartu buvo skiriamas fenobarbitalis, plotas po koncentracijos plazmoje kreive (AUC) montelukastui sumažėjo apie 40%. Kadangi montelukastą metabolizuoja CYP 3A4, 2C8, ir 2C9, ypatingai atsargiems reikia būti gydant vaikus, kai montelukastas skiriamas kartu su CYP 3A4, 2C8, ir 2C9 induktoriais, tokiais kaip fenitoinas, fenobarbitalis ir rifampicinas.

Tyrimai in vitro parodė, kad montelukastas yra stiprus CYP 2C8 inhibitorius. Vis dėlto montelukasto ir roziglitazono (tiriamojo substrato, atspindinčio CYP 2C8 pirmiausiai metabolizuojamus vaistinius preparatus) klinikinio vaistų sąveikos tyrimo duomenys įrodė, kad montelukastas CYP 2C8 in vivo neslopina. Todėl nesitikima, kad montelukastas žymiai pakeistų šio fermento metabolizuojamų vaistinių preparatų (pvz., paklitakselio, roziglitazono ir repaglinido) metabolizmą.

Tyrimai in vitro parodė, kad montelukastas yra CYP 2C8 substratas, ir silpnesnis 2C9 ir 3A4 substratas. Klinikinių vaistų sąveikos tyrimų su montelukastu ir gemfibroziliu (CYP 2C8 ir 2C9 inhibitorius) meu, gefimbrozilis padidino montelukasto sisteminę ekspoziciją 4,4 karto. Įprastinės montelukasto dozės koreguoti nereikia, kai yra gydoma kartu su gemfibroziliu ar kitais stipriais CYP 2C8 inhibitoriais, tačiau gydytojas turi žinoti apie padidėjusią nepageidaujamų reakcijų galimybę.

Remiantis in vitro duomenimis, kliniškai svarbios vaistų sąveikos su silpnesniais CYP 2C8 inhibitoriais (pvz. trimetoprinu) nesitikima. Montelukastą vartojant kartu su itrakonazoliu, stipriu CYP 3A4 inhibitoriumi, montelukasto sisteminė ekspozicija žymiai nepadidėjo.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vartojimas nėštumo metu

Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo toksinio poveikio nėštumui ir embriono ar vaisiaus vystymuisi neparodė.

Nedaugelio nėštumų stebėjimo duomenys nenurodo priežastinio ryšio tarp Montelukast Accord vartojimo ir raidos anomalijų (t. y. galūnių defektų), apie kurias gauti keli pranešimai preparatą pateikus į pasaulinę rinką.

Montelukast Accord nėštumo metu galima vartoti tik neabejotinai būtinais atvejais.

Vartojimas žindymo metu

Nežinoma, ar montelukastas išskiriamas su motinos pienu. Tyrimai su žiurkėmis įrodė, kad montelukastas išskiriamas su pienu (žr. 5.3 skyrių). Montelukast Accord gali vartoti krūtimi maitinančios motinos, tik tokiu atveju, jei tai yra būtina.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Nesitikima, kad montelukastas paveiktų gebėjimą vairuoti ar valdyti mechanizmus. Visgi yra keletas pranešimų apie sukeltą mieguistumą arba galvos svaigimą.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Dažnis pateikiamas naudojant šios apibūdinimus: dažnas nuo (≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Montelukastas buvo įvertintas klinikiniais tyrimais:

• 10 mg plėvele dengtos tabletės – apie 4 000 suaugusių pacientų, 15 metų ir vyresnių
• 5 mg kramtomosios tabletės – apie 1 750 vaikų ir paauglių nuo 6 iki 14 metų
• 4 mg kramtomosios tabletės – 851 vaikui nuo 2 iki 5 metų amžiaus.

Montelukastas buvo įvertintas klinikiniais tyrimais su pacientais, sergančiais nenuolatinės eigos astma: 

• 4 mg granulės ir kramtomosios tabletės – 1038 vaikui nuo 6 mėnesių iki 5 metų amžiaus.

Apie šias su vaisto vartojimu susijusias nepageidaujamas reakcijas pacientams, gydytiems montelukastu, klinikiniuose tyrimuose pranešta dažnai, dažniau nei placebą vartojusiems pacientams:

Klinikinių tyrimų metu, kuriuose dalyvavo nedaug pacientų, pratęsus gydymą iki 2 metų suaugusiesiems ir iki 12 mėnesių vaikams ir paaugliams nuo 6 iki 14 metų amžiaus, šalutinių reiškinių pobūdis nepasikeitė. 

Suvestiniais duomenimis, 502 vaikai nuo 2 iki 5 metų amžiaus buvo gydomi montelukastu mažiausiai 3 mėnesius, 338 – 6 mėnesius ir ilgiau, 534 pacientai – 12 mėnesių ir ilgiau. Gydymą pratęsus, šalutinių reiškinių pobūdis taip pat nepasikeitė.

Patirtis po vaistinio preparato patekimo į rinką

Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos pateikus vaistui į rinką, yra surašytos žemiau esančioje lentelėje pagal organų sistemų klases ir specialius nepageidaujamų reakcijų terminus. Dažnio kategorijos buvo nustatytos remiantis atitinkamais klinikinių tyrimų duomenimis.

*Dažnio kategorija: kiekvienai nepageidaujamai reakcijai nustatyta pagal dažnį, gautą iš klinikinių tyrimų duomenų bazės: Labai dažna (≥1/10), Dažna (≥1/100 iki <1/10), Nedažna (≥1/1000 iki <1/100), Reta (≥1/10 000 iki <1/1000), Labai reta (<1/10,000).

^†Buvo pranešta, kad ši nepageidaujama reakcija buvo Labai dažna pacientams, klinikinių tyrimų metu vartojusiems montelukastą, bet taip pat ir pacientams, vartojusiems placebą.

^‡ Buvo pranešta, kad ši nepageidaujama reakcija buvo Dažna pacientams, klinikinių tyrimų metu vartojusiems montelukastą, bet taip pat ir pacientams, vartojusiems placebą.

• Dažnio kategorija: Reta.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi nacionaline pranešimo sistema: VVKT prie LR SAM, Žirmūnų g. 139A, LT 09120, Vilnius,tel: 8 800 73568, faksas: 8 800 20131, el. paštas: NepageidaujamaR@vvkt.lt, interneto svetainė: www.vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas 

Simptomai

Nėra specialios informacijos, kaip gydyti perdozavus montelukastą. Lėtinės astmos tyrimų metu suaugusiems pacientams 22 savaites buvo skiriama montelukasto iki 200 mg per parą ir trumpalaikių tyrimų metu (apie vieną savaitę) – iki 900 mg per parą, bet kliniškai reikšmingų šalutinių reiškinių nebuvo. 

Pateikus vaistą į rinką ir montelukasto klinikinių tyrimų metu gauta pranešimų apie suaugusiųjų ir vaikų ūminį perdozavimą, kurie vartojo didesnę nei 1 000 mg dozę (maždaug 61 mg/kg 42 mėnesių vaikui). Stebėti klinikiniai ir laboratoriniai požymiai atitiko suaugusiųjų ir vaikų saugumo vartoti pobūdį. Daugumoje pranešimų apie perdozavimą nepranešama apie nepageidaujamus reiškinius. Dažniausiai pasireiškę nepageidaujami reiškiniai atitiko montelukasto saugumo vartoti pobūdį, tai buvo pilvo skausmas, mieguistumas, troškulys, galvos skausmas, vėmimas ir padidėjęs psichomotorinis aktyvumas.

Gydymas

Nežinoma, ar montelukastas dializuojamas atliekant peritoninę dializę arba hemodializę.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti sistemiškai veikiantys preparatai obstrukcinėms kvėpavimo takų ligoms gydyti, leukotrienų receptorių antagonistai; ATC kodas – R03D C03.

Cisteinil‑leukotrienai (LTC₄, LTD₄, LTE₄) yra stiprūs uždegimo eikozanoidai, išskiriami įvairių ląstelių, taip pat tukliųjų ir eozinofilų. Šie svarbūs proastminiai mediatoriai susijungia su cisteinil‑leukotrienų (CysLT) receptoriais, kurie aptinkami žmogaus kvėpavimo takuose ir sukelia įvairių kvėpavimo takų kvėpavimo pokyčių, įskaitant bronchų spazmą, gleivių sekreciją, kraujagyslių pralaidumo padidėjimą ir eozinofilų susikaupimą.

Montelukastas yra veiklus geriamasis junginys. Turėdamas didelį afinitetą ir būdamas selektyvus, jis jungiasi su CysLT₁ receptoriais. Klinikiniai tyrimai parodė, kad net tokia maža kaip 5 mg montelukasto dozė slopina bronchų spazmą po LTD 4 inhaliacijos. Išgėrus montelukasto, po dviejų valandų pasireiškia bronchų dilatacija. Dėl šio montelukasto poveikio sustiprėja bronchų dilatacija, sukelta beta adrenoreceptorių agonisto. Gydymas montelukastu slopino ir ankstyvos, ir vėlyvos fazės bronchų spazmą, išprovokuotą antigeno. Vartojant montelukastą, palyginus su placebu, periferiniame kraujyje sumažėjo eozinofilų ir suaugusiam, ir vaikams. Kito tyrimo metu (tiriant skreplius), vartojant montelukastą, kvėpavimo takuose labai sumažėjo eozinofilų. Suaugusiems ir vaikams nuo 2 iki 14 metų vartojant montelukastą, palyginus su placebu, periferiniame kraujyje sumažėjo eozinofilų, o astmos klinikinių simptomų kontrolė pagerėjo.

Tyrimų su suaugusiaisiais metu, vartojant 10 mg montelukasto vieną kartą per parą, palyginus su placebu, labai pagerėjo rytinis FEV₁ (10,4% palyginus su 2,7% pokyčiu nuo pradinio lygio), rytinis didžiausias iškvėpimo tėkmės greitis (PEFR) (24,5 l/min palyginus su 3,3 l/min pokyčiu nuo pradinio lygio) ir labai sumažėjo bendras beta adrenoreceptorių agonistų vartojimas (‑26,1% palyginus su ‑4,6% pokyčiu nuo pradinio lygio). Reikšmingai pagerėjo pacientų pateikiamų dienos ir nakties astmos simptomų skalė, palyginus su placebu.

Tyrimai su suaugusiaisiais įrodė, kad montelukastas sustiprina kartu vartojamų inhaliuojamųjų kortikosteroidų klinikinį poveikį (FEV₁ procentinis pokytis nuo pradinio lygio atitinkamai vartojant inhaliuojamajį beklometazoną ir montelukastą palyginus su beklometazono vartojimu: 5,43% ir 1,04%; vartojant beta adrenoreceptorių agonistą: ‑8,7% ir 2,64%). Palyginus su inhaliuojamuoju beklometazonu (200 mg per parą per rezervuarą), vartojant montelukastą, pradinis atsakas buvo greitesnis, nors per 12 savaičių tyrimą vidutinis gydomasis poveikis, gydant beklometazonu, buvo didesnis (FEV₁ procentinis pokytis nuo pradinio lygio atitinkamai vartojant montelukastą palyginus su beklometazono vartojimu: 7,49% ir 13,3%; vartojant beta adrenoreceptorių agonistą: ‑28,28% ir ‑43,89%). Tačiau didelei daliai pacientų, gydytų montelukastu, palyginus su gydymu beklometazonu, klinikinis atsakas buvo panašus (pvz., 50% pacientų, gydytų beklometazonu, FEV₁ pagerėjo vidutiniškai 11% ir daugiau virš pradinio lygio, o montelukastu gydytų pacientų tokį pat atsaką pasiekė 42%).

12 savaičių placebu kontroliuojamo tyrimo metu vaikams nuo 2 iki 5 metų 4 mg montelukasto, vartojamo vieną kartą per parą, pagerino, palyginus su placebu, astmos kontrolės rodiklius, nepriklausomai nuo kartu skiriamo palaikomojo gydymo (inhaliuojamaisiais ar purškiamais kortikosteroidais ar inhaliuojamuoju ar purškiamu natrio kromoglikatu). 60% pacientų kitokio palaikomojo gydymo negavo. Palyginus su placebu, montelukastas reikšmingai palengvino dienos (pavyzdžiui, kosulį, dusulį, sunkumą kvėpuoti ir veiklos ribojimą) ir nakties simptomus, taip pat reikšmingai sumažino beta adrenoreceptorių agonistų vartojimą pagal poreikį bei kortikosteroidų vartojimą priepuoliui slopinti. Montelukastą vartojantys pacientai turėjo daugiau dienų be astmos negu gavusieji placebą. Gydomasis poveikis pasireiškė po pirmosios dozės.

12 mėnesių trukmės placebu kontroliuojamo tyrimo metu 4 mg vieną kartą per parą vartojamas montelukastas vaikams nuo 2 iki 5 metų, sergantiems lengvos eigos astma ir epizodiniais paūmėjimais, reikšmingai (p≤0,001) sumažino astmos paūmėjimo epizodų (PE) ankstyvąjį dažnį, palyginti su placebu (atitinkamai 1,60 PE ir 2,34 PE), [PE apibūdinimas: kai ≥3 dienas iš eilės pasireiškia dienos simptomai, kuriems gydyti reikia beta adrenoreceptorių agonistų arba kortikosteroidų (geriamųjų arba inhaliuojamųjų) arba guldymo į ligoninę dėl astmos]. Procentinis ankstyvojo PE dažnio sumažėjimas buvo 31,9%, 95% PI 16,9; 44,1.

Placebu kontroliuojamo tyrimo metu vaikai nuo 6 mėnesių iki 5 metų, sergantys nenuolatinės eigos astma (nuolatinės eigos astmos jiems nebuvo), 12 mėnesių buvo gydomi montelukastu, kuris buvo skiriamas kaip 4 mg dozė vieną kartą per parą arba kaip serijiniai 12 dienų gydymo kursai, kurie pradedami pasireiškus nenuolatinės astmos epizodo simptomams. Daugeliu astmos epizodų atvejų, kurie baigėsi astmos priepuoliu, (toks astmos epizodas, kurio gydymui prireikė panaudoti sveikatos priežiūros šaltinius, pvz., neplanuotas vizitas pas gydytoją, į pirmosios pagalbos skyrių arba ligoninę, arba gydymas geriamais, intraveniniais ar vartojamais į raumenis kortikosteroidais), didelio skirtumo tarp pacientų, gydytų 4 mg montelukastu arba placebu, nebuvo pastebėta.

8 savaičių tyrime, kuriame dalyvavo vaikai ir paaugliai nuo 6 iki 14 metų, vartojant 5 mg montelukastą vieną kartą per parą, palyginus su placebu, reikšmingai pagerėjo kvėpavimo funkcija (FEV1 – 8,71% palyginus su 4,16% pokyčiu nuo pradinio lygio, rytinis PEFR – 27,9 l/min. palyginus su 17,8 l/min. pokyčiu nuo pradinio lygio) ir sumažėjo beta agonistų vartojimas pagal poreikį (‑11,7% palyginus su +8,2% pokyčiu nuo pradinio lygio).

12 mėnesių trukmės tyrimo, kuriame dalyvavo sergantys lengva nuolatinės eigos astma vaikai ir paaugliai nuo 6 iki 14 metų, metu lygintas montelukasto ir inhaliuojamojo flutikazono veiksmingumas astmos kontrolei. Montelukasto poveikis didinant procentinį astmos dienų, kai nėra skubios pagalbos vaistų poreikio (angl. rescue-free days (RFDs) (pirmaeilė vertinamoji baigtis), skaičius nebuvo prastesnis negu flutikazono. Po 12 mėnesių gydymo procentinis astmos RFDs skaičius vidutiniškai padidėjo nuo 61,6 iki 84,0 montelukasto grupėje ir nuo 60,9 iki 86,7 flutikazono grupėje, astmos RFDs procentais mažiausiųjų kvadratų vidurkio skirtumas tarp grupių buvo statistiškai reikšmingas (‑2,8, 95% PI ‑4,7; –0,9), tačiau iš anksto nustatytose ribose nebuvo kliniškai žemesnis. Tiek montelukastas, tiek flutikazonas taip pat pagerino astmos kontrolės antrinius dydžius, įvertintus per 12 mėnesių gydymo laikotarpį:

• FEV₁ padidėjo nuo 1,83 l iki 2,09 l montelukasto grupėje ir nuo 1,85 l iki 2,14 l flutikazono grupėje. FEV₁ mažiausiųjų kvadratų vidurkio skirtumas tarp grupių buvo ‑0,02 l (95% PI ‑0,06; 0,02). Procentinis iš anksto apskaičiuoto FEV₁ vidutinis padidėjimas nuo pradinio lygio buvo 0,6% gydymo montelukastu grupėje ir 2,7% gydymo flutikazonu grupėje. Procentinio iš anksto apskaičiuoto FEV₁ pokyčio nuo pradinio lygio mažiausiųjų kvadratų vidurkių skirtumas buvo žymus: ‑2,2% (95% PI ‑3,6; ‑0,7).
• Procentinis beta adrenoreceptorių agonistų vartojimo dienų skaičius sumažėjo nuo 38% iki 15,4% montelukasto grupėje ir nuo 38,5 iki 12,8 flutikazono grupėje. Procentinio beta adrenoreceptorių agonistų vartojimo dienų skaičiaus mažiausiųjų kvadratų vidurkių skirtumas buvo reikšmingas: 2,7% (95% PI 0,9; 4,5).
• Procentinis pacientų, kuriems pasireiškė astmos priepuolis (astmos pablogėjimo laikotarpis, kai reikia gydymo geriamaisiais steroidais, neplanuoto apsilankymo pas gydytoją, skubios pagalbos skyriuje arba hospitalizacijos), skaičius buvo 32,2 montelukasto grupėje ir 25,6 flutikazono grupėje; šansų santykis (95% PI) buvo reikšmingas: lygus 1,38 (1,04; 1,84).
• Procentinis pacientų, kuriems tyrimo laikotarpiu prireikė vartoti sisteminių (daugiausia geriamųjų) kortikosteroidų, skaičius buvo 17,8% montelukasto grupėje ir 10,5% flutikazono grupėje. Mažiausiųjų kvadratų vidurkių skirtumas tarp grupių buvo reikšmingas: 7,3% (95% PI 2,9; 11,7).

12 savaičių tyrime, vartojant montelukastą, suaugusiesiems reikšmingai sumažėjo fizinio krūvio sukeliamas bronchų spazmas (angl. exercise-induced bronchoconstriction, EIB) (didžiausias FEV₁ sumažėjimas, vartojant montelukastą, – 22,33% palyginus su 32,4%, vartojant placebą; laikas, per kurį FEV₁ grįžo iki lygio, besiskiriančio ne daugiau kaip 5% nuo pradinio lygio, – 44,22 min. ir 60,64 min.). Šis poveikis nekito per visą 12 savaičių tyrimo laikotarpį. EIB sumažėjimas taip pat pasireiškė trumpalaikiame tyrime, kuriame dalyvavo vaikai ir paaugliai nuo 6 iki 14 metų (didžiausias FEV₁ sumažėjimas – 18,27% ir 26,11%; laikas, per kurį FEV₁ grįžo iki lygio, besiskiriančio ne daugiau kaip 5% nuo pradinio lygio, – 17,76 min. ir 27,98 min.). Abiejų tyrimų metu gydomasis poveikis pasireiškė vieną kartą per parą vartojimo laikotarpio pabaigoje.

Aspirinui jautriems pacientams, kurie serga astma, kartu vartojantiems inhaliuojamuosius ir (arba) geriamuosius kortikosteroidus, gydant montelukastu, palyginus su placebu, labai pagerėjo astmos kontrolė (FEV₁ – 8,55% palyginus su ‑1,74% pokyčiu nuo pradinio lygio ir sumažėjo bendras beta adrenoreceptorių agonistų vartojimas: ‑27,78% palyginus su 2,09% pokyčiu nuo pradinio lygio).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija. Išgertas montelukastas absorbuojamas greitai. Suaugusiam pacientui išgėrusiam 10 mg plėvele dengtą tabletę nevalgius, vidutinė didžiausia koncentracija plazmoje (C_max) būna po trijų valandų (T_max). Geriamojo vaisto vidutinis biologinis prieinamumas yra 64%. Įprastinis maistas jam ir C_max įtakos neturi. Vaistinio preparato saugumas ir veiksmingumas įrodytas klinikiniais tyrimais, kurių10 mg plėvele dengtos tabletės buvo vartojamos nepriklausomai nuo maitinimosi laiko.

Suaugusiems pacientams, pavartojus 5 mg kramtomąją tabletę nevalgius, C_max susidaro po dviejų valandų. Geriamojo vaisto vidutinis biologinis prieinamumas yra 73%. Įprastinis maistas jį sumažina iki 63%.

Vaikams nuo 2 iki 5 metų, pavartojus 4 mg kramtomąją tabletę nevalgius, C_max susidaro po 2 valandų. Vidutinė C_max yra 66% didesnė, o vidutinė C_min – mažesnė negu suaugusiesiems, vartojantiems 10 mg tabletes.

Pasiskirstymas. Daugiau kaip 99% montelukasto susijungia su plazmos baltymais. Montelukasto pasiskirstymo tūris, kai susidaro pusiausvyrinė koncentracija, vidutiniškai yra 8–11 litrų. Radioaktyviai žymėto montelukasto tyrimai su žiurkėmis įrodė, kad jo nedaug praeina pro hematoencefalinį barjerą. Be to, praėjus 24 valandoms po vartojimo, radioaktyviai žymėtos medžiagos koncentracija visuose kituose audiniuose buvo labai maža.

Biotransformacija. Montelukastas ekstensyviai metabolizuojamas. Atliekant tyrimus, nei vaikams, nei suaugusiesiems, vartojantiems gydomąsias montelukasto dozes, neaptinkama patvarių metabolitų.

P450 2C8 yra pagrindinis montelukasto metabolizavime dalyvaujantis citochromas. Papildomai, labai mažai gali prisidėti CYP 3A4 ir 2C9, tačiau gauti duomenys parodė, kad itrakonazolis, CYP 3A4 inhibitorius, sveikų tiriamųjų, vartojančių 10 mg montelukasto per dieną, montelukasto farmacinių parametrų nepakeitė. Tyrimų su žmogaus kepenų mikrosomomis in vitro duomenimis, gydomosios montelukasto koncentracijos plazmoje neslopina citochromų P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ar 2D6. Metabolitų įtaka montelukasto gydomajam poveikiui yra minimali.

Eliminacija. Sveikų suaugusiųjų montelukasto plazmos klirenso vidurkis yra 45 ml/min. Po išgertos radioaktyviai žymėto montelukasto dozės, 86% radioaktyviosios medžiagos buvo nustatyta 5 dienas rinktose fekalijose ir < 0,2% – šlapime. Tai vertinant kartu su biologinio prieinamumo duomenimis, paaiškėja, kad geriamasis montelukastas ir jo metabolitai pasišalina beveik vien tik su tulžimi.

Pacientų apibūdinimas. Vyresniems pacientams, taip pat pacientams, kuriems yra nesunkus ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia. Neatlikta tyrimų su pacientais, kuriems yra inkstų nepakankamumas. Kadangi montelukastas ir jo metabolitai pasišalina su tulžimi, nebūtina koreguoti dozės pacientams, kuriems yra inkstų nepakankamumas. Nėra klinikinių duomenų apie montelukasto farmakokinetiką pacientams, kuriems yra sunkus kepenų nepakankamumas (Child–Pugh rodiklis > 9).

Didelės montelukasto dozės (nuo 20 iki 60 kartų didesnės už rekomenduojamas suaugusiųjų dozes) sumažino teofilino koncentraciją plazmoje. Šis poveikis nestebėtas, kuomet buvo vartojama rekomenduojama 10 mg dozė vieną kartą per parą.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Toksinio poveikio tyrimuose su gyvūnais buvo stebimi laikini minimalūs ALT, gliukozės, fosforo ir trigliceridų koncentracijos serume biocheminiai pokyčiai. Toksinio poveikio gyvūnams požymiai buvo padidėjęs seilių išsiskyrimas, virškinimo sutrikimo požymiai, skystos išmatos, jonų balanso sutrikimas. Šie reiškiniai pasireiškė, kai buvo skiriama dozė, kuri sukėlė daugiau kaip 17 kartų didesnę sisteminę ekspoziciją, negu stebima vartojant klinikines dozes. Beždžionėms nepageidaujamos reakcijos pasireiškė nuo 150 mg/kg/per parą dozių (daugiau kaip 232 kartų didesnė sisteminė ekspozicija, negu stebima vartojant klinikines dozes). Tyrimuose su gyvūnais montelukastas nepaveikė gyvūnų vaisingumo arba reprodukcinės funkcijos, kai sisteminė ekspozicija buvo daugiau nei 24 kartus didesnė nei klinikinė sisteminė ekspozicija. Nežymiai sumažėjo žiurkiukų kūno svoris vaisingumo tyrime su žiurkėmis, kai buvo skiriama 200 mg/kg/per parą dozė ( >69 kartus daugiau kaip klinikinė sisteminė ekspozicija). Tyrimų su triušiais metu, palyginus su kontroliniais duomenimis, dažniau buvo stebimas nepilnas sukaulėjimas, kai sisteminė ekspozicija buvo daugiau kaip 24 kartus didesnė, negu stebima vartojant klinikines dozes. Anomalijų žiurkėse nepastebėta. Nustatyta, kad montelukastas prasiskverbia pro placentą ir patenka į gyvūnų patelių pieną.

Pelėms ir žiurkėms sudavus vienkartinę peroralinę iki 5000 mg/kg montelukasto natrio druskos dozę (15 000 mg/m² pelėms ir 30 000 mg/m² žiurkėms), mirčių nebuvo; tai yra didžiausia ištirta dozė. Ši dozė yra 25 000 kartų didesnė už rekomenduojamą žmogaus paros dozę (remiantis tuom, kad suaugęs pacientas sveria 50 kg).

Nustatyta, kad montelukastas nėra fototoksiškas pelės UVA, UVB ar matomam saulės spindulių spektrui, kai vartojama iki 500 mg/kg/per parą (maždaug daugiau kaip 200 kartų, remiantis sistemine ekspozicija). 

Montelukastas nebuvo nei mutageniškas tiek in vitro, tiek in vivo, nei tumorogeniškas graužikų rūšims.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Manitolis (E 421) (SD 200)

Mikrokristalinė celiuliozė (PH 112)

Kroskarmeliozės natrio druska

Vyšnių kvapioji medžiaga (501027 AP0551)

Raudonasis geležies oksidas (E 172)

Aspartamas (E 951)

Magnio stearatas

6.2 Nesuderinamumas 

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30°C temperatūroje. Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos ir drėgmės.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

OPA/aliuminio/PVC/aliuminio lizdinės plokštelės.

Pakuočių dydžiai: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 140 ir 200 tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti 

Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.