Mycophenolate mofetil Ranbaxy

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS 

Mycophenolate mofetil Ranbaxy 500 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 500 mg mikofenolato mofetilio. 

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Tabletės yra šviesiai violetinės arba violetinės spalvos, kapsulės formos, dengtos plėvele. Vienoje jų pusėje įspausta RG66, o kita pusė lygi.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1 Terapinės indikacijos

Mycophenolate mofetil Ranbaxy skiriamas kartu su ciklosporinu ir kortikosteroidais transplantato ūminio atmetimo profilaktikai pacientams, kuriems persodinti alogeniniai inkstai, širdis arba kepenys.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas 

Pradėti gydyti Mycophenolate mofetil Ranbaxy ir tęsti gydymą gali tik tinkamos kvalifikacijos transplantacijos specialistai.

Dozavimas persodinus inkstą:

Suaugusiesiems: geriamąjį Mycophenolate mofetil Ranbaxy reikia pradėti vartoti per 72 valandas po transplantacijos. Pacientams, kuriems persodintas inkstas rekomenduojama gerti po 1 g du kartus per parą (paros dozė yra 2 g).

Vaikams ir paaugliams (nuo 2 iki 18 metų): rekomenduojama Mycophenolate mofetil Ranbaxy dozė –gerti po 600 mg/m² du kartus per parą (iki didžiausios 2 g per parą dozės). Tik pacientams, kurių kūno paviršiaus plotas didesnis nei 1,5 m², galima skirti Mycophenolate mofetil Ranbaxy plėvele dengtų tablečių po 1 g du kartus per parą (paros dozė – 2 g). Kadangi šios amžiaus grupės pacientams, palyginti su suaugusiaisiais, kai kurių nepageidaujamų reakcijų pasitaiko dažniau (žr. 4.8 skyrių), gali tekti vaisto dozę laikinai sumažinti arba visai nutraukti vaisto vartojimą. Į tai turi būti atkreiptas dėmesys, taip pat reikia įvertinti reikšmingus klinikinius veiksnius, įskaitant ir reakcijos sunkumą.

Mažiems vaikams (< 2 metų amžiaus): jaunesniems nei 2 metų vaikams yra mažai duomenų apie vaisto saugumą ir veiksmingumą. Dėl šios priežasties paruošti dozavimo rekomendacijų negalima, todėl šiai amžiaus grupei vaisto skirti nerekomenduojama.

Dozavimas po širdies transplantacijos:

Suaugusiesiems: geriamąjį Mycophenolate mofetil Ranbaxy reikia pradėti vartoti per 5 paras po transplantacijos. Rekomenduojama dozė po širdies transplantacijos – po 1,5 g du kartus per parą (paros dozės – 3 g).

Vaikams: nėra duomenų apie vaisto vartojimą vaikams po širdies persodinimo.

Dozavimas po kepenų transplantacijos:

Suaugusiesiems: pirmąsias 4 paras po kepenų transplantacijos mikofenolato mofetilio reikia lašinti į veną. Reikia pradėti skirti gerti vaisto, kaip galima greičiau kai tik pacientas gali jį toleruoti. Pacientams, kuriems atlikta kepenų transplantacija, rekomenduojama vartoti per burną po 1,5 g du kartus per parą (paros dozė – 3 g).

Vaikams: nėra duomenų apie vaisto vartojimą vaikams, kuriems atlikta kepenų transplantacija.

Vartojimas senyviems (≥ 65 metų amžiaus) pacientams: po inkstų transplantacijos rekomenduojama dozė – po 1 g du kartus per parą, o po 1,5 g du kartus per parą po širdies arba kepenų transplantacijos.

Vartojimas, kai yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas: pacientams, po inksto transplantacijos, kuriems yra sunkus lėtinis inkstų nepakankamumas (glomerulų filtracijos greitis < 25 ml/min/1,73 m²), išskyrus periodą tuoj po transplantacijos, reikėtų vengti skirti didesnes negu 1 g du kartus per parą dozes. Taip pat šiuos pacientus būtina atidžiai stebėti. Jeigu pacientams po transplantacijos transplantuotas inkstas iš karto nefunkcionuoja, dozių keisti nereikia (žr. 5.2 skyrių). Duomenų apie sergančius sunkiu lėtiniu inkstų nepakankamumu pacientus, kuriems transplantuota širdis arba kepenys, nėra.

Vartojimas, esant sunkiam kepenų funkcijos sutrikimui: pacientams po inksto transplantacijos, kurie serga sunkia parenchimine kepenų liga, dozės koreguoti nereikia. Apie pacientus, kuriems persodinta širdis ir kurie serga sunkia parenchimine kepenų liga, duomenų nėra.

Atmetimo epizodų gydymas: MFR (mikofenolio rūgštis) yra aktyvus mikofenolato mofetilio metabolitas. Persodinto inksto atmetimas neįtakoja MFR farmakokinetikos, todėl nereikia mažinti Mycophenolate mofetil Ranbaxy dozės ir nereikia laikinai nustoti jo vartoti. Po transplantuotos širdies atmetimo epizodo Mycophenolate mofetil Ranbaxy dozės koreguoti nereikia. Farmakokinetinių duomenų, kai pasireiškia persodintų kepenų atmetimo reakcija, nėra.

4.3 Kontraindikacijos

Pasitaikė padidėjusio jautrumo reakcijų mikofenolato mofetiliui (žr. 4.8 skyrių). Dėl šios priežasties mikofenolato mofetilio negalima vartoti pacientams, kurių jautrumas mikofenolato mofetiliui, mikofenolio rūgščiai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai yra padidėjęs. 

Mikofenolato mofetilio negalima vartoti moterims, kurios maitina krūtimi(žr. 4.6 skyrių).

Informacija apie vaisto vartojimą nėštumo metu ir kontraceptinių priemonių poreikį išdėstyta 4.6 skyriuje.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pacientams, gydomiems imunosupresantais bei vaistinių preparatų deriniais, įskaitant mikofenolatą, yra didesnė rizika susirgti limfoma ir kitais piktybiniais, ypač odos, navikais (žr. 4.8 skyrių). Atrodo, kad šis pavojus labiau priklauso nuo imunosupresinio poveikio intensyvumo ir trukmės negu nuo kurio nors specifinio vaisto vartojimo. Norint iki minimumo sumažinti odos vėžio pavojų, patartina riboti kūno ekspoziciją saulės ir UV spinduliams. Pacientai turi dėvėti apsauginius drabužius ir naudoti veiksmingas nuo saulės spindulių apsaugančias priemones.

Mycophenolate mofetil Ranbaxy vartojančius pacientus reikia įspėti, kad atsiradus bet kokių infekcijos požymių, netikėtoms kraujosruvoms, kraujavimui ar bet kuriems kitiems kaulų čiulpų slopinimo požymiams, pacientai turi nedelsiant apie tai pranešti savo gydytojui.

Pacientams, kurie gydomi imunosupresantais, įskaitant Mycophenolate mofetil Ranbaxy, padidėja oportunistinių infekcijų (bakterinės, grybelinės, virusinės ir pirmuonių), mirtimi galinčių pasibaigti infekcijų ir sepsio rizika (žr. 4.8 skyrių). Tokios infekcijos apima latentinių virusinių infekcijų, pvz. hepatito B ar hepatito C reaktyvaciją atsinaujinimą) ir infekcijas, sukeliamas poliomos virusų (su BK virusu susijusi nefropatija, su JC virusu susijusi progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija (PDL)). Buvo gauta pranešimų apie atsinaujinusio hepatito atvejus hepatito B ar hepatito C nešiotojams, gydytiems imunosupresantais. Šios infekcijos dažnai yra susijusios su didele imunosupresantų ekspozicija ir gali sukelti sunkias arba mirtinas būkles. Pacientams, kurių imuninė sistema nuslopinta ir kuriems pablogėja inkstų funkcija arba atsiranda neurologinių simptomų, diferencinės diagnostikos metu šios infekcijos turi būti apsvarstomos.

Yra buvę pranešimų apie hipogamaglobulinemijos atvejus kartu su pasikartojančiomis infekcijomis pacientams vartojusiems mikofenolato mofetilo kartu su kitais imunosupresantais. Kai kuriais iš šių atvejų pakeitus mikofenolato mofetilio skyrimą alternatyviais imunosupresantais, IgG koncentracija grįžo į normos ribas. Pacientų, kuriems pasireiškia pasikartojančios infekcijos, imunoglobulinų koncentracija kraujo serume turi būti nuolat stebima. Ilgalaikės, kliniškai reikšmingos hipogamaglobulinemijos atveju, atsižvelgiant į mikofenolatinės rūgšties poveikį T ir B limfocitams, turi būti imtasi tinkamų medicininių priemonių.

Yra buvę pranešimų apie bronchestazės atvejus suaugusiems ir vaikams, vartojusiems mikofenolato mofetilo kartu su kitais imunosupresantais. Kai kuriais iš šių atvejų pakeitus mikofenolato mofetilio skyrimą alternatyviais imunosupresantais, kvėpavimo funkcija atsistatė. Bronchestazės rizika gali būti susieta su hipogamaglobulinemija arba tiesioginiu poveikiu plaučiams. Taip pat buvo pavienių pranešimų apie intersticinės plaučių ligos ir plaučių fibrozės atvejus, kai kurie iš jų buvo mirtini (žr. 4.8 skyrių). Rekomenduojama stebėti pacientus, kuriems pasireiškia nuolatiniai simptomai plaučiuose, tokie kaip kosulys ir dusulys.

Pacientus, kuriems skiriama mikofenolato mofetilio, reikia nuolat stebėti, ar jiems neišsivystė neutropenija, kuri gali būti susijusi su pačiu mikofenolato mofetiliu, kitais kartu vartojamais vaistais, virusinėmis infekcijomis arba kurių nors šių priežasčių deriniu. Per pirmąjį mikofenolato mofetilio vartojimo mėnesį visų kraujo ląstelių skaičių reikia tirti kiekvieną savaitę, antrąjį ir trečiąjį gydymo mėnesius – po du kartus per mėnesį, toliau visus pirmuosius gydymo metus – vieną kartą per mėnesį. Jei išsivysto neutropenija (absoliutus neutrofilų skaičius < 1,3 x 10³/μl), gali tekti kurį laiką nutraukti mikofenolato mofetilio vartojimą arba visai jo nebevartoti.

Gydant pacientus mikofenolato mofetiliu ir kitų imunosupresantų deriniu buvo gauta pranešimų apie grynos eritropoezės ląstelių aplazijos (GELA) atvejus. Mikofenolato mofetilio sukeliamos GELA mechanizmas nežinomas. Sumažinus mikofenolato mofetilio dozę arba jo nebeskiriant GELA gali išnykti. Keisti gydymą mikofenolato mofetiliu galima pradėti tik tinkamai prižiūrint pacientus, kuriems persodintas organas, kad būtų galima iki minimumo sumažinti transplantato atmetimo riziką (žr. 4.8 skyrių).

Pacientams reikia patarti, kad gydant mikofenolato mofetiliu skiepijimas gali būti mažiau veiksmingas, be to, reikėtų vengti skiepytis gyvomis susilpnintomis vakcinomis (žr. 4.5 skyrių). Gali būti naudinga skiepytis nuo gripo. Vakciną skiriantis gydytojas turėtų remtis skiepijimo nuo gripo vietinėmis tos šalies rekomendacijomis.

Kadangi su mikofenolato mofetilio vartojimu siejamas dažnesnis nepageidaujamas poveikis virškinimo sistemai, įskaitant nedažnus virškinimo trakto išopėjimo, kraujavimo ir perforacijos atvejus, mikofenolato mofetilio reikia atsargiai skirti pacientams, sergantiems aktyvia sunkia virškinimo sistemos liga.

Mikofenolato mofetilis yra IMFDH (inozino monofosfatdehidrogenazės) slopintojas. Teoriškai, reikėtų vengti jo skirti pacientams, sergantiems reta paveldima hipoksantino-guanino fosforiboziltransferazės (HGFRT) stoka, pvz., Lesch-Nyhan ir Kelley-Seegmiller sindromais.

Nerekomenduojama mikofenolato mofetilio vartoti kartu su azatioprinu, nes šio derinio vartojimas neištirtas

Atsižvelgiant į tai, kad kolestiraminas reikšmingai sumažina MFR AUC, kartu su mikofenolato mofetiliu atsargiai skirti tų vaistinių preparatų, kurie dalyvauja enterohepatinėje recirkuliacije, dėl galimo mikofenolato mofetilio veiksmingumo sumažėjimo.

Rizika: mikofenolato mofetilio vartojimo kartu su takrolimuzu arba sirolimuzu nauda nenustatyta (žr. taip pat 4.5 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika 

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

Acikloviras: kuomet mikofenolato mofetilio vartojama kartu su acikloviru, acikloviro koncentracijos kraujo plazmoje būna didesnės, negu vartojant vien tik acikloviro. MFRG (MFR fenolio gliukuronido) farmakokinetika pakinta minimaliai (MFRG padaugėja 8 %) ir, manoma, jog šie pokyčiai nėra kliniškai reikšmingi. Kadangi sergant inkstų nepakankamumu MFRG, kaip ir acikloviro, koncentracija plazmoje didėja, gali būti, kad mikofenolato mofetilis ir acikloviras arba jo pirmtakas, pvz., valacikloviras, konkuruoja dėl sekrecijos inkstų kanalėliuose, ir dėl to abiejų vaistų koncentracijos gali ir toliau didėti.

Antacidai ir protonų siurblio inhibitoriai (PSI): sumažėjusi ekspozicija mikofenolio rūgštimi (MFR) yra stebėta kartu su mikofenolato mofetiliu vartojant antacidinius vaistinius preparatus, tokius kaip magnio ar aliuminio hidroksidai, ar PSI, įskaitant lanzoprazolą ir pantoprazolą. Lyginant transplantato atmetimo ar persodinto organo praradimo dažnius tarp mikofenolato mofetiliu gydomų pacientų, vartojančių PSI, ir mikofenolato mofetiliu gydomų pacientų, nevartojančių PSI, reikšmingų skirtumų nepastebėta. Šie duomenys palaiko minėtų radinių ekstrapoliavimą visiems antacidiniams vaistiniams preparatams, nes ekspozicijos sumažėjimas mikofenolato mofetilį vartojus kartu su magnio ar aliuminio hidroksidais yra žymiai mažesnis, nei mikofenolato mofetilį vartojus kartu su PSI.

Kolestiraminas: sveikiems asmenims, 4 paras vartojusiems po 4 g kolestiramino po tris kartus per parą, išgėrus vienkartinę 1,5 g mikofenolato mofetilio dozę, MFR AUC sumažėjo 40 % (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Šiuos vaistus kartu vartoti reikia atsargiai, nes gali sumažėti mikofenolato mofetilio veiksmingumas.

Vaistiniai preparatai, turintys dalyvaujantys enterohepatinėje cirkuliacijoje: vaistinius preparatus, kurie dalyvauja enterohepatinėje cirkuliacijoje, kartu vartoti reikia atsargiai, nes jie gali sumažinti mikofenolato mofetilio veiksmingumą.

Ciklosporinas A: mikofenolato mofetilis ciklosporino A (CsA) farmakokinetikos neįtakojo.

Priešingai, jeigu kartu vartoto ciklosporino daugiau nebeskiriama, galima tikėtis, kad MFR AUC padidės apie 30%.

Gancikloviras: remiantis vienos išgertos rekomenduojamos mikofenolato dozės ir vienos į veną pavartotos gancikloviro dozės tyrimų duomenimis ir žinoma inkstų funkcijos sutrikimo įtaka mikofenolato mofetilio (žr. 4.2 skyrių) ir gancikloviro farmakokinetikai, galima tikėtis, jog šių vaistinių preparatų vartojant kartu (jie konkuruoja dėl sekrecijos į inkstų kanalėlius), padidės MFR, MFRG ir gancikloviro koncentracija kraujo plazmoje. Nesitikima, jog reikšmingai pakistų MFR farmakokinetika, todėl mikofenolato mofetilio dozės keisti nebūtina. Pacientus, kurių inkstų funkcija sutrikusi, gydant Mycophenolate mofetil Ranbaxy ir gancikloviro arba jo pirmtako, pvz., valgancikloviro, deriniu reikia laikytis rekomenduojamos gancikloviro dozės ir atidžiai pacientą stebėti. 

Geriamieji kontraceptikai: mikofenolato mofetilis kartu vartojamų geriamųjų kontraceptikų farmakokinetikos ir farmakodinamikos neveikia (žr. 5.2 skyrių).

Rifampicinas: pacientų, kurie nevartoja ciklosporino ir yra gydomi mikofenolato mofetilio ir rifampicino deriniu, jų organizme MFR ekspozicija sumažėjo 18 - 70% (AUC_0-12 val.). Gydant šiuo deriniu, rekomenduojama kontroliuoti MFR ekspoziciją ir esant reikalui parinkti tinkamą mikofenolato mofetilio dozę, kad būtų galima išlaikyti klinikinį veiksmingumą.

Sirolimuzas: pacientams, po inksto transplantacijos, gydant mikofenolato mofetilio ir CsA sumažėjo MFR ekspozicija 30 - 50%, palyginti su pacientais, gydomiems sirolimuzu ir tokia pačia mikofenolato mofetilio doze (žr. taip pat 4.4 skyrių).

Sevelameras: gydant mikofenolato mofetiliu kartu su sevelameru, didžiausia MFR koncentracija kraujo plazmoje (angl. C_max) ir AUC sumažėjo atitinkamai 30% ir 25%, tačiau kliniškai reikšmingų pasekmių (pvz., transplantato atmetimo) nebuvo. Tačiau mikofenolato mofetilio rekomenduojama gerti likus valandai iki sevelamero vartojimo arba praėjus 3 valandoms po pavartojimo, kad sumažėtų įtaka MFR absorbcijai. Duomenų apie mikofenolato mofetilio sąveiką su kitokiais negu sevelameras fosfatų rišikliais, nėra.

Trimetoprimas ir sulfametoksazolas: nepastebėta poveikio biologiniam MFR pasisavinimui.

Norfloksacinas ir metronidazolas: sveikų savanorių, kurie mikofenolato mofetilio vartojo kartu su norfloksacinu arba metronidazolu, organizme reikšmingos sąveikos nepastebėta. Tačiau kartu vartojant norfloksacino ir metronidazolo pavartojus vieną mikofenolato mofetilio dozę, MFR ekspozicija sumažėjo maždaug 30%.

Ciprofloksacinas ir amoksicilinas kartu su klavulano rūgštimi: yra duomenų, kad, transplantuoto inksto recipientams pradėjus vartoti geriamojo ciprofloksacino arba amoksicilino ir klavulano rūgšties derinio, artimiausiomis dienomis MFR koncentracija, kuri būna prieš kitą vaisto dozę, sumažėja apie 50%. Toliau vartojant antibiotikų, šis poveikis turi tendencija silpnėti ir, nustojus jų vartoti, per keletą parų išnyksta. Koncentracijos pokyčiai prieš kitą dozę nebūtinai tiksliai parodo bendros MFR ekspozicijos pakitimus. Dėl to, jei nėra transplantato funkcijos sutrikimo požymių, mikofenolato dozės keisti paprastai nebūtina. Tačiau antibiotikais metu ir trumpai tuoj pat nugydymo jais pabaigos pacientai turi būti atidžiai kliniškai tiriami.

Takrolimuzas: pacientų, kurie po kepenų transplantacijos buvo pradėti gydyti mikofenolato mofetilio ir takrolimuzo deriniu, jų organizme aktyvaus mikofenolato mofetilio metabolito MFR AUC ir C_max reikšmingai nekito. Priešingai - takrolimuzo AUC padidėjo maždaug 20%, takrolimuzą vartojančių pacientų organizme po kartotinių mikofenolato mofetilio dozių (1,5 mg 2 kartus per parą). Tačiau nepanašu, jog pacientams po inksto transplantacijos mikofenolato mofetilis keistų takrolimuzo koncentraciją kraujyje (žr. 4.4 skyrių).

Kitokios sąveikos: beždžionėms vartojant probenecido kartu su mikofenolato mofetiliu lėmė MFRG AUC padidėjo 3 kartus. Taigi, kitos medžiagos, kurios eliminuojamos sekretuojant į inkstų kanalėlius, gali konkuruoti su MFRG dėl išsiskyrimo, todėl gali padidėti MFRG ir kitų medžiagų, kurios išskiriamos sekrecijos į inkstų kanalėlius būdu, koncentracija kraujo plazmoje.

Gyvosios vakcinos: pacientų, kurių imuninis atsakas sutrikęs, gyvosiomis vakcinomis skiepyti negalima. Antikūnų atsakas į kitas vakcinas gali būti sumažėjęs (žr. taip pat 4.4 skyrių). 

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Rekomenduojama neskirti mikofenolato mofetilio tol, kol nebus gautas neigiamas nėštumo mėginys. Prieš pradedant gydyti mikofenolato mofetiliu, gydymo metu ir dar šešias savaites baigus gydyti, būtina naudoti veiksmingas kontraceptines priemones (žr. 4.5 skyrių). Pacientus reikia įspėti, kad pastojimo atveju, reikia nedelsiant pasitarti su gydytoju.

Nėštumo laikotarpiu mikofenolato mofetilio vartoti nerekomenduojama, jis laikomas tik atsarginiu vaistiniu preparatu pacientėms, kurioms nėra labiau tinkamo alternatyvaus gydymo būdo.

Nėščioms moterims mikofenolato mofetilio galima skirti tik nustačius, kad nauda moteriai bus didesnė už galimą riziką vaisiui. Duomenų apie mikofenolato mofetilio skyrimą nėščioms moterims yra mažai. Tačiau vaikams, kurių motinos nėštumo metu mikofenolato mofetilio vartojo kartu su kitais imunosupresantais, buvo apsigimimų, įskaitant ausų sklaidos trūkumus, pvz., išorinės ar vidurinės ausies dalies nenormalią formą arba nebuvimą. Mikofenolato mofetiliu gydomoms moterims pasitaikė savaiminių abortų. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

Žindymas

Nustatyta, kad žindymo laikotarpiu mikofenolato mofetilio išsiskiria su žiurkių pienu. Nežinoma, ar jo patenka į moters pieną. Kadangi krūtimi maitinamiems kūdikiams mikofenolato mofetilis gali sukelti sunkių nepageidaujamų reakcijų, mikofenolato mofetilio žindančioms moterims skirti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus netirtas. Vertinant pagal farmakodinamines vaisto savybes ir praneštas nepageidaujamas reakcijas, toks poveikis mažai tikėtinas.

4.8 Nepageidaujamas poveikis 

Toliau aprašomos klinikinių tyrimų metu pastebėtos nepageidaujamos reakcijos:

Pagrindinės nepageidaujamos reakcijos, susijusios su mikofenolato mofetiliu, vartojamu kartu su ciklosporinu ir kortikosteroidais, yra viduriavimas, leukopenija, sepsis ir vėmimas, taip pat dažnesnės kai kurių tipų infekcijos (žr. 4.4 skyrių).

Piktybiniai susirgimai:

Pacientams, gydomiems imunosupresantais, jų deriniais, įskaitant mikofenolato mofetilį, yra didesnis limfomos ir kitokių piktybinių navikų, ypač odos, pasireiškimo pavojus (žr. 4.4 skyrių). Limfoproliferacinė liga arba limfoma išsivystė 0,6% pacientų, kurie kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu buvo gydomi mikofenolato mofetiliu (2 g arba 3 g paros doze) ir kartu kitais imunosupresantais po inksto (paros dozė - 2 g), širdies ar kepenų transplantacijos ir stebimi mažiausiai vienerius metus. Odos karcinoma, ne melanoma, išsivystė 3,6% pacientų, kitokių piktybinių navikų išsivystė 1,1%. Trijų metų saugumo tyrimo duomenimis, pacientams, kuriems persodinti inkstai arba širdis, tyrimai neparodė nelaukto piktybinių auglių dažnio pokyčio, palyginti su vienerių metų tyrimo duomenimis. Pacientai, kuriems persodintos kepenys, buvo stebėti mažiausiai vienerius metus, tačiau mažiau negu 3 metus.

Oportunistinės infekcijos:

Po visų transplantacijų pacientams padidėja oportunistinių infekcijų išsivystymo pavojus. Šis pavojus tuo didesnis, kuo daugiau vartojama imunosupresantų (žr. 4.4 skyrių). Kontroliuojamus klinikinių tyrimų metu ir mažiausiai vienerius metus po transplantacijos stebint pacientus, vartojančius mikofenolato mofetilio (po 2 g arba 3 g per parą) kartu su kitais imunosupresantais po inksto (vartota 2 g), širdies ir kepenų persodinimo, dažniausiai pasireiškė odos ir gleivinių Candida infekcija, citomegaloviruso (CMV) viremija/sindromas ir Herpes simplex infekcija. CMV viremija/sindromas pasireiškė 13,5 % pacientų.

Vaikams ir paaugliams (2–18 metų amžiaus):

Klinikinio tyrimo duomenimis, kurio metu 92 vaikams ir paaugliams (2–18 metų amžiaus) buvo duodama gerti mikofenolato mofetilio po 600 mg/m² du kartus per parą, nepageidaujamų reakcijų tipas ir dažnis paprastai buvo panašus kaip suaugusių pacientų, vartojančių mikofenolato mofetilio po 1 g du kartus per parą. Tačiau, palyginti su poveikiu suaugusiems pacientams, vaikams, ypač jaunesniems nei 6 metų amžiaus, dažniau pasitaikė šie su gydymu susiję nepageidaujami reiškiniai: viduriavimas, sepsis, leukopenija, anemija ir infekcinės ligos.

Senyviems (≥ 65 metų amžiaus) pacientams:

Senyviems pacientams (≥ 65 metų amžiaus) bendrai gali būti padidėjęs nepageidaujamų reakcijų pavojus dėl imunosupresijos. Senyviems žmonėms, gydomiems mikofenolato mofetiliu, kaip dalimi kompleksinio imunosupresinio gydymo, gali būti didesnis infekcinės ligos (įskaitant citomegalovirusų sukeliamą invazinę audinių ligą), galimai ir virškinimo trakto hemoragijos bei plaučių edemos pavojus, palyginus su jaunesniais suaugusiais žmonėmis.

Kitokios nepageidaujamos reakcijos

Nepageidaujamos reakcijos, kurios gal būt arba tikriausiai susijusios su mikofenolato mofetiliu ir kurios kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu pasireiškė ³ 1/10 arba nuo ³ 1/100 iki < 1/10 pacientų, mikofenolato mofetiliu gydytų po inkstų (2 g paros doze), širdies ar kepenų persodinimo, išvardytos žemiau esančioje lentelėje.

Nepageidaujamos reakcijos, kurios tikriausiai arba galbūt susijusios su mikofenolato mofetiliu ir aprašomos klinikiniuose tyrimuose dalyvavusiems pacientams, kurie po inkstų, širdies ir kepenų persodinimo buvo gydyti mikofenolato mofetiliu, ciklosporino ir kortikosteroidų deriniu 

Organų sistemų klasėse nepageidaujamas poveikis išvardytas atsižvelgiant į jo dažnį, taikant tokią klasifikaciją: labai dažnas (≥ 1/10); dažnas (≥ 1/100 - < 1/10); nedažnas (≥1/1000 - <1/100); retas (≥1/10000 - <1/1000); labai retas (<1/10000); nežinomas (iš turimų duomenų apskaičiuoti negalima). Kiekvieno dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Pastaba: 501 pacientas III fazės klinikinių tyrimų metu persodintų inkstų, širdies ir kepenų atmetimo reakcijai išvengti buvo gydomas po 2 g mikofenolato mofetilio per parą, o 289 pacientai gydomi po 3 g mikofenolato mofetilio per parą ir 277 pacientai gydomi po 2 g į veną, vėliau 3 g vartoti per burną mikofenolato mofetilio per parą.

Nepageidaujamas poveikis, apibendrinantis nepageidaujamas reakcijas, nustatytas vaistiniam preparatui patekus į rinką:

Nepageidaujamų reakcijų, apie kurias pranešama mikofenolato mofetiliui patekus į rinką pobūdis buvo panašus į tą, kuris pastebėtas atliekant kontroliuojamus tyrimus po inkstų, širdies ir kepenų persodinimo. Papildomos nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta vaistiniam preparatui jau suteikus rinkodaros teisę, aprašomos toliau, skliaustuose nurodant jų dažnį, jeigu jis žinomas.

Skrandžio ir žarnyno sutrikimai: dantenų hiperplazija (≥1/100 iki <1/10), kolitas, įskaitant sukeltą citomegaloviruso (≥1/100 - <1/10), pankreatitas (≥1/100 - <1/10) ir žarnų gaurelių atrofija.

Su imunosupresija susiję sutrikimai: sunkios, gyvybei pavojingos infekcinės ligos, įskaitant meningitą, endokarditą, tuberkuliozę ir atipinę mikobakterinę infekciją. Gauta pranešimų, kad imunosupresantais gydytiems pacientams, įskaitant ir gydytus mikofenolato mofetiliui, pastebėta su BK virusu susijusios nefropatijos, taip pat su JC virusu susijusios progresuojančios daugiažidininės leukoencefalopatijos (PDL) atvejų.

Aprašyta agranulocitozės (≥1/1000 - <1/100) ir neutropenijos atvejų, todėl vartojančius mikofenolato mofetilį pacientus patartina reguliariai stebėti (žr. 4.4 skyrių). Yra pranešimų, kad gydant pacientus mikofenolato mofetiliu preparatu išryškėjo aplazinė anemija ir kaulų čiulpų funkcijos slopinimas; nuo to kai kurie pacientai mirė.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai:

gydant pacientus mikofenolato mofetiliu gauta pranešimų apie grynos eritropoezės ląstelių aplazijos (GELA) atvejus (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, gydytiems mikofenolato mofetiliu, pastebėti pavieniai pakitusios neutrofilų morfologijos, įskaitant įgytos Pelger-Huet anomalijos, atvejai. Šie pokyčiai nėra susiję su sutrikusia neutrofilų funkcija. Kraujo tyrimuose šie pokyčiai leidžia manyti, kad tai neutrofilų brandos „nuokrypis į kairę“, kurie gali būti klaidingai interpretuojami kaip infekcijos simptomas mikofenolato mofetilį gaunantiems pacientams, kuriems yra imunosupresija.

Imuninės sistemos sutrikimai:

Hipogamaglobulinemijos atvejai buvo nustatyti pacientams, gydytiems mikofenolato mofetiliu kartu su kitais imunosupresantais.

Padidėjęs jautrumas: pranešama apie padidėjusio jautrumo reakcijas, tarp jų angioneurozinę edemą ir anafilaksinę reakcija.

Įgimti sutrikimai: išsamiau apie tai žiūrėkite 4.6 skyriuje. 

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai: gydant pacientus mikofenolato mofetiliu ir kitų imunosupresantų deriniu, gauta pavienių pranešimų apie intersticinės plaučių ligos ir plaučių fibrozės atvejus, dėl ko kai kurie pacientai mirė.

4.9 Perdozavimas 

Duomenys apie mikofenolato mofetilio perdozavimą sukaupti klinikinių tyrimų metu ir po to, kai vaistas pateko į rinką. Daugumoje šių atvejų nepageidaujamų reiškinių nenustatyta. Tais perdozavimo atvejais, kurių metu pasireiškė nepageidaujamų reiškinių, jie sutapo su žinomus vaistinio preparato saugumo duomenimis. 

Tikėtina, kad mikofenolato mofetilio perdozavimas galbūt gali sukelti per stiprų imuninės sistemos slopinimą, didesnį imlumą infekcijai bei kaulų čiulpų slopinimą (žr. 4.4 skyrių). Jeigu pasireiškia neutropenija, reikia nutraukti mikofenolato mofetilio vartojimą arba sumažinti dozę (žr. 4.4 skyrių).

Nesitikima, kad hemodializės metu būtų galima pašalinti kliniškai reikšmingą MFR ar MFRG kiekį. Tulžies rūgščių sekvestrantai, tokie kaip kolestiraminas, mažina vaistinio preparato enterohepatinę cirkuliaciją, todėl sumažina MFR AUC.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės 

Farmakoterapinė grupė – imunosupresiniai vaistai.

ATC kodas – L04AA06

Veikimo mechanizmas

Mikofenolato mofetilis yra mikofenolio rūgšties (MFR) 2-morfolinetilo esteris. MFR yra stiprus, selektyvus, nekonkurencinis ir grįžtamas inozino monofosfatdehidrogenazės inhibitorius, todėl slopina guanozino nukleotido sintezę de novo, neįsijungdamas į DNR. Kadangi T ir B limfocitų proliferacija labai priklauso nuo purinų sintezės de novo, o kitų tipų ląstelės gali naudotis kitais sintezės keliais, MFR citostatiškai stipriau veikia limfocitus negu kitas ląsteles.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgertas mikofenolato mofetilis greitai ir ekstensyviai rezorbuojamas ir iki sisteminio metabolizmo, virsta aktyviu metabolitu – MFR. Remiantis persodinto inksto ūminio atmetimo slopinimo duomenimis, imunosupresinis mikofenolato mofetilio aktyvumas koreliuoja su MFR koncentracija. Atsižvelgiant į MFR AUC, vidutinis išgerto mikofenolato mofetilio biologinis prieinamumas yra 94%, lyginant su injekuoto į veną. Po inksto transplantacijos vartojusiems po 1,5 g mikofenolato mofetilio 2 kartus per parą pacientams, maistas absorbcijos dydžio (MFR AUC) neįtakojo, tačiau didžiausia MFR koncentracija kraujo plazmoje sumažėjo 40%. Išgėrus mikofenolato mofetilio, sisteminė koncentracija kraujo plazmoje būna neišmatuojama.

Pasiskirstymas

Suvartojus vaisto dozę ir po suvartojimo praėjus maždaug 6 – 12 valandų, MFR koncentracija dėl enterohepatinės recirkuliacijos paprastai padidėja antrą kartą. Kartu vartojant kolestiramino (po 4 g tris kartus per parą), MFR AUC sumažėja apie 40 %, vadinasi, iš kepenų ir žarnyno kraujotakos rato sugrįžta reikšmingas kiekis. Kai MFR koncentracija pasiekia kliniškai reikšmingą ribą, 97% MFR būna prisijungusio prie kraujo plazmos albumino.

Biotransformacija

MFR daugiausia metabolizuojama į MFR fenolio gliukuronidą (MFRG) veikiant gliukuroniltransferazei, kuris farmakologiškai nėra aktyvus.

Eliminacija

Pasiekus kliniškai reikšmingą koncentraciją MFR ir MFRG hemodializės metu nepasišalina. Tačiau, jeigu kraujo plazmoje yra didelė MFRG koncentracija (>100 µ/ml), nedideli kiekiai MFRG yra pašalinami.

Ankstyvuoju periodu po inkstų, širdies ar kepenų transplantacijos (< 40 parų po persodinimo) MFR AUC buvo maždaug 30 % ir C_max maždaug 40 % mažesnė, negu pacientams vėlyvuoju periodu po transplantacijos (3 – 6 mėn. po persodinimo).

Ankstyvuoju potransplantaciniu periodu (< 40 parų po transplantacijos) po inkstų, širdies ir kepenų persodinimo vidutiniai MFR AUC yra maždaug 30 % mažesni, o C_max – maždaug 40 % mažesnės negu vėlyvuoju potransplantaciniu periodu (praėjus 3 – 6 mėnesiams po transplantacijos).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Vienos dozės tyrimų (kiekvienoje grupėje buvo 6 asmenys) metu sunkiu lėtiniu inkstų funkcijos sutrikimu (glomerulų filtracijos greitis < 25 ml/min./1,73 m²) sergančių pacientų kraujo plazmoje MFR AUC buvo 28 - 75% didesnis, palyginus su pacientų, kurių inkstų funkcija normali arba mažiau sutrikusi. Pacientų, sergančių sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu, organizme vidutinis vienos dozės MFRG AUC buvo 3 – 6 kartus didesnis negu pacientų, sergančių lengvu inkstų funkcijos sutrikimu arba kurių inkstų funkcija nepakitusi. Tai sutampa su žinoma MFRG eliminacija pro inkstus. Kartotinių mikofenolato mofetilio dozių farmakokinetika pacientų, sergančių sunkiu lėtiniu inkstų funkcijos sutrikimu, organizme netirta. Sunkiu lėtiniu inkstų funkcijos sutrikimu sergančių pacientų, kuriems persodinta širdis ar kepenys, organizme duomenų nėra.

Vėluojanti inksto transplantato funkcija

Pacientų, kuriems po persodinimo inksto transplantato funkcija vėluoja, organizme vidutinis MFR AUC (0-12 val.) buvo panašus su pacientų, kuriems po persodinimo inksto transplantato funkcija buvo savalaikė. Vidutinis MFRG AUC (0-12 val.) buvo 2 – 3 kartus didesnis, negu pacientų, kuriems po persodinimo inksto transplantato funkcija nebuvo savalaikė. Pacientams, kuriems po inksto transplantacijos persodinto inksto funkcija vėlavo, kraujo plazmoje gali padidėti laisvos MFR frakcijos kiekis ir koncentracija. Nepanašu, kad galėtų prireikti keisti mikofenolato mofetilio dozę.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Alkoholine kepenų ciroze sergančių savanorių organizme kepenų parenchimos ligos MFR gliukuronizacijos proceso sąlyginai neįtakojo. Tikėtina, kad kepenų ligos įtaka šiam procesui priklauso nuo specifinės ligos. Tačiau esant kepenų liga, kurios metu vyrauja tulžies apykaitos sutrikimas, pvz., pirminė biliarinė cirozė, poveikis gali būti skirtingas.

Vaikai ir paaugliai (2 – 18 metų)

Tirti 49 vaikų, kurie po inksto persodinimo gėrė po 600 mg/m² kūno paviršiaus mikofenolato mofetilio 2 kartus per parą, farmakokinetikos rodikliai jų organizme. Nuo tokios dozės jų organizme MFR AUC reikšmė buvo panaši į nustatytą suaugusių žmonių, kurie po inksto persodinimo ankstyvuoju ir vėlyvuoju periodu vartojo po 1 g mikofenolato mofetilio 2 kartus per parą, organizme. Visų amžiaus grupių pacientų organizme MFR AUC reikšmės ankstyvuoju ir vėlyvuoju periodu po transplantacijos buvo panašios.

Senyvi (≥ 65 metų) žmonės

Senyvų pacientų organizme mikofenolato mofetilio farmakokinetika formaliai netirta.

Geriamieji kontraceptikai

Mikofenolato mofetilis kartu vartojamų geriamųjų kontraceptikų farmakokinetikos neįtakojo (žr. 4.5 skyrių). Tyrimų, kurių metu 18 moterų, tris mėnesinių ciklus iš eilės kartu su mikofenolato mofetiliu (po 1 g 2 kartus per parą) vartojo geriamojo kontraceptiko, kuriame buvo etinilestradiolio (0,02 – 0,04 mg) ir levonorgestrelio (0,05 – 0,15 mg), dezogestrelio (0,15 mg) arba gestodeno (0,05 – 0,1 mg), ir kurioms nebuvo persodintas joks organas bei joms nebuvo skiriami jokie kiti imunosupresantai, kliniškai reikšmingos mikofenolato mofetilio įtaka geriamųjų kontraceptikų sukeliamam ovuliacijos slopinimui nepasireiškė. LH, FSH ir progesterono kiekis kraujo serume reikšmingai nekito.  

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys 

Eksperimentinių tyrimų metu, mikofenolato mofetilis neskatino atsirasti navikų. Didžiausia skirta dozė, kancerogeninio poveikio gyvūnams metu, sudarė maždaug 2 – 3 kartus didesnę vaisto ekspoziciją (AUC ar C_max) negu pacientams, po inkstų persodinimo vartojantiems rekomenduojamą 2 g per parą klinikinę dozę, ir 1,3 – 2 karto didesnę sisteminę ekspoziciją (AUC ar C_max), kuri buvo stebima po širdies persodinimo pacientams, vartojusiems rekomenduojamą 3 g per parą klinikinę dozę.

Du genotoksiškumo tyrimai (in vitro pelių limfomos tyrimas ir in vivo pelių kaulų čiulpų mikrobranduolių testas) parodė mikofenolato mofetilio potencialą sukelti chromosomų aberacijų. Šis poveikis gali būti susijęs su vaisto farmakodinaminėmis savybėmis, t. y. nukleotidų sintezės jautriose ląstelėse slopinimu. Kiti in vitro mėginiai galintys aptikti genų mutacijas, genotoksinio aktyvumo neparodė.

Mikofenolato mofetilis, skiriamas vartoti per burną iki 20 mg/kg per parą, žiurkių patinų vaisingumo neveikė. Vaisto ekspozicija gyvūnų organizme, skiriant šią dozę, yra 2 – 3 kartus didesnė negu klinikinė ekspozicija, vartojant rekomenduojamą 2 g per parą gydomąją dozę pacientams po inksto persodinimo ir 1,3 – 2 kartus didesnė nei vartojant pacientams rekomenduojamą gydomąją 3 g per parą dozę po širdies persodinimo. Tiriant vaisto poveikį žiurkių patelių vaisingumui ir reprodukcijai nustatyta, kad skiriant vartoti per burną 4,5 mg/kg/ per parą dozės sukėlė apsigimimų (įskaitant anoftalmiją, agnatiją ir hidrocefaliją) pirmosios kartos vadoje, bet pačių patelių toksiškai neveikė. Skiriant šią dozę, sisteminė ekspozicija vaistui atitiko 0,5 klinikinės ekspozicijos, skiriant rekomenduojamą gydomąją 2 g per parą dozę pacientams po inkstų persodinimo, ir maždaug 0,3 klinikinės ekspozicijos, vartojant rekomenduojamą gydomąją 3 g per parą dozę pacientams po širdies persodinimo. Jokio poveikio šių ar kitos kartos patelių vaisingumui, taip pat reprodukcijos rodikliams nenustatyta.

Tiriant sklaidos defektus sukeliantį poveikį žiurkėms ir triušiams, nustatyta, kad vaisiaus rezorbcijų ir apsigimimų (įskaitant anoftalmiją, agnatiją ir hidrocefaliją) buvo duodant žiurkėms po 6 mg/kg/ per parą, o triušiams – po 90 mg/kg/ per parą (įskaitant širdies ir kraujagyslių, taip pat inkstų anomalijas, pvz., širdies ir inkstų ektopiją, diafragmos ir bambos išvaržą), bet toksinio poveikio pačioms patelėms nebuvo. Sisteminė vaisto ekspozicija, esant šioms koncentracijoms, maždaug atitinka arba yra mažesnė nei 0,5 klinikinės ekspozicijos, vartojant rekomenduojamą gydomąją 2 g per parą dozę pacientams po inkstų persodinimo, ir maždaug trečdalį tos klinikinės ekspozicijos, kuri susidaro pacientams vartojant rekomenduojamą gydomąją 3 g per parą dozę po širdies persodinimo.

Žr. 4.6 skyrių.

Tiriant mikofenolato mofetilio toksinį poveikį žiurkėms, pelėms, šunims ir beždžionėms nustatyta, kad vaistas pirmiausiai veikia kraujodaros ir limfoidinę sistemas. Šis poveikis pasireiškė, kai sisteminė ekspozicija buvo tolygi arba mažesnė negu klinikinė ekspozicija po inkstų persodinimo pacientams vartojant rekomenduojamą 2 g paros dozę. Poveikis šunų virškinimo organų sistemai pastebėtas, kai organizmo vaisto ekspozicija buvo tolygi arba mažesnė nei klinikinė ekspozicija, vartojant rekomenduojamą dozę. Poveikis skrandžiui ir žarnynui bei inkstams, atitinkantis dehidraciją, taip pat pastebėtas beždžionėms, skiriant joms didžiausią dozę (sisteminė vaisto ekspozicija atitiko arba didesnė negu klinikinė ekspozicija). Mikofenolato mofetilio ikiklinikinių tyrimų metu nustatytas toksiškumo pobūdis, panašu, jog atitinka šalutinį poveikį žmonėms, pastebėtą klinikinių tyrimų metu; šie tyrimai dabar teikia tinkamesnių duomenų apie vaisto saugumą pacientams (žr. 4.8 skyrių).

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys

Mikrokristalinė celiuliozė

Povidonas K – 90

Kroskarmeliozės natrio druska

Magnio stearatas

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas

Talkas

Tabletės plėvelė

Hipromeliozė

Hidroksipropilceliuliozė

Titano dioksidas (E171)

Makrogolis

Indigokarminas (E132)

Raudonasis geležies oksidas (E172)

6.2 Nesuderinamumas 

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas 

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos 

Šiam vaistiniam preparatui specialių temperatūrinių laikymo sąlygų nereikia. Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

6.5 Pakuotė ir jos turinys 

Dėžutėje yra 50 ar 150 plėvele dengtų tablečių (PVC/PA/aliuminio) šaltu būdu suformuotose lizdinėse plokštelėse.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti 

Kadangi mikofenolato mofetilis pasižymi teratogeniniu poveikiu žiurkėms ir triušiams, Mycophenolate mofetil Ranbaxy plėvele dengtų tablečių negalima laužyti.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.