Likarda

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS 

Likarda 2,5 mg plėvele dengtos tabletės 

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 2,5 mg letrozolo.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 61,5 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA 

Plėvele dengta tabletė 

Geltonos spalvos, apvali, abipus išgaubta 6 mm skersmens plėvele dengta tabletė abipus lygiu paviršiumi.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos 

• Adjuvantinis ankstyvojo invazinio krūties vėžio, kuriame yra hormoninių receptorių, gydymas moterims pomenopauziniu laikotarpiu.
• Tęstinis adjuvantinis nuo hormonų priklausomo invazinio krūties vėžio gydymas pomenopauziniu laikotarpiu moterims, kurioms prieš tai 5 metus taikytas įprastinis adjuvantinis gydymas tamoksifenu.
• Pirmaeilis progresavusio nuo hormonų priklausomo krūties vėžio gydymas moterims pomenopauziniu laikotarpiu.
• Progresavusio krūties vėžio gydymas po natūralios arba dirbtiniu būdu sukeltos menopauzės moterims, kurios anksčiau buvo gydytos antiestrogenais, tuo atveju, jeigu vėžys atsinaujino arba progresuoja.
• Neoadjuvantinis krūties vėžio, kuriame yra hormoninių receptorių ir nėra HER-2, gydymas moterims pomenopauziniu laikotarpiu, jei chemoterapija ar skubi operacija negalima.

Krūties vėžio, kuriame hormoninių receptorių nėra, gydymo šiuo vaistiniu preparatu veiksmingumas neįrodytas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Suaugusioms pacientėms, įskaitant senyvas

Rekomenduojama kartą per parą geriama Likarda dozė yra 2,5 mg. Senyvoms pacientėms dozės keisti nereikia.

Jei vėžys yra progresavęs arba metastazavęs, gydymą Likarda reikia tęsti tol, kol naviko progresavimas tampa akivaizdus.

Adjuvantinio ar tęstinio adjuvantinio gydymo atveju gydymą Likarda reikia tęsti 5 metus arba tol, kol pasireiškia naviko atkrytis (priklausomai nuo to, kas pasireiškia anksčiau). 

Galima apsvarstyti nuoseklaus adjuvantinio gydymo schemą (2 metus vartoti letrozolo, po to 3 metus - tamoksifeno) (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Siekiant optimalaus naviko sumažėjimo, neoadjuvantinį gydymą Likarda reikia tęsti 4‑8 mėnesius. Jei reikiamos reakcijos neatsiranda, būtina nutraukti gydymą Likarda ir suplanuoti operaciją ir (arba) su paciente aptarti tolesnio gydymo galimybes.

Vaikų populiacija

Likarda vaikams ir paaugliams vartoti nerekomenduojama. Letrozolo saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams iki 17 metų neištirti. Duomenų turima nedaug, dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Pacientėms, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientėms, kurioms yra inkstų nepakankamumas ir kreatinino klirensas yra ≥10 ml/min., dozės keisti nereikia. Duomenų apie letrozolo vartojimą pacientėms, kurioms yra inkstų nepakankamumas ir kreatinino klirensas mažesnis kaip 10 ml/min., nepakanka (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Pacientėms, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientėms, kurioms yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų nepakankamumas (A arba B klasė pagal Child-Pugh), dozės keisti nereikia. Duomenų apie letrozolo vartojimą pacientėms, kurioms yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, nepakanka. Pacientes, kurioms yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (C klasė pagal Child-Pugh), būtina atidžiai stebėti (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vartojimo metodas

Likarda reikia vartoti per burną valgant arba nevalgant.

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Premenopauzinė endokrininė būklė.
• Nėštumo laikotarpis (žr. 4.6 skyrių).
• Žindymo laikotarpis (žr. 4.6 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Menopauzinė būklė

Jei nėra aiški menopauzinė pacientės būklė, prieš pradedant gydymą Likarda reikia nustatyti liuteinizuojančio hormono (LH), folikulus stimuliuojančio hormono (FSH) ir (arba) estradiolio koncentraciją. Likarda gali vartoti tik moterys, kurioms yra pomenopauzinė endokrininė būklė.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Likarda poveikio tyrimuose nedalyvavo pakankamai moterų, kurių kreatinino klirensas yra mažesnis kaip 10 ml/min. Prieš skiriant Likarda tokioms ligonėms, turi būti atidžiai įvertinta galima rizika ir nauda.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientėms, kurioms yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (C klasė pagal Child-Pugh), organizme sisteminė ekspozicija ir galutinis pusinės eliminacijos laikas buvo maždaug du kartus didesni, palyginti su sveikų savanorių rodmenimis. Tokias pacientes būtina atidžiai stebėti (žr. 5.2 skyrių).

Poveikis kaulams

Letrozolas yra stipraus poveikio estrogenų kiekį organizme mažinantis preparatas. Moterims, kurios sirgo osteoporoze ir (arba) buvo patyrusios kaulų lūžių arba kurioms yra padidėjusi osteoporozės rizika, prieš adjuvantinį ir tęstinį adjuvantinį gydymą reikia pagal nustatytą tvarką ištirti kaulų mineralinį tankį bei jį stebėti gydymo letrozolu metu ir po jo. Jei reikia, būtina pradėti osteoporozės gydymą ar profilaktiką ir pacientę atidžiai stebėti. Atsižvelgiant į pacientės saugumo savybes, galima apsvarstyti nuoseklaus adjuvantinio gydymo schemą (2 metus vartoti letrozolo, po to 3 metus - tamoksifeno) (žr. 4.2, 4.8 ir 5.1 skyrius).

Kiti perspėjimai

Letrozolo nerekomenduojama vartoti kartu su tamoksifenu, kitais antiestrogenais ar vaistiniais preparatais, kuriuose yra estrogenų, kadangi jie gali silpninti farmakologinį letrozolo poveikį (žr. 4.5 skyrių).

Tabletėse yra laktozės, todėl Likarda nerekomenduojama vartoti pacientėms, kurioms yra nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, sunkus laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika 

Letrozolą iš dalies metabolizuoja CYP2A6 ir CYP3A4. Cimetidinas (silpnas nespecifinis CYP450 fermentų inhibitorius) letrozolo koncentracijos plazmoje nekeitė. Stipraus poveikio CYP450 inhibitorių poveikis nėra žinomas.

Letrozolo vartojimo kartu su estrogenais ar kitais vaistiniais preparatais nuo vėžio (išskyrus tamoksifeną) klinikinės patirties nėra. Tamoksifenas, kiti antiestrogenai ar vaistiniai preparatai, kuriuose yra estrogenų, gali silpninti farmakologinį letrozolo poveikį. Be to, nustatyta, kad kartu su tamoksifenu vartojamo letrozolo koncentracija plazmoje reikšmingai sumažėja. Letrozolo nerekomenduojama vartoti kartu su tamoksifenu, kitais antiestrogenais ar estrogenais.

In vitro letrozolas slopina citochromo P450 izofermentus 2A6 ir (vidutiniškai) 2C19, tačiau klinikinė tokio poveikio reikšmė nėra žinoma. Dėl šios priežasties letrozolo vartoti kartu su vaistiniais preparatais, kurių eliminacija daugiausia priklauso nuo minėtų izofermentų ir kurių terapinis indeksas yra siauras (pvz., fenitoino, klopidogrelio), reikia atsargiai.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Moterys, kurioms yra perimenopauzinis laikotarpis, bei vaisingo amžiaus moterys

Letrozolo gali vartoti tik moterys, kurioms yra neabejotinai nustatyta pomenopauzinė būklė (žr. 4.4 skyrių). Kadangi gauta pranešimų, jog moterims gydymo letrozolu metu vėl pradėjo funkcionuoti kiaušidės (nepaisant prieš gydymą buvusios akivaizdžios pomenopauzinės būklės), jei reikia, gydytojas su paciente turi aptarti tinkamą kontracepciją.

Nėštumas

Remiantis pranešimais apie pavienius apsigimimų (lytinių lūpų suaugimo, abiejų lyčių lyties organų) atvejus, nėštumo metu vartojamas letrozolas gali sukelti apsigimimų. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

Letrozolo negalima vartoti nėštumo metu (žr. 4.3 ir 5.3 skyrius).

Žindymas

Nežinoma, ar letrozolas/metabolitai išsiskiria į motinos pieną. Pavojaus žindomiems naujagimiams/kūdikiams negalima atmesti.

Letrozolo negalima vartoti žindymo metu (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingumas

Farmakologinis letrozolo poveikis yra susijęs su estrogenų susidarymo mažinimu, kurį sukelia aromatazės slopinimas. Estrogenų sintezės slopinimas moterims premenopauziniu laikotarpiu dėl grįžtamojo ryšio didina gonadotropinų (LH, FSH) kiekį. Dėl padidėjusio FSH gali būti stimuliuojamas folikulų augimas ir pasireikšti ovuliacija.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus 

Letrozolas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai. Vartojant letrozolo gali pasireikšti nuovargis ir svaigulys, be to, nedažnai atsiranda somnolencija, todėl vairuoti ir valdyti mechanizmus reikia atsargiai.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Nepageidaujamų letrozolo reakcijų dažnio įvertinimas daugiausia remiasi klinikinių tyrimų metu gautais duomenimis. 

Nepageidaujamų reakcijų atsirado maždaug iki trečdalio metastazavusiu vėžiu sirgusių letrozolu gydytų pacienčių ir maždaug 80% ligonių, kurioms buvo skiriamas adjuvantinis ar tęstinis adjuvantinis gydymas. Dauguma šių reakcijų atsirado per pirmąsias dvi gydymo savaites.

Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias klinikinių tyrimų metu buvo pranešta dažniausiai, buvo karščio pylimas, hipercholesterolemija, artralgija, nuovargis, smarkus prakaitavimas ir pykinimas.

Svarbios papildomos vartojant letrozolo pasireikšti galinčios reakcijos yra skeleto reiškiniai, pvz., osteoporozė ir (arba) kaulų lūžiai, bei kardiovaskuliniai reiškiniai (įskaitant cerebrovaskulinius ir tromboembolinius reiškinius). Šių nepageidaujamų reakcijų dažnis apibūdintas 1 lentelėje.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėse

Nepageidaujamų letrozolo reakcijų dažnio įvertinimas daugiausia remiasi klinikinių tyrimų metu gautais duomenimis.

Duomenų apie 1 lentelėje išvardytas nepageidaujamas reakcijas gauta klinikinių tyrimų metu bei po letrozolo patekimo į rinką.

1 lentelė 

Nepageidaujamų reakcijų, suskirstytų pagal dažnį (dažnesnės paminėtos pirmiau), dažnis apibūdinamas taip: labai dažnos (≥1/10), dažnos (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažnos (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), retos (nuo ≥1/10 000 iki <1/1000), labai retos (<1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

¹ Apie šias nepageidaujamas reakcijas pranešta tik metastazavusio vėžio gydymo metu.

Kai kurių nepageidaujamų reakcijų dažnis, letrozolo vartojant adjuvantiniam gydymui, reikšmingai skyrėsi. Toliau esančiose lentelėse pateikiama informacijos apie reikšmingus dažnio skirtumus, vartojant vien letrozolo ir vien tamoksifeno bei taikant nuoseklų gydymą letrozolu ir tamoksifenu.

2 lentelė. Adjuvantinė monoterapija letrozolu ir monoterapija tamoksifenu: nepageidaujami reiškiniai, kurių dažnis reikšmingai skyrėsi

3 lentelė. Nuoseklus gydymas ir monoterapija letrozolu: nepageidaujami reiškiniai, kurių dažnis reikšmingai skyrėsi

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas 

Su širdimi susijusios nepageidaujamos reakcijos

Adjuvantinio gydymo metu, be 2 lentelėje pateiktų duomenų, pranešta apie šiuos atitinkamai su letrozolu ir tamoksifenu susijusius nepageidaujamus reiškinius (gydymo trukmės mediana 60 mėnesių ir dar 30 dienų): krūtinės angina, dėl kurios reikėjo atlikti operaciją (1,0% ir 1,0%), širdies nepakankamumas (1,1% ir 0,6%), hipertenzija (5,6% ir 5,7%), smegenų kraujagyslių sutrikimas/praeinantis išemijos priepuolis (2,1% ir 1,9%).

Tęstinio adjuvantinio gydymo metu vartojant atitinkamai letrozolo (gydymo trukmės mediana 5 metai) ir placebo (vartojimo trukmės mediana 3 metai), pasireiškė krūtinės angina, dėl kurios reikėjo atlikti operaciją (0,8% ir 0,6%), pirmą kartą diagnozuota ar pasunkėjusi krūtinės angina (1,4% ir 1,0%), miokardo infarktas (1,0% ir 0,7%), tromboembolinis reiškinys* (0,9% ir 0,3%), insultas/praeinantis išemijos priepuolis * (1,5% ir 0,8%).

Reiškinių, pažymėtų „*“, dažnis dviejose gydymo grupėse skyrėsi statistiškai reikšmingai.

Su skeletu susijusios nepageidaujamos reakcijos

Adjuvantinio gydymo metu gauti su skeletu susiję saugumo duomenys pateikti 2 lentelėje.

Tęstinio adjuvantinio gydymo metu letrozolu gydytoms pacientėms reikšmingai dažniau pasireiškė kaulų lūžiai ir osteoporozė (kaulų lūžiai 10,4% ir osteoporozė 12,2%), palyginti su placebo vartojusiomis pacientėmis (atitinkamai 5,8% ir 6,4%). Gydymo letrozolu trukmės mediana 5 metai, placebo vartojimo trukmės mediana buvo 3 metai.

4.9 Perdozavimas 

Buvo pavienių letrozolo perdozavimo atvejų.

Specifinio perdozavimo gydymo nėra. Perdozavimo atveju skiriamas simptominis ir palaikomasis gydymas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – endokrininę sistemą veikiantys preparatai, hormonų antagonistai ir susiję preparatai, aromatazės inhibitoriai, ATC kodas – L02BG04.

Farmakodinaminis poveikis

Jei skiriama vaistinių preparatų, veikiančių endokrininę sistemą, skatinamojo estrogenų poveikio augimui šalinimas yra būtina sąlyga naviko, kurio audinių augimas priklauso nuo estrogenų, reakcijai į gydymą sukelti. Pomenopauziniu periodu moterų organizme estrogenai daugiausia gaminami veikiant fermentui aromatazei, kuris antinksčių androgenus (visų pirma androstenedioną ir testosteroną) verčia estronu ir estradioliu. Vadinasi, specifiškai užslopinus fermentą aromatazę, galima nuslopinti ir estrogenų biosintezę periferiniuose audiniuose bei naviko audinyje.

Letrozolas yra nesteroidinis aromatazės inhibitorius. Fermentą aromatazę jis slopina konkurenciniu būdu jungdamasis prie aromatazės citochromo P 450 hemo, todėl estrogenų biosintezė mažėja visuose audiniuose, kuriuose šio fermento yra.

Nustatyta, kad sveikoms moterims pomenopauziniu periodu vienkartinė 0,1 mg, 0,5 mg ar 2,5 mg letrozolo dozė mažina estrono ir estradiolio kiekį serume atitinkamai 75%, 78% ir 78% nuo pradinio rodmens. Stipriausias slopinamasis poveikis pasireiškia per 48-78 val. po vaistinio preparato pavartojimo.

Visoms tirtoms moterims, pomenopauziniu periodu sergančioms progresuojančiu krūties vėžiu, 0,1‑5 mg letrozolo paros dozė sumažino estradiolio, estrono ir estrono sulfato kiekį plazmoje 75‑95%, palyginti su pradiniais rodmenimis. Gydant 0,5 mg ar didesne doze, estrono ir estrono sulfato kiekio plazmoje rodmenys būna mažesni, nei įmanoma nustatyti. Tai rodo, kad vartojant tokią dozę, estrogenų sintezė slopinama daugiau. Visoms tirtoms pacientėms estrogenų sintezę letrozolas slopino visu gydymo juo laikotarpiu.

Letrozolas labai specifiškai slopina aromatazės aktyvumą. Steroidinių antinksčių hormonų sintezė nesutrinka. Pacientėms, pomenopauzės periodu gydytoms 0,1‑5 mg letrozolo paros doze, kliniškai reikšmingų kortizolio, aldosterono, 11-deoksikortizolio, 17‑hidroksiprogesterono, AKTH bei renino kiekio plazmoje pokyčių nepastebėta. Po 6 ir 12 gydymo 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg ar 5 mg letrozolo paros doze savaičių AKTH stimuliavimo mėginiu nustatyta, kad aldosterono ar kortizolio gamyba nesumažėjo. Taigi, gydant šiuo vaistiniu preparatu, papildomai vartoti gliukokortikoidų ir mineralkortikoidų nebūtina.

Sveikoms moterims, pomenopauziniu periodu išgėrusioms vienkartinę 0,1 mg, 0,5 mg ar 2,5 mg letrozolo dozę, androgenų (androstenediono ir testosterono) kiekis plazmoje nekito. Androstenediono kiekis plazmoje nekito ir moterų, pomenopauziniu periodu vartojusių 0,1‑5 mg letrozolo paros dozę. Šie duomenys rodo, kad užblokavus estrogenų biosintezę, androgenų pirmtakų organizme nesikaupia. Letrozolu gydomų pacienčių LH ir FSH kiekis plazmoje bei skydliaukės funkcija (remiantis TSH, T4, ir T3 pasisavinimo tyrimų duomenimis) nepakito. 

Adjuvantinis gydymas

BIG 1-98 tyrimas

BIG 1-98 buvo daugiacentris, dvigubai koduotas tyrimas, kuriame dalyvavusios daugiau kaip 8 000 moterų, kurios buvo po menopauzės ir sirgo ankstyvu hormonų receptoriams teigiamu krūties vėžiu, buvo suskirstytos į tokias gydymo grupes:

1. tamoksifenas 5 metus;
2. letrozolas 5 metus;
3. tamoksifenas 2 metus, po to letrozolas 3 metus;
4. letrozolas 2 metus, po to tamoksifenas 3 metus. 

Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo išgyvenamumas be ligos pasireiškimo (ang. Disease-free survival, DFS), antrinės veiksmingumo vertinamosios baigtys buvo laikas iki tolimųjų metastazių atsiradimo (ang. Time to distant metastasis, TDM), išgyvenamumas be tolimųjų metastazių atsiradimo (ang. Distant disease free survival, DDFS), bendrasis išgyvenamumas (ang. Overall survival, OS), išgyvenamumas be sisteminio ligos pasireiškimo (ang. Systemic disease-free survival, SDFS), invazinis kitos krūties vėžys ir laikas iki krūties vėžio atsinaujinimo (ang. Time to breast cancer recurrence).

Veiksmingumo rezultatai (stebėjimo trukmės mediana 26 mėnesiai ir 60 mėnesių)

4 lentelėje pateikiami duomenys atspindi pagrindinės svarbiausiosios analizės (ang. Primary Core Analysis, PCA) rezultatus, gautus remiantis monoterapijos grupių (A ir B) ir pakeisto gydymo grupių (C ir D) duomenų analize (gydymo trukmės mediana – 24 mėnesiai, stebėjimo trukmės mediana – 26 mėnesiai bei gydymo trukmės mediana – 32 mėnesiai, stebėjimo trukmės mediana – 60 mėnesių).

5 metų DFS dažnis buvo 84% vartojant letrozolo ir 81,4% vartojant tamoksifeno.

4 lentelė. Pagrindinė svarbiausioji analizė: išgyvenamumas be ligos pasireiškimo ir bendrasis išgyvenamumas, stebėjimo trukmės mediana 26 mėnesiai ir 60 mėnesių (ITT populiacija)

RS = rizikos santykis; PI = pasikliautinieji intervalai

¹ Log rank testas, stratifikuota pagal atsitiktinių imčių sudarymo galimybes ir chemoterapijos taikymą (taip/ne).

² DFS reiškiniai: lokalus regioninis atsinaujinimas, tolimosios metastazės, invazinis kitos krūties vėžys, antrasis (ne krūties) pirminis vėžys, mirtis nuo bet kokios priežasties nepasireiškus jokiam su vėžiu susijusiam reiškiniui.

73 mėnesių trukmės (mediana) stebėjimo rezultatai (tik monoterapijos grupės)

Monoterapijos grupių analizės (ang. Monotherapy Arms Analysis, MAA) ilgalaikių duomenų papildymas, lyginant letrozolo ir tamoksifeno monoterapijos veiksmingumą (adjuvantinio gydymo trukmės mediana – 5 metai) pateiktas 5 lentelėje.

5 lentelė. Monoterapijos grupių analizė: išgyvenamumas be ligos pasireiškimo ir bendrasis išgyvenamumas, stebėjimo trukmės mediana 73 mėnesiai (ITT populiacija)

¹ Log rank testas, stratifikuota pagal atsitiktinių imčių sudarymo galimybes ir chemoterapijos taikymą (taip/ne).

² DFS reiškiniai: lokalus regioninis atsinaujinimas, tolimosios metastazės, invazinis kitos krūties vėžys, antrasis (ne krūties) pirminis vėžys, mirtis nuo bet kokios priežasties nepasireiškus jokiam su vėžiu susijusiam reiškiniui.

³ Stebėjimo laiko duomenys vertinti iki datos, kai pacientėms vietoj tamoksifeno selektyviai skirta letrozolo.

Nuoseklaus gydymo analizė (ang. Sequential Treatments Analysis, STA)

Nuoseklaus gydymo analizės (STA) metu siekta atsakyti į antrąjį pagrindinį BIG 1-98 klausimą, t. y. ar nuoseklus gydymas tamoksifenu ir letrozolu yra pranašesnis už monoterapiją. Nuoseklaus gydymo atveju DFS, OS, SDFS ar DDFS reikšmingai nesiskyrė nuo atitinkamų monoterapijos rodmenų (6 lentelė).

6 lentelė. Nuoseklaus gydymo analizė, vertinant išgyvenamumą be ligos pasireiškimo, kai letrozolas buvo pirmasis vartotas endokrininę sistemą veikiantis vaistinis preparatas (pakeisto gydymo į STA populiacija) 

¹ Protokolinis apibūdinimas, įskaitant antrąjį (ne krūties) pirminį vėžį, po gydymo keitimo / praėjus dvejiems metams

² Koreguota pagal taikytą chemoterapiją

Reikšmingo DFS, OS, SDFS ar DDFS skirtumo, atlikus STA (nuo atsitiktinių imčių sudarymo) porinį palyginimą, nenustatyta (7 lentelė).

7 lentelė. Nuoseklaus gydymo analizė nuo atsitiktinių imčių sudarymo (STA-R), vertinant išgyvenamumą be ligos pasireiškimo (ITT STA-R populiacija) 

D2407 tyrimas

D2407 buvo atviras, atsitiktinių imčių, daugiacentris poregistracinis saugumo tyrimas, atliktas siekiant palyginti adjuvantinio gydymo letrozolu ir tamoksifenu poveikį mineraliniam kaulų tankiui (MKT) ir riebalų kiekiui serume. Iš viso 262 pacientės arba 5 metus vartojo letrozolo, arba 2 metus vartojo tamoksifeno ir po to 3 metus - letrozolo.

Po 24 mėnesių poveikis pagrindinei vertinamajai baigčiai statistiškai reikšmingai nesiskyrė; juosmeninių slankstelių (L2-L4) MKT letrozolo vartojusių pacienčių grupėje sumažėjo 4,1% (mediana), tamoksifeno vartojusių ligonių grupėje padidėjo 0,3% (mediana).

Nė vienai pacientei, kurios pradinis MKT buvo normalus, osteoporozė po 2 gydymo metų neatsirado, ir tik 1 ligonei, kuriai prieš tyrimą buvo osteopenija (T rodmuo -1,9), gydymo laikotarpiu atsirado osteoporozė (vertinta atliekant centrinę peržiūrą).

Vertinant viso šlaunikaulio MKT, rezultatai buvo panašūs į juosmeninių slankstelių MKT rodmenis, tačiau skirtumas buvo mažesnis.

Lūžių dažnis gydymo grupėse reikšmingai nesiskyrė (juos patyrė 15% letrozolo ir 17% tamoksifeno vartojusių pacienčių).

Po 6 mėnesių bendrojo cholesterolio koncentracijos sumažėjimo, palyginti su pradiniu rodmeniu, mediana tamoksifeno vartojusių ligonių grupėje buvo 16%, panašus sumažėjimas išliko ir kitų apsilankymų metu iki 24 mėnesio. Letrozolo vartojusioms pacientėms bendrojo cholesterolio koncentracija išliko stabili, skirtumas buvo statistiškai reikšmingai palankus tamoksifeno naudai visais laiko taškais.

Tęstinis adjuvantinis gydymas(MA-17)

Daugiacentrio, dvigubai koduoto, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamojo klinikinio tyrimo (MA-17) metu daugiau kaip 5100 moterų, kurios buvo po menopauzės ir kurios sirgo pirminiu krūties vėžiu (jo audinyje nustatyta hormonų receptorių arba jų buvimas netirtas) bei baigė 4,5–6 metų adjuvantinį gydymą tamoksifenu, buvo suskirstytos į atsitiktines imtis ir 5 metus vartojo letrozolo arba placebo.

Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo išgyvenamumas be ligos pasireiškimo, apibrėžtas kaip intervalas tarp priskyrimo atsitiktinei imčiai ir pirmojo lokalaus - regioninio pasikartojimo, tolimosios metastazės ar kitos krūties vėžio pasireiškimo.

Pirmosios suplanuotos tarpinės analizės, atliktos po maždaug 28 mėnesių (mediana) stebėjimo laikotarpio (25% pacienčių buvo stebėtos mažiausiai 38 mėnesius), duomenys parodė, kad gydymas letrozolu reikšmingai (42%, palyginti su placebu) sumažino vėžio atsinaujinimo riziką (RS 0,58; 95% PI 0,45, 0,76; P=0,00003). Šis pranašesnis letrozolo poveikis nepriklausė nuo metastazių limfmazgiuose buvimo. Poveikis bendrajam išgyvenamumui reikšmingai nesiskyrė: mirė 51 letrozolo ir 62 placebo vartojusios ligonės (RS 0,82; 95% PI 0,56, 1,19).

Po pirmosios tarpinės analizės tyrimas buvo atkoduotas ir tęsiamas kaip atviras tyrimas. Placebo vartojusioms moterims buvo leista vartoti letrozolo iki 5 metų. Vietoj placebo vartoti letrozolo pradėjo daugiau kaip 60% tinkamų moterų (kurioms atkodavimo metu liga nebuvo pasireiškusi). Į galutinę analizę buvo įtraukti duomenys 1551 moters, kuri vietoj placebo pradėjo vartoti letrozolo (laikotarpio, praėjusio po adjuvantinio gydymo tamoksifenu pabaigos, mediana buvo 31 mėnuo). Po gydymo pakeitimo letrozolo vartojimo trukmės mediana buvo 40 mėnesių.

Galutinė analizė (stebėjimo laikotarpio mediana 62 mėnesiai) patvirtino reikšmingą krūties vėžio atsinaujinimo rizikos sumažėjimą vartojant letrozolo.

8 lentelė. Išgyvenamumas be ligos atsinaujinimo ir bendrasis išgyvenamumas (modifikuota ITT populiacija) 

MA‑17 poveikio kaulams subtyrimo analizė parodė, kad pacientėms, kurios papildomai vartojo kalcio ir vitamino D, MKT nuo pradinio rodmens, vartojant letrozolo, sumažėjo labiau, nei vartojant placebo. Vienintelis statistiškai reikšmingas skirtumas nustatytas analizuojant viso šlaunikaulio MKT po 2 metų: vartojant letrozolo, sumažėjimo mediana buvo 3,8%, vartojant placebo – 2,0%.

MA‑17 poveikio riebalų kiekiui serume subtyrimo duomenų analizės metu reikšmingo cholesterolio ar bet kokio riebalų parametro skirtumų letrozolo ir placebo vartojusių moterų grupėse nebuvo. 

Atnaujinta poveikio gyvenimo kokybei subtyrimo analizė parodė, kad, vertinant fizinės ar psichinės dalies komponentų įvertinimų sumą ar bet kokį SF-36 (ang. Short Form (36) Health Survey) klausimyno įvertinimą, reikšmingų skirtumų tarp gydymo grupių nebuvo. Analizuojant MENQOL (ang. Menopause-Specific Quality of Life) klausimyno įvertinimą, nustatyta, kad reikšmingai daugiau letrozolo vartojusių pacienčių, palyginti su placebo vartojusiomis ligonėmis, daugiausia nepatogumų kėlė (paprastai pirmaisiais gydymo metais) su estrogenų stoka susiję simptomai, t. y. karščio pylimas ir makšties sausmė. Simptomai, kurie kėlė nepatogumų daugumai pacienčių abiejose gydymo grupėse, buvo raumenų skausmas, statistiškai reikšmingai dažniau atsiradęs placebo vartojusioms ligonėms.

Neoadjuvantinis gydymas

Atliktas dvigubai koduotas klinikinis tyrimas (P024), kurio metu 337 krūties vėžiu sergančias pacientes po menopauzės suskirsčius į atsitiktines imtis buvo skirtas 4 mėnesių gydymas arba 2,5 mg letrozolo doze, arba tamoksifenu. Prieš pradedant tyrimą visoms pacientėms buvo nustatytas T2-T4c, N0-2, M0 stadijų, estrogenų receptoriams ir (arba) progesterono receptoriams teigiamas krūties vėžys, nė viena pacientė nebuvo tinkama krūtį išsaugančiai operacijai. Vertinant kliniškai, objektyvi reakcija į gydymą pasireiškė 55% letrozolo ir 36% tamoksifeno vartojusių pacienčių (p<0,001). Šiuos duomenis patvirtino ir tyrimas ultragarsu (35% letrozolo ir 25% tamoksifeno grupėje, P=0,04) bei mamografija (34% letrozolo ir 16% tamoksifeno grupėje, P<0,001). Iš viso krūtį išsauganti operacija buvo atlikta 45% letrozolo ir 35% tamoksifeno vartojusių pacienčių (P=0,02). Per 4 mėnesių trukmės ikioperacinį neoadjuvantinio gydymo laikotarpį 12% letrozolu gydytų pacienčių ir 17% tamoksifeno vartojusių ligonių pasireiškė ligos progresavimas (vertinant kliniškai).

Pirmiausia pasirenkamas gydymas

Atliktas vienas kontroliuotas dvigubai koduotas klinikinis tyrimas, kurio metu lygintas moterų po menopauzės progresavusio krūties vėžio pirmiausia pasirenkamas gydymas 2,5 mg letrozolo ir 20 mg tamoksifeno paros doze. Tyrimo, kuriame dalyvavo 907 moterys, duomenimis gydymas letrozolu buvo pranašesnis už gydymą tamoksifenu, vertinant laiką iki ligos progresavimo (pirminė vertinamoji baigtis), bendrą objektyvią reakciją, laiką, per kurį preparatas tapo neveiksmingas, bei klinikinę naudą.

9 lentelė. Rezultatai (stebėjimo trukmės mediana 32 mėnesiai)

Vartojant letrozolo, laikas iki progresavimo buvo reikšmingai ilgesnis, o reakcijos dažnis – reikšmingai didesnis, ir toks poveikis nepriklausė nuo to, ar buvo skiriamas adjuvantinis gydymas antiestrogenais. Vartojant letrozolo, laikas iki progresavimo buvo reikšmingai ilgesnis nepriklausomai nuo dominuojančios ligos pasireiškimo srities. Pacientėms, kurioms liga buvo apėmusi tik minkštuosius audinius, laiko iki progresavimo pasireiškimo mediana buvo 12,1 mėnesio, vartojant letrozolo, ir 6,4 mėnesio, vartojant tamoksifeno. Ligonėms, kurioms buvo visceralinių metastazių, laiko iki progresavimo pasireiškimo mediana buvo 8,3 mėnesio, vartojant letrozolo, ir 4,6 mėnesio, vartojant tamoksifeno. 

Tyrimo struktūra buvo tokia, kad, pasireiškus ligos progresavimui, pacientės galėjo arba pradėti kitokį gydymą, arba iš tyrimo pasitraukti. Maždaug 50% pacienčių perėjo į kitokio gydymo grupę, ir gydymo keitimas buvo baigtas iki 36 mėnesio. Laiko iki gydymo keitimo mediana buvo 17 mėnesių (vietoj letrozolo pradedant vartoti tamoksifeno) ir 13 mėnesių (vietoj tamoksifeno pradedant vartoti letrozolo). 

Letrozolo skiriant kaip pirmiausia pasirenkamą progresavusio krūties vėžio gydymą, bendrojo išgyvenamumo mediana buvo 34 mėnesiai, skiriant tamoksifeno – 30 mėnesių (logrank testo P=0,53, nereikšminga). Palankaus letrozolo poveikio bendrajam išgyvenamumui nebuvimas gali būti paaiškintas kryžminiu tyrimo pobūdžiu.

Antrojo pasirinkimo gydymas

Dviejuose gerai kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose, kurių metu buvo lygintas dviejų letrozolo dozių (0,5 mg ir 2,5 mg) ir megestrolio acetato bei aminoglutetimido poveikis, dalyvavo moterys, kurios buvo po menopauzės, sirgo progresavusiu krūties vėžiu ir anksčiau buvo gydytos antiestrogenais.

Moterims, vartojusioms 2,5 mg letrozolo paros dozę arba megestrolio acetato, laikas iki ligos progresavimo reikšmingai nesiskyrė (P=0,07). 2,5 mg letrozolo paros dozės poveikis, palyginti su megestrolio acetato poveikiu, buvo statistiškai reikšmingai pranašesnis, vertinant bendrąjį objektyvios naviko reakcijos dažnį (24% ir 16%, P=0,04), ir laiką, per kurį gydymas tapo neveiksmingas (P=0,04). Bendrasis išgyvenamumas 2 grupėse reikšmingai nesiskyrė (P=0,2).

Antrojo tyrimo metu moterims, vartojusioms 2,5 mg letrozolo paros dozę arba aminoglutetimido, reakcijos dažnis reikšmingai nesiskyrė (P=0,06). Gydymas 2,5 mg letrozolo paros doze buvo statistiškai reikšmingai pranašesnis už gydymą aminoglutetimidu, vertinant laiką iki ligos progresavimo (P=0,008), laiką, per kurį gydymas tapo neveiksmingas (P=0,003), bei bendrąjį išgyvenamumą (P=0,002).

Vyrų krūties vėžys

Vyrų krūties vėžio gydymas letrozolu netirtas.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Letrozolas greitai ir visiškai absorbuojamas iš virškinimo trakto (vidutinis absoliutus biologinis prieinamumas yra 99,9%). Maistas šiek tiek lėtina preparato absorbciją (t_max mediana yra 1 val., jei vaistinio preparato vartojama nevalgius, ir 2 val. – jei po valgio; vidutinė C_max yra 129 ± 20,3 nmol/l, jei vaistinio preparato vartojama nevalgius, ir 98,7 ± 18,6 nmol/l – jei po valgio), tačiau absorbcijos apimtis (plotas po koncentracijos kreive, AUC) nepakinta. Manoma, kad nedidelis absorbcijos greičio pokytis nėra kliniškai svarbus, todėl letrozolo galima vartoti neatsižvelgiant į valgymo laiką.

Pasiskirstymas

Maždaug 60% letrozolo jungiasi prie plazmos baltymų, daugiausia albuminų (55%). Eritrocituose preparato koncentracija būna maždaug 80% koncentracijos plazmoje. Išgėrus 2,5 mg ¹⁴C žymėto letrozolo, plazmoje maždaug 82% radioaktyvumo buvo susiję su nepakitusiu preparatu. Vadinasi, sisteminė metabolitų ekspozicija yra maža. Letrozolas greitai ir plačiai pasiskirsto. Nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai, tariamasis pasiskirstymo tūris yra apie 1,87 ± 0,47 l/kg.

Biotransformacija

Letrozolas daugiausia eliminuojamas vykstant metabolizmui į farmakologiškai neaktyvų metabolitą karbinolį (CL_m = 2,1 l/val.), tačiau metabolizmas, palyginti su kepenų kraujotaka (maždaug 90 l/val.), yra lėtas. Nustatyta, kad letrozolą metabolizuoti į neaktyvų metabolitą gali citochromo P 450 izofermentai 3A4 ir 2A6.

Nedidelis neidentifikuotų metabolitų kiekis ir tiesioginis preparato išskyrimas pro inkstus bei su išmatomis letrozolo eliminacijai yra mažai reikšmingas. Iš sveikų savanorių pomenopauzinių moterų, išgėrusių 2,5 mg ¹⁴C žymėto letrozolo dozę, organizmo per dvi savaites 88,2 ± 7,6% radioaktyvaus preparato išsiskyrė su šlapimu, o 3,8 ± 0,9% – su išmatomis. Ne mažiau kaip 75% radioaktyvumo, išsiskyrusio su šlapimu per 216 val. (84,7 ± 7,8% dozės), buvo susiję su karbinolio gliukuronidu, maždaug 9% – su dviem neidentifikuotais metabolitais, 6% – su nepakitusiu letrozolu.

Letrozolo galutinės pusinės eliminacijos laikas kraujo plazmoje yra maždaug 2 paros. Vartojant 2,5 mg paros dozę, pusiausvyrinė apykaita nusistovi per 2‑6 savaites, koncentracija plazmoje būna maždaug 7 kartus didesnė, nei koncentracija, kuri susidaro išgėrus vienkartinę 2,5 mg dozę, ir 1,5‑2 kartus didesnė, nei apskaičiuota atsižvelgiant į koncentraciją po vienkartinės 2,5 mg dozės pavartojimo. Vadinasi, vartojant 2,5 mg paros dozę, letrozolo farmakokinetika nėra visiškai tiesinė. Kadangi pusiausvyrinės koncentracijos dydis nekinta, galima daryti išvadą, kad letrozolo organizme nesikaupia.

Specifinės pacientų populiacijos

Senyvos pacientės

Amžius įtakos letrozolo farmakokinetikai nedaro.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Ištyrus 19 savanorių, kuriems buvo įvairaus sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas 24 val. laikotarpiu 9‑116 ml/min.), letrozolo farmakokinetikos pokyčių po vienkartinės 2,5 g dozės pavartojimo nustatyta.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Atliktas panašus tyrimas, kuriame dalyvavo savanoriai, kuriems buvo įvairaus sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas. Nustatyta, kad žmonėms, kuriems buvo vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (B klasė pagal Child-Pugh), vidutinis letrozolo AUC buvo 37% didesnis nei esant normaliai kepenų funkcijai, tačiau liko normos ribose (nustatytose asmenims, kurių kepenų funkcija nebuvo sutrikusi). Tiriant vienkartinės letrozolo dozės farmakokinetiką aštuonių savanorių vyrų, kurie sirgo kepenų ciroze ir kuriems buvo sunkus kepenų funkcijos surikimas (C klasė pagal Child-Pugh skalę), organizme, preparato AUC ir pusinės eliminacijos laikas buvo atitinkamai 95% ir 187% didesni negu sveikų savanorių (N=8). Vadinasi, pacientėms, kurių kepenų veikla sutrikusi, letrozolo reikia skirti atsargiai ir tik įvertinus galimos rizikos ir naudos santykį.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Atlikus įvairių ikiklinikinių tyrimų su įprastinėmis gyvūnų rūšimis, duomenų apie sisteminį ar su organais susijusį toksinį poveikį negauta.

Graužikams iki 2000 mg/kg kūno svorio letrozolo dozė sukėlė nesunkų ūminį toksinį poveikį. Šunims 100 mg/kg kūno svorio letrozolo dozė sukėlė vidutinio sunkumo toksinį poveikį.

Kartotinių dozių toksinio poveikio tyrimai, kai žiurkėms ir šunims letrozolo buvo skiriama 12 mėn., parodė, kad sukeltus svarbiausius pokyčius galima priskirti farmakologiniam preparato poveikiui. Nepageidaujamo poveikio nesukeliančios dozės riba abiem rūšims buvo 0,3 mg/kg kūno svorio.

Mutageninio poveikio tyrimų (in vitro ir in vivo) duomenimis, letrozolas genotoksinio poveikio nesukelia.

104 savaičių trukmės kancerogeninio poveikio tyrimo metu žiurkių patinams su vaistiniu preparatu susijusių navikų neatsirado. Žiurkių patelėms bet kokia tirta dozė sumažino gerybinių ar piktybinių pieno liaukų navikų atsiradimo dažnį.

Kliniškai reikšmingos geriamojo letrozolo dozės vaikingoms žiurkių ir triušių patelėms sukėlė embriotoksinį ir fetotoksinį poveikį. Gyviems atsivestiems žiurkių jaunikliams dažniau atsirado sklaidos defektų, įskaitant kupolo formos galvą ir kaklinių bei centrinių slankstelių suaugimą. Triušiams sklaidos defektų nepadažnėjo. Nežinoma, ar tai buvo netiesioginis farmakologinio poveikio (estrogenų biosintezės slopinimo) rezultatas, ar tiesioginis vaistinio preparato poveikis (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius).

Ikilinikinių tyrimų metu nustatytas poveikis atitiko žinomą farmakologinį poveikį, ir tai buvo vieninteliai žmonėms aktualūs su saugumu susiję duomenys, gauti tyrimų su gyvūnais metu.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas 

Tabletės šerdis

Laktozė monohidratas

Kukurūzų krakmolas

Hipromeliozė 2910

Mikrokristalinė celiuliozė

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė

Hipromeliozė 6 cp

Titano dioksidas (E171)

Geltonasis geležies oksidas (E172)

Makrogolis 400

Talkas

6.2 Nesuderinamumas 

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas 

3 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos 

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Pakuotės dydis: 10, 14, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98 arba 100 plėvele dengtų tablečių lizdinėmis plokštelėmis (PVC/PVdC//Al).

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti 

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.