Axympa [Mycophenolic acid Teva]

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS 

Axympa 360 mg skrandyje neirios tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS  

Axympa 360 mg skrandyje neirios tabletės

Kiekvienoje skrandyje neirioje tabletėje yra 360 mg mikofenolio rūgšties (mikofenolato natrio druskos pavidalu).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas. Kiekvienoje tabletėje yra 27,9 mg (1,21 mmol) natrio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Skrandyje neiri tabletė. 

360 mg

Persikų spalvos, pailgos, abipus išgaubtos, skrandyje neiriu dangalu padengtos tabletės, kurių vienoje pusėje juodais dažais užrašyta „M2“, o kita tablečių pusė yra lygi.

Pastaba. Tabletės ilgis ir plotis yra 17,50 ± 0,2 mm ir 10,35 ± 0,2 mm.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Axympa skirtas vartoti kartu su ciklosporinu ir kortikosteroidais ūminio transplantato atmetimo profilaktikai suaugusiems pacientams po alogeninio inksto persodinimo.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą Axympa pradėti ir palaikomąjį gydymą tęsti turi tinkamos kvalifikacijos transplantologijos specialistas.

Rekomenduojama dozė yra 720 mg, kurią reikia vartoti du kartus per parą (1 440 mg paros dozė). Atsižvelgiant į mikofenolio rūgšties (MFR) kiekį, ši natrio mikofenolato dozė atitinka 1 g mikofenolato mofetilio dozę du kartus per parą (2 g paros dozę).

Papildomą informaciją apie atitinkamas gydomąsias natrio mikofenolato ir mikofenolato mofetilio dozes žr. 4.4 ir 5.2 skyriuose. 

Pirmą kartą pradedamiems gydyti (de novo) pacientams, Axympa reikia pradėti vartoti per 72 valandas po organo persodinimo.

Axympa galima išgerti valgant arba be maisto. Pacientai gali pasirinkti bet kurią galimybę, bet turi laikytis pasirinkto varianto (žr. 5.2 skyrių). 

Kad nebūtų pažeistas skrandyje neirios dangos vientisumas, Axympa negalima smulkyti.

Jeigu Axympa būtina susmulkinti, reikia stengtis neįkvėpti miltelių arba kad jų nepatektų ant odos ar gleivinių.

Vaikų populiacija

Nepakanka Axympa saugumo ir veiksmingumo vaikams ir paaugliams duomenų. Farmakokinetikos vaikų populiacijos pacientų, kuriems persodintas inkstas, organizme duomenys yra riboti (žr. 5.2 skyrių).

Senyviems pacientams

Rekomenduojama dozė senyviems pacientams yra 720 mg du kartus per parą.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių inkstų funkcija po operacijos vėluoja, dozės keisti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Pacientus, kuriems yra sunkus inkstų nepakankamumas (glomerulų filtracijos greitis yra < 25 ml x min.^-1 x 1,73 m^-2), reikia atidžiai stebėti ir negalima viršyti Axympa 1 440 mg paros dozės.

Pacientams, kurių  kepenų funkcija sutrikusi

Pacientus, kuriems yra persodintas inkstas ir pasireiškia sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, dozės keisti nereikia.

Gydymas atmetimo epizodų metu

Persodinto inksto atmetimas nekeičia mikofenolio rūgšties (MFR) farmakokinetikos. Axympa dozavimo keisti ar pertraukti nereikia.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas natrio mikofenolatui, mikofenolio rūgščiai ar mikofenolato mofetiliui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai. 

Axympa negalima vartoti moterims žindymo laikotarpiu ir vaisingo amžiaus moterims, kurios nevartoja labai veiksmingų kontracepcijos metodų (žr. 4.6 skyrių).

Informaciją apie vartojimą nėštumo metu ir žindymo laikotarpiu bei kontracepcijos poreikį žr. 4.6 skyrių.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės 

Pacientams, kurių imuninė sistema slopinama pagal planą, kurio sudėtyje yra vaistinių preparatų derinys, įskaitant Axympa, yra didesnė limfomų ir kitų piktybinių navikų, ypač odos navikų atsiradimo rizika (žr. 4.8 skyrių). Pasirodo, rizika yra daugiau susijusi su imuninės sistemos slopinimo intensyvumu ir trukme nei kuriuo nors specifiniu vaistiniu preparatu. Norint iki minimumo sumažinti odos vėžio riziką, paprastai rekomenduojama riboti saulės šviesos ir UV spindulių ekspoziciją, dėvint apsauginius drabužius ir naudojant nuo saulės spindulių saugančias priemones, kuriose yra labai aktyvių apsaugos veiksnių.

Axympa vartojantiems pacientams reikia paaiškinti, kad nedelsdami paneštų apie bet kokius atsiradusius infekcinės ligos požymius, netikėtas kraujosruvas, kraujavimą arba bet kokias kitas kaulų čiulpų slopinimo apraiškas.

Imunodepresantais, įskaitant Axympa, gydomiems pacientams yra didesnė oportunistinių mikroorganizmų (bakterijų, grybelių, virusų ir pirmuonių) sukeltų infekcinių ligų, mirtinų infekcinių ligų ir sepsio rizika (žr. 4.8 skyrių). Tokios oportunistinių mikroorganizmų sukeltos infekcinės ligos yra su BK virusu susijusi nefropatija ir su JC virusu susijusi progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija (PDL). Šios infekcinės ligos dažnai yra susijusios su labai stipriu bendruoju imuninės sistemos slopinimu ir gali sukelti sunkias arba mirtinas būkles, į kurias gydytojai turi atsižvelgti, diferencijuodami diagnozę pacientams, kurių imuninė sistema nuslopinta ir blogėja inkstų funkcija arba atsiranda neurologinių simptomų.

Buvo pranešta apie MFR dariniais (įskaitant mikofenolato mofetilį ir natrio mikofenolatą) kartu su kitais imunosupresantais gydomiems pacientams pasireiškusius grynos eritropoezės ląstelių aplazijos (GELA) atvejus. Mechanizmas, kuriuo MFR dariniai sukelia GELA, nežinomas. GELA gali išnykti, sumažinus dozę arba nutraukus gydymą. Gydymą Axympa galima pradėti tik tinkamai prižiūrint persodinto organo recipientus, kad iki minimumo sumažėtų persodinto organo atmetimo rizika (žr. 4.8 skyrių).

Reikia stebėti, ar pacientams, kurie vartoja Axympa, nepasireiškia kraujo sutrikimas (pvz., neutropenija ar anemija, žr. 4.8 skyrių), kurie gali būti susiję su pačia MFR, kitais kartu vartojamais vaistiniais preparatais, virusinėmis infekcinėmis ligomis arba kai kuriais šių priežasčių deriniais. Pacientams, kurie vartoja Axympa, reikia ištirti visų kraujo ląstelių kiekius kiekvieną savaitę per pirmąjį mėnesį, du kartus per mėnesį antrąjį ir trečiąjį gydymo mėnesiais, o vėliau – vieną kartą per mėnesį visus pirmuosius gydymo metus. Jeigu pasireiškia kraujo sutrikimas (pvz., neutropenija, kai absoliutus neutrofilų kiekis yra < 1,5 x 10³/μl, arba anemija), gali prireikti pertraukti arba nutraukti Axympa vartojimą.

Pacientams reikia paaiškinti, kad gydymo MFR metu skiepijimas gali būti mažiau veiksmingas ir reikia vengti skiepytis gyvomis susilpnintomis vakcinomis (žr. 4.5 skyrių). Gali būti naudinga pasiskiepyti nuo gripo. Vakciną skiriantis gydytojas turi atsižvelgti į nacionalines skiepijimo nuo gripo rekomendacijas.

MFR darinių vartojimas yra susijęs nepageidaujamų reiškinių virškinimo sistemoje padažnėjimu, įskaitant nedažnus virškinimo trakto išopėjimo, kraujavimo ir prakiurimo atvejus, todėl pacientams, kurie serga aktyvia sunkia virškinimo organų liga, Axympa vartoti reikia atsargiai.

Rekomenduojama nevartoti Axympa kartu su azatioprinu, nes šių vaistinių preparatų vartojimas kartu neištirtas.

Mikofenolio rūgšties (natrio druskos pavidalu) negalima neapgalvotai sukeisti mikofenolato mofetiliu, nes skiriasi jų farmakokinetinės savybės.

Axympa skiriamas kartu su kortikosteroidais ir ciklosporinu. 

Patirtis skiriant vartoti kartu su indukciniu gydymu (pvz., anti-T limfocitiniu globulinu ar baziliksimabu) yra ribota. Axympa vartojimo kartu su kitais imunosupresantais (pvz., takrolimuzu) veiksmingumas ir saugumas neištirti.

Axympa vartojant kartu su vaistiniais preparatais, kurie veikia enterohepatinę cirkuliaciją (pvz., kolestiraminas ar aktyvintoji anglis), MFR sisteminė ekspozicija gali sumažėti iki mažesnės už gydomąją ir gali sumažėti veiksmingumas. 

Axympa yra IMPDH (inozinmonofosfato dehidrogenazės) inhibitorius. Todėl reikia vengti jį vartoti pacientams, kuriems yra retas įgimtas hipoksantinguaninfosforiboziltransferazės (HGPRT) trūkumas, pavyzdžiui: yra Lesch-Nyhan ar Kelley-Seegmiller sindromas.

Gydymo Axympa negalima pradėti, negavus neigiamo nėštumo testo. Reikia naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą, prieš pradedant gydymą Axympa, gydymo metu ir paskui dar šešias savaites po gydymo pabaigos (žr. 4.6 skyrių).

Kiekvienoje Axympa 180 mg skrandyje neirioje tabletėje yra 0,61 mmol (13,9 mg) natrio. Į tai turi atsižvelgti pacientai, kurie riboja su maistu suvartojamą natrio kiekį.

Kiekvienoje Axympa 360 mg skrandyje neirioje tabletėje yra 1,21 mmol (27,9 mg) natrio. Į tai turi atsižvelgti pacientai, kurie riboja su maistu suvartojamą natrio kiekį.

4.4 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Buvo pranešta apie toliau išvardytą MFR sąveiką su kitais vaistiniais preparatais.

Acikloviras ir gancikloviras

Galimas kaulų čiulpų slopinimas pacientams, vartojantiems Axympa kartu su acikloviru arba gancikloviru, netirtas. Galima numatyti, kad aciklovirą ar ganciklovirą vartojant kartu su Axympa, dėl galimos konkurencinės sekrecijos inkstų kanalėliuose padidės mikofenolio rūgšties gliukuronido (MFRG) ir acikloviro ar gancikloviro koncentracijos.

Kliniškai reikšmingų MFRG farmakokinetikos pokyčių pacientų, kurių inkstų funkcija yra pakankama, organizme nesitikima. Jeigu yra inkstų funkcijos sutrikimas, MFRG ir acikloviro ar gancikloviro koncentracijos plazmoje gali padidėti. Reikia laikytis acikloviro ar gancikloviro dozės keitimo rekomendacijų ir pacientus atidžiai stebėti.

Skrandžio gleivinę apsaugantys vaistiniai preparatai

Antacidiniai preparatai, kurių sudėtyje yra magnio ir aliuminio

Nustatyta, kad Axympa pavartojus kartu su vienkartine antacidinių preparatų, kurių sudėtyje yra magnio ir aliuminio, doze, MFR AUC ir C_max sumažėjo atitinkamai maždaug 37 % ir 25 %. Kartais pasireiškiančią dispepsiją galima gydyti su pertraukomis vartojamais antacidiniais preparatais, kurių sudėtyje yra magnio ir aliuminio. Visgi nerekomenduojamas ilgalaikis gydymas, kiekvieną dieną vartojant antacidinių preparatų, kurių sudėtyje yra magnio ir aliuminio, kartu su Axympa, nes gali sumažėti mikofenolio rūgšties ekspozicija ir veiksmingumas.

Protonų siurblio inhibitoriai

Tiriant sveikus savanorius, MFRG farmakokinetikos pokyčių pavartojus Axympa kartu su 40 mg pantoprazolo, kuris buvo vartotas du kartus per parą keturias paras, nepastebėta. Duomenų apie kitų protonų siurblio inhibitorių didelių dozių vartojimą nėra.

Geriamieji kontraceptikai

MMF sąveikos su geriamaisiais kontraceptikais tyrimai sąveikos neparodė. Atsižvelgiant į MFR metabolizmo savybes, Axympa sąveikos su geriamaisiais kontraceptikais nesitikima.

Kolestiraminas ir tulžies rūgštis sujungiantys vaistiniai preparatai

Vartojant kartu vaistinius preparatus arba taikant kartu gydymo būdus, kurie gali sujungti tulžies rūgštis (pvz., tulžies rūgštį sujungiančios medžiagos arba geriamoji aktyvintoji anglis), gydyti reikia atsargiai, nes gali sumažėti MFR ekspozicija ir dėl to gali mažėti Axympa veiksmingumas.

Ciklosporinas

Pacientams, kurių būklė po inkstų persodinimo yra stabili, vartojant Axympa dozes pusiausvyros apykaitos sąlygomis, ciklosporino farmakokinetinės savybės nepakinta. Žinoma, kad kartu su mikofenolato mofetiliu vartojamas ciklosporinas mažina MFR ekspoziciją. Kartu su Axympa vartojamas ciklosporinas taip pat gali mažinti MFR koncentraciją (remiantis ekstrapoliuotais mikofenolato mofetilio duomenimis, maždaug 20 %), bet tikslus sumažėjimo mastas nežinomas, nes tokia sąveika netirta. Vis dėlto buvo atlikti veiksmingumo vartojant kartu su ciklosporinu tyrimai, todėl dėl šios sąveikos rekomenduojamo Axympa dozavimo keisti nereikia. Pertraukus arba nutraukus ciklosporino vartojimą, Axympa dozavimą reikia peržiūrėti, atsižvelgiant į imuninės sistemos slopinimo planą.

Takrolimuzas

Kryžminio kalcineurino vartojimo pacientams, kurių būklė po inkstų persodinimo yra stabili, tyrimo duomenimis, buvo išmatuoti pusiausvyros apykaitos Axympa farmakokinetikos rodmenys vartojant ir Neoral, ir takrolimuzą. Vidutinis MFR AUC buvo 19 % didesnis (90 % PI: -3, +47), o vidutinis MFRG AUC buvo maždaug 30 % mažesnis (90 % PI: 16, 42), gydymą takrolimuzu palyginus su gydymu Neoral. Be to, vietoj Neoral pradėjus gydymą takrolimuzu, MFR AUC kintamumas skirtingų tiriamųjų organizme padvigubėjo. Gydytojai turi atsižvelgti į šiuos MFR AUC ir kintamumo padidėjimus ir pagal klinikines aplinkybes keisti Axympa dozavimą. Jeigu planuojama vieną kalcineurino inhibitorių pakeisti kitu, reikia atidžiai stebėti paciento klinikinę būklę.

Gyvos susilpnintos vakcinos

Pacientų, kurių imuninis atsakas yra sutrikęs, negalima skiepyti gyvomis susilpnintomis vakcinomis. Antikūnų atsakas į kitokias vakcinas gali būti susilpnėjęs.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys

Gydymo Axympa negalima pradėti, negavus neigiamo nėštumo testo.

Vyrų ir moterų kontracepcija

Vaisingo amžiaus moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą, prieš pradėdamos gydymą Axympa, gydymo Axympa metu ir paskui dar šešias savaites po paskutiniosios Axympa dozės išgėrimo.

Lytiškai aktyviems vyrams rekomenduojama naudoti prezervatyvus gydymo metu ir iš viso dar 13 savaičių po paskutiniosios Axympa dozės išgėrimo. Be to, šių pacientų vyrų partnerėms moterims rekomenduojama naudoti labai veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu ir iš viso dar 13 savaičių po paskutiniosios Axympa dozės išgėrimo.

Nėštumas

Axympa nerekomenduojama vartoti nėštumo metu ir gydymą reikia keisti, jeigu yra kitokių gydymo galimybių. 

Axympa vartojimo moterims nėštumo metu duomenys yra riboti. Vis dėlto buvo pranešta apie apsigimimus, įskaitant ausų apsigimimus (t. y. nenormalų išorinės ar vidurinės ausies susiformavimą arba jų nesusiformavimą, gomurio ir lūpos nesuaugimą, per mažą žandikaulį [micrognathia] ir kardiomiopatijas) pacienčių, kurioms nėštumo metu buvo mikofenolio rūgšties ekspozicija, vaikams. Buvo pranešta apie pacienčių, kurioms nėštumo metu buvo mikofenolio rūgšties ekspozicija, savaiminio persileidimo atvejus. Tyrimai su gyvūnais parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

Žindymas

MFR išsiskiria į žindomų žiurkių patelių pieną. Nežinoma, ar Axympa išsiskiria į motinos pieną. Kadangi žindomiems kūdikiams gali pasireikšti sunkios nepageidaujamos reakcijos į MFR, Axympa negalima vartoti motinoms žindymo laikotarpiu (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingumas

Specialių Axympa poveikio vaisingumui tyrimų su žmonėmis neatlikta. Poveikio žiurkių patinų ir patelių vislumui tyrimų duomenimis, poveikio nepastebėta vartojant atitinkamai iki 40 mg/kg ir 20 mg/kg dozes (žr. 5.3 skyrių). 

 4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Atsižvelgiant į veikimo mechanizmą, farmakodinamikos duomenis ir nepageidaujamas reakcijas, apie kurias buvo pranešta, tokio poveikio nesitikima.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Atsižvelgiant į klinikinių tyrimų metu pasireiškusias nepageidaujamas reakcijas į vaistinį preparatą, galimas toliau išvardytas nepageidaujamas poveikis.

Piktybiniai navikai

Pacientams, kurių imuninė sistema slopinama pagal gydymo planus, į kurių sudėtį įeina vaistinių preparatų deriniai, įskaitant MFR, yra didesnė limfomų ir kitų piktybinių navikų, ypač odos navikų atsiradimo rizika (žr. 4.4 skyrių). Limfoproliferacinė liga arba limfoma buvo diagnozuota 2 de novo gydytiems pacientams (0,9 %) ir 2 pacientams, kuriems taikytas palaikomasis gydymas Axympa iki 1 metų (1,3 %). Kitoks nei melanoma odos vėžys pasireiškė 0,9 % de novo gydytų pacientų ir 1,8 % pacientų, kuriems taikytas palaikomasis gydymas Axympa iki 1 metų. Kitokio tipo piktybiniai navikai pasireiškė 0,5 % de novo gydytų pacientų ir 0,6 % pacientų, kuriems taikytas palaikomasis gydymas.

Oportunistinių mikroorganizmų sukeltos infekcinės ligos

Visiems pacientams, kuriems persodinami organai, yra padidėjusi oportunistinių mikroorganizmų sukeltų infekcinių ligų rizika. Rizika didėja, didėjant bendrajam imuninės sistemos slopinimui (žr. 4.4 skyrių). Dažniausi infekcinių ligų oportunistiniai sukėlėjai de novo gydytiems pacientams, kuriems buvo persodinti inkstai, gydytiems Axympa kartu su kitais imunosupresantais ir stebėtiems iki 1 metų kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų metu, buvo citomegalovirusai (CMV), kandidozė ir Herpes simplex. Buvo pranešta, kad CMV infekcija (serologija, viremija ar infekcinė liga) pasireiškė 21,6 % de novo gydytų pacientų ir 1,9 % pacientų po inkstų persodinimo, kuriems taikytas palaikomasis gydymas.

Senyvi pacientai

Senyviems pacientams paprastai yra didesnė nepageidaujamų reakcijų į vaistinį preparatą dėl imuninės sistemos slopinimo rizika.

Kitos nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą

Toliau esančioje 1 lentelėje yra nurodytos nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą, kurios gali būti arba yra susijusios su Axympa, apie kurias buvo pranešta kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų metu pacientams po inkstų persodinimo, kurie 12 mėnesių vartojo 1 440 mg Axympa dozę per parą kartu su ciklosporino mikroemulsija ir kortikosteroidais. Lentelė užpildyta, atsižvelgiant į MedDRA organų sistemų klases.

Nepageidaujamos reakcijos yra išvardytos, naudojant tokias sutrikimų dažnio kategorijas.

1 lentelė

* apie reiškinį pranešė tik vienas pacientas (iš 372).

Pastaba. Pacientai po inksto persodinimo buvo gydyti 1 440 mg Axympa paros doze iki vienerių metų. Buvo gauti panašūs duomenys gydymo de novo ir palaikomojo gydymo po organo persodinimo populiacijoje, nors stebėtos mažesnio dažnio tendencijos palaikomojo gydymo grupės pacientams.

Po vaistinio preparato patekimo į rinką buvo nustatytas išbėrimas kaip nepageidaujama reakcija į vaistinį preparatą.

Toliau išvardytos papildomos nepageidaujamos reakcijos yra MFR darinių grupei priskiriamas poveikis.

Virškinimo trakto sutrikimai

Kolitas, CMV gastritas, žarnos prakiurimas, skrandžio opos, dvylikapirštės žarnos opos.

Infekcijos ir infestacijos

Sunkios, gyvybei pavojingos infekcinės ligos, įskaitant meningitą, infekcinį endokarditą, tuberkuliozę ir atipinę mikobakterijų infekciją. Buvo pranešta apie su BK virusais susijusios nefropatijos, o taip pat su JC virusais susijusios progresuojančios daugiažidininės leukoencefalopatijos (PDL) atvejus pacientams, gydytiems imunodepresantais, įskaitant Axympa (žr. 4.4 skyrių).

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Neutropenija, pancitopenija.

Buvo pranešta apie grynos eritropoezės ląstelių aplazijos (GELA) atvejus MFR dariniais gydomiems pacientams (žr. 4.4 skyrių).

MFR dariniais gydomiems pacientams pavieniais atvejais buvo stebėta nenormali neutrofilų morfologija, įskaitant įgytą Pelgerio-Hjue (Pelger-Huët) anomaliją. Šie pokyčiai nesusiję su neutrofilų funkcijos sutrikimu. Šie pokyčiai kraujo tyrimuose gali rodyti neutrofilų brendimo poslinkį į kairę, kuris gali būti klaidingai interpretuojamas kaip infekcinės ligos požymis pacientams, kurių imuninė sistema yra slopinama, pavyzdžiui: vartojantiems Axympa.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Gauta pranešimų apie tyčinį ar atsitiktinį Axympa perdozavimą, nors ne visiems pacientams pasireiškė susiję nepageidaujami reiškiniai.

Šiais perdozavimo atvejais, kuriais buvo pranešta apie nepageidaujamus reiškinius, reiškiniai atitiko vaistinių preparatų grupės saugumo duomenis (dažniausiai kraujo sutrikimai, sepsis) (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

Nors neaktyvų MFRG metabolitą galima pašalini iš organizmo dializės būdu, nereikėtų tikėtis, kad pasišalins kliniškai reikšmingi aktyvios MFR kiekiai. Tai didele dalimi susiję su tuo, kad labai didelė MFR dalis prisijungia prie plazmos baltymų (97 %). Veikdamos MFR enterohepatinę cirkuliaciją, tulžies rūgštis sujungiančios medžiagos (pvz., kolestiraminas) gali mažinti sisteminę MFR ekspoziciją.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – imunosupresantai: selektyvieji imunosupresatai.

ATC kodas – L04AA06.

MFR yra stiprus, selektyvusis, nekonkurencinis, grįžtamasis inozinmonofosfato dehidrogenazės inhibitorius ir todėl slopina guanozino nukleotidų de novo sintezę, neįsiterpdamas į DNR. Kadangi T ir B limfocitų proliferacija labai priklauso nuo purinų de novo sintezės, o kitų rūšių ląstelės gali naudoti kitus sintezės būdus, MFR limfocitus citostatiškai veikia stipriau nei kitas ląsteles.

5.2 Farmakokinetinės savybės 

Absorbcija

Didelė dalis išgertos natrio mikofenolato yra gerai absorbuojama. Kadangi tabletė padengta skrandyje neiriu sluoksniu, didžiausia MFR koncentracija pasiekiama (t_max) per maždaug 1,5‑2 val. Maždaug 10 % visų ryte išgertos dozės farmakokinetikos duomenų rodo ilgesnį (kartais net keliomis valandomis) t_max, bet poveikio MFR ekspozicijai per 24 valandas (per parą) nesitikima.

Stabilios būklės pacientams po inkstų persodinimo, kurių imuninė sistema slopinama pagal gydymo planą, kurio pagrindą sudaro ciklosporinas, duomenimis, iš virškinimo trakto absorbuojama 93 % MFR, o absoliutus jo biologinis prieinamumas yra 72 %. Axympa farmakokinetinės savybės priklauso nuo dozės ir farmakokinetika yra tiesinė, vartojant nuo 180 mg iki 2 160 mg dozes. 

Išgėrus vienkartinę 720 mg Axympa dozę valgant riebų maistą (55 g riebalų, 1 000 kalorijų), palyginti su išgerta nevalgius, sisteminė MFR ekspozicija (AUC – tai yra labiausiai su veiksmingumu susijęs farmakokinetinis rodmuo) nepakito. Vis dėlto didžiausia MFR koncentracija (C_max) sumažėjo 33 %. Be to, t_lag ir t_max buvo vidutiniškai 3‑5 val. ilgesni, o kelių pacientų t_max buvo > 15 valandų. Dėl maisto poveikio vienos Axympa dozės absorbcija gali persidengti su kitos dozės absorbcija. Vis dėlto nenustatyta, kad šis poveikis būtų kliniškai reikšmingas.

Pasiskirstymas

MFR pasiskirstymo tūris pusiausvyros apykaitos sąlygomis yra 50 litrų. Daug mikofenolio rūgšties ir mikofenolio rūgšties gliukuronidų prisijungia prie plazmos baltymų (atitinkamai 97 % ir 82 %). Laisvos MFR koncentracija gali didėti, sumažėjus prisijungimo prie baltymų vietų kiekiui (uremija, kepenų funkcijos nepakankamumas, hipoalbuminemija, didele dalimi prie plazmos baltymų prisijungiančių vaistinių preparatų vartojimas kartu). Dėl to pacientams gali padidėti su MFR susijusio nepageidaujamo poveikio rizika.

Eliminacija

MFR pusinis periodas trunka maždaug 12 valandų, o klirensas yra 8,6 l per val.

Metabolizmas

MFR metabolizmą daugiausiai veikia gliukuroniltransferazės ir susiformuoja MRF fenolio gliukuronidas bei mikofenolio rūgšties gliukuronidas (MFRG). MFRG yra vyraujantis MFR metabolitas, kuris nesukelia biologinio poveikio. Maždaug 28 % išgertos Axympa dozės stabilios būklės pacientų, kurių imuninė sistema slopinama pagal gydymo schemą, kurios pagrindą sudaro ciklosporinas, organizme paverčiama į MFRG metabolizmo prieš vaistiniam preparatui patenkant į sisteminę kraujotaką metu. MFRG pusinis periodas yra ilgesnis už MFR (maždaug 16 valandų, o klirensas yra 0,45 l per val).

Ekskrecija

Nors su šlapimu išsiskiria nežymus kiekis MFR (< 1,0 %), daugiausia MFR eliminuojama su šlapimu MFRG pavidalu. MFRG sekretuojamas su tulžimi ir dekonjuguojamas, veikiant žarnų mikroflorai. Dėl dekonjugacijos atsiradęs MFR vėl gali būti reabsorbuojamas. Praėjus maždaug 6‑8 valandoms po Axympa dozės išgėrimo, galima išmatuoti antrąjį didžiausios MFR koncentracijos piką, kuris susijęs su dekonjuguotos MFR reabsorbcija. Mažiausiosios MFR koncentracijos, būdingos MFR preparatams, gali būti labai įvairios ir maždaug 2 % Axympa gydytų pacientų buvo išmatuotos didelės rytinės mažiausiosios koncentracijos (C₀ > 10 µg/ml). Vis dėlto įvairių tyrimų duomenimis, pusiausvyros apykaitos AUC_{(0‑12 val.)}, kuris parodo bendrąją ekspoziciją, kintamumas buvo mažesnis už atitinkamos mažiausiosios koncentracijos (C_trough).

Farmakokinetinės savybės pacientų po inksto persodinimo, kurių imuninė sistema slopinama pagal gydymo shemą, kurios pagrindą sudaro ciklosporinas, organizme

2 lentelėje pateikti MFR farmakokinetikos rodmenys po Axympa pavartojimo. Ankstyvuoju laikotarpiu po organo persodinimo vidutinis MFR AUC ir vidutinė MFR C_max buvo maždaug perpus mažesnė už rodmenis, išmatuotus praėjus šešiems mėnesiams po organo persodinimo.

2 lentelė. Vidutiniai (SN) MFR farmakokinetikos rodmenys po Axympa pavartojimo per burną pacientams po inksto persodinimo, kurių imuninė sistema slopinama pagal gydymo schemą, kurios pagrindą sudaro ciklosporinas 

* rodmenų mediana.

Sutrikusi inkstų funkcija

Nustatyta, kad MFR farmakokinetinės savybės nepakinta nuo normalios inkstų funkcijos iki išnykusios inkstų funkcijos ribose. Priešingai, sumažėjus inkstų funkcijai, MFRG ekspozicija padidėja. Anurijos atveju MFRG ekspozicija būna maždaug 8 kartus didesnė. Hemodializė nekeičia nei MFR, nei MFRG klirenso. Be to, inkstų funkcijos nepakankamumo atveju gali reikšmingai padaugėti laisvos MFR. Tai gali sukelti MFR prisijungiančiojo baltymo koncentracijos plazmoje sumažėjimas dėl didelės šlapalo koncentracijos kraujyje.

Sutrikusi kepenų funkcija

Remiantis alkoholine ciroze sergančių savanorių duomenimis, kepenų parenchimos liga santykiniai neveikia MFR gliukuronizacijos procesų kepenyse. Kepenų ligos įtaka šiems procesams greičiausiai yra susijusi su tam tikra liga. Vis dėlto kepenų ligos, kurios atveju vyrauja tulžies sistemos pažeidimas (pvz., pirminės billijinės cirozės atveju), poveikis gali būti įvairus.

Vaikų populiacija

Duomenys apie Axympa vartojimą vaikams ir paaugliams yra riboti. Pirmiau pateiktoje 2 lentelėje nurodyti vidutiniai (SN) MFR farmakokinetikos rodmenys stabilios būklės vaikų populiacijos pacientų (5‑16 metų) po inksto persodinimo organizme, slopinant imuninę sistemą pagal gydymo planą, kurio pagrindą sudaro ciklosporinas. Vidutinis MFR AUC vartojant 450 mg/m² dozę, buvo panašus į išmatuotą suaugusiesiems, vartojantiems 720 mg Axympa dozę. Vidutinis tariamasis MFR klirensas buvo maždaug 6,7 l/val./m².

Lytis

Kliniškai reikšmingų Axympa farmakokinetinių savybių skirtumų skirtingų lyčių organizme nėra.

Senyvi žmonės

Oficialių farmakokinetinių savybių senyvų žmonių organizme tyrimų neatlikta. MFR ekspozicija dėl amžiaus kliniškai reikšmingai nepakito.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys 

Kartotinių natrio mikofenolato dozių toksiškumo tyrimų su žiurkėmis ir pelėmis duomenimis, organai, kurie buvo pažeidžiami pirmiausiai, yra kraujodaros ir limfinės sistemos. Buvo diagnozuota aplazinė regeneracinė anemija, kuri buvo dozę ribojantis toksinis poveikis MFR gydytiems graužikams. Kaulų čiulpų tyrimai parodė žymų eritroidinių ląstelių (polichromatinių eritroblastų ir normoblastų) kiekio sumažėjimą ir buvo diagnozuotas nuo dozės priklausomas blužnies padidėjimas bei hematopoezės ne kaulų čiulpuose suaktyvėjimas. Toks poveikis pasireiškė, kai sisteminės vaistinio preparato koncentracijos atitiko arba buvo mažesnės už gydomąją ekspoziciją paciento po inksto persodinimo, vartojančio rekomenduojamą 1,44 g Axympa dozę, organizme.

Buvo pastebėtas poveikis šunų virškinimo traktui, kai sisteminės vaistinio preparato koncentracijos atitiko arba buvo mažesnės už gydomąją ekspoziciją, vartojant rekomenduojamas dozes.

Ikiklinikinių mikofenolio rūgšties (natrio druskos pavidalu) toksiškumo tyrimų duomenys atitinka nepageidaujamus reiškinius, kurie buvo pastebėti klinikinių tyrimų su žmonėmis metu, todėl šių saugumo tyrimų duomenys turi didesnę reikšmę pacientų populiacijai (žr. 4.8 skyrių).

Trijų genotoksiškumo tyrimų (pelių limfomos tyrimo in vitro, V79 kiniškojo žiurkėno ląstelių mikrobranduolių tyrimo ir pelių kaulų čiulpų mikrobranduolių tyrimo in vivo) duomenys parodė, kad mikofenolio rūgštis gali sukelti chromosomų aberacijas. Toks poveikis gali būti susijęs su farmakodinaminiu vaistinio preparato poveikiu, t. y. nukleotidų sintezės slopinimu jautriose ląstelėse. 

Mikofenolio rūgštis (natrio druskos pavidalu) nesukėlė tumurogeninio poveikio žiurkėms ir pelėms. Didžiausios kancerogeninio poveikio su gyvūnais tyrimų metu tirtos dozės sisteminė ekspozicija (AUC ar C_max) buvo maždaug 0,6‑5 kartus didesnė už nustatytą pacientų po inksto persodinimo, kurie vartoja rekomenduojamą gydomąją 1,44 g dozę per parą, organizme.

Mikofenolio rūgšties (natrio druskos pavidalu) dozės, mažesnės už tas, kurios sukėlė bendrąjį toksinį ir embriotoksinį poveikį, neveikė žiurkių patinų ar patelių vislumo. 

Atliekant mikofenolio rūgšties (natrio druskos pavidalu) teratogeninio poveikio tyrimą su žiurkėmis, vartojant 1 mg/kg dozę, buvo stebėti palikuonių apsigimimai, įskaitant anoftalmiją, eksencefaliją ir bambos išvaržą. Sisteminė ekspozicija vartojant šią dozę atitiko 0,05 gydomosios ekspozicijos, vartojant 1,44 g Axympa dozę per parą (žr. 4.6 skyrių).

Prenatalinio ir postnatalinio vystymosi tyrimų su žiurkėmis duomenimis, mikofenolio rūgštis (natrio druskos pavidalu) lėtino vystymąsi (nenormalus vyzdžio refleksas patelėms ir apyvarpės atsiskyrimas patinams) vartojant didžiausią 3 mg/kg dozę, kuri taip pat sukėlė apsigimimus. 

Fototoksinio 3T3 NRU poveikio mėginiai in vitro parodė, kad mikofenolio rūgštis (natrio druskos pavidalu) gali sukelti fototoksinį poveikį.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys

Mikrokristalinė celiuliozė

Kroskarmeliozės natrio druska

Povidonas

Talkas

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

Magnio stearatas

Tabletės dangalas

360 mg. Rausvasis Acryl-EZE 93054222 (metakrilo rūgšties ir etilakrilato 1:1 kopolimeras, talkas [E553b], titano dioksidas [E171], trietilo citratas, koloidinis bevandenis silicio dioksidas, natrio-vandenilio karbonatas, geltonasis geležies oksidas [E172], raudonasis geležies oksidas [E172], natrio laurilsulfatas).

Spausdinimo dažai

Juodasis Opacode S-1-17823 (šelakas, juodasis geležies oksidas [E172], propilenglikolis [E1520]).

6.2 Nesuderinamumas 

Duomenys nebūtini

6.3 Tinkamumo laikas

30 mėnesių

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šio vaistinio preparato laikymui specialių temperatūros sąlygų nereikalaujama.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Tabletės yra tiekiamos aliuminio – aliuminio lizdinių plokštelių pakuotėse po 10 tablečių lizdinėje plokštelėje, po 20 (tik 180 mg), 50, 100, 120 ir 250 tablečių kartono dėžutėje.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Axympa tablečių negalima smulkinti, kad nebūtų pažeistas skrandyje neiraus dangalo vientisumas (žr. 4.2 skyrių). 

Mikofenolio rūgštis sukėlė teratogeninį poveikį (žr. 4.6 skyrių). Jeigu Axympa būtina susmulkinti, reikia stengtis neįkvėpti miltelių arba kad jų tiesiogiai nepatektų ant odos ar gleivinių.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.