Actikerall

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS 

Actikerall 5 mg/100 mg/g odos tirpalas 

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

1 g (1,05 ml) odos tirpalo yra 5 mg fluorouracilo ir 100 mg salicilo rūgšties. 

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

80 mg dimetilsulfoksido 1 g tirpalo.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Odos tirpalas.

Actikerall yra skaidrus, bespalvis arba šviesiai balsvai oranžinis tirpalas.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos 

Actikerall skirtas vietiniam normalų imunitetą turinčių suaugusių pacientų vos čiuopiamų ir (arba) vidutinio storio hiperkeratozinių aktinininių keratozių (1–2 laipsnio) gydymui.

1–2 laipsnio pažeidimų intensyvumą pagal Olsen ir bendraautorių sudarytą 4 laipsnių klasifikaciją (1991), žr. 5.1 skyrių.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas suaugusiesiems, įskaitant senyvo amžiaus pacientus

Vartoti ant odos.

Actikerall turi būti tepamas ant aktininių keratozių kartą per parą, kol pažeidimai visai išnyks arba ne ilgiau kaip 12 savaičių. Jei pasireiškė sunkus šalutinis poveikis, vaisto vartojimo dažnį sumažinkite iki trijų kartų per savaitę, kol šalutinis poveikis sumažės. Jei gydomos odos sritys, kur epidermis plonas, tirpalą reikia vartoti rečiau, o gydymo eigą stebėti dažniau.

Reakciją į gydymą galima pastebėti praėjus jau šešioms savaitėms, o bėgant laikui reakcija stiprėja. Turima duomenų apie ilgiausią gydymą, trukusį iki 12 savaičių. Visiškas pažeidimo (-ų) išgydymas arba optimalus gydomasis poveikis gali nebūti akivaizdus iki aštuonių savaičių po gydymo nutraukimo.

Vertindamas galimybę gydyti atsinaujinusius pažeidimus, gydytojas turi atsižvelgti į tai, kad pakartotinio gydymo preparatu Actikerall veiksmingumas nėra oficialiai įvertintas klinikiniais tyrimais. 

Šiuo metu nėra duomenų apie kitų kūno dalių nei veidas, kakta ir praplikusi galvos oda, gydymą preparatu Actikerall.

Vaikų populiacija

 Actikerall nėra skirtas vaikų populiacijai. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Vienu metu galima gydyti daugybines aktinines keratozes. Yra patirties gydant iki dešimties pažeidimų vienu metu. Bendras odos plotas, vienu metu gydomas preparatu Actikerall, neturi viršyti 25 cm² (5 cm x 5 cm).

Actikerall tepamas ant aktininių keratozių šepetėliu-aplikatoriumi, sujungtu su buteliuko uždoriu. Kad šepetėlyje nebūtų per daug tirpalo, prieš tepant, šepetėlį reikia nubraukti į buteliuko kaklelį. Užtepus tirpalo, gydomos vietos nereikia uždengti. Tirpalą reikia palikti išdžiūti, o ant gydomos vietos leisti susiformuoti plėvelei. Prieš tepant Actikerall iš naujo, esamą plėvelę reikia pašalinti, paprasčiausiai ją nulupant. Plėvelę gali būti lengviau pašalinti suvilgius šiltu vandeniu. Actikerall reikia tepti tik ant aktininės keratozės sukelto pažeidimo ir ant ne daugiau kaip 0,5 cm sveikos odos apvado aplink pažeidimą.

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

• Actikerall negalima vartoti nėštumo metu ir žindant.

• Actikerall negalima vartoti pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu, gydyti.

• Actikerall negalima vartoti kartu su brivudinu, sorivudinu ir jų analogais. Brivudinas, sorivudinas ir jų analogai yra stiprūs fluorouracilą skaidančio fermento dihidropirimidindehidrogenazės (DPD) inhibitoriai (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

• Būtina žiūrėti, kad Actikerall nepatektų į akis ar ant gleivinių.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

• Actikerall sudėtyje yra citostatinio vaisto fluorouracilo.

• Fermentas dihidropirimidindehidrogenazė (DPD) atlieka svarbų vaidmenį skaidant fluorouracilą. Jei šis fermentas slopinamas, jo stokojama arba jo aktyvumas sumažėjęs, gali pradėti kauptis fluorouracilas.

Kai taikytina, prieš pradedant gydyti fluorouracilu ar kitais fluoropirimidinais, indikuojama nustatyti fermento DPD aktyvumą.

Pacientams, stokojantiems DPD, reikia numatyti tyrimą dėl padidėjusio fenitoino kiekio plazmoje, jei fenitoinas vartojamas kartu su Actikerall.

• Gydytojas privalo atidžiai stebėti pacientų, kurie turi jutimų sutrikimų (pvz., sergančių cukriniu diabetu), gydomą sritį. 

• Aktininė keratozė pasireiškia dėl lėtinio ultravioletinių (UV) spindulių sukeliamo pažeidimo, todėl bet koks vietinis srities, kuri buvo tepama Actikerall, sudirginimas veikiant saulei gali paūmėti. Pacientams reikia nurodyti saugoti odą (ypač aktyviai gydomą sritį) nuo tolesnio intensyvaus arba kauptinio poveikio.

• Bazalinių ląstelių karcinomos (ang. Basal cell carcinoma, BCC) arba Boveno ligos gydymo Actikerall patirties nėra, todėl tokių ligų gydyti šiuo vaistiniu preparatu negalima.

• Actikerall negalima vartoti ant kraujuojančių pažeidimų.

• Aktininės keratozės, kurioje pasireiškia ir kita odos liga, gydymo patirties nėra, todėl gydytojas privalo turėti omenyje, kad gydymo rezultatas gali skirtis.

• Šio vaistinio preparato sudėtyje yra dimetilsulfoksido, kuris gali dirginti odą.

• Panaudojus buteliuką, jį būtina sandariai uždaryti, nes priešingu atveju tirpalas greitai išdžius ir jo nebebus galima teisingai vartoti.

• Tirpalo vartoti negalima, jei susidaro kristalų.

• Actikerall tirpalui negalima leisti patekti ant tekstilės ar akrilo gaminių (pvz., akrilo vonių), nes tirpalas gali neišvalomai nudažyti.

• Dėmesio – degus: laikyti atokiai nuo ugnies ar liepsnos.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika 

Fermentas dihidropirimidindehidrogenazė (DPD) atlieka svarbų vaidmenį skaidant fluorouracilą. Nukleozidų analogai, pvz., brivudinas ir sorivudinas, gali stipriai padidinti fluorouracilo ar kitų fluoropirimidinų koncentraciją plazmoje, todėl gali padidėti jo toksiškumas. Dėl šios priežasties tarp fluorouracilo ir brivudino, sorivudino ir jų analogų vartojimo būtina išlaikyti bent 4 savaičių intervalą.

Jei fluorouracilu gydomi pacientai atsitiktinai pavartotų nukleozidų analogų, pvz., brivudino ar sorivudino, būtina imtis veiksmingų priemonių fluorouracilo toksiškumui sumažinti. Gali prireikti guldyti į ligoninę. Būtina imtis visų reikiamų priemonių, skirtų apsaugoti nuo sisteminių infekcijų ir dehidracijos.

Kartu sistemiškai vartojant fluorouracilą ir fenitoiną, užfiksuotas padidėjęs fenitoino kiekis plazmoje, sukeliantis intoksikacijos fenitoinu simptomus (žr. 4.4 skyrių).

Nėra įrodyta, kad vyktų reikšminga sisteminė salicilo rūgšties absorbcija, tačiau absorbuota salicilo rūgštis gali sąveikauti su metotreksatu ir sulfonilšlapalu.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis 

Nėštumas

Duomenų apie vietinį fluorouracilo vartojimą nėštumo metu nėra. Gyvūnams pastebėtas teratogeninis sistemiškai vartojamo fluorouracilo poveikis (žr. 5.3 skyrių). Salicilo rūgštis graužikams gali neigiamai paveikti vaikingumo baigtį.

Žindymas

Nežinoma, ar vartojant vietiškai, fluorouracilas ar jo metabolitai išsiskiria į motinos pieną. Pavojaus žindomiems kūdikiams negalima atmesti.

Preparato Actikerall negalima vartoti nėštumo metu ir žindant.

Vaisingumas

Graužikų vaisingumo tyrimai sistemiškai duodant fluorouracilo parodė, kad patinams išsivystė laikinas nevaisingumas, o patelėms sumažėjo vaikingumų dažnis. Tačiau mažai tikėtina, kad tai būtų svarbu žmonėms, nes, vartojant Actikerall ant odos, veikliųjų medžiagų absorbcija labai ribota.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus 

Actikerall gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia.

4.8 Nepageidaujamas poveikis 

Toliau mažėjančio dažnio tvarka išvardytos nepageidaujamos reakcijos pagal MedDRA sistemų organų klases. Reiškiniai apibūdinami kaip labai dažni (≥ 1/10); dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10); nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100); reti (nuo ≥ 1/10 000 iki <1/1 000); labai reti (< 1/10 000) ir dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Daugumai pacientų, gydytų tirpalu nuo aktininės keratozės, vartojimo vietoje pasireiškė lengvas arba vidutinis sudirginimas ir uždegimas. Jei pasireiškia sunkios reakcijos, gydymo dažnį galima sumažinti.

Kadangi vaistinis preparatas turi labai stiprų raginio sluoksnio minkštinamąjį poveikį, gali pakisti odos spalva (ji gali pabalti) ir ji gali pradėti luptis, ypač aktininės keratozės pažeidimą supančiame plote. 

Į alergiją linkusiems pacientams vartojant šį vaistinį preparatą, jame esanti salicilo rūgštis gali sukelti lengvus sudirginimo požymius, pvz., dermatitą ir kontaktines alergines reakcijas. Tokios kontaktinės alerginės reakcijos gali pasireikšti niežėjimu, paraudimu bei gali atsirasti nedidelių pūslelių net už gydomos srities ribų.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9  Perdozavimas

Vartojant ant odos, kaip rekomenduojama, sisteminė intoksikacija bet kuria veikliąja medžiaga mažai tikėtina. Vaistinį preparatą vartojant gerokai daugiau (dažniau) nei rekomenduojama, vartojimo vietoje gali padažnėti reakcijų ir šios reakcijos gali pasunkėti.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 

5.1 Farmakodinaminės savybės 

Farmakoterapinė grupė – antimetabolitai; fluorouracilas, deriniai, ATC kodas – L01BC52

Fluorouracilo veikimo mechanizmas

Veiklioji medžiaga fluorouracilas (FU) yra citostatinis vaistas, pasižymintis antimetabolitiniu poveikiu. Dėl savo struktūrinio panašumo su nukleorūgštyse randamu timinu (5-metiluracilu), FU neleidžia jam susidaryti ir jo panaudoti, tokiu būdu slopindamas ir DNR, ir RNR sintezę ir lemdamas augimo inhibiciją. 

Salicilo rūgšties veikimo mechanizmas

Vietiškai vartojama salicilo rūgštis (SR) pasižymi keratolitiniu poveikiu ir sumažina aktininės keratozės sukeltą hiperkeratozę. Manoma, kad jos, kaip keratolitinės ir korneolitinės medžiagos, poveikis susijęs su tuo, kad ji trukdo korneocitams sukibti, tirpina tarpląstelinį cementą ir atlaisvina bei atskiria korneocitus.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Atliekant pagrindinį atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamą, dvigubai koduotą, trijų lygiagrečių grupių, daugiacentrį III fazės tyrimą, 470 pacientų, sergančių 1–2 laipsnio aktinine keratoze (AK) (žr. toliau), buvo gydomi Actikerall arba placebu arba diklofenako geliu (30 mg/g) (DG). 187 pacientai vartojo fiksuotą Actikerall derinį 12 savaičių. Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo histologiškai nustatomas pažeidimo išgydymas praėjus 8 gydymo savaitėms. Vietinis gydymas Actikerall buvo pranašesnis už gydymą placebu arba DG. Antrinės vertinamosios baigtys, pvz., bendras pažeidimų skaičius, bendras AK pažeidimų dydis, pažeidimo reakcija, bendras gydytojo veiksmingumo vertinimas bei bendras tiriamojo veiksmingumo vertinimas, patvirtino pagrindinės vertinamosios baigties rezultatus. 72,0 % tiriamųjų Actikerall grupėje paimtuose biopsijos mėginiuose nebebuvo galima nustatyti aktininės keratozės, o ligos išgydymo rodiklis DG ir placebo grupėse atitinkamai buvo 59,1 % ir 44,8 % (analizė pagal protokolą). Pacientų, kuriems pasireiškė visiškas atsakas (visi pažeidimai kliniškai išgydyti), skaičius taip pat buvo didžiausias Actikerall grupėje – 55,4 %, palyginus su 32,0 % DG grupėje ir 15,1 % placebo grupėje. Dažniausios nepageidaujamos reakcijos į Actikerall buvo vartojimo vietos sudirginimas (įskaitant deginimą) (86,1 %) ir vartojimo vietos uždegimas (73,3 %). Be to, dažnai pasitaikė vartojimo vietos niežėjimo (44,9 %) ir vartojimo vietos skausmo (25,1 %) atvejų. Kitos nepageidaujamos reakcijos buvo vartojimo vietos eritema ir erozija. Pasitraukimo iš tyrimo dažnis dėl odos ir vartojimo vietos reakcijų buvo mažas (0,5 %).

Turima tik gydymo patirties, preparatą Actikerall vartojant ant veido, kaktos ir praplikusios galvos odos. Sprendžiant dėl kitų kūno dalių gydymo, vertėtų atsižvelgti į skirtingų sričių epidermio storį. Literatūroje skelbiama, kad vidutinis skirtingų kūno dalių epidermio storis yra toks: veido 49,4 µm, kaktos 50,3 µm, viršutinės priekinės liemens dalies (iškirptės) 42,2 µm ir rankų bei kojų 60,1 µm (Koehler 2010, Skin Res Technol 2010, 16:259-264; Sandby-Moller 2003, Acta Derm Venereol 2003; 83(6):410-3; Whitton et Everall 1973 Br J Dermatol 1973; 89(5):467-76).

Aktininės keratozės pažeidimų intensyvumas vertintas pagal Olsen ir bendraautorių sudarytą 4 laipsnių klasifikaciją, 1991 m. (J Am Acad Dermatol 1991; 24: 738-743): 

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti aktininės keratozės gydymo Actikerall tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Atlikus absorbcijos tyrimą su kiaulėmis, serume nebuvo rasta fluorouracilo pavartojus jo ant odos (net dideliais kiekiais), t. y., nebuvo sugertas toks veikliosios medžiagos kiekis, kurį būtų galima aptikti standartiniais analitiniais metodais (HPLC).

Aktinine keratoze sergantiems pacientams (n = 12) nepavyko nustatyti didesnės kaip 0,05 µg/ml fluorouracilo koncentracijos.

Farmakokinetinio tyrimo, analizuojančio žmonių fluorouracilo absorbcijos spartą užtepus tokios pačios sudėties preparato ant karpų, duomenimis, šis dydis gerokai mažesnis už 0,1 %.

Užtepus Actikerall ant odos, susidaro vientisa plėvelė, kuri, išgaravus tirpikliui, tampa balta. Taip pasiekiamas okliuzinis poveikis, skatinantis veikliųjų medžiagų infiltraciją į epidermį, kuriame yra aktininės keratozės.

Salicilo rūgšties į preparatą pridėta dėl jos keratolitinių savybių, kad pagerėtų veikliosios medžiagos infiltracija, kuri ypač sunkiai vyksta esant hiperkeratoziniams aktininės keratozės sukeltiems pažeidimams. To paties pasiekiama ir pagalbine medžiaga dimetilsulfoksidu, veikiančiu kaip veikliosios medžiagos fluorouracilo tirpiklis.

Keratolitinis salicilo rūgšties poveikis pagrįstas jos tiesioginiu poveikiu tarpląstelinio cemento medžiagoms arba dezmosomoms, skatinančioms keratinizacijos procesą.

Eksperimentai su gyvūnais ir žmonių farmakokinetikos tyrimai parodė, kad salicilo rūgštis sparčiai prasiskverbia per paviršių, priklausomai nuo substrato ir kitų infiltraciją veikiančių faktorių, pvz., odos būklės.

Salicilo rūgštis metabolizuojama vykstant konjugacijai su glicinu ir susidarant salicilšlapalo rūgščiai, su gliukuronine rūgštimi fenolinėje OH grupėje susidarant eterio gliukuronidui ir COOH grupėje susidarant esterio gliukuronidui, arba hidroksilinant iki gentizo rūgšties ir dihidroksibenzoinės rūgšties. Esant normaliam dozių intervalui, į sisteminę kraujotaką absorbuotos salicilo rūgšties pusinės eliminacijos laikas yra tarp 2 ir 3 valandų, bet esant didelėms dozėms, dėl ribotos kepenų gebos konjuguoti salicilo rūgštį, gali padidėti iki 15–30 valandų.

Vietiškai vartojant salicilo rūgštį, paprastai toksinio šalutinio poveikio nesitikima (tačiau žr. kontraindikacijas), nes serume didesnė kaip 5 mg/dl koncentracija praktiškai nepasiekiama. Ankstyvųjų intoksikacijos salicilatais simptomų galima tikėtis tik tada, kai koncentracija serume viršija 30 mg/dl.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Eksperimentinių duomenų apie ūmų ir subchroninį fluorouracilo (FU) toksiškumą jį vartojant vietiškai nėra. Žiurkėms FU tampa biologiškai prieinamas ir sukelia sunkias vietines reakcijas bei mirtiną sisteminį poveikį dėl antimetabolitinio FU veikimo, esant tokioms didelėms (iki 10 000 kartų didesnėms nei žmonėms) dozėms, kurios yra nepasiekiamos, kai Actikerall vartojamas kaip rekomenduojama.

Kai kuriose tiriamosiose padermėse FU buvo in vitro mutageniškas. Keletu tyrimų tiriant FU kancerogeniškumą graužikams, kancerogeninio poveikio nebuvo nustatyta. Tačiau viename tyrime gauta FU kancerogeniškumo pelėms įrodymų, leidžiant FU į pilvaplėvės ertmę. Keliais FU sisteminio vartojimo tyrimais nustatytas potencialus didelių dozių teratogeninis arba embriotoksinis poveikis, tačiau poveikis vaisingumui ar bendrai reprodukcijai buvo mažesnis arba jo visai nebuvo. Graužikų vaisingumo tyrimai sistemiškai duodant FU parodė, kad patinams išsivystė laikinas nevaisingumas, o patelėms sumažėjo vaikingumo dažnis. Tačiau mažai tikėtina, kad toks poveikis būtų svarbus žmonėms, nes, vartojant šį vaistinį preparatą ant odos, absorbcija labai ribota.

Salicilo rūgštis pasižymi mažu ūmiu toksiškumu, tačiau ją vartojant vietiškai didesnėmis koncentracijomis gali išsivystyti odos reakcijos. Nežinoma, kad salicilo rūgštis turėtų mutageninį, genotoksinį, kancerogeninį arba teratogeninį poveikį.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Dimetilsulfoksidas

Bevandenis etanolis

Etilacetatas

Piroksilinas

Polibutilmetakrilatas ir metilmetakrilatas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas 

2 metai

Tinkamumo laikas pirmą kartą atidarius: 3 mėnesiai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.

Negalima šaldyti ar užšaldyti.

Buteliuką laikyti sandarų, kad nedžiūtų.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turiny

Šis vaistinis preparatas pilstomas į rudo stiklo buteliukus, turinčius balto polipropileno vaikų sunkiai atidaromus uždorius ir supakuotus į kartonines dėžutes. Buteliuko uždoris sujungtas su šepetėliu, kuriuo reikia tepti tirpalą. Šepetėlis-aplikatorius (paženklintas CE ženklu) pagamintas iš polietileno (DTPE ir MTPE 1:1), jis turi nailono šerelius, prie kotelio pritvirtintus nerūdijančiuoju plienu (V2A).

Pakuotės dydis: 25 ml odos tirpalo.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.