Lamivudine/Zidovudine Sandoz

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Lamivudine/Zidovudine Sandoz 150 mg/300 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 150 mg lamivudino ir 300 mg zidovudino.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė (tabletė)

Balta, kapsulės formos, abipusiai išgaubta, plėvele dengta tabletė su laužimo vagele abiejose pusėse.

Tabletę galima padalyti į dvi lygias dalis.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Lamivudine/Zidovudine Sandoz yra skirtas antiretrovirusinei kombinuotai terapijai gydant žmogaus imunodeficito virusu (ŽIV) infekuotus pacientus (žr.4.2 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Pradėti gydymą turi gydytojas, turintis ŽIV infekcijos gydymo patirties.

Lamivudine/Zidovudine Sandoz galima vartoti su maistu arba be jo.

Kad garantuoti visos dozės suvartojimą, tabletę (tabletes) reikia praryti nesmulkintą. Pacientai, kurie negali nuryti tablečių, jas gali susmulkinti ir, įdėjus į nedidelį kiekį pusiau skysto maisto arba skysčio, visa tai nedelsiant suvartoti (žr. 5.2 skyrių).

Suaugusiesiems ir paaugliams, sveriantiems daugiau nei 30 kg: rekomenduojama vartoti po vieną Lamivudine/Zidovudine Sandoz tabletę du kartus per parą.

Vaikams, sveriantiems 21–30 kg: rekomenduojama per burną vartojamoji Lamivudine/Zidovudine Sandoz dozė yra pusė tabletės ryte ir viena visa tabletė vakare.

Vaikams, sveriantiems 14–21 kg: rekomenduojama per burną vartojamoji Lamivudine/Zidovudine Sandoz dozė yra pusė tabletės. Tokią dozę reikia vartoti du kartus per parą.

Pediatriniams pacientams, sveriantiems 14–30 kg, dozavimas paremtas visų pirma farmakokinetiniu modeliavimu ir klinikiniais tyrimais, vartojant atskirus lamivudino ir zidovudino preparatus. Kadangi gali pasireikšti per didelė farmakokinetinė ekspozicija zidovudinu, būtinas nuolatinis šių pacientų stebėjimas. Jei pacientams, sveriantiems 21–30 kg, pasireiškia virškinimo trakto netoleravimo reiškinių, mėginant pagerinti toleravimą galima taikyti alternatyvaus dozavimo schemą vartojant po pusę tabletės tris kartus per parą.

Vaikams, sveriantiems mažiau nei 14 kg, Lamivudine/Zidovudine Sandoz vartoti negalima, nes neįmanoma tiksliai parinkti tinkamos dozės pagal vaiko kūno svorį. Šiems pacientams lamivudinas ir zidovudinas turi būti skiriami kaip atskiri vaistiniai preparatai, dozes parenkant remiantis šių vaistinių preparatų dozavimo rekomendacijomis. Šiems pacientams ir tokiems, kurie negali nuryti tablečių, yra tinkamų geriamųjų lamivudino ir zidovudino tirpalų.

Jeigu reikia nutraukti gydymą viena iš veikliųjų Lamivudine/Zidovudine Sandoz medžiagų ar iš ar sumažinti jos dozę, esama atskirų lamivudino ir zidovudino vaistinių preparatų tablečių/ kapsulių ar geriamojo tirpalo pavidalu.

Sutrikus inkstų funkcijai. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, lamivudino ir zidovudino koncentracijos būna padidėjusios dėl sumažėjusio klirenso. Taigi, pacientams, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi (kreatinino klirensas<50 ml/min.), skirtini atskiri lamivudino ir zidovudino preparatai, nes gali prireikti koreguoti jų dozes. Gydytojai turi remtis atskira šių vaistinių preparatų išrašymo informacija (atskiromis šių vaistinių preparatų charakteristikų santraukomis)

Sutrikus kepenų funkcijai. Nedidelis kiekis duomenų apie pacientus, kuriems yra kepenų cirozė, rodo, kad esant kepenų pakenkimui zidovudinas gali kauptis, nes sulėtėja jo jungimasis su gliukurono rūgštimi. Ištyrus pacientus, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų pakenkimas, nustatyta, kad lamivudino farmakokinetikai žymesnės įtakos kepenų funkcijos sutrikimas neturi. Vis dėlto kadangi gali prireikti koreguoti zidovudino dozę, pacientams, kuriems yra sunkus kepenų pakenkimas, rekomenduojama skirti atskirus lamivudino ir zidovudino vaistinius preparatus. Gydytojai turi remtis atskira šių vaistinių preparatų išrašymo informacija (atskiromis šių vaistinių preparatų charakteristikų santraukomis)

Dozės koregavimas pacientams, kuriems yra nepageidaujamų hematologinių reakcijų. Jei hemoglobino kiekis kraujyje sumažėja žemiau 90 g/l (5,59 mmol/l) arba neutrofilų skaičius tampa mažesnis nei 1,0 x 109/l (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius), gali prireikti koreguoti zidovudino dozę. Kadangi neįmanoma priderinti Lamivudine/Zidovudine Sandoz dozės, turi būti skiriami atskiri zidovudino ir lamivudino vaistiniai preparatai. Gydytojai turi remtis atskira šių vaistinių preparatų išrašymo informacija.

Dozavimas senyviems žmonėms. Konkrečių duomenų nėra, tačiau yra patartinas tam tikras atsargumas šioje amžiaus grupėje dėl su amžiumi susijusių pokyčių, tokių, kaip inkstų funkcijos susilpnėjimas ir hematologinių parametrų pokyčiai.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Zidovudinas yra kontraindikuotinas pacientams, kuriems yra nenormaliai mažas neutrofilų skaičius (<0,75 x 10⁹/l) arba nenormaliai mažas hemoglobino kiekis (<75 g/l arba 4,65 mmol/l). Taigi Lamivudine/Zidovudine Sandoz šiems pacientams yra kontraindikuotinas (žr. 4.4 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Šiame skyriuje pateikti specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės, kurių reikia imtis vartojant tiek lamivudiną, tiek ir zidovudiną. Tiesiogiai susijusių su deriniu papildomų atsargumo priemonių ir įspėjimų nėra.

Jei reikia koreguoti dozę, rekomenduojama skirti atskirus lamivudino ir zidovudino vaistinius preparatus (žr. 4.2 skyrių). Tokiais atvejais gydytojas turi remtis atskira šių vaistinių preparatų išrašymo informacija.

Reikia vengti kartu vartoti stavudino ir zidovudino (žr. 4.5 skyrių).

Oportunistinės infekcinės ligos. Pacientams, kuriems taikomas gydymas Lamivudine/Zidovudine Sandoz arba bet koks kitoks antiretrovirusinis gydymas, gali toliau stiprėti sąlyginai patogeninių mikroorganizmų sukeltos infekcinės ligos ar kitos ŽIV infekcijos komplikacijos. Todėl juos ir toliau turi atidžiai stebėti gydytojai, patyrę gydant ŽIV infekciją.

ŽIV perdavimas. Pacientai turi būti informuoti, jog neįrodyta, kad dabartinis antiretrovirusinis gydymas (įskaitant Lamivudine/Zidovudine Sandoz ) sutrukdo ŽIV perdavimo kitiems žmonėms lytiniu keliu arba per kraują riziką. Todėl būtina ir toliau taikyti reikiamas atsargumo priemones.

Nepageidaujamos hematologinės reakcijos. Pacientams, vartojantiems zidovudiną, gali išsivystyti anemija, neutropenija ir leukopenija (paprastai antrinė dėl neutropenijos). Tai dažniau būna, kai skiriamos didesnės zidovudino dozės (1200-1500 mg/parą), ir, jei prieš gydymą paciento kaulų čiulpų rezervai išsekę, ypač progresavusios ŽIV sukeltos ligos atveju.

Dėl to reikia atidžiai sekti Lamivudine/Zidovudine Sandoz gydomų pacientų kraujo tyrimų rodmenis (žr. 4.3 skyrių). Šie hematologiniai pokyčiai paprastai tampa pastebimi ne anksčiau, kaip po 4-6 gydymo savaičių. Apskritai pacientams, sergantiems pažengusia kliniškai išreikšta ŽIV sukelta liga, pirmuosius tris gydymo mėnesius rekomenduojama tirti kraują ne rečiau kaip kas dvi savaites, o vėliau - ne rečiau kaip kas mėnesį.

Ankstyvoje ŽIV sukeltos ligos stadijoje nepageidaujamų kraujo pokyčių būna retai. Atsižvelgiant į bendrąją paciento sveikatos būklę, kraujo tyrimus galima atlikti rečiau (pvz., kas vieną ar tris mėnesius). Be to, jei gydant Lamivudine/Zidovudine Sandoz atsiranda sunki anemija arba kaulų čiulpų slopinimas, arba yra iš anksčiau nusilpusi kaulų čiulpų funkcija (pvz., hemoglobino kiekis <90 g/l (5,59 mmol/l) arba neutrofilų skaičius <1,0 x 10⁹/l (žr. 4.2 skyrių), gali prireikti atitinkamai koreguoti zidovudino dozes. Kadangi neįmanoma priderinti Lamivudine/Zidovudine Sandoz dozės, turi būti vartojami atskiri zidovudino ir lamivudino vaistiniai preparatai. Gydytojai turi remtis atskira šių vaistinių preparatų išrašymo informacija (atskiromis šių vaistinių preparatų charakteristikų santraukomis).

Pankreatitas. Lamivudinu ir zidovudinu gydomiems pacientams retai pasireikšdavo pankreatitas. Tačiau nėra aišku, ar šią ligą sukeldavo antiretrovirusiniai vaistai, ar ŽIV infekcija. Jei atsiranda pankreatitui būdingų klinikinių simptomų arba laboratorinių rodiklių pokyčių, reikia tuojau pat nutraukti gydymą Lamivudine/Zidovudine Sandoz.

Pieno rūgšties acidozė. Gauta pranešimų apie nukleozido analogų vartojimo metu atsiradusią pieno rūgšties acidozę, paprastai susijusią su hepatomegalija ir kepenų steatoze. Ankstyvieji simptomai (simptominė hiperlaktatemija) yra lengvas virškinimo sutrikimas (pykinimas, vėmimas ir pilvo skausmas), bendras negalavimas, apetito netekimas, svorio kritimas, su kvėpavimu susiję simptomai (greitas ir [ar] gilus alsavimas) ar neurologiniai simptomai (įskaitant judesių silpnumą).

Pieno rūgšties acidozei būdingas didelis mirtingumas ir ji gali būti susijusi su kepenų uždegimu , kepenų ar inkstų nepakankamumu.

Paprastai pieno rūgšties acidozė pasireiškia po kelių ar keleto gydymo mėnesių.

Jeigu atsiranda simptominė hiperlaktatemija ir išsivysto metabolinė ar pieno rūgšties acidozė, progresuoja hepatomegalija arba pradeda greitai didėti aminotransferazių aktyvumas, reikia nutraukti gydymą nukleozido analogais.

Nukleozido analogus reikia skirti atsargiai bet kuriam pacientui (ypač nutukusioms moterims), kuriam yra hepatomegalija, kepenų uždegimas arba kitų kepenų ligos ir kepenų steatozės rizikos veiksnių (įskaitant tam tikrus vaistinius preparatus bei alkoholį). Pacientams, kurie kartu yra užsikrėtę hepatitu C ir yra gydomi alfa interferonu bei ribavirinu, gali būti ypatinga rizika.

Didesnės rizikos pacientai turi būti atidžiai stebimi.

Mitochondrijų funkcijos sutrikimas. In vitro ir in vivo tyrimai parodė, kad nukleozidų ir nukleotidų analogai gali sukelti įvairaus laipsnio mitochondrijų pakenkimą. Yra pranešimų apie mitochondrijų funkcijos sutrikimą ŽIV neužkrėstiems kūdikiams, kurie buvo veikiami nukleozidų analogais prieš gimimą ir/ar po jo. Svarbiausi nepageidaujami reiškiniai buvo hematologiniai sutrikimai (anemija, neutropenija) ir metaboliniai sutrikimai (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Šie reiškiniai dažniausiai būdavo laikini. Buvo pranešta apie kai kuriuos vėliau prasidėjusius neurologinius sutrikimus: hipertoniją, traukulius, nenormalų elgesį. Kol kas nėra žinoma, ar jie yra laikini, ar išlieka visam laikui. Kiekvieną vaiką, net neužkrėstą ŽIV, kuris iki gimimo buvo paveiktas nukleozidų ir nukleotidų analogais, būtina stebėti kliniškai bei remiantis laboratoriniais tyrimais, ir, atsiradus tiesiogiai susijusių požymių ar simptomų, nuodugniai ištirti, ar nėra mitochondrijų funkcijos sutrikimo. Dėl šių duomenų šalyje galiojančių rekomendacijų taikyti antiretrovirusinį gydymą nėščioms moterims, kad būtų išvengta vaisiaus užkrėtimo ŽIV, keisti nereikia.

Lipodistrofija. ŽIV infekuotiems pacientams kombinuotas antiretrovirusinis gydymas sukelia kūno riebalų persiskirstymą (lipodistrofiją). Ilgalaikės tokio reiškinio pasekmės šiuo metu nežinomos. Kaip tai vyksta, tiksliai nežinoma. Spėjama, kad yra ryšys tarp visceralinės lipomatozės ir proteazių inhibitorių (PI) bei tarp lipoatrofijos ir nukleozidų reversinės transkriptazės inhibitorių (NRTI). Didesnė lipodistrofijos rizika buvo susijusi su individualiais veiksniais (pvz., senyvu amžiumi) ir su vaistais susijusiais veiksniais, tokiais, kaip ilgesnis antiretrovirusinis gydymas ir su juo susiję metaboliniai sutrikimai. Klinikinės apžiūros metu reikia įvertinti fizinius riebalų persiskirstymo požymius. Reikia atsižvelgti į serumo lipidų ir gliukozės kiekį kraujyje nevalgius. Lipidų sutrikimai turi būti šalinami kliniškai tinkamu būdu (žr. 4.8 skyrių).

Imuninės reaktyvacijos sindromas. ŽIV infekuotiems pacientams, kuriems yra sunkus imuniteto nepakankamumas, pradėjus kombinuotą antiretrovirusinį gydymą (KARG), gali išsivystyti uždegiminė reakcija į besimptomius arba likusius oportunistinius ligų sukėlėjus ir sukelti sunkias klinikines būkles ar simptomų pablogėjimą. Paprastai tokios reakcijos stebėtos pirmosiomis KARG savaitėmis ar mėnesiais. Aktualūs jų pavyzdžiai yra citomegalovirusinis retinitas, išplitusi ir (arba) židininė mikobakterinė infekcija ir Pneumocystis jiroveci pneumonija (anksčiau vadinta Pneumocystis carinii pneumonija). Reikia įvertinti bet kokius uždegimo simptomus ir, jeigu būtina, pradėti gydymą.

Be to, buvo pranešta apie autoimuninius sutrikimus (pvz., Greivso [Graves] ligą), pasireiškusius imuninės sistemos reaktyvacijos atvejais; vis dėlto praneštas tokių sutrikimų atsiradimo laikas labai skiriasi ir jie gali pasireikšti praėjus daug mėnesių nuo gydymo pradžios.

Kepenų liga. Jei lamivudinu kartu gydoma ŽIV ir hepatitas B (HB), papildomos informacijos apie lamivudino vartojimą hepatito B infekcijos gydymui yra parengtoje lamivudino charakteristikų santraukoje.

Zidovudino saugumas ir efektyvumas pacientams, kuriems yra reikšmingų esminių kepenų funkcijos sutrikimų, nenustatytas.

Lėtiniu hepatitu B ar C sergantiems pacientams, kuriems taikomas kombinuotas antiretrovirusinis gydymas, yra padidėjusi sunkių ir galimai mirtinų nepageidaujamų su kepenimis susijusių reiškinių rizika. Tuo atveju, kai kartu taikomas hepatito B ar C antivirusinis gydymas, prašome peržiūrėti atitinkamas šių vaistinių preparatų charakteristikų santraukas.

Jei Lamivudine/Zidovudine Sandoz vartojimas nutraukiamas pacientams, infekuotiems ir hepatito B virusu, rekomenduojama periodiškai 4 mėnesius stebėti tiek kepenų funkcijos rodiklius, tiek ir HBV replikacijos rodmenis, kadangi nutraukus gydymą lamivudinu galimas ūminis hepatito paūmėjimas.

Taikant kombinuotą antiretrovirusinį gydymą pacientams, kuriems iš anksčiau yra kepenų funkcijos sutrikimų, įskaitant lėtinį aktyvų hepatitą, dažniau pasireiškia kepenų funkcijos sutrikimai, todėl šiuos pacientus reikia sekti įprasta tvarka. Jei tokiems pacientams pablogėja kepenų liga, būtina apsvarstyti, ar nereikia laikinai nutraukti arba sustabdyti gydymo.

Pacientai, užsikrėtę dar ir hepatito C virusu. Dėl didesnio anemijos pavojaus ribavirino ir zidovudino kartu vartoti nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių).

Kaulų nekrozė. Nepaisant to, kad kaulų nekrozės etiologijoje dalyvauja daug veiksnių (įskaitant kortikosteroidų, piktnaudžiavimą alkoholiu, sunkų imuniteto slopinimą, padidėjusį kūno masės indeksą), gauta pranešimų apie osteonekrozės atvejus, ypač pacientams, sergantiems progresavusia ŽIV liga, ir (ar) ilgai gydomiems kombinuotais antiretrovirusiniais preparatais (KARG). Pacientai turi būti informuoti, kad reikia kreiptis į gydytoją, jeigu jie patiria sąnarių gėlą ir skausmą, sustingimą ar judesių sunkumus.

Lamivudine/Zidovudine Sandoz turi būti nevartojama su jokiais kitais vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra lamivudino, ar vaistiniais preparatais, kuriuose yra emtricitabino.

Lamivudino nerekomenduojama vartoti kartu su kladribinu (žr. 4.5 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Lamivudine/Zidovudine Sandoz sudėtyje yra lamivudino ir zidovudino, todėl bet kokia šioms veikliosioms medžiagoms būdinga sąveika gali pasireikšti ir vartojant Lamivudine/Zidovudine Sandoz. Klinikiniai tyrimai parodė, kad kliniškai reikšmingų sąveikų tarp lamivudino ir zidovudino nebūna.

Zidovudinas pirmiausia metabolizuojamas veikiant UGT fermentams; kartu vartojant UGT fermentų induktorių ar inhibitorių, gali pakisti zidovudino ekspozicija. Lamivudinas šalinamas per inkstus. Aktyvi lamivudino sekrecija į šlapimą vyksta tarpininkaujant organinių katijonų pernešėjams (OKP); jo vartojant kartu su OKP inhibitoriais ar nefrotoksinį poveikį sukeliančiais vaistiniais preparatais, lamivudino ekspozicija gali padidėti.

Citochromo P₄₅₀ fermentai (pvz.: CYP 3A4, CYP 2C9 ar CYP 2D6) lamivudino ir zidovudino metabolizmą veikia nereikšmingai, o šios veikliosios medžiagos neslopina ir neaktyvina minėtos fermentų sistemos. Todėl yra mažai galimybių sąveikauti su antiretrovirusiniais proteazės inhibitoriais, ne nukleozidais ir kitais vaistiniais preparatais, kuriuos metabolizuoja pagrindiniai P₄₅₀ fermentai.

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems. Toliau esantį sąrašą nereikėtų vertinti kaip išsamų, bet kaip apibūdinantį tirtų grupių vaistinius preparatus.

Santrumpos: ↑ = padidėjimas, ↓ = sumažėjimas, ↔= reikšmingų pokyčių nepasireiškia, AUC = angl., area under the concentration versus time curve – plotas po koncentracijų laiko atžvilgiu kreive, C_max = didžiausia išmatuota koncentracija, CL/F = tariamasis klirensas pavartojus per burną.

Vartojant zidovudiną, kaip sudėtinę gydymo nuo ŽIV infekcijos plano dalį, buvo pranešta apie anemijos paūmėjimą dėl ribavirino vartojimo, nors tikslų mechanizmą vis dar reikia išsiaiškinti. Dėl anemijos rizikos padidėjimo ribaviriną vartoti kartu su zidovudinu nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).

Jeigu jau taikoma antiretrovirusinės terapijos (ART) planas, reikėtų apsvarstyti zidovudino pakeitimo kombinuotos ART plane galimybes. Tai ypač svarbu pacientams, kuriems anksčiau zidovudinas sukėlė anemiją.

Kartu taikomas gydymas, ypač ūminių būklių gydymas vaistiniais preparatais, kurie gali būti toksiški inkstams arba slopinti kaulų čiulpų funkciją (pvz.: sisteminiu būdu vartojamais pentamidinu, dapsonu, pirimetaminu, kotrimoksazolu, amfotericinu, flucitozinu, gancikloviru, interferonu, vinkristinu, vinblastinu ar doksorubicinu), taip pat gali didinti nepageidaujamų zidovudino reakcijų riziką. Jeigu gydymas Lamivudine/Zidovudine Sandoz kartu su bet kuriais iš minėtų vaistinių preparatų yra būtinas, reikia papildomai pasirūpinti inkstų funkcijos bei kraujo rodmenų stebėjimu ir, jeigu būtina, sumažinti vieno ar daugiau vaistinių preparatų dozes. Nedideli klinikinių tyrimų duomenys reikšmingo nepageidaujamų reakcijų į zidovudiną, vartojamą kartu su kotrimoksazolu (informaciją apie sąveiką, susijusią su lamivudinu ir kotrimoksazolu, žr. anksčiau), aerozoliniu pentamidinu, pirimetaminu ir profilaktikai vartojamomis acikloviro dozėmis, rizikos padidėjimo nerodo.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas. Kaip įprasta, skiriant antiretrovirusinius vaistinius preparatus nėščių moterų ŽIV infekcijai gydyti ir naujagimio vertikalaus užkrėtimo ŽIV rizikai mažinti, reikia atsižvelgti į tyrimų su gyvūnais duomenis ir nėščiųjų gydymo patirtį. Šiuo atveju zidovudiną vartojant nėščioms moterims ir vėliau naujagimiams nustatyta, kad vertikalaus vaisiaus užsikrėtimo ŽIV nuo motinos dažnis sumažėjo. Didelis kiekis duomenų apie nėščias moteris, vartojusias lamivudiną arba zidovudiną, rodo, kad apsigimimų dėl toksinio poveikio nebūna (duomenys apie daugiau kaip 3000 nėštumų baigtis, kurių metu vaistinio preparato ekspozicija buvo nuo pirmojo nėštumo trimestro, iš kurių daugiau kaip 2000 atvejų buvo ir lamivudino, ir zidovudino ekspozicija). Remiantis minėtu dideliu kiekiu duomenų, apsigimimų rizika žmogui mažai tikėtina.

Lamivudine/Zidovudine Sandoz sudėtyje esančios veikliosios medžiagos gali slopinti ląstelių DNR replikaciją, o zidovudinas, vieno su gyvūnais atlikto tyrimo duomenimis, yra per placentą prasiskverbiantis kancerogenas (žr. 5.3 skyrių). Šių duomenų klinikinė reikšmė nežinoma.

Reikia atsižvelgti į hepatito pasikartojimo galimybę nutraukus lamivudino vartojimą pacientėms, kurios kartu yra užsikrėtusios ir hepatitu, gydomoms vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra lamivudino (pvz., Lamivudine/Zidovudine Sandoz) ir vėliau tapus nėščiomis.

Mitochondrijų funkcijos sutrikimas. Tyrimais in vitro ir in vivo įrodyta, kad nukleozidų ir nukleotidų analogai sukelia įvairaus sunkumo mitochondrijų pažeidimų. Pranešta apie ŽIV neužkrėstų kūdikių, kuriuos gimdoje ir (arba) po gimimo veikė nukleozidų analogai, mitochondrijų funkcijos sutrikimą (žr. 4.4 skyrių).

Žindymas. Ir lamivudinas, ir zidovudinas išsiskiriami į moters pieną, kuriame jų koncentracijos būna panašios kaip ir kraujo serume. Paprastai rekomenduojama, kad ŽIV infekuotos motinos jokiomis aplinkybėmis nežindytų kūdikių krūtimi, kad neužkrėstų jų ŽIV.

Vaisingumas. Vaisingumo tyrimų su žiurkių patinais ir patelėmis metu įrodymų, kad zidovudinas ar lamivudinas sutrikdytų vaisingumą, negauta. Duomenų apie poveikį moterų vaisingumui nėra.

Nustatyta, kad zidovudinas neturi įtakos spermos kiekiui, morfologijai ar judrumui.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Gydant ŽIV ligą lamivudinu ir zidovudinu, gauta pranešimų apie nepageidaujamas reakcijas vartojant šiuos vaistinius preparatus atskirai arba kartu. Daugeliu atvejų neaišku, ar jas sukėlė lamivudinas, ar zidovudinas, ar kiti ŽIV gydymui vartojami vaistiniai preparatai, ar pati liga.

Kadangi Lamivudine/Zidovudine Sandoz sudėtyje yra lamivudino ir zidovudino, tikėtinas nepageidaujamų reakcijų tipas ir sunkumas yra susiję tiek viena, tiek kita vaistinio preparato veikliąją medžiaga. Įrodymų, kad vartojant abi minėtas medžiagas kartu, pasireiškia didesnis toksinis poveikis, nėra.

Vartojant nukleozido analogus gauta pranešimų apie pieno rūgšties acidozės atvejus, kartais mirtinus, paprastai susijusius su sunkia hepatomegalija bei kepenų steatoze (žr. 4.4 skyrių).

Antiretrovirusinis kombinuotas gydymas ŽIV pacientams sukelia kūno riebalų persiskirstymą (lipodistrofiją): mažėjant poodinių riebalų periferijoje ir veide, didėja intraabdominalinės ir visceralinės riebalų sankaupos, padidėja krūtys ir susikaupia riebalai sprando ir nugaros srityje(buivolo kupra).

Antiretrovirusinis kombinuotas gydymas buvo susijęs su tokiais metaboliniais pakitimais, kaip hipertrigliceridemija, hipercholesterolemija, atsparumas insulinui ir hiperlaktatemija (žr. 4.4 skyrių).

ŽIV infekuotiems pacientams, kuriems yra sunkus imuniteto nepakankamumas, pradėjus kombinuotą antiretrovirusinį gydymą (KARG), gali išsivystyti uždegiminė reakcija į besimptomes arba likusias oportunistines infekcijas. Be to, buvo pranešta apie autoimuninius sutrikimus (pvz., Greivso [Graves] ligą), pasireiškusius imuninės sistemos reaktyvacijos atvejais; vis dėlto praneštas tokių sutrikimų atsiradimo laikas labai skiriasi ir jie gali pasireikšti praėjus daug mėnesių nuo gydymo pradžios (žr. skyrių 4.4).

Buvo pranešta apie kaulų nekrozės atvejus, ypač pacientams, kuriems yra gerai žinomų rizikos veiksnių, progresavusi ŽIV liga arba ilgai taikoma kombinuota antiretrovirusinė terapija (KART).

Kaulų nekrozės atvejų dažnis nežinomas (žr. 4.4 skyrių).

Lamivudinas

Nepageidaujamos reakcijos, kurios gali būti susiję su gydymu, išvardytos žemiau pagal organizmo sistemas, organų klases ir absoliutų dažnumą. Atvejų dažnis yra apibūdinamas taip: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo >1/1 000 iki <1/100), reti (nuo >1/10 000 iki <1/1000), labai reti (<1/10000). Kiekvienoje grupėje nepageidaujami poveikiai pateikti mažėjančio sunkumo tvarka.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Nedažni: neutropenija ir anemija (retkarčiais abi sunkios), trombocitopenija

Labai reti: gryna eritropoezės ląstelių aplazija

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni: galvos skausmas, nemiga

Labai reti: periferinė neuropatija (ar parestezijos)

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Dažni: kosulys, nosies simptomai

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni: pykinimas, vėmimas, nuolatiniai ar spazminiai pilvo skausmai, viduriavimas

Reti: pankreatitas, serumo amilazės padidėjimas

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Nedažni: laikinas kepenų fermentų (AST, ALT) aktyvumo padidėjimas

Reti: hepatitas

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni: išbėrimas, nuplikimas

Reti: angioedema

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažni: sąnarių skausmai, raumenų sutrikimai

Reti: rabdomiolizė

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažni: nuovargis, negalia, karščiavimas

Zidovudinas:

Nepageidaujamos reakcijos suaugusiesiems ir paaugliams panašios. Sunkiausios nepageidaujamos reakcijos yra anemija (gali prireikti perpilti kraują), neutropenija ir leukopenija. Šios reakcijos dažniau atsiranda vartojant didesnes vaistinio preparato dozes (1200-1500 mg per parą) ir vėlyvose ŽIV stadijose (ypač jei prieš gydymą buvo išsekę kaulų čiulpų rezervai) ir ypač pacientams, kurių kraujyje CD4 ląstelių skaičius mažesnis nei 100/mm³ (žr. 4.4 skyrių).

Neutropenijos atvejai taip pat buvo dažnesni tiems pacientams, kuriems prieš gydymą zidovudinu būdavo sumažėjęs neutrofilų kiekis ir hemoglobino bei vitamino B12 koncentracijos kraujyje.

Nepageidaujamos reakcijos, kurios gali būti susijusios su gydymu, išvardytos žemiau pagal organizmo sistemas, organų klases ir absoliutų dažnumą. Atvejų dažnis yra apibūdinamas taip: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1000 iki <1/100), reti (≥1/10000 iki <1/1000), labai reti (<1/10000). Kiekvienoje grupėje nepageidaujami poveikiai pateikti mažėjančio sunkumo tvarka.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Dažni: anemija, neutropenija ir leukopenija

Nedažni: trombocitopenija ir pancitopenija (su kaulų čiulpų hipoplazija)

Reti: gryna eritropoezės ląstelių aplazija

Labai reti: aplazinė anemija

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Reti: pieno rūgšties acidozė nesant hipoksemijos, anoreksija

Psichikos sutrikimai

Reti: nerimas ir depresija

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažni: galvos skausmas

Dažni: galvos svaigimas

Reti: nemiga, parestezijos, mieguistumas, proto aštrumo sumažėjimas, traukuliai

Širdies sutrikimai

Reti: kardiomiopatija

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Nedažni: dusulys

Reti: kosulys

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažni: pykinimas

Dažni: vėmimas, pilvo skausmas ir viduriavimas

Nedažni: meteorizmas

Reti: burnos gleivinės pigmentacija, skonio pokyčiai ir dispepsija. Pankreatitas

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Dažni: kepenų fermentų ir bilirubino koncentracijų padidėjimas kraujo serume

Reti: tokie kepenų pažeidimai kaip sunki hepatomegalija su steatoze

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Nedažni: išbėrimas ir niežulys

Reti: nagų ir odos pigmentacija, dilgėlinė ir prakaitavimas

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažni: mialgija

Nedažni: miopatija

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Reti: dažnas šlapinimasis

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Reti: ginekomastija

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažni: negalavimas

Nedažni: karščiavimas, išplitęs skausmas ir astenija

Reti: drebulys, krūtinės skausmas ir į gripą panašus sindromas

Esami atvirų ir placebu kontroliuojamų tyrimų duomenys rodo, kad pykinimas ir kiti dažni nepageidaujami reiškiniai gerokai suretėja per pirmąsias kelias gydymo zidovudinu savaites.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Simptomai

Lamivudine/Zidovudine Sandoz perdozavimo patirtis nedidelė. Lamivudino ar zidovudino ūminio perdozavimo atvejais jokių specifinių simptomų ar požymių, išskyrus išvartytą kaip nepageidaujamas poveikis, nėra. Nė vienas pacientas nemirė, visi pacientai pasveiko.

Gydymas

Perdozavus vaistinio preparato, reikias stebėti, ar pacientui neatsirado toksinio poveikio požymių (žr. 4.8 skyrių) ir prireikus taikyti įprastą palaikomąjį gydymą. Kadangi lamivudinas gali būti šalinamas dialize, perdozavimui gydyti galima naudoti hemodializę, bet tai nebuvo tirta. Manoma, kad hemodializė ir peritoninė dializė nedaug padeda šalinant zidovudiną, bet sparčiau pašalinamas jo metabolitas gliukuronidas. Daugiau informacijos gydytojas gali rasti atskirose lamivudino ir zidovudino charakteristikų santraukose.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: antivirusiniai vaistai nuo ŽIV infekcijos, deriniai, ATC kodas: J05AR01

Lamivudinas ir zidovudinas yra nukleozido analogai, kurie veikia prieš ŽIV. Be to, lamivudinas veikia prieš hepatito B virusą (HBV). Abu vaistiniai preparatai metabolizuojami ląstelių viduje iki jų aktyvių metabolitų - lamivudino 5‘-trifosfato (TP) ir zidovudino 5‘-TP. Jų pagrindinis veikimo būdas yra viruso atgalinės transkripcijos grandinės nutraukimas. Lamivudino TF ir zidovudino TF būdingas selektyvus ŽIV-1 ir ŽIV-2 replikacijos slopinimas in vitro.

ŽIV-1 atsparumas lamivudinui susijęs su M184V aminorūgšties pokyčio prie viruso atvirkštinės transkriptazės (AT) aktyvios vietos. Tai būna ir in vitro, ir ŽIV-1 infekuotų pacientų, kuriems buvo taikomas gydymas antiretrovirusiniais vaistais, tarp jų – lamivudinu, organizme. M184V mutantai žymiai mažiau jautrūs lamivudinui, ir jų viruso replikacinis pajėgumas in vitro yra mažesnis. Laboratoriniai tyrimai in vitro taip pat rodo, kad zidovudinui atsparūs virusų štamai gali tapti jam jautrūs, jeigu jie tuo pat metu įgyja atsparumą lamivudinui. Tačiau klinikinė šių duomenų reikšmė nėra aiškiai charakterizuota.

In vitro tyrimų duomenys leidžia daryti išvadą, kad tęsiant gydymą lamivudinu antiretrovirusiniu režimu, nepaisant M184V didėjimo, gali išlikti antiretrovirusinis poveikis (tikriausiai dėl susilpninto viruso pajėgumo). Šių duomenų klinikinė reikšmė nenustatyta, nes klinikinių duomenų yra labai nedaug, todėl negalima daryti kokių nors išvadų. Bet kokiu atveju visada geriau pradėti gydymą veiksmingais nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriais (NATI), o ne tęsti gydymą lamivudinu. Todėl tęsti gydymą lamivudinu, nepaisant M184V mutacijos atsiradimo, galima tik tuo atveju, jei nėra jokios galimybės gydyti kitais aktyviais NATI.

Kryžminis atsparumas dėl M184V AT yra nedidelis ir apsiriboja nukleozidų inhibitorių klasės antiretovirusiniais vaistais. Zidovudinas ir stavudinas išlaiko antiretrovirusinį aktyvumą lamivudinui atsparių ŽIV-1 štamų atžvilgiu. Abakaviras išlaiko antiretrovirusinį aktyvumą lamivudinui atsparių ŽIV-1 štamų atžvilgiu, tik neveikia M184V mutaciją turinčių štamų. M184V AT mutaciją turintis štamas keturis kartus mažiau jautrus didanozinui ir zalcitabinui; klinikinė šio reiškinio reikšmė yra nežinoma. In vitro laboratoriniai jautrumo tyrimai nebuvo standartizuoti, todėl jų rezultatai gali skirtis pagal metodologinius veiksnius.

In vitro nustatyta, kad lamivudinas mažai citotoksiškas periferinio kraujo limfocitams, limfocitų bei monocitų-makrofagų linijos ląstelėms ir daugeliui kaulų čiulpų kamieninių ląstelių. Atsparumas timidino analogams (vienas iš jų yra zidovudinas) gerai žinomas ir atsiranda dėl to, kad palaipsniui susikaupia iki šešių ŽIV atvirkštinės transkriptazės 41, 67, 70, 210, 215 ir 219 kodonų mutacijų. Virusai įgauna fenotipinį atsparumą timidino analogams, atsiradus 41 ir 215 kodonų mutacijoms arba susikaupus mažiausiai keturioms iš šešių mutacijų. Vien tik šios timidino analogų mutacijos nesąlygoja didelio kryžminio atsparumo kitiems nukleozidams, todėl vėliau galima vartoti kitus aprobuotus atvirkštinės transkriptazės inhibitorius.

Yra du mutacijų pavyzdžiai, sąlygojantys atsparumą daugeliui vaistų: pirmoji – ŽIV atvirkštinės transkriptazės mutacija 62, 75, 77, 116 ir 151 kodonuose, antroji – T69S mutacija kartu su 6 bazinės poros įterpimu į tą pačią padėtį, todėl išsivysto fenotipinis atsparumas AZT taip pat, kaip ir kitiems aprobuotiems NATI. Bet kuris iš šių multinukleozidinio atsparumo mutacijų pavyzdžių labai riboja gydymo galimybes ateityje.

Klinikinė patirtis

Klinikiniai tyrimai parodė, kad lamivudino derinys su zidovudinu sumažina ŽIV-1 virusų apkrovą ir padidina CD4 ląstelių skaičių. Galutiniais klinikinių tyrimų duomenimis, lamivudinas derinyje su zidovudinu reikšmingai sumažina ligos progresavimo riziką ir mirtingumą.

Lamivudinas ir zidovudinas yra plačiai vartojami antiretrovirusinėse kombinacijose kartu su kitais antiretrovirusiniais tos pačios klasės vaistais (NATI) ar kitomis klasėmis (PI, ne nukleozidais atvirkštinės transkriptazės inhibitoriais).

Parodyta, kad antiretrovirusinis gydymas vaistų deriniais su lamivudinu yra efektyvus pacientams, kuriems antiretovirusinis gydymas anksčiau netaikytas, taip pat pacientams, kurie užkrėsti M184V mutaciją turinčiais virusais.

Klinikinių tyrimų rezultatai parodė, kad lamivudinas kartu su zidovudinu sulėtina zidovudinui atsparių štamų atsiradimą ligoniams, prieš tai negydytiems antiretrovirusiniais vaistais. Lamivudinu ir zidovudinu gydomiems žmonėms, kuriems kartu taikomas arba netaikomas papildomas antiretrovirusinis gydymas ir kuriems jau randami M184V mutaciją turintys virusai, taip pat sulėtėja mutacijų, sąlygojančių atsparumą zidovudinui ir lamivudinui (timidino analogų mutacijų, TAM), atsiradimas.

Sąryšis tarp ŽIV jautrumo lamivudinui ir zidovudinui in vitro ir klinikinis atsakas į gydymą vaistais, kurių sudėtyje yra lamivudino/ zidovudino, tebetiriamas.

Parodyta, kad lamivudinas, vartojamas 100 mg dozėmis kartą per parą, yra veiksmingas gydant suaugusių pacientų lėtinę HBV infekciją (smulkiau apie klinikinius tyrimus žr. lamivudino charakteristikų santraukoje). Vis dėlto, ŽIV infekcijos gydymui buvo veiksminga tik 300 mg lamivudino paros dozė (derinyje su kitais antiretrovirusiniais vaistais).

Lamivudinas konkrečiai netirtas ŽIV pacientams, kurie taip pat yra užsikrėtę HBV.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija. Lamivudinas ir zidovudinas gerai absorbuojami iš virškinimo trakto. Vaistus geriant suaugusieji paprastai pasisavina 80–85% lamivudino ir 60–70% zidovudino.

Sveikiems savanoriams išgėrus vienkartinę lamivudino/zidovudino dozę, vidutinė (CV) lamivudino koncentracija kraujyje (C_max) buvo 1,6 μg/ml (32%), zidovudino – 2,0 μg/ml (40%), ir atitinkamos AUC vertės buvo 6,1 μgval/ml (20%) bei 2,4 μg val/ml (29%). Lamivudino ir zidovudino t_max mediana (svyravimo diapazonas) buvo atitinkamai 0,75 (0,50-2,00) val ir 0,50 (0,25-2,00) val.. Nustatyta, kad vartojant lamivudiną ir zidovudiną su maistu, jų absorbcijos apimtis (AUC∞) ir apskaičiuota pusinės eliminacijos trukmė buvo tokia pat, kaip ir geriant šiuos vaistus nevalgius, nors absorbcijos greitis (C_max, t_max) sumažėjo. Remiantis šiais duomenimis, lamivudiną/zidovudiną galima vartoti su maistu arba nevalgius.

Tikėtina, kad smulkintų tablečių vartojimas kartu su nedideliu pusiau skysto maisto arba skysčio kiekiu nepaveiks farmacinės kokybės ir todėl klinikinis poveikis nepakis. Ši išvada paremta fiziocheminiais ir farmakokinetiniais duomenimis, darant prielaidą, kad pacientas susmulkina ir sumaišo arba ištirpina 100% tabletės ir nedelsdamas nuryja.

Pasiskirstymas. Tyrimų metu vartojant lamivudiną/zidovudiną į veną parodyta, kad vidutinis tariamasis pasiskirstymo tūris yra atitinkamai 1,3 l/kg ir 1,6 l/kg. Gydomųjų dozių diapazone lamivudino farmakokinetika yra linijinė ir šios medžiagos prie pagrindinio kraujo plazmos baltymo albumino prisijungia nedaug (in vitro prie serumo albumino prisijungia <36% lamivudino)). Prie kraujo plazmos baltymo prisijungia 34–38% zidovudino. Su išstūmimu iš prisijungimo vietų susijusi sąveika su Lamivudine/Zidovudine Sandoz yra neįtikėtina.

Nustatyta, kad lamivudinas ir zidovudinas prasiskverbia į centrinę nervų sistemą (CNS) ir patenka į galvos ir stuburo smegenų skystį (cerebrospinalinį skystį CS). Vidutinis lamivudino koncentracijų CSir kraujo serume santykis praėjus 2-4 val. po vaistinio preparato išgėrimo buvo maždaug 0,12, o zidovudino - 0,5. Koks iš tikrųjų lamivudino kiekis prasiskverbia į CNS ir šio kiekio sąryšis su klinikiniu veiksmingumu yra nežinomas.

Metabolizmas. Tik nedidelė dalis lamivudino pašalinama jį metabolizuojant. Didžioji jo dalis išskiriama nepakitusi per inkstus. Lamivudino metabolinė sąveika su kitais vaistais mažai tikėtina, nes jis mažai metabolizuojamas kepenyse (5-10%) ir mažai jungiasi su plazmos baltymais.

50-80% išgertos zidovudino dozės išskiriama per inkstus pagrindinio jo metabolito zidovudino 5’-gliukuronido pavidalu. Šio metabolito daugiausia randama kraujo plazmoje ir šlapime. Nustatyta, kad į veną vartojamo zidovudino metabolitas yra 3’-amino-3’-deoksitimidinas.

Eliminacija. Nustatyta, kad lamivudino pusinės eliminacijos laikas yra 5-7 valandos. Vidutinis bendras lamivudino klirensas yra maždaug 0,32 l/val/kg, o jo didžioji dalis (>70%) pašalinama per inkstus, dalyvaujant organinių katijonų pernašos sistemai. Tiriant pacientus, kuriems yra inkstų pakenkimas, nustatyta, kad, sutrikus inkstų funkcijai, lamivudinas išskiriamas lėčiau. Jei kreatinino klirensas ≤50 ml/min., reikia sumažinti vaistinio preparato dozę (žr. 4.2 skyrių).

Švirkščiant zidovudiną į veną, jo vidutinė pusinės eliminacijos iš plazmos laikas buvo 1,1 val., o vidutinis bendras klirensas - 1,6 l/val/kg. Apskaičiuotas zidovudino inkstų klirensas 0,34 l/val/kg rodo, kad jis filtruojamas glomeruluose ir aktyviai sekretuojamas inkstų kanalėliuose. Sergančių progresavusiu inkstų nepakankamumu pacientų kraujyje zidovudino koncentracija kraujyje būna padidėjusi.

Farmakokinetika vaikų organizme. Zidovudino farmakokinetika vyresnių nei 5–6 mėn. Vaikų organizme panaši į suaugusių žmonių. Zidovudinas yra gerai absorbuojamas iš virškinimo trakto ir visų suaugusiems žmonėms ir vaikams tirtų dozių lygmenyje biologinis prieinamumas buvo 60– 74%, vidurkis 65%. C_SSmax buvo 4,45 μM (1,19 μg/ml), vartojant 120 mg zidovudino tirpalo / m² kūno paviršiaus, ir 7,7 μM (2,06 μg/ml), vartojant 180 mg/m² kūno paviršiaus ploto. Skiriant 180 mg/m² vaikams keturis kartus per parą, pastebėta panaši sisteminė ekspozicija (24 valandų AUC 40,0 val.μM arba 10,7 val.μg/ml) kaip skiriant 200 mg dozę šešis kartus per parą suaugusiems žmonėms (40,7 val.μM arba 10,9 val. mg/ml).

Šešių ŽIV infekuotų 2–13 metų amžiaus vaikų tyrimo metu zidovudino farmakokinetika plazmoje buvo vertinta skiriant 120 mg/m² zidovudino tris kartus per parą. Vėliau dozavimas pakeistas į 180 mg/m² du kartus per parą. Sisteminė ekspozicija plazmoje (kasdien matuojant AUC ir C_max) buvo ekvivalentiška tą pačią paros dozę vartojant tiek per du, tiek per tris kartus [Bergshoeff, 2004].

Apskritai lamivudino farmakokinetika vaikų organizme panaši į suaugusių žmonių. Vis dėlto, jaunesnių kaip 12 metų pacientų organizme absoliutus biologinis lamivudino prieinamumas yra mažesnis (maždaug 55–65%). Be to, jaunesnių pacientų sisteminis klirensas yra didesnis ir mažėja su amžiumi, artėdamas prie suaugusių žmonių klirenso apie 12 metus. Dėl šių skirtumų rekomenduojama lamivudino dozė vaikams (vyresniems nei 3 mėn. ir sveriantiems mažiau nei 30 kg) yra 4 mg/kg kūno svorio du kartus per parą. Šios dozės AUC_0-12 vidutiniškai svyruoja maždaug nuo 3800 iki 5300 ng val./ml. Paskutiniai duomenys rodo, kad jaunesniems nei 6 metų vaikams ekspoziciją galima sumažinti maždaug 30%, palyginti su kito amžiaus grupėmis. Daugiau duomenų apie tai dar laukiama. Šiuo metu turimi duomenys nerodo, kad lamivudinas yra mažiau veiksmingas šioje amžiaus grupėje.

Farmakokinetika nėštumo metu. Lamivudino ir zidovudino farmakokinetika buvo panaši į šių vaistų farmakokinetiką nenėščių moterų organizme.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Kliniškai reikšmingi lamivudino ir zidovudino derinio efektai yra anemija, neutropenija ir leukopenija.

Mutageninis ir kancerogeninis poveikis

Tyrimų su bakterijomis duomenimis nei lamivudinas, nei zidovudinas nesukelia mutageninio poveikio tačiau, kaip ir kiti nukleozidų analogai, slopina DNR replikaciją ląstelėse in vitro žinduolių tyrimuose, tokiuose, kaip žiurkių limfomos tyrimas.

In vivo tyrimų metu vartojant tokias lamivudino dozes, nuo kurių jo koncentracija kraujo plazmoje būna iki 40-50 kartų didesnė už klinikinius lygmenis vartojant gydomąsias dozes, jokio genotoksinio aktyvumo nepastebėta. Mikrobranduolių tyrimo su pelėmis, kurioms buvo sugirdomos kartotinės zidovudino dozės, nustatytas klastogeninis poveikis. Taip pat pastebėta, kad zidovudinu gydomų AIDS sergančių ligonių periferinio kraujo limfocitų chromosomose yra daugiau trūkių.

Žvalgomuoju tyrimu nustatyta, kad zidovudinas įjungiamas į suaugusiųjų, taip pat ir nėščių moterų, kurioms taikomas gydymas zidovudinu nuo ŽIV-1 infekcijos ar kurios vartoja jį profilaktikai nuo viruso perdavimo iš motinos vaisiui, leukocitų branduolio DNR. Zidovudinas taip pat įjungiamas į naujagimių, kurių motinos gydomos zidovudinu, virkštelės kraujo leukocitų DNR. Su beždžionėmis atlikto transplacentinio genotoksiškumo tyrimo metu lygintas vieno zidovudino bei zidovudino ir lamivudino derinio poveikis, taikant ekvivalentiškas žmogui dozes. Tyrimas parodė, kad daugelyje vaistų deriniu paveikto vaisiaus organų buvo didesnis kiekis DNR su inkorporuotu nukleozido analogu ir pasireiškė didesnio telomerų sutrumpėjimo požymiai nei tik zidovudinu paveiktiems vaisiams. Šių duomenų klinikinė reikšmė nežinoma.

Lamivudino ir zidovudino derinio kancerogeninis potencialas netirtas.

Ilgalaikių kancerogeniškumo tyrimų, kurių metu lamivudinas pelėms ir žiurkėms buvo duodamas per virškinimo traktą, jokio kancerogeninio potencialo nestebėta.

Kancerogeniškumo tyrimų, su žiurkėms ir pelėms, kurioms lamivudinas buvo duodamas per virškinimo traktą, metu pastebėta, kad po kiek laiko atsiranda makšties epitelio navikų. Tolimesni intravaginalinio kancerogeniškumo tyrimai patvirtino hipotezę, kad makšties navikų atsirado dėl ilgalaikio didelės nemetabolizuoto zidovudino koncentracijos šlapime lokalaus poveikio graužikų makšties epiteliui. Kitų su zidovudinu susijusių navikų nestebėta nei kitos lyties, nei kitų rūšių gyvūnams.

Be to, buvo atlikti du transplacentinio kancerogeniškumo tyrimai pelėms. Vieno JAV Nacionalinio vėžio instituto atlikto tyrimo metu zidovudinas buvo skiriamas didžiausiomis toleruojamomis dozėmis vaikingoms pelėms nuo 12 iki 18 vaikingumo dienos. Po atsivedimo praėjus metams, gyvūnų gavusių didžiausias dozes (420 mg/kg pagal kūno svorį), jaunikliams buvo dažnesni plaučių, kepenų ir reprodukcinės sistemos navikai.

Kito tyrimo metu 24 mėnesius pelės buvo veikiamos zidovudino iki 40 mg/kg doze, pradedant ekspoziciją minėtu vaistu iki atsivedimo, t. y. nuo 10 vaikingumo dienos. Su gydymu susiję radiniai apsiribojo vėlyvu makšties epitelio navikų pasireiškimu, kurių atsiradimo dažnis ir laikas nesiskyrė nuo duomenų, gautų atliekant standartinį sugirdomo vaisto kancerogeniškumo tyrimą. Tokiu būdu antrojo tyrimo duomenys nerodo, kad zidovudinas veikia kaip transplacentinis kancerogenas.

Nors šių duomenų klinikinė reikšmė nežinoma, bet duomenys rodo, kad galima klinikinė nauda žmogui viršija kancerogeninę riziką.

Reprodukcinė toksikologija

Toksiškumo reprodukcijai tyrimų metu nustatyta, kad lamivudinas sukelia ankstyvųjų embriono žuvimų padaugėjimą triušiams, esant santykinai mažai sisteminei ekspozicijai, panašiai į ekspoziciją žmogui, bet ne žiurkėms, net esant labai didelei sisteminei ekspozicijai. Zidovudinas panašiai veikia abi gyvūnų rūšis, bet tik esant labai didelei sisteminei ekspozicijai. Tyrimuose su gyvūnais lamivudinas buvo neteratogeniškas. Zidovudinas, skirtas toksinėmis dozėmis vaikingoms žiurkėms organogenezės metu, sukėlė apsigimimų padažnėjimą, bet skiriant mažesnėmis dozėmis vaisiaus apsigimimo požymių nestebėta.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys

Mikrokristalinė celiuliozė

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė

Hipromeliozė (E464)

Titano dioksidas (E171)

Makrogolis

Polisorbatas 80 (E433)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30°C temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC/Al lizdinė plokštelė

Pakuotės dydžiai (lizdinė plokštelė): 10, 20, 28, 30, 60, 90, 120 arba 200 plėvele dengtų tablečių.

DTPE buteliukas

Pakuotės dydis (buteliukas): 60 plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.