Cefepime Norameda

Tarptautinis pavadinimas	Cefepimas
Vaisto stiprumas	1g
Vaisto forma	milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui
Grupė	Vaistinis preparatas
Pogrupis	Cheminis vaistas
Vartojimas	leisti į raumenis, į veną
Registracijos numeris	LT/1/13/3180
Registratorius	Norameda, UAB, Lietuva
Receptinis	Receptinis
Vaistas registruotas	2013.01.14
Vaistas perregistruotas

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Cefepime Norameda 1 g milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename flakone yra 1 g cefepimo (cefepimo dihidrochlorido monohidrato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui.

Milteliai yra balti ar gelsvi.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Suaugę žmonės ir paaugliai

Cefepimui jautrių mikroorganizmų sukeltų išvardytų infekcinių ligų gydymas.

• Pneumonija.
• Sunki šlapimo takų infekcinė liga.
• Odos ir poodinio audinio infekcinė liga.
• Empirinis pacientų, kuriems yra febrilinė neutropenija, gydymas. Monoterapija cefepimu gali būti skiriama pacientams, kuriems yra febrilinė neutropenija. Vis dėlto, jei yra didelė sunkios infekcinės ligos rizika (pvz., po neseniai atlikto kaulų čiulpų persodinimo, jei pasireiškia hipotenzija ir ligonis serga piktybine kraujo liga, arba jei neutropenija yra sunki ar ilgalaikė), antimikrobinė monoterapija gali netikti. Duomenų, įrodančių monoterapijos cefepimu veiksmingumą tokiems pacientams, nepakanka.
• Sunki ar komplikuota pilvaplėvės ertmės infekcinė liga (įskaitant peritonitą ir tulžies pūslės infekcinę ligą).

Vaikai (2 mėnesių - 12 metų)

Cefepimui jautrių mikroorganizmų sukeltų išvardytų infekcinių ligų gydymas.

• Sunki pneumonija.
• Sunki šlapimo takų infekcinė liga.
• Odos ir poodinio audinio infekcinė liga.
• Empirinis pacientų, kuriems yra febrilinė neutropenija, gydymas. Monoterapija cefepimu gali būti skiriama pacientams, kuriems yra febrilinė neutropenija. Vis dėlto, jei yra didelė sunkios infekcinės ligos rizika (pvz., po neseniai atlikto kaulų čiulpų persodinimo, jei pasireiškia hipotenzija ir ligonis serga piktybine kraujo liga, arba jei neutropenija yra sunki ar ilgalaikė), antimikrobinė monoterapija gali netikti. Duomenų, įrodančių monoterapijos cefepimu veiksmingumą tokiems pacientams, nepakanka.
• Bakterinis meningitas.

Būtina atsižvelgti į oficialias vietines tinkamo antimikrobinių vaistinių preparatų vartojimo rekomendacijas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Cefepime Norameda galima vartoti į veną arba į raumenis. Dozavimas ir vartojimo metodas priklauso nuo infekcinės ligos sukėlėjo jautrumo, inkstų funkcijos ir bendrosios paciento būklės.

Leisti į veną labiau tinka, jeigu pacientas serga sunkia arba gyvybei pavojinga infekcine liga, ypač jei gali pasireikšti šokas.

Kaip ruošti tirpalą infuzijai ar injekcijai į veną arba vartojimui į raumenis, žr. 6.6 skyrių.

Dozavimas

Suaugusiesiems ir daugiau kaip 40 kg sveriantiems vaikams, kurių inkstų funkcija normali

Žemiau esančioje lentelėje pateikiamos dozavimo rekomendacijos suaugusiems žmonėms ir daugiau kaip 40 kg sveriantiems vaikams, kurių inkstų funkcija normali.

Rekomenduojama dozavimo schema suaugusiems žmonėms ir daugiau kaip 40 kg sveriantiems vaikams, kurių inkstų funkcija normali*
Infekcinės ligos sunkumas	Dozė ir vartojimo būdas	Vartojimo intervalas
Lengvo ir vidutinio sunkumo šlapimo takų infekcinės ligos	0,5 – 1 g į veną ar raumenis	12 val.
Lengvo ir vidutinio sunkumo kitos (ne šlapimo takų) infekcinės ligos	1 g į veną ar raumenis	12 val.
Sunkios infekcinės ligos	2 g į veną	12 val.
Labai sunkios arba pavojingos gyvybei infekcinės ligos	2 g į veną	8 val.

*Įprastinė gydymo trukmė yra 7 – 10 parų. Sunkesnę infekcinę ligą gali prireikti gydyti ilgiau. Empirinio febrilinės neutropenijos gydymo atveju gydymas paprastai trunka 7 paras arba tol, kol išnyksta neutropenijos simptomai.

Vaikų populiacija, kurių inkstų funkcija normali

Įprastas rekomenduojamas dozavimas pateikiamas žemiau.

Pneumonija, šlapimo takų, odos ir poodinio audinio infekcinės ligos

Vyresniems kaip 2 mėn. pacientams, sveriantiems 40 kg ar mažiau, skiriama po 50 mg/kg kas 12 val. 10 parų. Jeigu infekcinė liga sunkesnė, galima skirti kas 8 val.

Septicemijos, bakterinio meningito, neutropenija sergančių pacientų neaiškios kilmės karščiavimo gydymas

Vyresniems kaip 2 mėn. pacientams, sveriantiems 40 kg ar mažiau, skiriama po 50 mg/kg kas 8 val. 7 – 10 parų.

Jaunesnių nei 2 mėn. kūdikių gydymo patirties yra nedaug. Atsižvelgiant į turimą patirtį vartojant 50 mg/kg dozę ir farmakokinetikos duomenis, gautus tiriant vyresnius kaip 2 mėn. kūdikius, 1‑2 mėn. vaikams rekomenduojama skirti 30 mg/kg kūno svorio dozę kas 12 val. arba kas 8 val. 50 mg/kg kūno svorio dozės poveikis vyresniems kaip 2 mėn. pacientams ir 30 mg/kg kūno svorio dozės poveikis 1‑2 mėn. ligoniams atitinka 2 g dozės poveikį suaugusiems žmonėms. Gydymo Cefepime Norameda metu tokius pacientus būtina atidžiai stebėti.

Dozavimo rekomendacijos vaikams, sveriantiems daugiau kaip 40 kg, yra tokios pačios kaip suaugusiems žmonėms. Vyresniems kaip 12 metų vaikams, sveriantiems mažiau kaip 40 kg, reikėtų skirti jaunesniems vaikams rekomenduojamą dozę. Vaikams negalima vartoti didesnės dozės negu didžiausia suaugusiems žmonėms rekomenduojama dozė (po 2 g kas 8 val.). Vartojimo į raumenis vaikams patirties yra nedaug.

Suaugusiems žmonėms, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Jeigu inkstų funkcija sutrikusi, Cefepime Norameda dozę reikia koreguoti, siekiant kompensuoti lėtesnę eliminaciją per inkstus. Rekomenduojama pradinė Cefepime Norameda dozė lengvo ar vidutinio laipsnio inkstų nepakankamumu sergantiems pacientams yra tokia pati, kaip ir pacientams, kurių inkstų funkcija normali. Žemiau esančioje lentelėje pateikiamos rekomenduojamos palaikomosios cefepimo dozės suaugusiesiems, sergantiems inkstų nepakankamumu.

Kreatinino klirensas (ml/min.)	Rekomenduojama palaikomoji dozė
	Labai sunkios arba pavojingos gyvybei infekcinės ligos	Sunkios infekcinės ligos	Lengvo ir vidutinio sunkumo kitos (ne šlapimo takų) infekcinės ligos	Lengvo ir vidutinio sunkumo šlapimo takų infekcinės ligos
> 50	Įprastinė dozė, kurios koreguoti nereikia
	2 g kas 8 val.	2 g kas 12 val.	1 g kas 12 val.	500 mg kas 12 val.
30‑50	2 g kas 12 val.	2 g kas 24 val.	1 g kas 24 val.	500 mg kas 24 val.
11‑29	2 g kas 24 val.	1 g kas 24 val.	500 mg kas 24 val.	500 mg kas 24 val.
≤ 10	1 g kas 24 val.	500 mg kas 24 val.	250 mg kas 24 val.	250 mg kas 24 val.
Hemodializės *	500 mg kas 24 val.	500 mg kas 24 val.	500 mg kas 24 val.	500 mg kas 24 val.

Farmakokinetikos tyrimų duomenų modeliavimas rodo, kad šiems pacientams dozę reikia mažinti. Pacientams, kuriems taikoma hemodializė, pirmą gydymo parą skiriama 1 g cefepimo įsotinimo dozė, kitas paras – 500 mg per parą (išskyrus febrilinę neutropeniją, kuriai gydyti ir kitas paras skiriama 1 g per parą). Dializės dienomis cefepimo vartojama po dializės. Jeigu įmanoma, cefepimas vartojamas kasdien tuo pačiu laiku.

Dializuojamiems pacientams

Per 3 hemodializės valandas iš organizmo pašalinama maždaug 68% iki jos organizme buvusio cefepimo.

Pacientams, kuriems atliekama nepertraukiama ambulatorinė pilvaplėvės dializė, dozė gali būti tokia pati kaip esant normaliai inkstų funkcijai (t. y. 500 mg, 1 g arba 2 g, priklausomai nuo infekcinės ligos sunkumo), tačiau ji vartojama kas 48 val.

Vaikams iki 12 metų amžiaus, sveriantiems iki 40 kg, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Išskyrimas su šlapimu yra pagrindinis cefepimo eliminacijos būdas vaikų organizme (žr. 5.2 skyrių), todėl jaunesniems kaip 12 metų ligoniams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, Cefepime Norameda dozę reikia koreguoti.

50 mg/kg kūno svorio dozė (vaikams nuo 2 mėn. iki 12 metų) ir 30 mg/kg kūno svorio dozė (1‑2 mėn. vaikams) atitinka 2 g dozę suaugusiems žmonėms. Todėl jiems rekomenduojama pailginti vartojimo intervalą ir (arba) sumažinti dozę tokia pačia tvarka kaip suaugusiems pagal žemiau pateikiamas lenteles.

Rekomenduojamas dozavimas vaikams nuo 2 mėn. amžiaus, sveriantiems iki 40 kg (maždaug iki 12 metų), kurių inkstų funkcija sutrikusi:

Labai sunkios infekcinės ligos: sepsis febrilinės neutropenijos empirinis gydymas	Vienkartinė cefepimo dozė (mg/kg kūno svorio) ir vartojimo intervalas
> 50Sunkios infekcinės ligos: pneumonija komplikuotos šlapimo takų infekcinės ligos Kreatinino klirensas (ml/min.)	po 50 mg/kg kūno svorio kas 12 val. (dozės koreguoti nereikia)	po 50 mg/kg svorio kas 8 val. (dozės koreguoti nereikia)
30 - 50	po 50 mg/kg kūno svorio kas 24 val.	po 50 mg/kg kūno svorio kas 12 val.
11 - 29	po 25 mg/kg kūno svorio kas 24 val.	po 50 mg/kg kūno svorio kas 24 val.
≤ 10	po 12,5 mg/kg kūno svorio kas 24 val.	po 25 mg/kg kūno svorio kas 24 val.

Rekomenduojamas dozavimas 1-2 mėn. amžiaus kūdikiams, kurių inkstų funkcija sutrikusi:

	Vienkartinė cefepimo dozė (mg/kg kūno svorio) ir vartojimo intervalas
Kreatinino klirensas (ml/min.)	Sunkios infekcinės ligos: pneumonija komplikuotos šlapimo takų infekcinės ligos	Labai sunkios infekcinės ligos: sepsis febrilinės neutropenijos empirinis gydymas
> 50	po 30 mg/kg kūno svorio kas 12 val. (dozės koreguoti nereikia) po 30 mg/kg svorio kas 8 val. (dozės koreguoti nereikia)
30 - 50	po 30 mg/kg kūno svorio kas 24 val.	po 30 mg/kg kūno svorio kas 12 val.
11 - 29	po 15 mg/kg kūno svorio kas 24 val.	po 30 mg/kg kūno svorio kas 24 val.
≤ 10	po 7,5 mg/kg kūno svorio kas 24 val.	po 15 mg/kg kūno svorio kas 24 val.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, dozės koreguoti nereikia.

Senyviems pacientams

Jei inkstų funkcija sutrikusi, dozė koreguojama atsižvelgiant į ją, kadangi senyvi pacientai gali būti jautresni didesnei cefepimo ekspozicijai (žr. 4.4 skyrių).

Vartojimo metodas

Vaistinio preparato leidžiant tiesiai į veną, paruoštas tirpalas lėtai per 3‑5 min. sušvirkščiamas tiesiai į veną arba į infuzijos sistemos, kuria infuzuojamas suderinamas intraveninis tirpalas, kaniulę.

Jei vaistinio preparato infuzuojama į veną, paruoštas tirpalas suleidžiamas į intraveninės infuzijos talpyklę, kurioje yra suderinamo intraveninio tirpalo ir sušvirkščiamas per maždaug 30 min.

Jei vaistinio preparato leidžiama į raumenis, paruoštas tirpalas turi būti leidžiamas į stambų raumenį (pvz., viršutinį išorinį sėdmens raumens kvadratą).

Vaistinio preparato skiedimo prieš vartojant instrukcija pateikiama 6.6 skyriuje.

4.3 Kontraindikacijos

Cefepime Norameda draudžiama vartoti pacientams, kurių jautrumas veikliajai ar bet kuriai pagalbinei medžiagai, kitokiems cefalosporinų grupės ar beta laktaminiams antibiotikams yra padidėjęs.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Jei pacientas yra alergiškas penicilinui, reikia atidžiai stebėti, ar neatsiranda kryžminė alergija. Cefepime Norameda sudėtyje yra L-arginino, todėl šio vaistinio preparato draudžiama vartoti pacientams, kurių jautrumas L-argininui yra padidėjęs ir kuriems yra acidozė. Jei yra hiperkalemija, šio vaistinio preparato būtina vartoti atsargiai.

Cefepimą būtina atsargiai skirti pacientams, kuriems yra buvusi bet kokia alergija (ypač jei buvo pasireiškusi alergija vaistiniams preparatams), bei ligoniams, kuriems yra astma, dilgėlinė ar šienligė.

Jei inkstų funkcija yra sutrikusi, pvz., dėl inkstų funkcijos sutrikimo (kreatinino klirensas ≤50 ml/min.) yra sumažėjęs šlapimo kiekis arba yra kitokia būklė, dėl kurios gali sutrikti inkstų funkcija, Cefepime Norameda dozę reikia koreguoti, kad būtų kompensuotas eliminacijos per inkstus sulėtėjimas. Skiriant įprastines dozes, ligonių, kurių inkstų funkcija sutrikusi ar kuriems yra kitokia būklė, dėl kurios gali sutrikti inkstų funkcija, serume gali atsirasti ir ilgai išlikti didelė antibiotiko koncentracija, todėl tokiems pacientams reikia skirti mažesnę palaikomąją cefepimo dozę. Kitas dozes reikia koreguoti atsižvelgiant į inkstų funkcijos sutrikimo laipsnį, infekcinės ligos sunkumą ir sukėlėjo jautrumą (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Po preparato pasirodymo rinkoje gauta pranešimų apie sunkias nepageidaujamas reakcijas, įskaitant laikiną encefalopatiją (sąmonės sutrikimą su sumišimu, haliucinacijomis, stuporu ir koma), miokloniją, traukulius (įskaitant epilepsinę būklę be traukulių) ir (arba) inkstų nepakankamumą (žr. 4.8 skyrių). Dažniausiai tokių sutrikimų atsirado pacientams, kurių inkstų funkcija buvo sutrikusi ir kurie vartojo didesnes Cefepime Norameda dozes nei rekomenduojama.

Paprastai neurotoksinio poveikio simptomai išnykdavo nutraukus cefepimo vartojimą ir (arba) atlikus hemodializę, tačiau buvo ir mirties atvejų.

Vartojant beveik visų antibakterinių preparatų, įskaitant Cefepime Norameda, buvo su Clostridium difficile susijusio viduriavimo (SKDSV) atvejų. Šis sutrikimas gali būti įvairaus sunkumo: nuo lengvo viduriavimo iki gyvybei pavojingo pseudomembraninio kolito. Apie SKDSV reikia pagalvoti visais atvejais, kai viduriavimas prasideda po antibiotikų vartojimo. Reikia atidžiai įvertinti medicininę istoriją, kadangi buvo atvejų, kai SKDSV atsirasdavo laikotarpiu iki 2 mėn. po antibakterinių preparatų vartojimo. Jei įtariamas arba patvirtinamas SKDSV, būtina nedelsiant nutraukti tolesnį antibiotikų, neskirtų C. difficile infekcijai šalinti, vartojimą.

Pradedant gydymą cefepimu, kaip ir kitokiais beta laktaminiais antibiotikais, būtina atidžiai patikrinti, ar pacientui nebuvo padidėjusio jautrumo reakcijų į cefepimą, cefalosporinus, penicilinus ar kitokius vaistinius preparatus. Jei pacientas yra alergiškas penicilinui, reikia atidžiai stebėti, ar neatsiranda galimos kryžminės alergijos požymių (žr. 4.3 skyrių). Jei pasireiškia alerginė reakcija į cefepimą, gydymą būtina nutraukti. Sunkias padidėjusio jautrumo reakcijas būtina nedelsiant gydyti.

Vartojant Cefepime Norameda, kaip ir kitų antibiotikų, organizme gali padaugėti nejautrių mikroorganizmų. Jeigu gydymo metu pasireiškia superinfekcija, būtina imtis atitinkamų priemonių.

Kartu su Cefepime Norameda vartojant nefrotoksinį poveikį sukelti galinčių vaistinių preparatų (pvz., aminoglikozidų arba stipraus poveikio diuretikų), reikia atidžiai stebėti inkstų funkciją. Būtina stebėti rūgščių ir šarmų pusiausvyrą.

Senyvi pacientai

Klinikinių tyrimų metu cefepimo vartojo daugiau kaip 6400 suaugusių žmonių. 35 iš jų buvo vyresni kaip 65 metų, 16 vyresni kaip 75 metų. Klinikinių tyrimų metu įprastinių suaugusiems žmonėms skiriamų dozių veiksmingumas ir saugumas senyviems pacientams (išskyrus ligonius, kurių inkstų funkcija buvo sutrikusi) buvo toks pats, kaip ir jaunesniems suaugusiems žmonėms.

Senyvų žmonių organizme, palyginti su jaunesniais pacientais, cefepimo pusinės eliminacijos laikas buvo šiek tiek ilgesnis, o inkstų klirensas - mažesnis. Jei inkstų funkcija sutrikusi, Cefepime Norameda dozę reikia koreguoti (žr. 4.2 skyrių).

Cefepimas daugiausia išskiriamas per inkstus, todėl pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, toksinio poveikio rizika yra didesnė.

Senyviems žmonėms inkstų funkcijos susilpnėjimas yra labiau tikėtinas, todėl tokiems pacientams reikia atidžiai parinkti dozę ir stebėti inkstų funkciją (žr. 4.8 ir 5.2 skyrius).

Senyviems ligoniams, kurių inkstų funkcija buvo sutrikusi ir kuriems cefepimo dozė nebuvo koreguota, buvo sunkių nepageidaujamų reakcijų, įskaitant laikiną encefalopatiją (sąmonės sutrikimą su konfūzija, haliucinacijomis, stuporu ir koma), miokloniją, traukulius (įskaitant epilepsinę būklę be traukulių) ir (arba) inkstų nepakankamumą, atvejų (žr. 4.8 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Retais atvejais gydymo cefepimu metu Kumbso testo rezultatas gali būti tariamai teigiamas (žr. 4.8 skyrių). Tariamai teigiamas gali būti ir nefermentinio tyrimo gliukozei šlapime nustatyti rezultatas. Jei kartu su cefepimu vartojama Henlės kilpoje veikiančių diuretikų ar aminoglikozidų, būtina stebėti inkstų funkciją.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingumas ir nėštumo laikotarpis

Nėščių moterų gydymo cefepimu saugumas nėra įrodytas.

Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo su reprodukcija susijusio poveikio neparodė (žr. 5.3 skyrių).

Cefepime Norameda nėštumo laikotarpiu vartoti negalima, nebent klinikinė būklė yra tokia, kad moterį cefepimu gydyti būtina.

Žindymas

Poveikis krūtimi maitinamam naujagimiui ar kūdikiui nėra tikėtinas, kadangi cefepimo koncentracija moters piene būna labai maža.

Vis dėlto vaistinio preparato vartojimo laikotarpiu žindyvėms pieną reikia ištraukti ir sunaikinti.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamo poveikio atvejai sugrupuoti pagal organų sistemų klases, MedDRA terminologiją ir MedDRA dažnį: labai dažni (≤1/10), dažni (nuo ≤1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≤1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≤1/10 000 iki < 1/1000), labai reti (<1/10000), dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Organų sistemų klasė	Dažnis	MedDRA terminas
Infekcijos ir infestacijos	Nedažni	Burnos kandidozė, makšties infekcija
	Reti	Kandidozė
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai	Labai dažni	Teigiamas Kumbso testo rezultatas
	Dažni	Pailgėjęs protrombino laikas, pailgėjęs dalinis tromboplastino laikas, anemija, eozinofilija
	Nedažni Trombocitopenija, leukopenija, neutropenija
	Dažnis nežinomas	Aplazinė anemija, hemolizinė anemija, agranulocitozė
Imuninės sistemos sutrikimai	Reti	Anafilaksinė reakcija
	Dažnis nežinomas	Anafilaksinis šokas
Metabolizmo ir mitybos sutrikimai	Dažnis nežinomas Tariamai teigiamas testo gliukozei šlapime nustatyti rezultatas
Psichikos sutrikimai	Dažnis nežinomas	Sumišimas, haliucinacijos
Nervų sistemos sutrikimai	Nedažni	Galvos skausmas
	Reti	Traukuliai, parestezija, disgeuzija, svaigulys
	Dažnis nežinomas	Koma, stuporas, encefalopatija, sąmonės prislopimas, mioklonija
Kraujagyslių sutrikimai	Dažni	Flebitas ar tromboflebitas injekcijos vietoje
	Reti	Kraujagyslių išsiplėtimas
	Dažnis nežinomas	Kraujavimas*
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpusienio sutrikimai	Reti	Dusulys
Virškinimo trakto sutrikimai	Dažni	Viduriavimas
	Nedažni	Kolitas (įskaitant pseudomembraninį kolitą), pykinimas, vėmimas
	Reti	Pilvo skausmas, vidurių užkietėjimas
	Dažnis nežinomas	Virškinimo trakto sutrikimas
Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai	Dažni	Padidėjusi alanino aminotransferazės (ALT) koncentracija, padidėjusi aspartato aminotransferazės (AST) koncentracija, padidėjusi bendroji bilirubino koncentracija kraujyje
Odos ir poodinio audinio sutrikimai	Dažni	Išbėrimas
	Nedažni	Eritema, dilgėlinė, niežulys
	Dažnis nežinomas	Toksinė epidermio nekrolizė*, Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas*, daugiaformė eritema*
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai	Nedažni	Padidėjusi šlapalo koncentracija kraujyje, padidėjusi kreatinino koncentracija kraujyje
	Dažnis nežinomas	Inkstų nepakankamumas, toksinė nefropatija*
Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai	Reti	Lytinių organų niežulys
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai	Dažni	Reakcija infuzijos vietoje, skausmas ir uždegimas injekcijos vietoje
	Nedažni	Karščiavimas
	Reti	Drebulys
Tyrimai	Dažni	Padidėjusi šarminės fosfatazės koncentracija

* Šios nepageidaujamos reakcijos paprastai laikomos būdingomis vaistinių preparatų klasei.

Cefepime Norameda saugumo savybės naujagimiams, kūdikiams ir vaikams yra panašios į suaugusių žmonių duomenis. Klinikinių tyrimų metu dažniausiai pastebėta nepageidaujama reakcija, turėjusi bet kokį ryšį su cefepimo vartojimu, buvo išbėrimas.

4.9 Perdozavimas

Jeigu perdozavimas sunkus, ypač jei paciento inkstų funkcija yra sutrikusi, cefepimo eliminaciją galima pagreitinti atliekant hemodializę. Peritoninė dializė nėra veiksminga. Didele doze gydomiems žmonėms, kurių inkstų funkcija sutrikusi, buvo atsitiktinio perdozavimo atvejų (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius). Galimi perdozavimo simptomai yra encefalopatija (sąmonės sutrikimas, įskaitant konfūziją, haliucinacijas, stuporą ir komą), miokloniniai traukuliai ir nervų bei raumenų sistemos dirglumas (žr. 4.8 skyrių).

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - kiti beta laktaminiai antibiotikai, 4 kartos cefalosporinai, ATC kodas - J01DE01.

Veikimo mechanizmas

Cefepimo veikimo mechanizmas pagrįstas bakterijos ląstelės sienelės sintezės slopinimu (augimo fazėje), kurį sukelia penicilinus prijungiančių baltymų (PPB), pvz., transpeptidazių, slopinimas. Pasireiškia baktericidinis poveikis.

Farmakokinetikos ir farmakodinamikos santykis

Veiksmingumas labai priklauso nuo trukmės laikotarpio, kai preparato koncentracija viršija minimalią slopinamąją koncentraciją (MSK) infekcinę ligą sukėlusiam patogenui.

Atsparumo mechanizmai

Atsparumas cefepimui gali pasireikšti toliau išvardytais mechanizmais.

Inaktyvacija veikiant beta laktamazėms. Tam tikros beta laktamazės (ypač platesnio poveikio spektro beta laktamazės (ESBL), kurias gamina, pvz., Escherichia coli ir Klebsiella pneumoniae padermės) gali sukelti cefepimo hidrolizę.

Sumažėjęs PPB afinitetas cefepimui. Įgytą pneumokokų ir kitų streptokokų atsparumą lemia mutacijų sukelti PPB pokyčiai. Meticilinui (oksacilinui) atsparių stafilokokų atsparumą lemia papildomų PPB, kurių afinitetas cefepimui mažesnis, susidarymas.

Nepakankamas cefepimo patekimas per gramneigiamų bakterijų išorinę ląstelės sienelę, dėl kurio PPB slopinimas gali būti nepakankamas.

Cefepimas gali būti aktyviai pernešamas iš ląstelės veikiant srauto siurbliams.

Būna dalinis arba visiškas kryžminis atsparumas cefepimui ir kitiems cefalosporinams bei penicilinams.

Jautrumo ribos

Jautrumas cefepimui tiriamas atliekant standartinius atskiedimus. Nustatytos jautrių ir atsparių padermių minimalios slopinamosios koncentracijos pateikiamos žemiau.

EUCAST (Europos jautrumo antimikrobiniams vaistams tyrimų komiteto) nustatytos ribos

Patogenai	Jautrūs	Atsparūs
Enterobacteriaceae	≤ 1 mg/l	> 8 mg/l
Pseudomonas aeruginosa	≤ 8 mg/l	> 8 mg/l
Staphylococcus rūšys *	-------*	-------*
Streptococcus rūšys (A, B, C ir G grupės)	≤ 0,5 mg/l	> 0,5 mg/l
> 0,25 mg/lStreptococcus pneumoniae	≤ 1 mg/l	> 2 mg/l
Moraxella catarrhalis ≤ 0,25 mg/l Haemophilus influenzae	≤ 0,25 mg/l	> 0,25 mg/l
Rūšims nespecifinės ribos**	≤ 4 mg/l	> 8 mg/l

* Stafilokokams naudoti jautrumo oksacilinui tyrimų duomenys. Meticilinui (oksacilinui) atsparūs stafilokokai laikomi atspariais cefalosporinams.

** Daugiausia remiantis farmakokinetikos serume duomenimis.

Jautrumas

Įgyto atskirų rūšių atsparumo paplitimas gali būti skirtingas įvairiose geografinėse srityse ir skirtingu laiku, todėl būtina turėti vietinės informacijos apie atsparumą, ypač siekiant tinkamai gydyti sunkią infekcinę ligą. Jeigu vietinis atsparumo paplitimas yra toks, kad cefepimo veiksmingumas kelia abejonių, būtina pasitarti su ekspertu. Būtina nustatyti sukėlėją ir jo jautrumą cefepimui, ypač jei infekcinė liga yra sunki arba gydymas yra nesėkmingas.

Paprastai jautrios rūšys

Aerobiniai gramteigiami mikroorganizmai

Staphylococcus aureus (penicilinui jautrus)°

Streptococcus pneumoniae (įskaitant penicilinui atsparias padermes)

Streptococcus pyogenes°

Acinetobacter baumannii Aerobiniai gramneigiami mikroorganizmai

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli%

Haemophilus influenzae°

Klebsiella oxytoca%

Klebsiella pneumoniae%

Moraxella catarrhalis°

Morganella morganii

Proteus mirabilis%

Proteus vulgaris

Pseudomonas aeruginosa #1

Serratia liquefaciens°

Serratia marcescens

Rūšys, kurių įgytas atsparumas gydymo metu gali kelti problemų

Aerobiniai gramteigiami mikroorganizmai

Staphylococcus aureus 3

Staphylococcus epidermidis+

Staphylococcus haemolyticus+

Staphylococcus hominis+

Aerobiniai gramneigiami mikroorganizmai

Natūraliai atsparios rūšys Stenotrophomonas maltophilia+

Aerobiniai gramteigiami mikroorganizmai

Enterococcus rūšys

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus (methicillin-resistant)

Anaerobiniai mikroorganizmai

Bacteroides fragilis

kiti mikroorganizmai Clostridium difficile

Chlamydia rūšys

Chlamydophila rūšys

Legionella rūšys

Mycoplasma rūšys

° Lentelės paskelbimo dieną naujausių duomenų nebuvo. Duomenys apie jautrumą pateikiami remiantis pagrindine literatūra, įprastiniais darbais ir gydymo rekomendacijomis.

⁺ Atsparumo paplitimas bent viename regione didesnis kaip 50%.

^# Atsparumo paplitimas intensyviosios terapijos skyriuose >10%.

^% Platesnio poveikio spektro beta laktamazes (ESBL) gaminančios padermės visada yra atsparios.

³ Atsparumo paplitimas tarp ambulatorinių pacientų <10%.

¹ Iš specifinių pacientų grupių (pvz., ligonių, sergančių cistine fibroze) išskirtų mikroorganizmų atsparumo paplitimas >10%.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Cefepimo farmakokinetika yra tiesinė, jei vartojama 250 mg - 2 g dozė į veną arba 500 mg - 2 g dozė į raumenis. Gydymo trukmė įtakos farmakokinetikos parametrams neturi.

Absorbcija

Dažniausiai absorbuojama visa į raumenis sušvirkšta cefepimo dozė.

Sveikiems savanoriams per 30 min. į veną suleidus 2 g dozę, didžiausia koncentracija plazmoje (C_max) buvo 126‑193 μg/ml, o tokią pačią dozę suleidus į raumenis – 57,5 μg/ml.

Pasiskirstymas

Cefepimas gerai pasiskirsto organizmo skysčiuose ir audiniuose.

Jei vartojama 250 mg - 2 g dozė, santykinis cefepimo pasiskirstymas audiniuose nepriklauso nuo suvartotos dozės. Nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai, vidutinis pasiskirstymo tūris yra 18 l. Sveikiems savanoriams 9 dienas kas 8 val. į veną švirkščiant ne didesnę kaip 2 g dozę, duomenų apie kaupimąsi negauta.

Prie serumo baltymų jungiasi <19% cefepimo, jungimasis nuo koncentracijos serume nepriklauso.

Vidutinis pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 2 valandos.

Metabolizmas

Metabolizuojama nedaug cefepimo. Pagrindinis su šlapimu išsiskiriantis metabolitas yra N-metilpirolidino oksidas (tretinis aminas), kuriuo virsta tik maždaug 7 dozės.

Eliminacija

Vidutinis bendrasis klirensas yra 120 ml/min. Vidutinis cefepimo inkstų klirensas yra 110 ml/min. Tai rodo, kad beveik visas cefepimas išskiriamas per inkstus, daugiausia vykstant glomerulų filtracijai. Maždaug 85% cefepimo dozės išsiskiria su šlapimu nepakitusia forma, todėl šlapime cefepimo koncentracija būna didelė. Į veną suleidus 500 mg cefepimo, plazmoje jo nebebuvo nustatoma po 12 val., šlapime – po 16 val.

Senyvi pacientai

Tirtas cefepimo pasiskirstymas senyvų (>65 metų) vyrų ir moterų organizme.

Senyvų žmonių gydymo cefepimu saugumas ir veiksmingumas yra panašus į suaugusių žmonių, išskyrus nedidelį pusinės eliminacijos laiko pailgėjimą ir inkstų klirenso sumažėjimą. Senyviems pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, cefepimo dozę būtina koreguoti (žr. 4.2 skyriaus poskyrį „Suaugę žmonės, kurių inkstų funkcija sutrikusi“ ir 4.4 skyrius poskyrį „Senyvi pacientai“).

Pavartojus vienkartinę 1 g dozę, cefepimo kinetika ligonių, kuriems yra cistinė fibrozė ir kepenų funkcijos sutrikimas, organizme nepakinta, todėl dozės koreguoti nereikia.

Vaikai

Cefepimo farmakokinetika tirta 2 mėn. - 16 metų amžiaus pacientų organizme. Vartota vienkartinė 50 mg/kg kūno svorio dozė (ji infuzuota į veną arba leista į raumenis) arba kartotinės 50 mg/kg kūno svorio dozės kas 8 val. ar 12 val. mažiausiai 48 val.

Absorbcija: vidutinis į raumenis suleisto cefepimo biologinis prieinamumas buvo 82%.

Pasiskirstymas: vidutinė cefepimo koncentracija plazmoje po pradinės dozės suleidimo buvo panaši į būnančią nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai. Vartojant kartotines dozes, nustatytas tik nedidelis preparato kaupimasis. Preparato leidžiant į raumenis ir nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai, vidutinė didžiausia koncentracija plazmoje buvo 68 μg/ml (ji atsirado vidutiniškai po 0,75 val.). Preparato vartojant į raumenis ir nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai, vidutinė mažiausia koncentracija plazmoje buvo 6,0 μg/ml ir atsirado po 8 valandų.

Eliminacija: po vienkartinės dozės suleidimo į veną vidutinis bendrasis klirensas buvo 3,3 ml/min./kg kūno svorio, vidutinis pasiskirstymo tūris – 0,3 l/kg kūno svorio. Vidutinis pusinės eliminacijos laikas buvo 1,7 val. 60,4% pavartotos dozės išsiskyrė su šlapimu nepakitusiu pavidalu. Cefepimas daugiausia išskiriamas per inkstus, vidutinis inkstų klirensas yra 2,0 ml/min./kg kūno svorio.

Kiti farmakokinetiniai parametrai po pradinės dozės suleidimo bei preparato vartojant kas 12 val. ar 8 val. ir nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai paauglių ir vaikų organizme nesiskyrė. Farmakokinetinių parametrų skirtumų tarp įvairaus amžiaus vaikų (2 mėnesių - 12 metų) ar tarp berniukų ir mergaičių nebuvo.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai, kuriems buvo įvairaus laipsnio inkstų funkcijos sutrikimas, metu nustatyta, kad tokiu atveju cefepimo pusinės eliminacijos laikas būna reikšmingai ilgesnis. Jei yra inkstų funkcijos sutrikimas, priklausomybė tarp bendrojo vaistinio preparato klirenso ir kreatinino klirenso būna tiesinė. Jei pacientas yra gydomas dializėmis (hemodialize ar nuolatine ambulatorine peritonine dialize), pusinės eliminacijos laikas būna 13‑19 val.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo ir toksinio poveikio reprodukcijai ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Ilgalaikių galimo kancerogeninio poveikio tyrimų su gyvūnais neatlikta.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

L-argininas

6.2 Nesuderinamumas

Cefepime Norameda tirpalų dėl fizikinio ar cheminio nesuderinamumo negalima maišyti su šiais antibiotikais: metronidazolu, vankomicinu, gentamicinu, tobramicino sulfatu ir netilmicino sulfatu. Jei kombinuotasis gydymas būtinas, tokius preparatus reikia leisti atskirai.

Jei tirpalą ir talpyklę galima apžiūrėti, prieš vartojimą parenterinius preparatus būtina įvertinti, ar nėra dalelių.

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus nurodytus 6.6 skyriuje.

6.3 Tinkamumo laikas

21 mėnuo.

Paruoštas tirpalas:

Mikrobiologiniu požiūriu preparatą būtina vartoti nedelsiant, nebent paruošiama taip, kad mikrobinė kontaminacija yra neįmanoma.

Nustatyta, kad cheminiu ir fizikiniu požiūriu preparatas išlieka stabilus ne ilgiau, kaip 12 val., jei jis laikomas 20 °C – 25 °C temperatūroje, ir ne ilgiau kaip 24 val., jei laikomas 2 °C – 8 °C temperatūroje. Už kitokį laikymo laiką ar kitokias laikymo sąlygas atsako vartotojas.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Preparatas gamintojo pakuotėje. Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 C temperatūroje. Flakoną laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Paruošto ir praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Cefepime Norameda 1 g milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui tiekiami vienadoziame skaidraus, III tipo stiklo flakone su elastomero kamščiu ir nuplėšiama plomba.

Pakuotėje yra 1 arba 50 flakonų.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Preparatas skirtas tik vienkartiniam vartojimui.

Vartojimas į veną

Jei preparato švirkščiama į veną, flakono turinys ištirpinamas 5‑10 ml injekcinio vandens, 5% gliukozės injekcinio tirpalo arba 0,9% natrio chlorido injekcinio tirpalo, kaip nurodyta toliau esančioje lentelėje. Paruoštas tirpalas lėtai per 3‑5 min. sušvirkščiamas tiesiai į veną arba į infuzijos sistemos, kuria infuzuojamas suderinamas intraveninis tirpalas, kaniulę.

Jei preparato infuzuojama į veną, milteliai ištirpinami taip, kaip ruošiant preparatą tiesioginei injekcijai į veną. Reikiamas kiekis paruošto tirpalo suleidžiamas į intraveninės infuzijos talpyklę, kurioje yra suderinamo intraveninio tirpalo.

Ištirpintas Cefepime Norameda yra suderinamas su šiais infuziniais tirpalais: steriliu injekciniu vandeniu, 0,9% natrio chlorido injekciniu tirpalu, 5% gliukozės injekciniu tirpalu, 10% gliukozės injekciniu tirpalu, M/6 natrio laktato injekciniu tirpalu, 5% gliukozės ir 0,9% natrio chlorido injekciniu tirpalu, Ringerio laktato ir 5% gliukozės injekciniu tirpalu bei Ringerio laktato injekciniu tirpalu. Ištirpintą preparatą po sumaišymo su suderinamu infuziniu tirpalu 20 °C – 26 °Ctemperatūroje negalima laikyti ilgiau kaip 1 valandą.

Vartojimas į raumenis

Cefepime Norameda reikia ištirpinti viename iš šių tirpalų: injekciniame vandenyje, 0,9% natrio chlorido injekciniame tirpale arba 5% gliukozės injekciniame tirpale. Cefepime Norameda galima tirpinti 0,5% ar 1% lidokaino tirpale, tačiau paprastai to neprireikia, kadangi cefepimo injekcija į raumenis būna neskausminga arba tik šiek tiek skausminga. Preparatą tirpinti lidokaino tirpale būtina prieš pat vartojimą.

Toliau esančioje lentelėje pateikiamos ruošimo rekomendacijos.

Stiprumas	Tirpiklio kiekis (ml)	Gaunamas tūris (ml)	Koncentracija (apytikslė, mg/ml)
0,5 g į veną	5,0	5,7	90
1 g į veną	10,0	11,4	90
2 g į veną	10,0	12,8	160
0,5 g į raumenis	1,5	2,2	230
1 g į raumenis	3,0	4,4	230

Paruoštą tirpalą reikia sušvirkšti per maždaug 30 min.

Duomenų apie nesuderinamumą pateikta 6.2 skyriuje.

Prieš vartojimą flakoną reikia apžiūrėti. Galima vartoti tik tirpalą, kuriame nėra dalelių.

Vartoti tik skaidrų tirpalą.

Cefepimo, kaip ir kitų cefalosporinų, tirpalas gali tapti gelsvas arba gintaro spalvos, tai priklauso nuo laikymo sąlygų. Tai preparato veiksmingumo nesumažina.

Atliekų tvarkymas

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.