Zolacitor

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS 

Zolacitor 4 mg/5 ml koncentratas infuziniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 

Kiekviename 5 ml koncentrato flakone yra 4 mg zoledrono rūgšties (bevandenės), atitinkančios 4,8 mg zoledrono rūgšties trihidrato ir 5,6 mg natrio. 

Viename ml koncentrato yra 0,8 mg zoledrono rūgšties (bevandenės), atitinkančios 0,96 mg zoledrono rūgšties trihidrato

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: viename šio vaistinio preparato ml yra 1,12 mg natrio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA 

Koncentratas infuziniam tirpalui

Skaidrus ir bespalvis tirpalas, kurio pH yra 6,0-6,5.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1 Terapinės indikacijos 

• Su skeletu susijusių reiškinių (patologinių lūžių, stuburo spaudimo, kaulų spindulinio ar chirurginio gydymo bei naviko sukeltos hiperkalcemijos) profilaktika pacientams, kuriems yra progresavęs, į kaulus išplitęs vėžys.
• Naviko sukeltos hiperkalcemijos (NSH) gydymas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas 

Zolacitor gali skirti tik gydytojas, turintis gydymo į veną vartojamais bisfosfonatais patirties.

Dozavimas

Su skeletu susijusių reiškinių profilaktika pacientams, kuriems yra progresavęs, į kaulus išplitęs vėžys

Suaugusiems ir senyviems pacientams

Rekomenduojama dozė su skeletu susijusių reiškinių profilaktikai pacientams, kuriems yra progresavęs, į kaulus išplitęs vėžys, yra 4 mg zoledrono rūgšties kas 3-4 savaites.

Pacientai papildomai kasdien turi vartoti 500 mg geriamo kalcio ir 400 TV vitamino D papildų. 

Zolacitor skiriant su skeletu susijusių reiškinių profilaktikai pacientams, kuriems yra kaulų metastazių, būtina atsižvelgti į tai, kad gydomasis poveikis pasireikš po 2–3 mėnesių.

NSH gydymas

Suaugusiems ir senyviems pacientams

Rekomenduojama dozė hiperkalcemijai (pagal albuminą koreguota kalcio koncentracija serume ≥12,0 mg/dl ar 3,0 mmol/l) gydyti yra 4 mg zoledrono rūgšties.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

NSH

Pacientus, kuriems yra NSH ir sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, gydyti Zolacitor galima tik įvertinus gydymo riziką ir naudą. Į klinikinius tyrimus pacientai, kurių kreatinino koncentracija serume >400 μmol/l ar >4,5 mg/dl, įtraukti nebuvo. Ligoniams, kuriems yra NSH ir kurių serume kreatinino koncentracija yra <400 μmol/l ar <4,5 mg/dl, dozės koreguoti nereikia (žr. 4.4 skyrių).

Su skeletu susijusių reiškinių profilaktika pacientams, kuriems yra progresavęs, į kaulus išplitęs vėžys

Jei Zolacitor pradedami gydyti pacientai, kurie serga daugine mieloma ar kuriems yra solidinio naviko sukeltas metastazinis kaulų pažeidimas, jiems būtina nustatyti kreatinino koncentraciją serume ir kreatinino klirensą (CLcr). CLcr apskaičiuojamas pagal kreatinino koncentraciją serume, panaudojant Cockcroft-Gault formulę. Zolacitor nerekomenduojama skirti pacientams, kuriems prieš gydymo pradžią yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (tokiems ligoniams jis apibrėžiamas kaip CLcr <30 ml/min.). Pacientai, kurių kreatinino koncentracija >265 μmol/l arba >3,0 mg/dl, į klinikinius zoledrono rūgšties tyrimus įtraukti nebuvo.

Pacientams, kuriems yra metastazių kauluose ir kuriems prieš gydymo pradžią yra lengvas ar vidutinis inkstų funkcijos sutrikimas (tokiems ligoniams jis apibrėžiamas kaip CLcr 30–60 ml/min.), rekomenduojamos toliau nurodytos Zolacitor dozės (taip pat žr. 4.4 skyrių).

*Dozės apskaičiuotos laikant, kad siektinas AUC yra 0,66 (mg•val./l) (CLcr=75 ml/min.). Tikėtina, kad pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, infuzuojant mažesnę dozę, bus pasiektas toks pat AUC, koks būna ligoniams, kurių kreatinino klirensas yra 75 ml/min.

Pradėjus gydymą, kreatinino koncentraciją reikia nustatyti prieš kiekvienos Zolacitor dozės infuziją, o jei inkstų funkcija pablogėja, gydymą reikia sustabdyti. Klinikinių tyrimų metu inkstų funkcijos pablogėjimas buvo apibūdinamas taip:

• pacientams, kurių pradinė kreatinino koncentracija serume buvo normali (<1,4 mg/dl arba <124 μmol/l): padidėjimas 0,5 mg/dl arba 44 μmol/l;
• pacientams, kurių pradinė kreatinino koncentracija serume buvo nenormali (>1,4 mg/dl arba >124 μmol/l): padidėjimas 1,0 mg/dl arba 88 μmol/l. 

Klinikinių tyrimų metu gydymas zoledrono rūgštimi buvo atnaujinamas tik tada, kai kreatinino koncentracija serume sumažėdavo ir nuo pradinio rodmens skirdavosi ne daugiau kaip 10% (žr. 4.4 skyrių). Gydymą Zolacitor atnaujinus, reikia skirti tą pačią dozę, kuri buvo vartojama prieš gydymo nutraukimą.

Vaikų populiacija

Zoledrono rūgšties saugumas ir veiksmingumas vaikams nuo 1 iki 17 metų neištirti.

Turimi duomenys pateikiami 4.4 ir 5.1 skyriuose, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Vartojimo metodas

Leisti į veną.

Zolacitor 4 mg koncentratą infuziniam tirpalui, prieš tai atskiedus 100 ml (žr. 6.6 skyrių), reikia iš karto sulašinti į veną ne greičiau kaip per 15 minučių.

Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinis inkstų funkcijos sutrikimas, rekomenduojama vartoti mažesnes zoledrono rūgšties dozes (žr. skyrių „Dozavimas“ ir 6.3 skyrių).

Nurodymai, kaip paruošti mažesnę Zolacitor dozę

Ištraukti reikiamą koncentrato tūrį:

• 4,4 ml, jei dozė 3,5 mg;
• 4,1 ml, jei dozė 3,3 mg;
• 3,8 ml, jei dozė 3,0 mg.

Ištrauktą koncentratą reikia atskiesti 100 ml sterilaus 0,9% (9 mg/ml) natrio chlorido ar 5% (5 mg/ml) gliukozės tirpalu ir iš karto sulašinti į veną ne greičiau kaip per 15 minučių.

Zolacitor koncentrato negalima maišyti su kalcio turinčiais ar kitais infuziniais tirpalais, kuriuose yra dvivalenčių katijonų, pvz., Ringerio laktato tirpalu. Zolacitor reikia sulašinti kaip atskirą intraveninį tirpalą atskira infuzine sistema.

Prieš vartojant Zolacitor ir vartojimo metu reikia užtikrinti pakankamą skysčio kiekį paciento organizme.

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai, kitiems bisfosfonatams arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Žindymo laikotarpis (žr. 4.6 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Bendroji informacija

Prieš Zolacitor vartojimą būtina įvertinti paciento būklę ir įsitikinti, kad skysčio kiekis organizme yra pakankamas.

Jei ligoniui yra širdies nepakankamumo rizika, reikia vengti per didelio skysčio kiekio organizme.

Pradėjus gydymą Zolacitor, būtina atidžiai stebėti įprastinius su hiperkalcemija susijusius metabolinius parametrus, t. y. kalcio, fosfatų ir magnio koncentraciją serume. Jei atsiranda hipokalcemija, hipofosfatemija ar hipomagnezemija, gali prireikti trumpalaikio gydymo papildais. Pacientams, kuriems yra negydyta hiperkalcemija, paprastai būna tam tikro laipsnio inkstų funkcijos sutrikimas, todėl gali būti naudinga atidžiai stebėti jų inkstų funkciją.

Zolacitor sudėtyje yra tos pačios veikliosios medžiagos (zoledrono rūgšties), kaip ir kitų vaistinių preparatų, vartojamų osteoporozės ar kaulų Pedžeto ligos gydymui, sudėtyje. Zolacitor vartojančių pacientų tuo pat metu gydyti jokiais kitais zoledrono rūgšties ar kitų bifosfonatų turinčiais preparatais, negalima, nes tarpusavio sąveika nežinoma.

Inkstų nepakankamumas

Pacientų, kuriems yra NSH ir inkstų funkcijos sutrikimo požymių, būklę būtina tinkamai įvertinti ir nuspręsti, ar galima gydymo Zolacitor nauda bus didesnė už galimą riziką.

Zolacitor skiriant su skeletu susijusių reiškinių profilaktikai pacientams, kuriems yra kaulų metastazių, būtina atsižvelgti į tai, kad gydomasis poveikis pasireikš po 2–3 mėnesių.

Gauta pranešimų apie inkstų funkcijos sutrikimo, susijusio su Zolacitor vartojimu, atvejus. Veiksniai, galintys didinti inkstų funkcijos pablogėjimo riziką, yra dehidracija, esantis inkstų funkcijos sutrikimas, kartotiniai gydymo Zolacitor ir kitais bisfosfonatais ciklai bei kitų toksinį poveikį inkstams sukelti galinčių vaistinių preparatų vartojimas. Jei vartojama 4 mg Zolacitor dozė ir ji sulašinama per 15 min., rizika sumažėja, tačiau ir tokiu atveju inkstų funkcija gali pablogėti. Gauta pranešimų apie po pradinės ar vienkartinės 4 mg zoledrono rūgšties dozės pavartojimo atsiradusį inkstų funkcijos pablogėjimą, progresavusį iki inkstų nepakankamumo (kai kurie ligoniai pradėti gydyti dializėmis). Kartais kreatinino koncentracija serume padidėdavo pacientams, kurie nuolat rekomenduojamomis dozėmis vartojo Zolacitor su skeletu susijusių reiškinių profilaktikai, tačiau toks poveikis buvo retesnis.

Kreatinino koncentraciją serume būtina tirti prieš kiekvienos Zolacitor dozės infuziją. Pacientams, kuriems yra metastazių kauluose ir kuriems prieš gydymo pradžią yra lengvas ar vidutinis inkstų funkcijos sutrikimas, rekomenduojama vartoti mažesnes Zolacitor dozes. Jei gydymo metu inkstų funkcija pablogėja, Zolacitor vartojimą reikia sustabdyti. Gydymą Zolacitor galima atnaujinti tik tada, kai kreatinino koncentracija serume nuo pradinio rodmens skiriasi ne daugiau kaip 10% (žr. 4.2 skyrių). Gydymas Zolacitor turi būti tęsiamas ta pačia doze, kaip ir prieš nutraukiant gydymą.

Zolacitor nerekomenduojama skirti pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, kadangi Zolacitor, kaip ir kiti bisfosfonatai, gali pabloginti inkstų funkciją, be to, nėra klinikinių saugumo duomenų apie gydymą pacientų, kuriems prieš gydymą nustatytas sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (klinikinių tyrimų metu apibrėžtas kaip kreatinino koncentracija serume ≥400 μmol/l ar ≥4,5 mg/dl ligoniams, kuriems yra NSH, ir ≥265 μmol/l ar ≥3,0 mg/dl pacientams, kuriems yra vėžys su metastazėmis kauluose), o farmakokinetinių pacientų, kuriems prieš gydymą nustatytas sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas <30 ml/min.), duomenų yra nedaug.

Kepenų nepakankamumas

Klinikinių duomenų apie pacientų, kuriems yra sunkus kepenų nepakankamumas, gydymą yra nedaug, todėl specifinių rekomendacijų šiems pacientams pateikti negalima.

Žandikaulio osteonekrozė

Gauta pranešimų apie žandikaulio nekrozę bisfosfonatais, įskaitant zoledrono rūgštį, gydytiems (daugiausia vėžiu sirgusiems) ligoniams. Daugeliui šių pacientų taip pat buvo skiriama chemoterapija ir gydymas kortikosteroidais. Dauguma atvejų buvo susiję su odontologinėmis procedūromis, pvz., danties ištraukimu. Daugumai ligonių buvo lokalios infekcijos, įskaitant osteomielitą, požymių.

Prieš pradedant gydymą bisfosfonatais, būtina apsvarstyti dantų ištyrimo ir tinkamų profilaktinių dantų procedūrų atlikimo reikalingumą pacientams, kuriems yra kitų rizikos veiksnių (pvz., vėžys, chemoterapija, gydymas kortikosteroidais ar bloga burnos higiena).

Tokių pacientų gydymo metu, jei įmanoma, reikia vengti invazinių odontologinių procedūrų. Ligoniams, kuriems gydymo bisfosfonatais metu prasidėjo žandikaulio osteonekrozė, odontologinė operacija gali pabloginti būklę. Jei odontologinė procedūra būtina, duomenų, ar gydymo bisfosfonatais nutraukimas mažina žandikaulio osteonekrozės riziką, nėra. Gydantis gydytojas, atsižvelgdamas į klinikinę situaciją ir remdamasis individualiu naudos ir rizikos santykio vertinimu, turi priimti sprendimą dėl tolesnio gydymo.

Skeleto ir raumenų skausmas

Po preparato pasirodymo rinkoje gauta duomenų apie zoledrono rūgštimi gydomiems ligoniams atsiradusį sunkų ir kartais funkciją sutrikdantį kaulų, sąnarių ir (arba) raumenų skausmą, tačiau tokie pranešimai buvo reti. Pradėjus gydymą, simptomai gali pasireikšti įvairiu metu (po vienos dienos ar po kelių mėnesių). Daugeliui pacientų simptomai palengvėja gydymą nutraukus. Gydymą zoledrono rūgštimi ar kitu bisfosfonatu atnaujinus, kai kuriems pacientams simptomai gali pasikartoti.

Atipiniai šlaunikaulio lūžiai

Gydant bisfosfonatais buvo pastebėti atipiniai šlaunikaulio pogūbriniai ar diafizės lūžiai, visų pirma ilgai nuo osteoporozės gydytiems pacientams. Šie skersiniai ar trumpi įstrižiniai lūžiai gali pasireikšti bet kurioje šlaunikaulio vietoje – nuo pat mažojo gūbrio iki pat virškrumplinės keteros. Šie lūžiai įvyksta po mažos traumos arba ne dėl jos, o kai kurie pacientai kelias savaites ar mėnesius iki pilno šlaunikaulio lūžio jaučia šlaunies ar kirkšnies skausmą, dažnai susijusį su stresinių lūžių radiologiniais požymiais. Lūžiai dažnai būna abipusiai, todėl reikia ištirti bisfosfonatais gydomų pacientų, kuriems yra lūžęs šlaunikaulio kūnas, priešingos pusės šlaunikaulį. Be to, buvo pastebėtas blogas tokių lūžių gijimas. Reikia apsvarstyti, ar pacientams, kuriems įtariamas atipinis šlaunikaulio lūžis, gydymo bisfosfonatais nevertėtų nutraukti, kol jam individualiai bus įvertintas naudos ir rizikos santykis.

Pacientams reikia patarti, kad bisfosfonatų vartojimo metu praneštų apie bet kokį šlaunies, klubo ar kirkšnies skausmą, o visus pacientus, kuriems pasireiškia tokie simptomai, reikia ištirti, ar jie nepatyrė nepilno šlaunikaulio lūžio.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas

Atskiedus vaistinį preparatą 100 ml 0,9% m/t (9 mg/ml) natrio chlorido tirpalu, vienoje jo infuzijoje yra 45,39 mmol (arba 905,6 mg) natrio. Į tai būtina atsižvelgti pacientams, kontroliuojantiems natrio kiekį maiste.

Natrio kiekis mažesnėse zoledrono rūgšties dozėse:

- 4,4 ml, jei dozė yra 3,5 mg, atskiedus 100 ml 0,9% (9 mg/ml) natrio chlorido tirpalu: 39,363 mmol (904,9 mg)
- 4,1 ml, jei dozė yra 3,3 mg, atskiedus 100 ml 0,9% (9 mg/ml) natrio chlorido tirpalu: 39,348 mmol (904,6 mg)
- 3,8 ml, jei dozė yra 3,0 mg, atskiedus 100 ml 0,9% (9 mg/ml) natrio chlorido tirpalu: 39,33 mmol (904,3 mg)

Atskiedus 5% (50 mg/ml) gliukozės tirpalu, vaistinio preparato sudėtyje yra mažiau kaip 1 mmol (arba 23 mg) natrio, t.y. jis beveik neturi reikšmės.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Klinikinių tyrimų metu zoledrono rūgštis buvo vartojama kartu su įprastiniais vaistiniais preparatais nuo vėžio, diuretikais, antibiotikais ir analgetikais, kliniškai reikšmingos sąveikos neatsirado. Zoledrono rūgštis reikšmingai prie plazmos baltymų nesijungia, žmogaus P450 fermentų in vitro neslopina (žr. 5.2 skyrių), tačiau formalių klinikinių sąveikos tyrimų neatlikta.

Bisfosfonatų kartu su aminoglikozidais vartoti rekomenduojama atsargiai, nes abiejų preparatų poveikis gali būti adityvus, todėl kalcio koncentracija serume gali išlikti maža ilgiau nei reikia.

Zolacitor būtina atsargiai vartoti kartu su kitais nefrotoksinį poveikį sukelti galinčiais preparatais. Būtina atkreipti dėmesį į gydymo metu galinčią atsirasti hipomagnezemiją.

Daugine mieloma sergantiems pacientams inkstų funkcijos sutrikimo rizika gali padidėti, kai intraveninių bisfosfonatų vartojama kartu su talidomidu.

Ligoniams, kurie kartu su zoledrono rūgštimi vartojo antiangiogeninių preparatų, buvo žandikaulio osteonekrozės atvejų.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis 

Nėštumas

Reikiamų duomenų apie zoledrono rūgšties vartojimą nėštumo metu nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas. Zolacitor negalima vartoti nėštumo metu.

Žindymas

Nežinoma, ar zoledrono rūgštis patenka į moters pieną. Zolacitor negalima vartoti žindymo metu (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingumas

Tyrimo su žiurkėmis metu buvo tiriamas galimas nepageidaujamas zoledrono rūgšties poveikis tėvų ir jų F1 kartos palikuonių vaisingumui. Tyrimo metu pasireiškė sustiprėjęs farmakologinis poveikis, kuris buvo susijęs su skeleto kalcio mobilizacijos slopinimu ir dėl to pasireiškiančia hipokalcemija vislumo laikotarpiu (bisfosfonatų grupei būdingas poveikis) bei distocija; dėl šių priežasčių reikėjo anksčiau laiko nutraukti tyrimą. Taigi, šie rezultatai neleido nustatyti tikslaus zoledrono rūgšties poveikio žmonių vaisingumui.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Nepageidaujamos reakcijos, tokios kaip svaigulys ir mieguistumas, gali turėti įtakos gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus, todėl gydymo Zolacitor metu vairuoti ir valdyti mechanizmus reikia atsargiai.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Dažnai pranešta apie per tris dienas po zoledrono rūgšties vartojimo pasireiškusią ūminės fazės reakciją, kurios simptomais gali būti kaulų skausmas, karščiavimas, nuovargis, raumenų skausmas ir sustingimas; šie simptomai paprastai praeina per keletą dienų (žr. atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimą).

Toliau išvardytos nustatytos svarbios su zoledrono rūgšties vartojimu patvirtintomis indikacijomis susijusios reakcijos:

Inkstų funkcijos sutrikimas, žandikaulio osteonekrozė, ūminės fazės reakcija, hipokalcemija, nepageidaujami akių sutrikimai, prieširdžių virpėjimas, anafilaksija. Šių nustatytų svarbių reakcijų dažnis nurodytas 1 lentelėje.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Duomenys apie 1 lentelėje išvardytas nepageidaujamas reakcijas gauti klinikinių 4 mg zoledrono rūgšties (dažniausiai ilgalaikio vartojimo) tyrimų metu ir vaistiniam preparatui patekus į rinką.

1 lentelė

Nepageidaujamų reakcijų atvejai suskirstyti pagal dažnį, pirmiausiai nurodyti dažniausi: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Inkstų funkcijos sutrikimas

Zoledrono rūgšties vartojimas buvo susijęs su inkstų funkcijos sutrikimu. Zoledrono rūgšties registracijai naudotų klinikinių tyrimų (vaistinio preparato skiriant su skeletu susijusių reiškinių profilaktikai pacientams, kuriems buvo įsisenėjęs, išplitęs į kaulus piktybinis procesas) saugumo duomenų apibendrintos analizės metu nustatyta, kad įtariamo su zoledrono rūgšties vartojimu susijusio inkstų funkcijos sutrikimo (kaip nepageidaujamos reakcijos) pasireiškimo dažnis buvo toks: sergantiesiems daugine mielomine liga (3,2 %), prostatos vėžiu (3,1 %), krūties vėžiu (4,3 %), plaučių ir kitais solidiniais navikais (3,2 %). Faktoriai, galintys didinti inkstų funkcijos pablogėjimo riziką, yra dehidracija, esantis inkstų pažeidimas, kartotiniai zoledrono rūgšties ir kitų bisfosfonatų ciklai, taip pat kitų nefrotoksinių vaistinių preparatų vartojimas ir trumpesnė nei šiuo metu rekomenduojama infuzijos trukmė. Gauta pranešimų apie po pradinės ar vienkartinės 4 mg zoledrono rūgšties dozės pacientams pasireiškusius inkstų funkcijos pablogėjimo, progresavimo iki inkstų nepakankamumo ir dializės atvejus (žr. 4.4 skyrių).

Žandikaulio osteonekrozė

Buvo aprašyta nedažnų osteonekrozės (visų pirma žandikaulio) atvejų, daugiausia vėžiu sergantiems pacientams, gydomiems bisfosfonatais, tame tarpe zoledrono rūgštimi. Daugeliui šių ligonių buvo lokalios infekcijos, įskaitant osteomielitą, požymių, be to, dažniausiai toks poveikis pasireiškė vėžiu sergantiems pacientams po danties ištraukimo ar kitų odontologinių operacijų. Nustatyta daug žandikaulio nekrozės rizikos veiksnių, įskaitant vėžio diagnozę, kartu skiriamą gydymą (pvz., chemoterapiją, radioterapiją, kortikosteroidų vartojimą) ir kartu pasireiškiančias būkles (pvz., anemiją, koagulopatiją, infekciją, jau buvusias burnos ertmės ligas). Nors priežastinis ryšys nebuvo nustatytas, rekomenduojama vengti odontologinių procedūrų, nes gali pailgėti gijimo periodas (žr. 4.4 skyrių).

Prieširdžių virpėjimas

Vieno 3 metų atsitiktinių imčių dvigubai koduoto kontroliuoto tyrimo, kuriuo buvo lyginamas kartą per metus vartojamos 5 mg zoledrono rūgšties dozės ir placebo veiksmingumas bei saugumas gydant pomenopauzinę osteoporozę (PMO), metu bendras prieširdžių virpėjimo pasireiškimo dažnis pacientėms, vartojusioms zoledrono rūgšties 5 mg dozę ar placebo, buvo atitinkamai 2,5% (96 iš 3862) ir 1,9% (75 iš 3852). Sunkių nepageidaujamų su prieširdžių virpėjimu susijusių reiškinių dažnis pacientėms, vartojusioms zoledrono rūgšties 5 mg dozę ar placebo, buvo atitinkamai 1,3% (51 iš 3862) ir 0,6% (22 iš 3852). Šiuo tyrimu nustatytas skirtumas nebuvo stebėtas kitų zoledrono rūgšties tyrimų metu, įskaitant tyrimus, kurių metu onkologinėmis ligomis sergantiems pacientams Zolacitor 4 mg (zoledrono rūgšties) buvo infuzuojama kas 3-4 savaites. Prieširdžių virpėjimo pasireiškimo dažnio padidėjimo šio vieno klinikinio tyrimo metu mechanizmas nežinomas.

Ūminės fazės reakcija

Šiai nepageidaujamai reakcijai būdinga daugybė simptomų, įskaitant karščiavimą, raumenų skausmą, galvos skausmą, galūnių skausmą, pykinimą, vėmimą, viduriavimą ir sąnarių skausmą. Reakcija prasideda per tris ar mažiau dienų po zoledrono rūgšties infuzijos; ši reakcija taip pat apibūdinama tokiais terminais kaip „į gripo panašūs“ ar „po dozės vartojimo pasireiškę“ simptomai.

Atipiniai šlaunikaulio lūžiai

Toliau aprašytos nepageidaujamos reakcijos nustatytos po vaistinio preparato patekimo į rinką (pasitaikė retai): atipiniai šlaunikaulio pogūbriniai ar diafizės lūžiai (bisfosfonatų klasės nepageidaujamos reakcijos).

4.9 Perdozavimas 

Klinikinės patirties apie ūminį apsinuodijimą Zolacitor yra nedaug. Pranešta apie klaidingai skirtas iki 48 mg zoledrono rūgšties dozes. Pacientus, kuriems infuzuota didesnė nei rekomenduojama dozė (žr. 4.2 skyrių), būtina atidžiai stebėti, kadangi buvo inkstų funkcijos sutrikimo (įskaitant inkstų nepakankamumą) ir elektrolitų (įskaitant kalcį, fosforą ir magnį) koncentracijos serume pokyčių atvejų. Pasireiškus hipokalcemijai, atsižvelgiant į klinikinę būklę, reikia infuzuoti kalcio gliukonato.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kaulų ligoms gydyti vartojami vaistai, veikiantys kaulų struktūrą ir mineralizaciją, bisfosfonatai, ATC kodas – M05 BA 08.

Veikimo mechanizmas

Zoledrono rūgštis priklauso bisfosfonatų klasei ir pirmiausiai veikia kaulus. Ji yra osteoklastinės kaulų rezorbcijos inhibitorius.

Farmakodinaminis poveikis

Selektyvus bisfosfonatų poveikis kaulams pagrįstas dideliu jų afinitetu mineralizuotiems kaulams, tačiau tikslus molekulinis veikimo mechanizmas, dėl kurio slopinamas osteoklastų aktyvumas, dar nežinomas. Ilgalaikių tyrimų su gyvūnais metu nustatyta, kad zoledrono rūgštis slopina kaulų rezorbciją ir nesukelia neigiamo poveikio jų formavimuisi, mineralizacijai bei mechaninėms savybėms. 

Zoledrono rūgštis yra ne tik stiprus kaulų rezorbcijos inhibitorius, bet sukelia ir tam tikrą antinavikinį poveikį, kuris gali turėti įtakos bendrajam preparato veiksmingumui gydant metastazinę kaulų ligą. Ikiklinikinių tyrimų metu nustatytas toliau išvardytas poveikis.

- In vivo: osteoklastinės kaulų rezorbcijos slopinimas, pakeičiantis kaulų čiulpų mikroaplinką (ji tampa mažiau palanki naviko ląstelėms augti), antiangiogeninis ir skausmą malšinantis poveikis.

- In vitro: osteoblastų proliferacijos slopinimas, tiesioginis citostatinis ir proapoptozinis poveikis naviko ląstelėms, sinergetinis citostatinis poveikis su kitais priešvėžiniais preparatais, adheziją ir invaziją slopinantis poveikis.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Su skeletu susijusių reiškinių profilaktikos pacientams, kuriems yra progresavęs, į kaulus išplitęs vėžys, klinikinių tyrimų rezultatai 

Pirmojo atsitiktinių imčių dvigubai koduoto placebu kontroliuoto klinikinio tyrimo metu lygintas Zolacitor ir placebo nuo su skeletu susijusių reiškinių (SSSR) apsaugantis poveikis prostatos vėžiu sergantiems ligoniams. Zolacitor 4 mg reikšmingai sumažino pacientų, kuriems buvo bent vienas su skeletu susijęs reiškinys (SSSR), dalį, daugiau negu 5 mėnesiais pailgino laiko iki pirmojo SSSR atsiradimo medianą ir sumažino vienam pacientui atsirandančių reiškinių dažnį per metus (su skeletu susijusį sergamumą). Dauginių reiškinių analizės duomenimis, 4 mg zoledrono rūgšties vartojusiems pacientams, palyginti su ligoniais, kurie vartojo placebo, santykinė SSSR atsiradimo rizika sumažėjo 36%. Be to, 4 mg zoledrono rūgšties vartojusiems pacientams skausmo progresavimas buvo mažesnis nei ligoniams, kurie vartojo placebo, šis skirtumas buvo reikšmingas 3, 9, 21 ir 24 mėnesį. 4 mg zoledrono rūgšties vartojusiems pacientams įvyko mažiau patologinių lūžių. Pacientams, kuriems buvo blastų sukeltų pažeidimų, gydymo poveikis buvo silpnesnis. Veiksmingumo rezultatai pateikti 2 lentelėje.

Antrojo tyrimo, kuriame dalyvavo pacientai, kuriems buvo solidinių navikų, bet ne krūties ar prostatos vėžys, duomenimis, 4 mg zoledrono rūgšties reikšmingai sumažino pacientų, kuriems buvo SSSR, dalį, pailgino laiko iki pirmojo SSSR atsiradimo medianą daugiau kaip 2 mėnesiais ir sumažino su skeletu susijusį sergamumą. Dauginių reiškinių analizės duomenimis, 4 mg zoledrono rūgšties vartojusiems pacientams, palyginti su ligoniais, kurie vartojo placebo, santykinė SSSR atsiradimo rizika sumažėjo 30,7%. Veiksmingumo rezultatai pateikti 3 lentelėje.

2 lentelė. Veiksmingumo rezultatai (prostatos vėžiu sergantys ir hormonais gydomi pacientai) 

* Įskaitant slankstelių ir ne slankstelių lūžius

** Visi su skeletu susiję reiškiniai, bendras skaičius bei laikas iki kiekvieno reiškinio klinikinių tyrimų metu

NP - nepasiekta

NA - neaktualu

3 lentelė. Veiksmingumo rezultatai (solidiniai augliai, išskyrus krūties ar prostatos vėžį)

* Įskaitant slankstelių ir ne slankstelių lūžius

** Visi su skeletu susiję reiškiniai, bendras skaičius bei laikas iki kiekvieno reiškinio klinikinių tyrimų metu

NP - nepasiekta

NA - neaktualu

Trečiojo III fazės atsitiktinių imčių dvigubai koduoto tyrimo, kuriame dalyvavo daugine mieloma ar krūties vėžiu sergantys ligoniai, kuriems buvo bent vienas kaulų pažeidimas, metu lygintas kas 3–4 savaites vartojamos 4 mg zoledrono rūgšties ir 90 mg pamidronato dozės poveikis. Tyrimo rezultatai parodė, kad 4 mg zoledrono rūgšties ir 90 mg pamidronato dozės veiksmingumas, vertinant nuo SSSR apsaugantį poveikį, yra panašus. Dauginių reiškinių analizės metu pacientams, vartojusiems 4 mg zoledrono rūgšties, nustatytas rizikos sumažėjimas 16%, palyginti su ligoniais, kurie vartojo pamidronato. Veiksmingumo rezultatai pateikti 4 lentelėje.

4 lentelė. Veiksmingumo rezultatai (krūties vėžiu ar daugine mielomine liga sergantys pacientai) 

* Įskaitant slankstelių ir ne slankstelių lūžius

** Visi su skeletu susiję reiškiniai, bendras skaičius bei laikas iki kiekvieno reiškinio klinikinių tyrimų metu

NP - nepasiekta

NA - neaktualu

4 mg zoledrono rūgšties poveikis tirtas ir dvigubai koduoto atsitiktinių imčių placebu kontroliuoto tyrimo, kuriame dalyvavo 228 krūties vėžiu su metastazėmis kauluose sirgusios pacientės, metu, siekiant įvertinti 4 mg zoledrono rūgšties poveikį su skeletu susijusių reiškinių (SSSR) dažniui, apskaičiuotam visų SSSR atvejų kiekį (išskyrus hiperkalcemiją ir duomenis koregavus pagal ankstesnius lūžius) dalijant iš viso rizikos laikotarpio. Pacientės kas 4 savaites vienerius metus vartojo 4 mg zoledrono rūgšties arba placebo. Zoledrono rūgšties ir placebo grupėse ligonės buvo pasiskirstę tolygiai.

SSSR dažnis (reiškiniai per pacientės metus) vartojant zoledrono rūgšties buvo 0,628, vartojant placebo – 1,096. Zoledrono rūgštimi gydytų ligonių, kurioms pasireiškė bent vienas SSSR (išskyrus hiperkalcemiją), dalis buvo 29,8%, palyginti su 49,6% placebo grupėje (p=0,003). Laiko iki pirmojo SSSR pasireiškimo mediana zoledrono rūgštimi gydytų pacienčių grupėje tyrimo pabaigoje pasiekta nebuvo ir buvo reikšmingai ilgesnė, nei vartojant placebo (p=0,007). Dauginių reiškinių analizė parodė, kad 4 mg zoledrono rūgštis SSSR riziką sumažina 41%, palyginti su placebu (rizikos santykis=0,59, p=0,019).

Zoledrono rūgštimi gydytų pacienčių grupėje skausmo skalės įvertinimas (naudojant trumpą skausmo klausimyną (ang. Brief Pain Inventory, BPI)) statistiškai reikšmingai pagerėjo 4 savaitę ir kiekvieną kitą laiko tašką tyrimo metu, palyginti su placebu (1 paveikslas). Zoledrono rūgštimi gydytų pacienčių skausmo įvertinimas nuolat buvo mažesnis nei pradinis rodmuo, skausmo sumažėjimas buvo susijęs su analgezijos poreikio mažėjimo tendencija.

1 paveikslas. Vidutinis BPI įvertinimo pokytis nuo pradinio rodmens. Statistiškai reikšmingi skirtumai tarp 4 mg zoledrono rūgšties ir placebo vartojusių ligonių pažymėti (*p<0,05).

NSH gydymo klinikinių tyrimų rezultatai

Klinikinių navikų sukeltos hiperkalcemijos (NSH) tyrimų duomenys rodo, kad zoledrono rūgšties poveikiui būdingas kalcio koncentracijos serume ir kalcio išsiskyrimo su šlapimu sumažėjimas. I fazės dozės nustatymo tyrimų su pacientais, kuriems buvo lengva ar vidutinio sunkumo naviko sukelta hiperkalcemija (NSH), metu tirtos veiksmingos dozės buvo maždaug 1,2–2,5 mg.

Siekiant palyginti 4 mg zoledrono rūgšties ir 90 mg pamidronato dozės poveikį, buvo apjungti dviejų centrinių daugiacentrių tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai, kuriems buvo NSH, duomenys ir atlikta iš anksto numatyta analizė. Koreguota kalcio koncentracija serume 4 dieną greičiau mažėjo vartojant 8 mg zoledrono rūgšties dozę, 7 dieną – vartojant 4 mg ir 8 mg zoledrono rūgšties dozę. Toliau pateiktas stebėtas reakcijos dažnis.

5 lentelė. Pacientų, kuriems pasireiškė visiška reakcija, dalis pagal dienas jungtinių NSH tyrimų metu

Laiko iki normalios kalcemijos pasiekimo mediana buvo 4 dienos. Zoledrono rūgštimi gydytiems pacientams laiko iki atkryčio (pagal albuminą koreguotos kalcio koncentracijos serume padidėjimo iki ≥2,9 mmol/l) mediana buvo 30‑40 dienų, 90 mg pamidronato dozę vartojusiems ligoniams – 17 dienų (p reikšmės: 0,001, vartojant 4 mg dozę, ir 0,007 – 8 mg dozę). Statistiškai reikšmingo skirtumo tarp dviejų zoledrono rūgšties dozių poveikio nebuvo.

Klinikinių tyrimų metu 69 pacientai, kuriems buvo atkrytis ar kurie nereagavo į pradinį gydymą (4 mg ir 8 mg zoledrono rūgšties ar 90 mg pamidronato doze), buvo kartotinai gydomi 8 mg zoledrono rūgšties doze. I tokį gydymą reagavo maždaug 52% ligonių. Kadangi jie vartojo tik 8 mg dozę, duomenų, leidžiančių poveikį palyginti su 4 mg dozės poveikiu, nėra.

Klinikinių tyrimų, atliktų su pacientais, kuriems buvo naviko sukelta hiperkalcemija (NSH), metu bendrasis saugumo pobūdis (tipas ir sunkumas) visų trijų grupių (vartojusių 4 mg ir 8 mg zoledrono rūgšties dozę bei 90 mg pamidronato dozę) pacientams buvo panašus.

Vaikų populiacija

1-17 metų vaikų sunkios nebaigtinės osteogenezės gydymo klinikinių tyrimų rezultatai

Į veną vartojamos zoledrono rūgšties poveikis gydant sunkia I, III ir IV tipo nebaigtine osteogeneze sergančius 1-17 metų vaikus buvo palygintas su intraveninio pamidronato poveikiu vieno tarptautinio daugiacentrio atsitiktinių imčių atviro tyrimo metu (į kiekvieną grupę įtraukti atitinkamai 74 ir 76 pacientai). Tyrimo gydymo laikotarpis buvo 12 mėnesių, prieš tai buvo 4-9 savaičių trukmės atrankos laikotarpis, kurio metu mažiausiai 2 savaites pacientai vartojo vitamino D ir elementinio kalcio papildų. Šios klinikinės programos metu pacientams nuo 1 iki <3 metų amžiaus kas 3 mėnesius buvo infuzuojama 0,025 mg/kg kūno svorio zoledrono rūgšties dozė (didžiausia galima vienkartinė dozė buvo 0,35 mg), o 3‑17 metų pacientams - 0,05 mg/kg kūno svorio zoledrono rūgšties dozė (didžiausia galima vienkartinė dozė buvo 0,83 mg). Taip pat atliktas 12 mėnesių tyrimo pratęsimas, siekiant ištirti ilgalaikį bendrojo ir su inkstais susijusio kartą arba du kartus per metus vartojamos zoledrono rūgšties saugumo pobūdį vaikams, kurie baigė pagrindinio tyrimo vienerių metų trukmės gydymą zoledrono rūgštimi arba pamidronatu.

Pagrindinė vertinamoji klinikinio tyrimo baigtis buvo juosmeninės stuburo dalies mineralinio kaulų tankio (MKT) procentinis pokytis po 12 gydymo mėnesių, palyginti su pradiniu rodmeniu. Apskaičiuotas abiejų preparatų gydomasis poveikis MKT buvo panašus, tačiau klinikinio tyrimo struktūra nebuvo pakankama, kad būtų įrodytas Zolacitor veiksmingumo nenusileidimas. Nebuvo gauta aiškių duomenų apie veiksmingumą, vertinant lūžių dažnį ir skausmą. Gauta pranešimų apie nepageidaujamus reiškinius, susijusius su kojų ilgųjų kaulų lūžiais, maždaug 24% (šlaunikaulio lūžiai) ir 14% (blauzdikaulio lūžiai) zoledrono rūgštimi gydytų sunkia nebaigtine osteogeneze sirgusių pacientų, palyginti su atitinkamai 12% ir 5% pamidronatu gydytų ligonių. Į ligos tipą ir reiškinių priežastį atsižvelgta nebuvo, tačiau bendrasis lūžių dažnis zoledrono rūgštimi ir pamidronatu gydytiems pacientams buvo panašus: atitinkamai 43% (32 iš 74) ir 41% (31 iš 76). Kaulų lūžių rizikos vertinimą apsunkina tai, kad lūžiai sunkia nebaigtine osteogeneze sergantiems pacientams dažnai pasireiškia kaip natūrali ligos eiga.

Šioje populiacijoje pasireiškusių nepageidaujamų reakcijų pobūdis buvo panašus į anksčiau nustatytas nepageidaujamas reakcijas suaugusiems žmonėms, kuriems yra progresavęs, į kaulus išplitęs vėžys (žr. 4.8 skyrių). 6 lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos suskirstytos pagal pasireiškimo dažnį. Panaudotas įprastinis atvejų dažnio klasifikavimas: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

6 lentelė. Sunkia nebaigtine osteogeneze sergantiems vaikams pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos¹ 

¹Nepageidaujami reiškiniai, kurių pasireiškimo dažnis buvo mažesnis kaip 5%, buvo įvertinti medicininiu požiūriu: buvo nustatyta, kad šie atvejai atitinka gerai žinomą zoledrono rūgšties saugumo pobūdį (žr. 4.8 skyrių).

Manoma, kad sunkia nebaigtine osteogeneze sergantiems vaikams zoledrono rūgšties vartojimas gali būti susijęs su didesne ūminės fazės reakcijų, hipokalcemijos ir neaiškių priežasčių sukeltos tachikardijos atsiradimo rizika (palyginti su pamidronato poveikiu), tačiau šis skirtumas, preparato infuzuojant pakartotinai, mažėjo. 

Europos vaistų agentūra nereikalauja įsipareigoti pateikti rezultatų tyrimų, atliktų su Zolacitor visuose vaikų pogrupiuose, gydant naviko sukeltą hiperkalcemiją ir apsaugant nuo su skeletu susijusių reiškinių pacientus, kuriems yra progresavęs, į kaulus išplitęs vėžys (žr. 4.2 skyriuje pateikiamą informaciją apie vartojimą vaikams).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Po vienkartinės ir kartotinių 5 minučių bei 15 minučių 2 mg, 4 mg, 8 mg ir 16 mg zoledrono rūgšties dozės infuzijų 64 pacientams. kuriems buvo metastazių kauluose, nustatyti farmakokinetiniai parametrai nuo dozės nepriklausė.

Pasiskirstymas

Pradėjus zoledrono rūgšties infuziją, preparato koncentracija plazmoje greitai didėja ir būna didžiausia infuzijos pabaigoje, po to koncentracija greitai mažėja ir po 4 val. būna <10%, o po 24 val. – <1% didžiausios koncentracijos. Vėliau labai ilgai (iki antros infuzijos 28 dieną) koncentracija būna labai maža, t. y. ne didesnė kaip 0,1% didžiausios koncentracijos plazmoje. 

Zoledrono rūgščiai nebūdingas afinitetas kraujo ląstelėms, su plazmos baltymais jos jungiasi mažai (maždaug 56%), jungimasis nuo zoledrono rūgšties koncentracijos nepriklauso.

Biotransformacija

Zoledrono rūgštis neslopina žmogaus P450 fermentų in vitro, biotransformacijos nevyksta.

Tyrimų su gyvūnais metu nustatyta, kad <3% pavartotos dozės išsiskiria su išmatomis, taigi kepenų funkcija neturi didelės reikšmės zoledrono rūgšties farmakokinetikai.

Santykis tarp farmakokinetikos ir farmakodinamikos

Zoledrono rūgštis neslopina žmogaus P450 fermentų in vitro.

Eliminacija

Į veną pavartotos zoledrono rūgšties eliminacija yra trifazė: iš pradžių būna greitas dvifazis išsiskyrimas iš sisteminės kraujotakos (pusinės eliminacijos laikas t½α 0,24 val. ir t½β 1,87 val.), po to būna ilga eliminacijos fazė (galutinis pusinės eliminacijos laikas t½γ 146 val.). Kas 28 dienas vartojant kartotines dozes, preparato plazmoje nesikaupė. Zoledrono rūgštis nemetabolizuojama, ji nepakitusi išsiskiria pro inkstus. Per pirmąsias 24 val. 39 ± 16% pavartotos dozės išsiskiria su šlapimu, o likusi dalis daugiausia būna susijungusi su kauliniu audiniu. Iš kaulinio audinio zoledrono rūgštis labai lėtai atsipalaiduoja atgal į sisteminę kraujotaką ir išsiskiria pro inkstus. Bendras organizmo klirensas yra 5,04 ± 2,5 l/val., jis nepriklauso nuo dozės, lyties, amžiaus, rasės ir kūno svorio. Pailginus infuzijos laiką nuo 5 minučių iki 15 minučių, zoledrono rūgšties koncentracija infuzijos pabaigoje sumažėja 30%, tačiau plotas po koncentracijos plazmoje kitimo laiko atžvilgiu kreive nekinta.

Zoledrono rūgšties inkstų klirensas buvo siejamas su kreatinino klirensu. 64 tirtų vėžiu sergančių pacientų inkstų klirensas sudarė 75 ± 33% kreatinino klirenso, jo vidurkis buvo 84 ± 29 ml/min. (nuo 22 ml/min. iki 143 ml/min.). Populiacijos analizė parodė, kad pacientams, kurių kreatinino klirensas yra 20 ml/min. (sunkus inkstų funkcijos sutrikimas) ar 50 ml/min. (vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas), numatomas zoledrono rūgšties klirensas turėtų būti atitinkamai 37% ir 72% klirenso, esančio paciento, kurio kreatinino klirensas 84 ml/min., organizme. Ligonių, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas <30 ml/min.), farmakokinetikos duomenų yra nedaug. 

Skirtingų žmonių organizme zoledrono rūgšties, kaip ir kitų bisfosfonatų, farmakokinetiniai parametrai gali labai skirtis.

Specialių grupių pacientai 

Pacientai, kuriems yra hiperkalcemija ar kepenų nepakankamumas

Duomenų apie zoledrono rūgšties farmakokinetiką pacientų, kuriems yra hiperkalcemija ar kepenų nepakankamumas, organizme nėra.

Vaikai

Riboti farmakokinetikos duomenys, gauti tiriant sunkia nebaigtine osteogeneze sergančius vaikus, rodo, kad zoledrono rūgšties farmakokinetika 3-17 metų vaikų organizme yra panaši į faremakokinetiką suaugusių žmonių organizme, jei vartojama panaši dozė mg/kg kūno svorio. Manoma, kad pacientų amžius, kūno svoris, lytis ir kreatinino klirensas įtakos sisteminei zoledrono rūgšties ekspozicijai nedaro.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys 

Ūminis toksinis poveikis

Didžiausia nemirtina vienkartinė intraveninė dozė pelėms buvo 10 mg/kg kūno svorio, žiurkėms – 0,6 mg/kg kūno svorio.

Poūmis ir lėtinis toksinis poveikis

Žiurkėms į poodį ar šunims į veną švirkšta zoledrono rūgštis (iki 0,02 mg/kg kūno svorio per parą 4 savaites) toleruota gerai. Pelėms po oda (0,001 mg/kg per parą) ir į veną šunims (0,005 mg/kg kūno svorio kas 2–3 dienas iki 52 savaičių) zoledrono rūgštis toleruota gerai.

Dažniausias kartotinės dozės tyrimų metu vartojant beveik visas dozes stebėtas poveikis atitiko pirminės akytosios medžiagos kiekio padidėjimą augančių gyvūnų ilgųjų kaulų metafizėse. Toks poveikis atspindi farmakologinį antirezorbcinį medžiagos aktyvumą.

Saugumo, susijusio su poveikiu inkstams, ribos, nustatytos ilgalaikio kartotinių parenterinių dozių vartojimo tyrimų su gyvūnais metu buvo siauros, tačiau kumuliacinės nepageidaujamų reiškinių nesukeliančios dozės (ang. NOAEL), nustatytos vienkartinės dozės (1,6 mg/kg kūno svorio) ir kartotinių dozių (0,06–0,6 mg/kg per parą, iki 1 mėnesio) tyrimų metu, poveikio inkstams nesukėlė (vartotos dozės, ekvivalentiškos didžiausiai žmogui skiriamai gydomajai dozei ar už ją didesnės). Ilgalaikis kartotinių dozių, atitinkančių didžiausią žmogui skiriamą gydomąją zoledrono rūgšties dozę, vartojimas sukėlė toksinį poveikį kitiems organams, įskaitant virškinimo traktą, kepenis, blužnį ir plaučius bei intraveninės injekcijos vietos pokyčių.

Toksinis poveikis reprodukcijai

Žiurkėms teratogeninį poveikį sukėlė ≥0,2 mg/kg į poodį švirkštos zoledrono rūgšties dozės. Triušiams teratogeninio ir fetotoksinio poveikio neatsirado, tačiau pasireiškė toksinis poveikis vaikingoms patelėms. Mažiausia (0,01 mg/kg kūno svorio) su žiurkėmis tirta dozė pasunkino jauniklių atsivedimą.

Mutageninis ir kancerogeninis poveikis

Zoledrono rūgštis mutageninio poveikio tyrimų metu tokio poveikio nesukėlė, o kancerogeninio poveikio tyrimų metu duomenų apie galimą kancerogeninį poveikį negauta.

6.  FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Manitolis (E421)

Natrio citratas (E331)

Injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus nurodytus žemiau ir 6.6 skyriuje.

Siekiant išvengti nesuderinamumo, Zolacitor koncentratą reikia skiesti 0,9% m/V (9 mg/ml) natrio chlorido tirpalu, kuriame nėra kalcio arba 5% m/V (50 mg/ml) gliukozės tirpalu, kuriame nėra kalcio.

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kalciu ar kitais infuziniais tirpalais, kuriuose yra dvivalentinių katijonų, pvz., laktatiniu Ringerio tirpalu. Zolacitor reikia sulašinti kaip atskirą intraveninį tirpalą atskira infuzine sistema.

6.3 Tinkamumo laikas 

30 mėnesių.

Tinkamumo laikas paruošus ir praskiedus: mikrobiologiniu požiūriu, paruoštą ir praskiestą infuzinį tirpalą reikia vartoti nedelsiant. Jeigu jis iš karto nevartojamas, už laikymo sąlygas ir trukmę prieš vartojimą atsako vartotojas. Paprastai laikymo 2 °C – 8 °C temperatūroje trukmė negali būti ilgesnė kaip 24 val. Prieš vartojimą šaldytuve laikytam tirpalui reikia leisti sušilti iki kambario temperatūros.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

Praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Zolacitor 4 mg/5 ml koncentratas infuziniam tirpalui tiekiamas 5 ml plastiko flakonais, pagamintais iš skaidraus, bespalvio cikloolefino kopolimero, su butilo gumos kamščiu ir aliuminio dangteliu, ant kurio yra nuplėšiamas plastiko dangtelis.

Zolacitor 4 mg/5 ml koncentrato infuziniam tirpalui pakuotėje yra 1 arba 4 flakonai.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti 

Tyrimų su stikliniais buteliukais ir įvairaus tipo polivinilchlorido, polietileno ir polipropileno infuzijų maišeliais bei infuzijų sistemomis (užpildžius 0,9% m/V (9 mg/ml) natrio chlorido tirpalu arba 5% m/V (50 mg/ml) gliukozės tirpalu) metu nesuderinamumo su zoledrono rūgštimi neatsirado.

Prieš vartojimą 5 ml koncentrato iš vieno flakono arba reikiamą koncentrato tūrį reikia praskiesti 100 ml infuzinio tirpalo, kuriame nėra kalcio (0,9% m/V (9 mg/ml) natrio chlorido tirpalu arba 5% m/V (50 mg/ml) gliukozės tirpalu). Jei tirpalas laikomas šaldytuve, prieš vartojimą jam reikia leisti sušilti iki kambario temperatūros.

Papildoma informacija apie zoledrono rūgšties tirpalo ruošimą, įskaitant mažesnės dozės ruošimo rekomendacijas, pateikiama 4.2 skyriuje.

Ruošiantis infuzijai reikia laikytis aseptikos reikalavimų. Tik vienkartiniam vartojimui.

Galima vartoti tik skaidrų tirpalą, kuriame nėra jokių matomų dalelių ir kai nepakitusi jo spalva

Sveikatos priežiūros specialistams rekomenduojama neišpilti nepanaudoto 4mg/5ml zoledrono rūgšties tirpalo į buitinę kanalizaciją.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

Vartojimas vaikų populiacijai

Specialių reikalavimų atliekoms tvarkyti nėra.