Ribavirinas, 200mg, plėvele dengtos tabletės
Vartojimas: vartoti per burną
Registratorius: AbbVie SIA, Latvija
Receptinis: Receptinis
Sudedamosios medžiagos: Ribavirinas
1. Kas yra Moderiba ir kam jis vartojamas
Ribavirinas, kuris yra Moderiba veiklioji virusus veikianti medžiaga, slopina daugelio virusų tipų, įskaitant ir hepatito C virusus, dauginimąsi kūne.
Ribavirinas yra vartojamas kartu su peginterferonu alfa-2a arba interferonu alfa-2a tam tikroms lėtinėms hepatito C (virusinės kepenų infekcijos) formoms gydyti. Jis skiriamas ankščiau negydytiems suaugusiems pacientams ir tiems suaugusiems pacientams, kurie yra ankščiau gydyti nuo hepatito C. ŽIV ir HCV koinfekuotiems pacientams, ribaviriną galima skirti tik derinyje su peginterferonu alfa-2a.
Ribaviriną galima skirti tik derinyje su peginterferonu alfa-2a arba interferonu alfa-2a. Ribaviriną draudžiama vartoti vieną.
Kitą informaciją apie interferoną alfa-2a arba peginterferoną alfa-2a rasite jų pakuočių lapeliuose.
2. Kas žinotina prieš vartojant Moderiba
Moderiba vartoti negalima:
- jeigu yra alergija ribavirinui arba bet kuriai pagalbinei šio vaisto medžiagai (jos išvardytos 6 skyriuje),
- jeigu esate nėščia ar krūtimi maitinate kūdikį (žr. skyrių „Nėštumas ir žindymo laikotarpis”),
- jeigu turėjote širdies priepuolį arba per paskutiniuosius šešis mėnesius Jus kamavo kokia nors kita sunki širdies liga,
- jeigu sergate progresuojančia kepenų liga (pvz., pagelto Jūsų oda arba kaupiasi pernelyg daug skysčio pilve),
- jeigu Jums yra kraujo sutrikimas, toks kaip pjautuvinė anemija ar talasemija,
- jeigu yra sekančios aplinkybės: esate užsikrėtę ŽIV ir HCV bei sergate progresuojančia kepenų liga, tuomet kai kuriais atvejais pradėti gydyti ribavirino ir peginterferono alfa-2a deriniu negalima. Gydytojas nuspręs, ar tai taikoma Jums.
Kitą informaciją apie peginterferoną alfa-2a arba interferoną alfa-2a rasite jų pakuočių lapeliuose.
Įspėjimai ir atsargumo priemonės
Pasitarkite su gydytoju prieš pradėdami vartoti Moderiba.
- Jeigu esate vaisingo amžiaus moteris (žr. skyrių „Nėštumas ir žindymo laikotarpis”).
- Jeigu esate vyras ir Jūsų partnerė yra vaisingo amžiaus moteris (žr. skyrių „Nėštumas ir žindymo laikotarpis”).
- Jeigu turite širdies veiklos sutrikimų. Šiuo atveju Jus reikės nuolat atidžiai stebėti. Rekomenduojama prieš gydymą ir jo metu užrašyti elektrokardiogramą (EKG).
- Jeigu atsiranda širdies veiklos sutrikimų kartu su dideliu nuovargiu. Tai gali būti dėl ribavirino sukeltos mažakraujystės.
- Jeigu kada nors sirgote mažakraujyste (bendrai, mažakraujystės rizika yra didesnė moterims negu vyrams).
- Jeigu be hepatito C turite ir kitų kepenų veiklos sutrikimų.
- Jeigu Jums yra sutrikusi inkstų veikla. Gali prireikti mažinti ribavirino dozę arba išvis nustoti jį vartoti.
- Jeigu Jums buvo persodintas organas (kepenys arba inkstas) arba planuojama tai daryti artimiausioje ateityje.
- Jeigu atsiranda alerginės reakcijos simptomų, tokių kaip pasunkėjęs kvėpavimas, švokštimas, staiga pabrinkusi oda ir gleivinės, niežulys ar bėrimai. Gydymą ribavirinu reikia nedelsiant nutraukti ir kreiptis pagalbos į gydytoją.
- Jeigu kada nors sirgote depresija arba gydymosi ribavirinu metu atsiranda simptomų, susijusių su depresija (pvz., liūdesys, prislėgta nuotaika ir t.t.) (žr. 4 skyrių).
- Jeigu esate jaunesni nei 18 metų. Ribavirino ir peginterferono alfa-2a arba interferono alfa-2a derinio veiksmingumas ir saugumas jaunesniems nei 18 metų pacientams įvertintas nepakankamai.
- Jeigu esate dar užsikrėtę ŽIV ir gydotės bet kokiu vaistiniu preparatu nuo ŽIV.
- Jeigu Jūsų ankstesnis gydymas nuo hepatito C buvo nutrauktas dėl mažakraujystės ar mažo kraujo kūnelių skaičiaus.
Prieš pradedant gydymą ribavirinu visiems pacientams būtina ištirti inkstų veiklą. Jūsų gydytojas taip pat privalo ištirti Jūsų kraują prieš pradedant gydyti ribavirinu. Kraujo tyrimai turi būti kartojami po 2 ir kas 4 gydymo savaites, o vėliau - taip dažnai kaip, gydytojo nuomone, tai būtina.
Jeigu esate vaisingo amžiau moteris, Jums būtina prieš pradedant gydytis, kiekvieną mėnesį gydymosi metu ir 4 mėnesius po gydymo ribavirinu, daryti nėštumo testą (žr. skyrių „Nėštumas ir žindymo laikotarpis”).
Gauta pranešimų, kad vartojant ribaviriną kartu su peginterferonu alfa-2a pasitaikė dantų ir dantenų sutrikimų, dėl kurių galima netekti dantų. Be to, ilgai vartojant ribavirino ir peginterferono alfa-2a derinio, dantis ir burnos gleivinę gali kenksmingai veikti burnos džiūvimas. Jūs turite kruopščiai valyti dantis du kartus per parą ir reguliariai juos tikrintis. Be to, kai kurie pacientai gali vemti. Jeigu Jums pasitaikė ši reakcija, būtinai po to kruopščiai praskalaukite burną.
Kiti vaistai ir Moderiba
Jeigu vartojate ar neseniai vartojote kitų vaistų arba dėl to nesate tikri, apie tai pasakykite gydytojui arba vaistininkui.
Pacientams, kurie dar užsikrėtę ir ŽIV: pasakykite savo gydytojui, jei Jūs esate gydomas nuo ŽIV.
Pieno rūgšties acidozė (organizme daugėja pieno rūgšties, dėl to rūgštėja kraujas) ir pablogėjusi kepenų veikla yra šalutiniai poveikiai, susiję su labai aktyviais antiretrovirusiniais vaistais (LAARV), kuriais gydoma ŽIV. Jei Jūs vartojate LAARV, peginterferono alfa-2a arba interferono alfa-2a ir papildomai pradėsite vartoti ribaviriną, gali didėti pieno rūgšties acidozės ar kepenų veiklos nepakankamumo pavojus. Jūsų gydytojas nuolat stebės, ar neatsirado šių šalutinių reiškinių požymių ar simptomų.
Jeigu vartojate zidovudino ar stavudino, nes esate užsikrėtę ŽIV arba sergate AIDS, ribavirinas gali susilpninti šių vaistų poveikį. Todėl reguliariai bus tiriamas Jūsų kraujas, norint įsitikinti, kad ŽIV infekcija nestiprėja. Jeigu ji stiprėtų, gydytojas gali nuspręsti nutraukti Jūsų gydymą ribavirinu. Be to, pacientams, kurie vartoja zidovudino kartu su ribavirinu ir alfa interferonais, yra padidėjusi anemijos atsiradimo rizika.
Ribavirino vartoti kartu su didanozinu (vaistai naudojami ŽIV infekcijai gydyti) nerekomenduojama. Kai kuris šalutinis didanozino poveikis (pvz., kepenų pažeidimas, plaštakų ir (arba) pėdų dilgčiojimas bei skausmingumas, kasos uždegimas) gali pasitaikyti daug dažniau.
Pacientams, vartojantiems azatiopriną kartu su ribavirinu ir peginterferonu, yra padidėjusi sunkių kraujo sutrikimų atsiradimo rizika.
Būtinai perskaitykite peginterferono alfa-2a ar interferono alfa-2a pakuotės lapelį, kad tikrai žinotumėte kokius vaistus taip pat galite vartoti, kol vartojate kurį nors šių vaistinių preparatų.
Ribavirino gali išlikti Jūsų organizme iki 2 mėnesių, todėl prieš pradėdami gydytis bet kuriuo kitu šiame lapelyje paminėtu vaistu turite pasitarti su gydytoju arba vaistininku.
Moderiba vartojimas su maistu ir gėrimais
Ribavirinas paprastai geriamas du kartus per dieną valgant (ryte ir vakare) ir tabletes reikia nuryti nekramtytas.
Nėštumas ir žindymo laikotarpis
Jeigu esate nėščia, žindote kūdikį, manote, kad galbūt esate nėščia arba planuojate pastoti, tai prieš vartodama šį vaistą pasitarkite su gydytoju arba vaistininku.
Ribavirinas gali labai pakenkti negimusiam kūdikiui; jis gali sukelti apsigimimų. Todėl, jeigu Jūs esate pacientė moteris, labai svarbu, kad nepastotumėte gydymosi metu ir 4 mėnesius po gydymosi. Ribavirinas gali pažeisti spermą ir pakenkti gemalui (negimusiam kūdikiui). Todėl, jeigu Jūs esate pacientas vyras, labai svarbu, kad Jūsų partnerė nepastotų Jūsų gydymosi metu ir 7 mėnesius po Jūsų gydymosi.
Jeigu esate vaisingo amžiaus moteris, vartojanti ribaviriną, būtina, kad Jūsų nėštumo testas būtų neigiamas prieš pradedant gydytis, kiekvieną mėnesį gydymosi metu ir 4 mėnesius po gydymosi. Jūs būtinai turite naudoti veiksmingą kontracepcijos priemonę Jūsų gydymosi metu ir 4 mėnesius baigus gydytis. Tai galite aptarti su savo gydytoju. Jeigu Jūsų partneris vyras yra gydomas ribavirinu, skaitykite skirsnį „Jeigu esate vyras”.
Jeigu esate vyras, vartojantis ribaviriną, Jums negalima turėti lytinių santykių su nėščia moterimi, nebent naudojate prezervatyvą. Tai sumažina galimybę ribavirinui patekti į moters organizmą. Jeigu Jūsų partnerė nėra nėščia, bet yra vaisingo amžiaus moteris, ji būtinai turi daryti nėštumo testą kiekvieną mėnesį Jūsų gydymosi metu ir 7 mėnesius po gydymo pabaigos. Jūs arba Jūsų partnerė būtinai turi naudoti veiksmingą kontracepcijos priemonę Jūsų gydymosi metu ir 7 mėnesius baigus gydymą. Tai galite aptarti su savo gydytoju. Jeigu Jūsų partnerė moteris yra gydoma ribavirinu, skaitykite skirsnį „Jeigu esate moteris”.
Ar ribavirinas patenka į moters pieną, nežinoma. Kadangi ribavirinas gali pažeisti kūdikį, jį vartojant kūdikio žindyti negalima. Jeigu gydymas ribavirinu būtinas, kūdikį žindyti reikia liautis.
Vairavimas ir mechanizmų valdymas
Ribavirinas Jūsų gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia nereikšmingai. Tačiau nuo peginterferono alfa-2a arba interferono alfa-2a gali apimti mieguistumas, nuovargis ar sumišimas.
Jeigu atsiranda bet kuris šių simptomų, nevairuokite, nenaudokite jokių įrankių ir nevaldykite mechanizmų.
Svarbi informacija apie kai kurias pagalbines Moderiba medžiagas
Šio vaisto sudėtyje yra laktozės. Jei Jūsų gydytojas yra Jums sakęs, kad netoleruojate kai kurių cukraus produktų, prieš vartodami šį vaistą, aptarkite tai su savo gydytoju.
3. Kaip vartoti Moderiba
Visada vartokite šį vaistą tiksliai kaip nurodė gydytojas. Jeigu abejojate, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką. Gydytojas parinks Jums tinkamą dozę, atsižvelgdamas į Jūsų kūno svorį ir viruso tipą.
Rekomenduojama dozė yra:
- 800 mg per parą: gerkite 400 mg ryte ir 400 mg vakare;
- 1000 mg per parą: gerkite 400 mg ryte ir 600 mg vakare;
- 1200 mg per parą: gerkite 600 mg ryte ir 600 mg vakare.
Tabletes reikia gerti du kartus per parą, valgio metu. Tabletę reikia nuryti visą – negalima sulaužyti arba sukramtyti.
Ribaviriną turėsite vartoti nuo 16 iki 72 savaičių, priklausomai nuo viruso, kuriuo užsikrėtėte tipo, nuo atsako į gydymą ir nuo to, ar buvote anksčiau gydytas. Prašom pasitarti su gydytoju ir gydytis jo rekomenduojamą laiką.
Pacientams, kurie yra užsikrėtę ŽIV ir HCV, rekomenduojama ribavirino paros dozė svyruoja nuo 800 mg iki 1200 mg kartu su 180 mikrogramų peginterferono alfa-2a kartą per savaitę, priklausomai nuo kūno svorio ir viruso tipo, kuriuo jie yra užsikrėtę. Prašom pasitarti su gydytoju ir gydytis jo rekomenduojamą laiką.
Jeigu Jums yra sutrikusi inkstų veikla, ribaviriną turite vartoti atsargiai ir gydytojui prižiūrint.
Jeigu Jums yra sutrikusi kepenų veikla, prieš pradėdami gydytis ribavirinu turite pasitarti su gydytoju.
Jeigu Jums yra daugiau nei 65 metai, prieš pradėdami gydytis ribavirinu, turite pasitarti su gydytoju.
Jaunesniems nei 18 metų pacientams ribavirino vartoti nerekomenduojama.
Kadangi ribavirinas yra teratogeniškas (gali sukelti negimusio kūdikio apsigimimų) su tabletėmis reikia elgtis atsargiai - jų negalima laužyti ar sutrinti. Jeigu netyčia palietėte aplūžusiais tabletes, visas kūno vietas, kurios prisilietė prie tablečių, kruopščiai nuplaukite vandeniu ir muilu. Jei kiek nors tablečių miltelių pateko į akis, rūpestingai nuskalaukite jas steriliu arba, jei sterilaus neturite, paprastu vandeniu.
Jeigu Jums atrodo, kad ribavirinas veikia pernelyg stipriai arba pernelyg silpnai, pasakykite gydytojui arba vaistininkui.
Jeigu gydymo metu atsiranda šalutinis poveikis, gydytojas gali pakoreguoti vaisto dozę arba nutraukti gydymą.
Ribavirinas vartojamas kartu su peginterferonu alfa-2a arba interferonu-alfa-2a.
Informaciją apie šių preparatų dozavimą rasite peginterferono alfa-2a arba interferono alfa-2a pakuotės lapelyje.
Ką daryti pavartojus per didelę Moderiba dozę?
Kuo greičiau kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.
Pamiršus pavartoti Moderiba
Jei pamiršote išgerti dozę, gerkite ją tuoj pat, kai tik prisiminsite, o sekančią dozę gerkite įprastu laiku.
Negalima vartoti dvigubos dozės norint kompensuoti praleistą tabletę.
Nustojus vartoti Moderiba
Tik gydytojas gali nuspręsti kada galima nutraukti gydymą. Niekada nenutraukite gydymo savo nuožiūra, nes liga, nuo kurios Jūs gydomas (-a), gali vėl pasireikšti ar pablogėti.
Jeigu kiltų daugiau klausimų dėl šio vaisto vartojimo, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.
4. Galimas šalutinis poveikis
Šis vaistas, kaip ir visi kiti, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms.
Kai kuriuos žmones, vartojančius ribaviriną kartu su interferonu, apima depresija, yra buvę atvejų kai žmonėms kilo minčių apie savižudybę arba jie pradėjo agresyviai elgtis (kartais su kitais žmonėmis, pvz., grasino atimti gyvybę). Kai kurie pacientai iš tikrųjų nusižudė. Jeigu pastebite, kad Jus apima depresija arba kyla minčių apie savižudybę, arba pakinta elgesys, nedelsiant kreipkitės į gydytoją. Galbūt Jūs galėtumėte paprašyti šeimos nario arba artimo draugo pagalbos, kad jie galėtų Jus įspėti apie depresijos požymius arba Jūsų elgesio pokyčius.
Gydymo metu gydytojas reguliariai paims Jūsų kraujo, norėdamas stebėti baltųjų kraujo kūnelių (ląstelių, kurios kovoja su infekcija), raudonųjų kraujo kūnelių (kurie perneša deguonį), trombocitų (kurie skatina kraują krešėti), kepenų veiklos ar kitų laboratorinių tyrimų rodmenų pokyčius.
Nedelsdami kreipkitės į gydytoją, jeigu pastebėjote, kad atsirado kuris nors iš šių šalutinių poveikių: stiprus krūtinės skausmas, nepaliaujamas kosulys, nereguliarus širdies plakimas, sutrikęs kvėpavimas, sumišimas, depresija, stiprus skrandžio skausmas, kraujas išmatose (arba juodos, deguto spalvos išmatos), stiprus kraujavimas iš nosies, karščiavimas ar šaltkrėtis, sutrikęs regėjimas. Vartojant ribaviriną kartu su peginterferonu alfa-2a arba interferonu alfa-2a gali pasireikšti visi šie šalutiniai poveikiai. Jie gali būti sunkūs ir Jums gali prireikti skubios medicininės pagalbos.
Labai dažni (pasitaikantys daugiau nei 1 iš 10 pacientų) šalutiniai poveikiai, vartojant pegiliuoto alfa interferono ir ribavirino derinį, yra:
Kraujo sutrikimai: anemija (mažas raudonųjų kraujo kūnelių skaičius), neutropenija (mažas baltųjų kraujo kūnelių skaičius).
Metabolizmo sutrikimai: apetito praradimas.
Psichikos sutrikimas: depresija (prislėgta nuotaika, bloga nuomonė apie save ar beviltiškumo jausmas), nemiga.
Nervų sistemos sutrikimai: galvos skausmas, sutrikęs dėmesio koncentravimas ir svaigulys.
Kvėpavimo sistemos sutrikimai: kosulys, dusulys.
Virškinimo trakto sutrikimai: viduriavimas, pykinimas, pilvo skausmas.
Odos sutrikimai: plaukų slinkimas ir odos reakcijos (įskaitant niežulį, odos uždegimą ir odos sausėjimą).
Skeleto raumenų sutrikimai: sąnarių ir raumenų skausmas.
Bendrieji sutrikimai: karščiavimas, silpnumas, nuovargis, drebulys, šaltkrėtis, skausmas, injekcijos vietos sudirginimas ir padidėjęs jaudrumas (tampa lengva nuliūdinti).
Dažni (pasitaikantys ne daugiau kaip 1 iš 10 pacientų) šalutiniai poveikiai, vartojant pegiliuoto alfa interferono ir ribavirino derinį, yra:
Infekcijos: viršutinių kvėpavimo takų infekcinės ligos, bronchitas, burnos grybelinė infekcija ir pūslelinė (dažna pasikartojanti virusinė infekcija, kuri pažeidžia lūpas, burną).
Kraujo sutrikimai: sumažėjęs trombocitų (skatinančių kraują krešėti) skaičius ir padidėję limfmazgiai.
Endokrininiai sutrikimai: sustiprėjusi ir susilpnėjusi skydliaukės veikla.
Psichikos sutrikimai: nuotaikos ar emocijų pokyčiai, nerimas, agresija, nervingumas, susilpnėjęs lytinis potraukis.
Nervų sistemos sutrikimai: pablogėjusi atmintis, apalpimas, susilpnėjusi raumenų jėga, migrena, sustingimas, dilgčiojimo, deginimo pojūtis, drebulys, skonio pojūčio pokyčiai, košmarai, mieguistumas.
Akių sutrikimai: miglotas regėjimas, akių skausmas, akių uždegimas ir akių džiūvimas.
Ausų sutrikimai: kambario sukimosi pojūtis, ausies skausmas.
Širdies sutrikimai: greitas širdies ritmas, širdies susitraukimų pulsacija, rankų ir kojų tinimas.
Kraujagyslių sutrikimai: karščio pylimas.
Kvėpavimo sistemos sutrikimai: dusulys fizinio krūvio metu, kraujavimas iš nosies, nosies ir ryklės uždegimas, nosies ir prienosinių ančių (oru užpildytų ertmių, esančių galvos ir veido kauluose) infekcijos, sloga, skaudama ryklė.
Virškinimo trakto sutrikimai: vėmimas, sutrikęs virškinimas, pasunkėjęs rijimas, burnos opėjimas, kraujuojančios dantenos, liežuvio ir burnos gleivinės uždegimas, dujų kaupimasis (pernelyg didelis oro ir dujų kiekis) žarnyne, vidurių užkietėjimas, burnos džiūvimas.
Odos sutrikimai: bėrimas, padidėjęs prakaitavimas, psoriazė, dilgėlinė, egzema, padidėjęs jautrumas saulės spinduliams, prakaitavimas naktį.
Skeleto ir raumenų sutrikimai: nugaros skausmas, sąnarių uždegimas, raumenų silpnumas, kaulų skausmas, sprando skausmas, raumenų skausmas, mėšlungiai.
Lytinės sistemos sutrikimai: impotencija (lytinė bejėgystė).
Bendrieji sutrikimai: krūtinės skausmas, į gripą panašus susirgimas, negalavimas, letargija, karščio pylimai, troškulys, sumažėjęs svoris.
Nedažni (pasitaikantys ne daugiau kaip 1 iš 100 pacientų) šalutiniai poveikiai, vartojant pegiliuoto alfa interferono ir ribavirino derinį, yra:
Infekcijos: apatinių kvėpavimo takų infekcijos, penumonija, šlapimo takų infekcijos, odos infekcijos.
Gerybiniai ir piktybiniai navikai: kepenų navikas.
Imuninės sistemos sutrikimai: sarkoidozė (uždegimo apimti audinių plotai po visą kūną), skydliaukės uždegimas.
Endokrininiai sutrikimai: diabetas (padidėjęs cukraus kiekis kraujyje).
Metabolizmo sutrikimai: dehidracija.
Psichikos sutrikimai: mintys apie savižudybę, haliucinacijos (nenormalus suvokimas), pyktis.
Nervų sistemos sutrikimai: periferinė neuropatija (galūnes įnervuojančių nervų veiklos sutrikimas).
Akių sutrikimai: kraujo išsiliejimas į tinklainę (užpakalinę akies dalį).
Ausies ir labirinto sistemos sutrikimai: apkurtimas.
Kraujagyslių sutrikimai: padidėjęs kraujospūdis.
Kvėpavimo sistemos sutrikimai: švokštimas.
Virškinimo trakto sutrikimai: kraujavimas iš virškinimo trakto, lūpų uždegimas, dantenų uždegimas.
Kepenų sutrikimai: sutrikusi kepenų veikla.
Reti (pasitaikantys ne daugiau kaip 1 iš 1000 pacientų) šalutiniai poveikiai, vartojant pegiliuoto alfa interferono ir ribavirino derinį, yra:
Infekcijos: širdies infekcija, išorinės ausies infekcija.
Kraujo sutrikimai: labai sumažėjęs raudonųjų kraujo kūnelių, baltųjų kraujo kūnelių ir trombocitų skaičius.
Imuninės sistemos sutrikimai: sunki alerginė reakcija, sisteminė raudonoji vilkligė (liga, kai kūną pažeidžia jo paties ląstelės), reumatoidinis artritas (autoimuninė liga).
Psichikos sutrikimai: savižudybė, psichoziniai sutrikimai (sunkūs asmenybės pažeidimai ir pablogėjusi įprasta socialinė veikla).
Nervų sistemos sutrikimai: koma (gili ilgalaikė būklė be sąmonės), priepuoliai, veidinio nervo paralyžius.
Akių sutrikimai: regos nervo uždegimas ir pabrinkimas, tinklainės uždegimas, ragenos opėjimas.
Širdies sutrikimai: širdies priepuolis, širdies veiklos nepakankamumas, širdies skausmas, greitas širdies ritmas, širdies ritmo sutrikimai arba širdiplėvės uždegimas.
Kraujagyslių sutrikimai: kraujo išsiliejimas į smegenis.
Kvėpavimo sistemos sutrikimai: intersticinė pneumonija (plaučių uždegimas, nuo kurio mirštama), kraujo krešuliai plaučiuose.
Virškinimo trakto sutrikimai: skrandžio opa, kasos uždegimas.
Kepenų sutrikimai: kepenų veiklos nepakankamumas, tulžies latako uždegimas, kepenų riebalinė infiltracija.
Skeleto ir raumenų sutrikimai: raumenų uždegimas.
Sužalojimai ar apsinuodijimai: veikliosios medžiagos perdozavimas.
Labai reti (pasitaikantys ne daugiau kaip 1 iš 10 000 pacientų) šalutiniai poveikiai, vartojant pegiliuoto alfa interferono ir ribavirino derinį, yra:
Kraujo sutrikimai: aplazinė anemija (kaulų čiulpai nebegali gaminti raudonųjų ir baltųjų kraujo kūnelių bei trombocitų).
Imuninės sistemos sutrikimai: idiopatinė (arba trombozinė) trombocitopeninė purpura (greičiau atsiranda mėlynių, kraujavimas, sumažėja trombocitų skaičius, išryškėja mažakraujystė ir ypatingas silpnumas).
Akių sutrikimai: regėjimo netekimas.
Odos sutrikimai: toksinė epidermio nekrolizė / Stivenso-Džonsono sindromas / daugiaformė raudonė (įvairūs daugiau ar mažiau sunkūs bėrimai, kurie gali būti susiję su pūslėmis burnos, nosies, akių ir kitose gleivinėse) angioedema (odos ir gleivinių pabrinkimas).
Šalutiniai poveikiai, kurių dažnis nežinomas:
Kraujo sutrikimai: tikroji raudonųjų kraujo kūnelių aplazija (sunki mažakraujystės forma, kai organizmas nebegamina arba mažiau gamina raudonųjų kraujo kūnelių); dėl to gali atsirasti neįprasto nuovargio ir energijos trūkumo simptomai.
Imuninės sistemos sutrikimai: kepenų ar inkstų transplantato atmetimo reakcija, Vogt Koyanagi Harada sindromas – reta liga, kuriai būdinga regėjimo, klausos ir odos pigmentacijos netekimas.
Psichikos sutrikimai: manija (nenormaliai pakilios nuotaikos epizodai) ir bipoliniai sutrikimai (nenormaliai pakilios nuotaikos epizodai, besikeičiantys su liūdesio ir beviltiškumo jausmu).
Akių sutrikimai: reta tinklainės atšokimo forma, kai į tinklainę patenka skysčio.
Virškinimo trakto sutrikimai: išeminis kolitas (storosios žarnos uždegimas dėl sutrikusios kraujotakos), opinis kolitas (uždegiminė storosios žarnos liga).
Skeleto ir raumenų sutrikimai: sunkus raumenų pažeidimas ir skausmas.
Inkstų sutrikimai: inkstai nefunkcionuoja taip gerai, kaip turėtų; bei kiti skundai, rodantys inkstų sutrikimus.
Jeigu Jūs esate užsikrėtę abiem virusais - ir HCV, ir ŽIV, bei gydomi LAARV (labai aktyviais antiretrovirusiniais vaistais), papildomai prie peginterferono alfa-2a arba interferono alfa-2a paskirtas ribavirinas gali sukelti mirtiną kepenų veiklos nepakankamumą, periferinę neuropatiją (plaštakų ar pėdų sustingimą, dilgčiojimą ar skausmą), kasos uždegimą (galimi simptomai - skrandžio skausmas, pykinimas ir vėmimas), pieno rūgšties acidozę (padidėjusį pieno rūgšties kiekį organizme, dėl ko rūgštėja kraujas), gripą, plaučių uždegimą, afekto labilumą (nuotaikos kitimus), apatiją (letargiją), tinitą (spengimą ausyse), ryklės ir gerklų skausmą (užpakalinės burnos pusės ir ryklės skausmą), cheilitą (lūpų džiūvimą ir įtrūkimus), įgytą lipodistrofiją (riebalų padaugėjimą viršutinėje nugaros ir sprando srityje) ir chromaturiją (šlapimo spalvos pakitimą).
Pranešimas apie šalutinį poveikį
Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis, įskaitant šiame lapelyje nenurodytą, pasakykite gydytojui, vaistininkui arba slaugytojui. Apie šalutinį poveikį taip pat galite pranešti tiesiogiai, užpildę interneto svetainėje www.vvkt.lt esančią formą, paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, tel: 8 800 73568, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt. Pranešdami apie šalutinį poveikį galite mums padėti gauti daugiau informacijos apie šio vaisto saugumą.
Papildomos informacijos apie peginterferono alfa-2a arba interferono alfa-2a šalutinį poveikį rasite šių preparatų pakuočių lapeliuose.
5. Kaip laikyti Moderiba
Šį vaistą laikykite vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.
Ant dėžutės ir buteliuko etiketės po „Tinka iki“ nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, šio vaisto vartoti negalima. Vaistas tinkamas vartoti iki paskutinės nurodyto mėnesio dienos.
Šio vaistinio preparato laikymui specialių temperatūros sąlygų nereikalaujama. Buteliuką laikyti sandariai uždarytą, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.
Pastebėjus buteliuko ar pakuotės pažeidimų, šio vaisto vartoti negalima.
Vaistų negalima išmesti į kanalizaciją arba su buitinėmis atliekomis. Kaip išmesti nereikalingus vaistus, klauskite vaistininko. Šios priemonės padės apsaugoti aplinką.
6. Pakuotės turinys ir kita informacija
Moderiba sudėtis
- Veiklioji (-sios) medžiaga (-os) yra ribavirinas.
- Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 200 mg ribavirino.
- Pagalbinė (-ės) medžiaga (-os) yra mikrokristalinė celiuliozė, laktozės monohidratas, kroskarmeliozės natrio druska, povidonas, magnio stearatas. Tabletės plėvelėje yra polivinilo alkoholio, titano dioksido (E171), makrogolio 3350, talko, indigotino aliuminio kraplako (E132) (200 mg) ir karnaubo vaško.
Moderiba išvaizda ir kiekis pakuotėje
Šio vaisto forma - plėvele dengtos tabletės. Mėlynos, kapsulės formos, plėvele dengtos, be įspaustos vagelės tabletės, kurių vienoje pusėje yra žyma „3RP“ , o kitoje – „200“. Pakuotėje yra 168 plėvele dengtos tabletės (po 200 mg).
Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.
Tarptautinis pavadinimas | Ribavirinas |
Vaisto stiprumas | 200mg |
Vaisto forma | plėvele dengtos tabletės |
Grupė | Vaistinis preparatas |
Pogrupis | Cheminis vaistas |
Vartojimas | vartoti per burną |
Registracijos numeris | LT/1/13/3202 |
Registratorius | AbbVie SIA, Latvija |
Receptinis | Receptinis |
Vaistas registruotas | 2013.02.08 |
Vaistas perregistruotas |
1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS
Moderiba 200 mg plėvele dengtos tabletės
2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS
Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 200 mg ribavirino.
Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: vienoje tabletėje yra 15mg laktozės monohidrato.
Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.
3. FARMACINĖ FORMA
Plėvele dengta tabletė.
200 mg tabletė yra mėlyna, kapsulės formos, dengta plėvele, be įspaustos vagelės, vienoje jos pusėje yra žyma „3RP”, o kitoje – „200”.
4. KLINIKINĖ INFORMACIJA
4.1 Terapinės indikacijos
Moderiba skirtas lėtiniam hepatitui C gydyti ir jį privalu vartoti kartu su peginterferonu alfa-2a arba su interferonu alfa-2a. Monoterapijai ribaviriną vartoti draudžiama.
Ribavirinas kartu su peginterferonu alfa-2a arba su interferonu alfa-2a yra skiriamas suaugusiems pacientams, kurių serumo HCV RNR mėginys yra teigiamas, įskaitant pacientus, sergančius kompensuota ciroze (žr. 4.4 skyrių). Ribavirino ir peginterferono alfa-2a derinio taip pat skiriama pacientams, kartu infekuotiems ir kliniškai stabilia ŽIV infekcija, įskaitant pacientus, sergančius kompensuota ciroze (žr. 4.3 skyrių). Šių vaistų derinio skiriama anksčiau negydytiems pacientams, taip pat tiems pacientams, kuriems gydymas vien alfa interferonu (pegiliuotu arba nepegiliuotu) arba jo deriniu su ribavirinu, buvo nesėkmingas.
Informacijos apie peginterferono alfa-2a arba interferono alfa-2a skyrimo ypatumus rasite šių vaistinių preparatų charakteristikų santraukose (PCS).
4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas
Gydymą turi pradėti ir pacientą nuolat stebėti gydytojas, turintis patirties sergančiųjų lėtiniu hepatitu C gydyme.
Vartojimo metodas
Plėvele dengtas ribavirino tabletes reikia vartoti per burną, padalijus paros dozę į dvi dalis, gerti valgant (ryte ir vakare). Dėl galimo ribavirino teratogeninio poveikio tablečių negalima laužyti ar trinti.
Dozavimas
Ribavirinas turi būti vartojamas derinant su peginterferonu alfa-2a arba interferonu alfa-2a. Tiksli dozė ir gydymo trukmė priklauso nuo vartojamo interferono preparato.
Papildomos informacijos apie kartu su Moderiba skiriamo peginterferono alfa-2a arba interferono alfa-2a dozavimą ir gydymo trukmę rasite šių vaistinių preparatų charakteristikų santraukose.
Dozavimas, derinant su peginterferonu alfa-2a
Patartina vartoti dozė
Rekomenduojama ribavirino dozė, kuri vartojama derinant jį su peginterferono alfa-2a injekciniu tirpalu, priklauso nuo virusų genotipo ir paciento kūno svorio (žr. 1 lentelę).
Gydymo trukmė
Kombinuoto Moderiba ir peginterferono alfa-2a gydymo trukmė priklauso nuo virusų genotipo. Pacientus, kurie infekuoti genotipo 1 HCV ir kuriems 4 savaitę HCV RNR aptinkama, neatsižvelgiant į prieš gydymą buvusį viremijos laipsnį, gydyti reikia 48 savaites.
Apie 24 savaičių gydymą gali būti svarstoma, kai pacientai yra infekuoti
- genotipo 1 virusais ir kurių pradinė neryški viremija (NRV) (≤ 800 000 TV/ml) arba
- 4 genotipo virusais,
ir pacientų HCV RNR rodmuo 4 savaitę tampa neigiamas ir išlieka neigiamas 24 savaitę. Tačiau 24 savaites trunkantis gydymas, palyginti su 48 savaičių gydymu, gali būti susijęs su didesne atkryčio rizika (žr. 5.1 skyrių). Norint nustatyti šių pacientų gydymo trukmę, reikia atsižvelgti į kombinuoto gydymo toleravimą ir papildomus prognozės veiksnius, pvz., fibrozės laipsnį. Pacientams, infekuotiems genotipo 1 virusais su pradine ryškia viremija (RV) (> 800 000 TV/ml), ir kuriems HCV RNR 4 savaitę neaptinkama, bei HCV RNR rodmuo išlieka neigiamas 24 savaitę, gydymo trumpinimą reikia apsvarstyti dar atsargiau, nes turimi negausūs duomenys leidžia manyti, kad tai gali labai neigiamai paveikti ilgalaikį virusologinį atsaką.
Pacientus, infekuotus genotipo 2 arba 3 HCV, kuriems 4 savaitę aptinkama HCV RNR, neatsižvelgiant į prieš gydymą buvusią viremiją, reikia gydyti 24 savaites. Apie gydymą, trunkantį tik 16 savaičių, galima svarstyti, kai atrinktiems pacientams, infekuotiems genotipo 2 arba 3 virusais, yra pradinė NRV (≤ 800 000 TV/ml) ir HCV rodmuo 4 gydymo savaitę tampa neigiamas ir išlieka neigiamas 16 savaitę. Apskritai 16 savaičių gydymas, palyginti su 24 savaičių gydymu, gali būti susijęs su mažesne atsako tikimybe ir didesne atkryčio rizika (žr. 5.1 skyrių). Norint nukrypti nuo standartinio 24 savaičių trukmės gydymo, reikia atsižvelgti į šių pacientų kombinuoto gydymo toleravimą ir esamus papildomus klinikinius arba prognozės veiksnius, pvz., fibrozės laipsnį. Pacientams, infekuotiems genotipo 2 arba 3 virusais, kurių pradinė RV (> 800 000 TV/ml), ir kurių HCV rodmuo tampa neigiamas 4 savaitę, gydymo trumpinimą reikia apsvarstyti dar atsargiau, nes tai gali labai neigiamai paveikti ilgalaikį virusologinį atsaką (žr. 1 lentelę).
Duomenų apie pacientus, infekuotus genotipų 5 ir 6 virusais, yra mažai, todėl juos rekomenduojama gydyti 48 savaites, derinant su ribavirinu po 1000/1200 mg.
1 lentelė. Ribavirino ir peginterferono alfa-2a derinio dozavimo rekomendacijos HCV infekuotiems pacientams
Genotipas | Ribavirino paros dozė | Gydymo trukmė | Tablečių po 200/400/600mg skaičius |
Genotipas 1, NRV ir GVA* | < 75kg = 1000mg | 24 savaitės arba 48 savaitės | 2 x 400mg (1 rytą, 1 vakare) |
≥ 75kg = 1200mg | 2 x 600mg (1 rytą, 1 vakare) | ||
Genotipas 1, RV ir GVA* | < 75kg = 1000mg | 48 savaitės | 2 x 400mg (1 rytą, 1 vakare) |
≥ 75kg = 1200mg | 2 x 600mg (1 rytą, 1 vakare) | ||
Genotipas 4 ir GVA* | < 75kg = 1000mg | 24 savaitės arba 48 savaitės | 2 x 400mg (1 rytą, 1 vakare) |
≥ 75kg = 1200mg | 2 x 600mg (1 rytą, 1 vakare) | ||
Genotipas 1 arba 4, GVA nėra* | < 75kg = 1000mg | 48 savaitės | 2 x 400mg (1 rytą, 1 vakare) |
≥ 75kg = 1200mg | 2 x 600mg (1 rytą, 1 vakare) | ||
Genotipas 2 arba 3, NRV ir GVA** | 800mg(a) | 16 savaitės(a) arba 24 savaitės | 2 x 400mg (1 rytą, 1 vakare) |
Genotipas 2 arba 3, RV ir GVA** | 800mg | 24 savaitės | 2 x 400mg (1 rytą, 1 vakare) |
Genotipas 2 arba 3, GVA nėra** | 800mg | 24 savaitės | 2 x 400mg (1 rytą, 1 vakare) |
*GVA = greitas virusologinis atsakas (HCV RNR neaptinkama) 4 savaitę ir HCV RNR neaptinkama 24 savaitę; **GVA = greitas virusologinis atsakas (HCV RNR neigiamas) 4 savaitę NRV= ≤ 800 000 TV/ml; RV = > 800 000 TV/ml (a) Šiuo metu yra neaišku ar didesnė ribavirino dozė (pvz., 1000/1200 mg per parą, atsižvelgiant į kūno svorį) lemia didesnį IVA (ilgalaikio virusologinio atsako) dažnį, negu sutrumpintas iki 16 savaičių gydymas 800 mg per parą doze. |
Sutrumpinto pradinio 16 savaičių vietoj 24 savaičių gydymo galutinis klinikinis poveikis, atsižvelgiant į nereaguojančių ir recidyvuojančių pacientų pakartotinio gydymo poreikį, nežinomas.
Lėtinis hepatitas C – jau gydytų pacientų gydymas
Rekomenduojama ribavirino dozė, skiriant kartu su 180 μg peginterferono alfa-2a kartą per savaitę, pacientams, kurių kūno svoris <75 kg ir ≥75 kg, yra atitinkamai 1000 mg arba 1200 mg per parą, nepriklausomai nuo virusų genotipo.
Pacientų, kuriems 12 savaitę virusas aptinkamas, gydymą reikia nutraukti. Rekomenduojama bendra gydymo trukmė yra 48 savaitės. Jeigu svarstoma kaip gydyti pacientus, infekuotus genotipo 1 virusais ir nereagavusius į ankstesnį gydymą peginterferonu ir ribavirinu, rekomenduojama 72 savaičių bendra gydymo trukmė (žr. 5.1 skyrių).
ŽIV ir HCV koinfekcija
Rekomenduojama ribavirino dozė, derinant jį su 180 μg peginterferono alfa-2a, skiriamo kartą per savaitę, 48 savaites, yra:
- 1000 mg per parą genotipo 1 HCV infekuotiems pacientams, kurių kūno svoris < 75 kg
- 1200 mg per parą genotipo 1 HCV infekuotiems pacientams, kurių kūno svoris ≥ 75 kg
- 800 mg per parą kitais nei genotipo 1 HCV infekuotiems pacientams
Trumpiau nei 48 savaites trunkantis gydymas nėra pakankamai ištirtas.
Numatomas atsakas ir atsako nebuvimas, gydant ankščiau negydytus pacientus
Įrodyta, kad ilgalaikio atsako prognozė yra ankstyvas virusologinis atsakas 12 savaitę, t. y. 2 log viremijos sumažėjimas arba nenustatomas HCV-RNR kiekis (žr. 2 lentelę).
2 lentelė. Prognozė pagal virusologinį atsaką, kuris gautas po 12 savaičių gydymo, kai buvo vartotos rekomenduojamos ribavirino ir peginterferono kombinuoto gydymo dozės
Genotipas | Neigiama | Teigiama | ||||
Po 12 savaičių atsako nėra | Ilgalaikio atsako nėra | Prognozė | Po 12 savaičių atsakas yra | Ilgalaikis atsakas | Prognozė | |
Genotipas 1 (N= 569) | 102 | 97 | 95% (97/102) | 467 | 271 | 58% (271/467) |
Genotipas 2 ir 3 (N=96) | 3 | 3 | 100% (3/3) | 93 | 81 | 87% (81/93) |
Panaši neigiama prognozė nustatyta ŽIV ir HCV koinfekuotiems pacientams, gydytiems peginterferono alfa-2a monoterapija arba jo ir ribavirino deriniu (atitinkamai: 100% – 130/130 ar 98% – 83/85). ŽIV ir HCV koinfekuotiems pacientams, užsikrėtusiems genotipo 1 ir genotipo 2/3 virusais, taikant kombinuotą gydymą teigiamai vertinama prognozė nustatyta 45% (50/110) ir 70% (59/84).
Numatomas atsakas ir atsako nebuvimas, gydant ankščiau gydytus pacientus
Įrodyta, kad virusų nuslopinimas 12 savaitę (HCV RNR neaptinkama daugiau kaip 50 TV/ml) pakartotinai gydant 48 arba 72 savaites į ankstesnį gydymą nereagavusius pacientus, prognozuoja ilgalaikį virusologinį atsaką. Jeigu, gydant 48 arba 72 savaites, 12 savaitę nebuvo pasiektas virusų nuslopinimas, tikimybė, kad nebus ilgalaikio virusologinio atsako, atitinkamai buvo 96% (363 iš 380) ir 96% (324 iš 339). Jeigu, gydant 48 arba 72 savaites, 12 savaitę buvo pasiektas virusų nuslopinimas, ilgalaikio virusologinio atsako tikimybė atitinkamai buvo 35% (20 iš 57) ir 57% (57 iš 100).
Dozavimas, derinant su interferonu alfa-2a
Patartina vartoti dozė
Rekomenduojama ribavirino dozė, kuri vartojama derinant jį su interferono alfa-2a injekciniu tirpalu, priklauso nuo paciento kūno svorio (žr. 3 lentelę).
Gydymo trukmė
Skiriant ribavirino ir interferono alfa-2a kombinuotą gydymą, pacientus reikėtų gydyti mažiausiai šešis mėnesius. Pacientus, kurie yra užsikrėtę HCV genotipu 1, vaistų deriniu reikia gydyti 48 savaites. Norint nuspręsti, ar pacientus, užsikrėtusius kitais HCV genotipais, gydyti 48 savaites, reikia atsižvelgiant į kitus prognozės veiksnius (ryškią pradinę viremiją, vyrišką lytį, >40 metų amžių ir tiltinės fibrozės požymius).
3 lentelė. Ribavirino ir interferono alfa-2a derinio dozavimo rekomendacijos
Paciento svoris (kg) | Ribavirino paros dozė | Gydymo trukmė | Tablečių po 200/400/600mg skaičius |
< 75 | 1000mg | 24 arba 48 savaitės | 2 x 400mg (1 rytą, 1 vakare) |
≥ 75 | 1200mg | 24 arba 48 savaitės | 2 x 600mg (1 rytą, 1 vakare) |
Dozavimo tikslinimas, atsižvelgiant į nepageidaujamas reakcijas
Papildomos informacijos apie peginterferono alfa-2a arba interferono alfa-2a dozės tikslinimą ir gydymo nutraukimą rasite šių vaistinių preparatų charakteristikų santraukose.
Jei gydant ribavirino ir peginterferono alfa-2a arba interferono alfa-2a deriniu atsiranda sunkių nepageidaujamų reakcijų ar nenormaliai pakinta laboratorinių tyrimų rodmenys, reikia atitinkamai keisti kiekvieno vaisto dozavimą, kol nepageidaujamos reakcijos susilpnės. Klinikinių tyrimų metu buvo sudarytos dozės modifikavimo rekomendacijos (žr. 4 lentelę „Dozavimo modifikavimo rekomendacijos, kai staiga atsiranda su gydymu susijusi anemija“).
Jei atitinkamai pakeitus dozę, vaisto ir toliau netoleruojama, gali tekti nustoti vartoti ribaviriną arba abu vaistus – ribaviriną ir peginterferoną alfa-2a arba interferoną alfa-2a.
4 lentelė. Dozavimo modifikavimo rekomendacijos, kai staiga atsiranda su gydymu susijusi anemija
Laboratorinių tyrimų rodmenys | Sumažinti tik ribavirino dozę iki 600 mg per parą*, jei: | Nebevartoti ribavirino, jei:** |
Hemoglobinas, kai pacientai neserga jokia širdies liga | <10g/dl | <8,5g/dl |
Hemoglobinas, kai pacientai serga stabilia širdies liga | hemoglobino per bet kurias 4 gydymo savaites sumažėjo > 2 g/dl (ilgalaikis dozės mažinimas) | < 12 g/dl, nors jau 4 savaites dozė sumažinta |
* Pacientai, kuriems ribavirino dozė sumažinta iki 600 mg per parą, geria po vieną 200 mg tabletę iš ryto ir po dvi 200 mg tabletes arba po vieną 400 mg tabletę vakare. ** Jei nukrypimai nuo normos išnyksta, ribaviriną vėl galima gerti po 600 mg per parą, vėliau, gydančiojo gydytojo nuožiūra, paros dozė didinama iki 800 mg. Tačiau vėl skirti didesnių dozių nerekomenduojama. |
Ypatingos pacientų populiacijos
Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi.Pacientams, kurių inkstų funkcija yra sutrikusi, vartojant rekomenduojamas ribavirino dozes (patikslintas pagal kūno svorį, esant 75 kg skiriamajai ribai), ryškiai padidėja ribavirino koncentracijos plazmoje. Apie ribavirino saugumą, veiksmingumą bei farmakokinetiką pacientams, kurių serumo kreatinino >2 mg/dl ar kreatinino klirensas <50 ml/min., ir (ar) jie hemodializuojami, duomenų turima nepakankamai, kad būtų galima pateikti dozės tikslinimo rekomendacijas (žr. 5.2 skyrių). Dėl to, tokiems pacientams ribavirino reikia skirti tik būtinu atveju. Gydymą reikia pradėti (ar tęsti, jei inkstų funkcijos nepakankamumas atsiranda gydymo metu) itin atsargiai ir intensyviai kontroliuoti hemoglobino koncentraciją, taip pat, jei prireiktų, per visą gydymo laikotarpį koreguoti režimą (žr. 4.4 skyrių).
Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi. Ribavirino farmakokinetikai kepenų funkcija poveikio neturi (žr. 5.2 skyrių). Dėl to, pacientams su sutrikusia kepenų funkcija, ribavirino dozės tikslinti nereikia. Pacientams, sergantiems dekompensuota kepenų ciroze ar esant kitoms sunkioms kepenų pažeidimo formoms, peginterferonas alfa-2a ir interferonas alfa-2a kontraindikuojamas.
Senyviems ≥ 65 metų pacientams. Atrodo, kad amžius neturi didelės reikšmės ribavirino farmakokinetikai. Tačiau šiems pacientams, kaip ir jaunesniems, prieš pradedant vartoti ribaviriną būtina ištirti inkstų funkciją.
Jaunesniems kaip 18 metų pacientams. Ribavirino ir peginterferono alfa-2a arba interferono alfa-2a derinio nerekomenduojama vartoti vaikams ir paaugliams (< 18 metų), nes duomenų apie saugumą ir veiksmingumą nepakanka. Ribavirino ir peginterferono alfa-2a derinio vartojimo vaikams ir paaugliams (6-18 metų) saugumo ir veiksmingumo duomenys yra riboti (žr. 5.1 skyrių).
4.3 Kontraindikacijos
Kontraindikacijas peginterferonui alfa-2a ir interferonui alfa-2a rasite kiekvieno šių vaistų skyrimo informacijoje.
- Padidėjęs jautrumas ribavirinui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
- Nėščioms moterims (žr. 4.4 skyrių). Pradėti gydyti Moderiba draudžiama, kol yra nepateikiamas prieš pat gydymo pradžią atliktas neigiamas nėštumo testas.
- Krūtimi maitinančioms motinoms (žr. 4.6 skyrių).
- Per paskutiniuosius šešis mėnesius sirgusiems sunkia širdies liga, įskaitant ir nestabilią ar nekontroliuojamą širdies ligą.
- Pacientams su labai sutrikusia kepenų funkcija ar sergantiems dekompensuota kepenų ciroze.
- Sergantiems hemoglobinopatijomis (pvz., talasemija, pjautuvine anemija).
- Negalima pradėti skirti peginterferono alfa-2a ŽIV ir HCV koinfekuotiems pacientams, kurie serga kepenų ciroze, ir kurių kepenų funkcija pagal Child-Pugh klasifikaciją ³6 balai, išskyrus tik jei yra netiesioginė hiperbilirubinemija, kurią sukėlė tokie vaistai kaip atazanaviras ir indinaviras.
4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės
Psichika ir centrinė nervų sistema (CNS): Pastebėta, kad kai kuriems pacientams, gydomiems Moderiba ir peginterferono alfa-2a arba interferono alfa-2a deriniu ir net nutraukus gydymą, daugiausia per 6 mėnesių stebėjimo laikotarpį, pasireiškė sunkių CNS funkcijos sutrikimų, ypač depresija, minčių apie savižudybę, bandymų nusižudyti. Kitas poveikis CNS, įskaitant agresyvų elgesį (kartais nukreiptą prieš kitus, pvz., ketinimą žudyti), bipolinius sutrikimus, maniją, sumišimą ir protinės veiklos pokyčius, buvo pastebėtas, kai pacientai vartojo alfa interferonų. Pacientus reikia atidžiai stebėti dėl bet kokių psichikos sutrikimų požymių ar simptomų. Jei tokie simptomai pasireiškia, vaistą skiriantis gydytojas turi įvertinti šių nepageidaujamų poveikių sunkumą ir būtinai apsvarstyti atitinkamo gydymo reikalingumą. Jei psichikos sutrikimo simptomai išlieka ar pablogėja, arba atsiranda minčių apie savižudybę, rekomenduojama gydymą Moderiba ir peginterferonu alfa-2a ar interferonu alfa-2a nutraukti, bei stebėti pacientą, tinkamai teikiant psichiatrinę pagalbą. Pacientai, kurie serga arba sirgo sunkiomis psichikos ligomis. Jeigu nusprendžiama, kad Moderiba ir peginterferono alfa-2a arba interferono alfa-2a derinio būtina skirti pacientams, kurie serga arba sirgo sunkiomis psichikos ligomis, gydymą galima pradėti tik tada, kai jų būklė yra individualiai tinkamai ištirta ir užgarantuota jų psichikos būklės kontrolė. |
Daugiau informacijos apie įspėjimus ir atsargumo priemones vartojant peginterferono alfa-2a ar interferono alfa-2a rasite kiekvieno šių preparatų charakteristikų santraukose.
Visiems pacientams, dalyvavusiems lėtinio hepatito C gydymo tyrimuose, prieš gydymą, atlikta kepenų biopsija, tačiau kai kuriais atvejais (t.y. kai pacientai, užsikrėtę genotipo 2 arba 3 virusais) gydymą galima pradėti be histologinio patvirtinimo. Nuspręsti, ar prieš pradedant gydymą reikia atlikti kepenų biopsiją, reikėtų remiantis dabartinėmis gydymo rekomendacijomis.
Pacientams, kurių ALT aktyvumas yra normalus, vidutiniškai progresavimas iki fibrozės gali vykti lėčiau negu pacientams, kurių ALT aktyvumas padidėjęs. Į tai, ir į kitus kriterijus, pvz., HCV genotipą, paciento amžių, ne kepenų funkcijos sutrikimus, užkrato pernešimo riziką ir t.t., reikia atsižvelgti norint nuspręsti ar pradėti gydymą šiuo vaistu.
Teratogeninis pavojus – žr. 4.6 skyrių „Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis“.
Prieš pradėdamas gydymą ribavirinu, gydytojas privalo suprantamai paaiškinti pacientui apie ribavirino teratogeninio poveikio riziką, būtiną veiksmingą ir nuolatinę kontracepciją, galimą neefektyvią kontracepciją ir nėštumo, prasidėjusio gydymo ribavirinu metu, galimas neigiamas pasekmes. Apie nuolatinius nėštumo laboratorinius tyrimus žiūrėkite skirsnį „Laboratoriniai tyrimai“.
Kancerogeniškumas. Kai kuriais in vivo ir in vitro genotoksiškumo tyrimais nustatyta, kad ribavirinas pasižymi mutageniniu poveikiu. Negalima atmesti ribavirino kancerogeninio poveikio galimybės (žr. 5.3 skyrių).
Hemolizė, širdies ir kraujagyslių sistema. Pastebėta, kad iki 15% pacientų, 48 savaites gydytų ribavirinu po 1000/1200 mg ir peginterferono alfa-2a deriniu, ir iki 19% pacientų, gydytų ribavirino ir interferono alfa-2a deriniu, hemoglobino koncentracija sumažėjo iki <10 g/dl. Kai kartu su peginterferonu alfa-2a 24 savaites skirta 800 mg ribavirino dozė, hemoglobino koncentracija iki <10 g/dl sumažėjo 3% pacientų. Rizika išsivystyti anemijai yra didesnė moterų tarpe. Ribavirinas tiesiogiai neveikia širdies ir kraujagyslių funkcijos, tačiau nuo su ribavirino vartojimu susijusios anemijos gali sutrikti širdies veikla, paūmėti vainikinių arterijų ligos simptomai ar pasunkėti abi ligos. Todėl pacientams, sergantiems širdies liga, ribaviriną reikia skirti atsargiai. Prieš pradedant gydymą, reikia įvertinti jų širdies veiklą ir gydymo metu nuolat kliniškai stebėti; jei būklė bent kiek pablogėja, gydymą šiuo vaistu reikia nutraukti (žr. 4.2 skyrių). Pacientus, kurie yra sirgę staziniu širdies nepakankamumu, miokardo infarktu ir (arba) kuriems yra buvę ar yra širdies ritmo sutrikimų, būtina atidžiai stebėti. Tiems pacientams, kuriems yra širdies veiklos sutrikimų, prieš gydymą ir jo metu rekomenduojama užrašyti elektrokardiogramą. Širdies aritmijos (dažniausiai supraventrikulinė) dažniausiai pasiduoda įprastiniam gydymui, bet kartais gydymą gali reikėti nutraukti.
Literatūroje buvo pranešimų, kad per 3 - 7 savaites po ribavirino ir peginterferono kartu su azatioprinu vartojimo, pasitaikė pancitopenija ir kaulų čiulpų slopinimas. Nutraukus HCV antivirusinį gydymą ir kartu azatioprino vartojimą, šis toksinis poveikis kaulų čiulpams per 4-6 savaites buvo grįžtamas ir, vėl pradėjus gydyti bet kuriuo vienu šių preparatų, nebepasikartojo (žr. 4.5 skyrių).
Ribavirino ir peginterferono alfa-2a derinio vartojimas pacientams, sergantiems lėtiniu hepatitu C, kurie į ankstesnį gydymą nereagavo ir kuriems ankstesnis gydymas nutrauktas dėl nepageidaujamų hematologinių reiškinių, ištirtas nepakankamai. Gydytojai, svarstantys tų pacientų gydymą, turėtų atsargiai įvertinti jų pakartotinio gydymo riziką ir naudą.
Ūminė padidėjusio jautrumo reakcija. Išsivysčius ūminei padidėjusiai jautrumo reakcijai (pvz., dilgėlinei, angioedemai, bronchų spazmams, anafilaksijai), reikia nedelsiant sustabdyti ribavirino vartojimą r tuoj pat skirti tinkamą gydymą. Dėl trumpalaikių bėrimų gydymo nutraukti nebūtina.
Kepenų funkcija. Pacientams, kuriems gydymo metu atsiranda kepenų funkcijos dekompensacijos požymių, reikia nutraukti gydymą ribavirino ir peginterferono alfa-2a ar interferono alfa-2a deriniu. Kai padidėjęs ALT aktyvumas, neatsižvelgiant į sumažintą vaisto dozę, progresuoja ir tampa kliniškai reikšmingas, ar kartu padidėja tiesioginio bilirubino koncentracija, gydymą reikia nutraukti.
Susilpnėjusi inkstų funkcija. Pacientams su sutrikusia inkstų funkcija, dėl akivaizdaus klirenso mažėjimo ribavirino farmakokinetika pakinta. Dėl to, prieš pradedant vartoti ribaviriną, rekomenduojama įvertinti visų pacientų inkstų funkciją, o tai geriausia padaryti nustatant jų kreatinino klirensą. Vartojant rekomenduojamas ribavirino dozes pacientams, kurių serume kreatinino >2 mg/dl ar kreatinino klirensas <50 ml per minutę, ribavirino koncentracijos plazmoje ryškiai padidėja. Duomenų apie ribavirino saugumą, veiksmingumą ir farmakokinetiką, kai jo vartoja šie pacientai, nepakanka, todėl dozės tikslinimo rekomendacijų teikti negalima (žr. 5.2 skyrių). Tokių pacientų, nesvarbu, hemodializuojamų ar ne, nereikia pradėti gydyti ribavirinu (ar gydymo tęsti, jei inkstų funkcija pablogėja gydymo metu), nebent tam yra būtinybė. Reikia elgtis itin atsargiai. Gydymo metu būtina nuolat tirti hemoglobino koncentraciją ir, jei reikia, koreguoti gydymo režimą (žr. 4.2 skyrių).
Akių pokyčiai. Ribavirinas vartojamas kombinuotam gydymui su alfa interferonais. Gydant ribavirinu kartu su alfa interferonais, retais atvejais buvo gauta pranešimų apie retinopatiją, įskaitant tinklainės hemoragijas, baltojo eksudato dėmes, pabrinkusį regos nervo diską, regos nervo neuropatiją, tinklainės arterijų ir venų susiaurėjimą, dėl kurių pacientai gali apakti. Visiems pacientams prieš pradedant gydymą reikia ištirti akių funkciją. Bet kuriam pacientui, kuris skundžiasi susilpnėjusiu regėjimu ar jo netekimu, būtina skubiai ir pilnai ištirti akių funkciją. Kombinuoto gydymo metu, vartojant alfa interferonus, pacientų, kurie jau turi regos sutrikimų (pvz., diabetinę ar hipertenzinę retinopatiją), akių funkcija turi būti reguliariai tiriama. Jei pacientams atsiranda oftalmologiniai sutrikimai arba būklė pablogėja, kombinuotą gydymą su alfa interferonais reikia nutraukti.
Transplantacija. Gydymo peginterferonu alfa-2a ir ribavirinu saugumas ir veiksmingumas pacientams, kuriems persodintos kepenys ar kiti organai, nenustatytas. Skiriant vien tik peginterferono alfa-2a arba jį skiriant kartu su ribavirinu, buvo pranešta apie kepenų ir inkstų transplantų atmetimo atvejus.
ŽIV ir HCV koinfekcija. Būtina perskaityti atitinkamų antiretrovirusinių vaistinių preparatų, kurie bus vartojami kartu su HCV infekcijai gydyti skiriamais vaistais, charakteristikų santraukas, kad būtų žinomi ir tinkamai gydomi kiekvienam preparatui specifiniai toksiniai reiškiniai, ir kurie gali iš dalies sutapti su peginterferono alfa 2-a ir ribavirino derinio arba vien peginterferono alfa-2a toksiškumu. Atliekant NR15961 tyrimą, kai pacientai tuo pat metu buvo gydomi stavudinu ir interferonu su ribavirinu arba be jo, pankreatitas ir (arba) pieno rūgšties acidozė atsirado 3% (12/398) pacientų.
Lėtiniu hepatitu C sergantiems pacientams, kurie dar užsikrėtę ir ŽIV bei gauna labai aktyvų antiretrovirusinį gydymą (LAARG), gali padidėti sunkaus nepageidaujamo poveikio pavojus (pvz., pieno rūgšties acidozė, periferinė neuropatija, pankreatitas).
Gaunantiems LAARG koinfekuotiems pacientams, su toli pažengusia kepenų ciroze, gydant juos ribavirino ir interferonų deriniu, taip pat gali grėsti didesnis kepenų funkcijos dekompensacijos ir galbūt mirties pavojus. Koinfekuotų, ciroze sergančių pacientų pradiniai tyrimų rodmenys yra nepastovūs ir jie gali būti susiję su kepenų dekompensacija, pvz., padidėjusi bilirubino koncentracija serume, sumažėjusi hemoglobino koncentracija, padidėjęs šarminės fosfatazės aktyvumas ar sumažėjęs trombocitų skaičius, taip pat su gydymu didanozinu (ddI). Dėl to, skirti peginterferono alfa-2a ir ribavirino, kai jau yra taikoma LAARG, reikia itin atsargiai (žr. 4.5 skyrių).
Dėl padidėjusio anemijos pavojaus vartoti ribavirino kartu su zidovudinu nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių).
Gydymo metu koinfekuotus pacientus reikia atidžiai stebėti, ar neatsirado kepenų dekompensacijos požymių ir simptomų (tokių kaip ascitas, encefalopatija, kraujavimas iš veninių mazgų, pablogėjusi kepenų sintezės funkcija, pvz., Child-Pugh balų skaičius padidėja iki 7 ar daugiau). Child-Pugh balų skaičių gali keisti su gydymu susiję veiksniai (t.y. netiesioginė hiperbilirubinemija, sumažėjusi albumino koncentracija), kurie nebūtinai priskirtini kepenų dekompensacijai. Pacientams, kuriems atsiranda kepenų dekompensacija, kombinuotą gydymą ribavirinu ir peginterferonu alfa-2a arba interferonu alfa-2a, reikia nedelsiant nutraukti.
Dėl toksinio poveikio mitochondrijoms rizikos nerekomenduojama ribavirino vartoti kartu su didanozinu (žr. 4.5 skyrių). Be to, reikia vengti vartoti ribaviriną kartu su stavudinu, siekiant sumažinti iš dalies sutampančio toksinio poveikio mitochondrijoms riziką.
Laboratoriniai tyrimai. Prieš pradedant gydyti, visiems pacientams būtina atlikti įprastus hematologinius ir biocheminius kraujo tyrimus (ištirti bendrą ir diferencinį kraujo ląstelių ir trombocitų skaičių, elektrolitų koncentraciją, gliukozės kiekį, serumo kreatininą, kepenų funkcijos mėginius, šlapimo rūgšties koncentraciją). Priimtini norminiai dydžiai, pagal kuriuos gali būti sprendžiama, ar galima pradėti gydyti ribavirino ir peginterferono alfa-2a arba interferono alfa-2a deriniu yra:
hemoglobino ≥12g/dl (moterims); ≥13g/dl (vyrams)
trombocitų ≥90 000/mm3
neutrofilų ≥1 500/mm3
Duomenų apie preparato veiksmingumą ir saugumą ŽIV ir HCV koinfekuotiems pacientams, kurių CD4 ląstelių skaičius mažesnis nei 200 ląstelių/µl, turima mažai. Dėl to pacientus, kurių CD4 ląstelių skaičius mažas, reikia gydyti atsargiai.
Laboratorinius tyrimus reikia atlikti 2-tą ir 4-tą gydymo savaitę, vėliau reguliariai, atsižvelgiant į klinikinę ligos eigą.
Vaisingo amžiaus moterims: pacientėms moterims privalu atlikti standartinį nėštumo testą kiekvieną mėnesį gydantis ir dar 4 mėnesius po jo. Gydomų vyrų partnerėms moterims standartinį nėštumo testą privalu atlikti kiekvieną gydymo mėnesį ir dar 7 mėnesius po gydymo.
Dėl su ribavirino vartojimu susijusios hemolizės gali didėti šlapimo rūgšties koncentracija ir dėl to išryškėti podagra, todėl į tai linkusius pacientus būtina nuolat atidžiai stebėti.
Dantų ir apydančio sutrikimai. Buvo gauta pranešimų apie dantų ir apydančio sutrikimus, kurių pasėkoje gali iškristi dantys, kai pacientai buvo gydomi ribavirino ir peginterferono alfa-2a deriniu. Be to, ilgai gydant ribavirino ir peginterferono alfa-2a deriniu, dantims ir burnos gleivinei gali kenkti burnos džiūvimas. Pacientai turi kruopščiai valyti dantis du kartus per parą ir reguliariai tikrintis dantis. Be to, kai kurie pacientai gali vemti. Taip atsitikus, jiems reikia patarti po vėmimo kruopščiai išsiskalauti burną.
Laktozė. Šio vaisto sudėtyje yra laktozės. Pacientai, kuriems yra retas įgimtas galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stoka arba gliukozės ir galaktozės absorbcijos sutrikimas, neturėtų vartoti šito vaisto.
4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika
Tirta ribavirino, vartojamo kartu su peginterferonu alfa-2a, interferonu alfa-2b, ir antacidų sąveika. Ribavirino koncentracijos būna panašios, kai jis vartojamas vienas arba derinant jį su interferonu alfa-2b ar peginterferonu alfa-2a.
Nustojus vartoti ribaviriną, dėl ilgo jo pusinės eliminacijos periodo, bet kurios sąveikos galimybė išlieka iki 2 mėnesių (5 ribavirino pusinės eliminacijos laikai).
In vitro tyrimų duomenys, vartojant ir žmogaus, ir žiurkių kepenų mikrosomų preparatus, neparodė jokio su citochromo P450 fermento aktyvumu susijusio poveikio ribavirino metabolizmui. Ribavirinas neslopina citochromo P450 fermentų aktyvumo. Toksiškumo tyrimais nenustatyta, kad ribavirinas indukuotų kepenų fermentus. Dėl to sąveikos, susijusios su P450 fermentų aktyvumu, galimybė yra labai menka.
Antacidai. Ribavirino 600 mg biologinis prieinamumas sumažėjo, kai jis buvo vartojamas kartu su antacidu, turinčiu magnio, aliuminio ir metikono; AUCtf sumažėjo 14%. Įmanoma, kad šio tyrimo metu ribavirino biologinis prieinamumas sumažėjo dėl lėtesnio jo tranzito ar pakitusio pH. Manoma, kad ši sąveika kliniškai nereikšminga.
Nukleozidų analogai. Nustatyta, kad ribavirinas in vitro slopina zidovudino ir stavudino fosforilinimą. Šių duomenų klinikinė reikšmė nežinoma. Tačiau šie in vitro tyrimų gauti duomenys leidžia kelti klausimą, ar kartu su zidovudinu ar stavudinu vartojant ribavirino, negali didėti ŽIV viremija plazmoje. Todėl pacientams, kurie tuo pačiu metu yra gydomi ribavirinu ir vienu iš šių vaistų, rekomenduojama nuolat tikrinti ŽIV RNR koncentraciją plazmoje. Jei jų ŽIV RNR koncentracijos didėja, būtina iš naujo apsvarstyti, ar vartoti ribaviriną kartu su atvirkštinės transkriptazės inhibitoriais.
Didanozinas (ddI). Nerekomenduojama kartu vartoti ribavirino ir didanozino. Kai didanozino vartojama kartu su ribavirinu, in vitro ekspozicija didanozinui arba jo aktyviam metabolitui (dideoksadenozino 5’-trifosfatui) padidėja. Kartu vartojant ribavirino, gauta pranešimų apie mirtiną kepenų nepakankamumą, taip pat periferinę neuropatiją, pankreatitą ir simptominę hiperlaktatemiją/pieno rūgšties acidozę.
Azatioprinas. Ribavirinas, pasižymėdamas slopinančiu poveikiu inozinmonofosfato dehidrogenazei, gali paveikti azatioprino metabolizmą, galbūt sukeldamas 6-metiltioinozinmonofosfato (6-MTIMF) akumuliaciją, kuri gali būti susijusi su toksiniu poveikiu azatioprinu gydomų pacientų kaulų čiulpams. Reikia vengti vartoti ribaviriną ir peginterferoną alfa-2a kartu su azatioprinu. Individualiais atvejais, kai ribavirino kartu su azatioprinu vartojimo nauda pateisina galimą riziką, rekomenduojama atlikti atidų hematologinį stebėjimą, kol kartu yra vartojamas azatioprinas, kad būtų galima nustatyti toksinio poveikio kaulų čiulpams požymius, kuriems atsiradus gydymą šiais vaistais reikia nutraukti (žr. 4.4 skyrių).
ŽIV ir HCV koinfekuoti pacientai
Kai 47 ŽIV ir HCV koinfekuotiems pacientams atlikta 12 savaičių trukusi farmakokinetinių tyrimų dalis, nagrinėjanti ribavirino poveikį intraląsteliniam kai kurių nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitorių (lamivudino ir zidovudino ar stavudino) fosforilinimui, jokių aiškių vaistų sąveikos požymių nepastebėta. Tačiau dėl didelio duomenų nepastovumo, patikimumo intervalai buvo gan platūs. Atrodo, kad kartu vartojami nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriai (NATI) plazmos ekspozicijos ribavirinui nepaveikė.
Gauta pranešimų, kad nuo ribavirino paūmėja anemija, kai ŽIV gydymo režimo metu kartu vartojama zidovudino, nors tikslus poveikio mechanizmas dar neišaiškintas. Dėl padidėjusio anemijos pavojaus ribavirino kartu su zidovudinu vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). Jeigu anemija jau nustatyta, būtina apsvarstyti, ar taikant kombinuotą ARG nepakeisti zidovudino. Tai yra ypač svarbu pacientams, kuriems zidovudinas sukėlė anemiją.
4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis
Ikiklinikiniai duomenys. Įrodyta, kad ribavirinas gali sukelti reikšmingą teratogeninį ir (arba) embriocidinį poveikį visoms gyvūnų rūšims, kurioms atitinkamas poveikis tirtas, duodant daug mažesnes, nei rekomenduojama žmonėms, dozes. Buvo pastebėta kaukolės, gomurio, akių, žandikaulio, rankų ir kojų, griaučių, taip pat virškinimo trakto anomalijų. Didinant ribavirino dozę, jo teratogeninio poveikio dažnis ir sunkumas didėjo. Sumažėjo vaisių ir jauniklių išgyvenamumas.
Pacientės moterys. Ribavirino negalima vartoti nėščioms moterims (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius). Pacientės moterys turi imtis ypatingų atsargumo priemonių, kad nepastotų. Pradėti gydyti ribavirinu draudžiama, kol yra nepateikiamas prieš pat gydymo pradžią atliktas neigiamas nėštumo testas. Bet kuris nėštumo reguliavimo metodas gali būti neveiksmingas. Todėl yra labai svarbu, kad vaisingo amžiaus moterys naudotų veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu ir paskui 4 mėnesius po jo; visu šiuo laikotarpiu būtina kas mėnesį daryti įprastą nėštumo testą. Jei pacientė pastoja gydymo metu ar per 4 mėnesius jam pasibaigus, ją būtina informuoti apie reikšmingą ribavirino teratogeninio poveikio vaisiui riziką.
Pacientai vyrai ir jų partnerės. Reikia išskirtinių atsargumo priemonių, kad ribaviriną vartojančių vyrų partnerės nepastotų. Ribavirinas kaupiasi ląstelių viduje ir labai lėtai pasišalina iš organizmo. Tyrimų su gyvūnais metu ribavirinas sukėlė spermos pokyčių, duodant mažesnes nei klinikines jo dozes. Nežinoma ar spermoje esantis ribavirinas sukels jam būdingą teratogeninį poveikį per kiaušinėlių apvaisinimą. Todėl pacientams vyrams ir jų vaisingo amžiaus partnerėms būtina patarti naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu ir paskui dar 7 mėnesius po jo. Prieš pradedant gydyti būtina atlikti nėštumo testą. Vyrams, kurių partnerės yra nėščios, būtina nurodyti naudoti prezervatyvą, kad partnerei patektų kuo mažiau ribavirino.
Žindymas. Nežinoma, ar ribavirinas išsiskiria į motinos pieną. Dėl galimų nepageidaujamų reakcijų žindomiems kūdikiams, prieš pradedant gydymą kūdikio žindymą reikia nutraukti.
4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus
Ribavirinas gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai. Tačiau vartojant kartu su peginterferonu alfa-2a arba interferonu alfa-2a poveikis gali būti. Daugiau informacijos apie peginterferoną alfa-2a arba interferoną alfa-2a rasite šių preparatų charakteristikų santraukose.
4.8 Nepageidaujamas poveikis
Informaciją apie papildomą nepageidaujamą peginterferono alfa-2a ar interferono alfa-2a sukeliamą poveikį rasite šių preparatų skyrimo aprašyme.
Nepageidaujami reiškiniai pacientams, vartojantiems ribavirino ir interferono alfa-2a derinį, iš esmės yra tokie pat, kaip ir vartojant ribaviriną kartu su peginterferonu alfa-2a.
Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.
Lėtinis hepatitas C
Dažniausiai aprašomi nepageidaujami reiškiniai, atsiradę vartojant ribavirino ir 180 μg peginterferono alfa-2a derinį, paprastai buvo lengvi arba vidutinio sunkumo. Dauguma jų buvo įveikiami nenutraukiant gydymo.
Lėtinis hepatitas C į ankstesnį gydymą nereagavusiems pacientams
Apskritai, į ankstesnį gydymą nereagavusiems pacientams ir dar negydytiems pacientams ribavirino ir peginterferono alfa-2a derinio saugumo pobūdis buvo panašus. Nereagavusių į ankstesnį gydymą pegiliuotu interferonu alfa-2b/ribavirinu pacientų klinikinio tyrimo metu, gydant 48 arba 72 savaites, dėl nepageidaujamų reiškinių ar laboratorinių tyrimų nenormalių rodmenų gydymo nutraukimo dažnis gydant 48 savaites dėl peginterferono alfa-2a ir ribavirino vartojimo buvo atitinkamai 6 % ir 7 %, o gydant 72 savaites – 12 % ir 13 %. Panašiai, gydant 72 savaites ciroze sergančius pacientus arba pacientus, perėjimo į cirozę laikotarpiu, gydymas peginterferonu alfa-2a ir gydymas ribavirinu buvo nutraukiamas dažniau (13 % ir 15 %) nei gydant 48 savaites (6 % ir 6 %). Pacientai, kuriems ankstesnis gydymas pegiliuotu interferonu alfa-2b/ ribavirinu nutrauktas dėl toksinio poveikio kraujodarai, į tyrimą nebuvo įtraukti.
Kito klinikinio tyrimo metu nereagavusieji į ankstesnį gydymą pacientai, kurie sirgo progresuojančia kepenų fibroze arba ciroze (Ishak balai nuo 3 iki 6) ir kurių pradiniai trombocitų skaičiai buvo tokie maži kaip 50 000/ mm3, gydyti 48 savaites. Hematologinių laboratorinių tyrimų nenormalūs rodmenys, pastebėti pirmųjų 20 gydymo savaičių laikotarpiu, buvo: anemija (26 % pacientų hemoglobino rodmuo <10 g/dl), neutropenija (30 % pacientų ANS <750/ mm3) ir trombocitopenija (13 % pacientų trombocitų skaičius <50 000/ mm3) (žr. 4.4 skyrių).
Lėtinis hepatitas C ir žmogaus imunodeficito viruso koinfekcija
ŽIV ir HCV koinfekuotiems pacientams vien peginterferono alfa-2a arba jo derinio su ribavirinu sukeliamų klinikinių nepageidaujamų reiškinių pobūdis buvo panašus į tą, kuris pastebėtas gydant HCV monoinfekuotus pacientus. ŽIV ir HCV koinfekuotiems pacientams, gydomiems ribavirino ir peginterferono alfa-2a deriniu, kiti aprašyti nepageidaujami poveikiai, atsiradę nuo ≥ 1% iki ≤ 2% pacientų, buvo: hiperlaktatacidemija ar pieno rūgšties acidozė, gripas, pneumonija, afekto labilumas, apatija, tinitas, ryklės ir gerklų skausmas, cheilitas, įgyta lipodistrofija ir chromaturija. Gydymas peginterferonu alfa-2a pirmosiomis 4 savaitėmis buvo susijęs su sumažėjusiu absoliučiu CD4+ ląstelių skaičiumi, nesumažėjus CD4+ ląstelių procentui. Sumažinus vaisto dozę arba nustojus jo vartoti, CD4+ ląstelių skaičius vėl tapo toks pat, kaip anksčiau. Peginterferonas alfa-2a gydymo juo ir vėlesnio stebėjimo laikotarpiu ŽIV viremijos kontrolei pastebimo neigiamo poveikio neturėjo. Vaisto saugumo koinfekuotiems pacientams, kurių CD4+ ląstelių skaičius <200/µl, duomenų turima mažai (žr. peginterferono alfa-2a PCS).
5 lentelėje pateikiamos nepageidaujamos reakcijos, nustatytos pacientus gydant ribavirino ir peginterferono alfa-2a arba interferono alfa-2a deriniais.
5 lentelė. Nepageidaujami poveikiai HCV infekuotiems pacientams, gydytiems ribavirino ir peginterferono alfa-2a deriniu
Organizmo sistema | Labai dažnas | Dažnas | Nedažnas | Retas | Labai retas | Nežinomas*
|
≥1 /10 | nuo ≥1 /100 iki < 1 /10 | nuo ≥1 /1000 iki < 1 /100 | nuo ≥1 /10 000 iki < 1 /1000 | <1/10 000 | ||
Infekcijos ir infestacijos
| Viršutinių kvėpavimo takų infekcija, bronchitas, burnos kandidozė, paprastoji pūslelinė | Apatinių kvėpavimo takų infekcija, pneumonija,šlapimo takų infekcija, odos infekcija | Endokarditas, išorinės ausies uždegimas | |||
Gerybiniai ir piktybiniai navikai | Piktybinis kepenų navikas | |||||
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Anemija, neutropenija | Trombocitopenija, limfadenopatija | Pancitopenija | Aplazinė anemija | Tikroji raudonųjų kraujo ląstelių aplazija | |
Imuninės sistemos sutrikimai | Sarkoidozė, tiroiditas | Anafilaksija, sisteminė raudonoji vilkligė, reumatoidinis artritas | Idiopatinė arba trombozinė trombocitopeninė purpura | Kepenų ir inkstų transplantatų atmetimas, Vogt- Koyanagi- Harada liga | ||
Endokrininiai sutrikimai | Hipotirozė, hipertirozė | Diabetas | ||||
Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Anoreksija | Dehidracija | ||||
Psichikos sutrikimai | Depresija, nemiga | Pakitusi nuotaika, sutrikusios emocijos, nerimas, agresija, nervingumas, susilpnėjęs lytinis potraukis | Mintys apie savižudybę, haliucinacijos, pyktis | Savižudybė, psichozinis sutrikimas | Manija, bipoliniai sutrikimai, mintys apie žudymą | |
Nervų sistemos sutrikimai | Galvos skausmas, svaigulys, pablogėjęs dėmesio koncentravimas | Atminties pablogėjimas, alpulys, silpnumas, migrena, hipestezija, hiperestezija, parestezija, drebulys, sutrikęs skonio pojūtis, košmarai, mieguistumas | Periferinė neuropatija | Koma, traukuliai, veidinio nervo paralyžius | ||
Akių sutrikimai | Miglotas regėjimas, akies skausmas, akies uždegimas, kseroftalmija | Tinklainės hemoragija | Regimojo nervo neuropatija, regimojo nervo spenelio pabrinkimas, tinklainės kraujagyslių sutrikimas, retinopatija, ragenos opa | Apakimas | Sunkus tinklainės atšokimas | |
Ausų ir labirintų sutrikimai | Svaigimas (vertigo), ausies skausmas | Klausos netekimas | ||||
Širdies sutrikimai | Tachikardija, palpitacija, periferinė edema | Miokardo infarktas, stazinis širdies nepakankamumas, krūtinės angina, supraventrikulinė tachikardija, aritmija, prieširdžių virpėjimas, perikarditas | ||||
Kraujagyslių sutrikimai | Karščio pylimas | Hipertenzija | Kraujo išsiliejimas į smegenis | |||
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Dusulys, kosulys | Įtampos dusulys, kraujavimas iš nosies, nosiaryklės uždegimas, pabrinkę prienosiniai ančiai, paburkusi nosies gleivinė, sloga, skaudama ryklė | Švokštimas | Intersticinis pneumonitas, įskaitant ir mirtiną; plaučių embolija | ||
Virškinimo trakto sutrikimai | Viduriavimas, pykinimas, pilvo skausmas | Vėmimas, dispepsija, sutrikęs rijimas, burnos išopėjimas, dantenų kraujavimas, liežuvio uždegimas, stomatitas, dujų kaupimasis žarnyne, vidurių užkietėjimas, burnos džiūvimas | Kraujavimas iš virškinimo trakto, cheilitas, dantenų uždegimas | Peptinė opa, pankreatitas | Išeminis kolitas, opinis kolitas | |
Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Sutrikusi kepenų funkcija | Kepenų funkcijos nepakankamumas, cholangitas, kepenų riebalinė infiltracija | ||||
Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Alopecija, dermatitas, niežulys, odos sausėjimas | Bėrimas, padidėjęs prakaitavimas, psoriazė, dilgėlinė, egzema, odos pažeidimas, fotosensibili reakcija, prakaitavimas naktį | Toksinė epidermio nekrolizė, Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas, angioedema, daugiaformė eritema | |||
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Mialgija, artralgija | Nugaros skausmas, artritas, raumenų silpnumas, kaulų skausmas, sprando skausmas, skeleto raumenų skausmas, mėšlungis | Miozitas | Rabdomiolizė | ||
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Inkstų funkcijos nepakankamumas, nefrozinis sindromas | |||||
Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai | Impotencija | |||||
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Karščiavimas, sustingimas, skausmas, astenija, nuovargis, injekcijos vietos reakcija, irzlumas | Krūtinės skausmas, į gripą panaši liga, negalavimas, letargija, karščio pylimas, troškulys | ||||
Tyrimai | Sumažėjęs svoris | |||||
Sužalojimai ir apsinuodijimai | Vaistinės medžiagos perdozavimas |
* Duomenys, gauti vaistinį preparatą pateikus į rinką
Laboratorinių tyrimų duomenys. Klinikinių tyrimų metu, kai ribavirinas buvo vartojamas kartu su peginterferonu alfa-2a arba interferonu alfa-2a, dauguma nenormaliai pakitusių laboratorinių tyrimų duomenų susinormalizavo pakoregavus dozę (žr. 4.2 skyrių). Gydant peginterferono alfa-2a ir ribavirino deriniu, iki 2% pacientų padidėjo ALT aktyvumas, dėl to reikėjo keisti dozę arba nutraukti gydymą.
Gydymo metu dozę apribojantis ribavirino toksiškumo požymis yra hemolizė. Pastebėta, kad iki 15% pacientų, 48 savaites gydytų ribavirino 1000/1200 mg ir peginterferono alfa-2a deriniu, taip pat iki 19% pacientų, gydytų ribavirino ir interferono alfa-2a deriniu, hemoglobino koncentracija sumažėjo iki <10 g/dl. 24 savaites vartojus 800 mg ribavirino kartu su peginterferonu alfa-2a, hemoglobino koncentracija iki <10 g/dl sumažėjo 3% pacientų. Dažniausiai hemoglobino sumažėja ankstyvuoju gydymo periodu, o vėliau, dėl tuo pačiu metu atsiradusio kompensacinio retikulocitų pagausėjimo, tai išsilygina.
Dažniausiai anemija, leukopenija ir trombocitopenija buvo neryškios (I laipsnio pagal PSO). II laipsnio pagal PSO laboratorinių pokyčių pastebėta: hemoglobino (4% pacientų), leukocitų (24% pacientų) ir trombocitų (2% pacientų). Vidutinė (absoliutus neutrofilų skaičius, ANS = 0,749-0,5 x 109/l) ir ryški (ANS <0,5 x 109/l) neutropenija rasta 24% (216 iš 887) ir 5% (41 iš 887) pacientų, 48 savaites gydytų ribavirinu po 1000/1200 mg ir peginterferono alfa-2a deriniu.
Pastebėta, kad kai kuriems pacientams, gydytiems ribavirino ir peginterferono alfa-2a arba interferono alfa-2a deriniu, padidėjo šlapimo rūgšties ir netiesioginio bilirubino koncentracijos, kurios buvo susijusios su hemolize, bet, baigus gydyti, per 4 savaites jos vėl tapdavo tokios pat kaip prieš gydymą. Retais atvejais (2 pacientams iš 755) tai buvo susiję su klinikiniu reiškiniu (ūmine podagra).
ŽIV ir HCV koinfekuotų pacientų laboratorinių tyrimų duomenys
Nors toksinis poveikis kraujodarai – neutropenija, trombocitopenija ir anemija, dažniau pasitaikė ŽIV ir HCV koinfekuotiems pacientams, jiems dažniausiai užteko pakeisti dozę ir pavartoti kraujodarą aktyvinančių faktorių, o gydymą nutraukti prieš laiką reikėjo retai. Mažesnis nei 500 ląstelių/mm3 ANS nustatytas 13% pacientų, kuriems taikyta peginterferono alfa-2a monoterapija, ir 11% pacientų, gydytų vaistų deriniu. Mažesnis nei 50 000/mm3 trombocitų skaičius nustatytas 10% pacientų, vartojusių vien peginterferono alfa-2a, ir 8% pacientų, gydytų vaistų deriniu. Buvo pranešta, kad anemija (hemoglobino <10g/dl) nustatyta 7% pacientų, kai taikyta peginterferono alfa-2a monoterapija, ir 14% pacientų, gydytų vaistų deriniu.
Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas
Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.
4.9 Perdozavimas
Pranešimų apie ribavirino perdozavimo atvejus klinikinių tyrimų metu negauta. Žmonėms, suvartojusiems daugiau nei keturis kartus didesnes negu didžiausios rekomenduojamos dozes, pastebėta hipokalcemija ir hipomagnezemija. Daugeliu šių atvejų ribavirinas buvo vartojamas į veną. Dėl didelio ribavirino pasiskirstymo tūrio, dideli jo kiekiai nėra efektyviai pašalinami hemodialize.
5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS
5.1 Farmakodinaminės savybės
Farmakoterapinė grupė: nukleozidai ir nukleotidai (neįskaitant atvirkštinės transkriptazės inhibitorių), ATC kodas – J05A B04.
Veikimo mechanizmas: Ribavirinas yra sintetinis nukleozidų analogas, kuris in vitro veikia kai kuriuos RNR ir DNR virusus. Ribavirino ir peginterferono alfa-2a arba interferono alfa-2a derinio veikimo mechanizmas prieš HCV yra nežinomas.
Hepatitu C sergantiems pacientams, kurie reagavo į gydymą peginterferonu alfa-2a po 180 μg, HCV RNR mažėjo dvifaziškai. Pacientams, kuriems pasiseka sukelti ilgalaikį atsaką, pirmoji mažėjimo fazė pasireiškia praėjus 24-36 valandoms po pirmosios peginterferono alfa-2a dozės, o po to seka antroji mažėjimo fazė, kuri trunka sekančias 4-16 savaites. Ribavirinas per pirmąsias 4-6 savaites pacientų, gydomų ribavirino ir pegiliuoto interferono alfa-2a arba interferono alfa deriniu, pradinei virusų kinetikai reikšmingo poveikio neturėjo.
Atliekant kelis klinikinius tyrimus, ribavirino peroralinė monoterapija buvo tirta kaip lėtinio hepatito C terapija. Šių tyrimų rezultatai, vertinti po 6 ir 12 gydymo mėnesių, bei stebint 6 mėnesius po gydymo, parodė, kad ribavirino monoterapija nepadėjo eliminuoti hepatitą sukeliančių virusų (HCV RNR), ir nepagerino kepenų histologinių duomenų.
Klinikinis veiksmingumas ir saugumas
Ribavirino ir peginterferono alfa-2a derinys
Atsako nuspėjamumas
Prašom žiūrėti 4.2 skyrių, 2 lentelę.
Ankščiau negydytų pacientų tyrimų rezultatai
Ribavirino ir peginterferono alfa-2a derinio efektyvumas ir saugumas nustatytas dviejų centrinių tyrimų (NV15801+NV15942) metu, kai iš viso gydyti 2 405 pacientai. Klinikiniams tyrimams buvo atrinkti interferonu negydyti pacientai, sergantys lėtiniu hepatitu C, kurį patvirtino aptinkamos HCV RNR koncentracijos serume, padidėjęs ALT aktyvumas ir kepenų biopsija, rodanti lėtinio hepatito C infekciją atitinkančius pokyčius. Į NR15961 tyrimą buvo įtraukti tik ŽIV ir HCV koinfekuoti pacientai (žr. 14 lentelę). Šių pacientų ŽIV infekcija buvo stabili, ir vidutinis CD4 ląstelių skaičius buvo apie 500 ląstelių/µl.
Atliekant NV15801 tyrimą (gydytas 1 121 pacientas), palygintas 48 savaites trukusio gydymo peginterferono alfa-2a (po 180 µg kartą per savaitę) ir ribavirino (po 1000/1200 mg per parą) derinio efektyvumas su peginterferono alfa-2a monoterapijos arba kombinuoto gydymo interferonu alfa-2b ir ribavirinu efektyvumu. Nustatyta, kad peginterferono alfa-2a ir ribavirino derinys buvo daug veiksmingesnis negu interferono alfa-2b ir ribavirino derinys arba peginterferono alfa-2a monoterapija.
Atliekant NV15942 tyrimą (gydyti 1 284 pacientai), palygintas dviejų gydymo trukmių (24 savaičių ir 48 savaičių) ir dviejų ribavirino dozavimo (po 800 mg ir 1000/1200 mg) režimų veiksmingumas.
HCV monoinfekuotų ir ŽIV ir HCV koinfekuotų pacientų gydymo režimai, gydymo trukmė ir tyrimo rezultatai pateikti atitinkamai 6, 7, 8 ir 14 lentelėse. Virusologinis atsakas pasireiškia tada, kai matuojant COBAS AMPLICOR™ HCV testu, 2,0 versija (susekimo ribos 100 kopijų/ml, ekvivalentiškų 50 tarptautinių vienetų/ml), HCV RNR nebenustatoma, o ilgalaikis atsakas – kai praėjus maždaug 6 mėnesiams nuo gydymo pabaigos, vienas mėginys būna neigiamas.
6 lentelė. Visos populiacijos (įskaitant nesergančius ir sergančius ciroze pacientus) virusologinis atsakas
Tyrimas NV15942 | Tyrimas NV15801 | ||
Ribavirinas 1000/1200mg ir peginterferonas alfa-2a 180 μg | Ribavirinas 1000/1200mg ir peginterferonas alfa-2a 180 μg | Ribavirinas 1000/1200mg ir interferonas alfa-2b 3 MTV | |
(N=436) | (N=453) | (N=444) | |
Atsakas baigus gydyti | 68% | 69% | 52% |
Visiškas ilgalaikis atsakas | 63% | 54%* | 45%* |
* skirtumo nuo 3% iki 16% - 95% PI , p-reikšmė (stratifikuotas Cochran-Mantel-Haenszel testas) = 0,003 |
HCV monoinfekuotų pacientų, gydytų ribavirino ir peginterferono alfa-2a deriniu, virusologinio atsako, atsižvelgiant į genotipą ir prieš gydymą esančią viremiją, taip pat atsižvelgiant į genotipą, prieš gydymą esančią viremiją ir greitą virusologinį atsaką 4 savaitę, apibendrinimas pateiktas atitinkamai 7 ir 8 lentelėje. NV15942 tyrimo rezultatai suteikia loginį pagrindą rekomenduojamiems gydymo režimams, atsižvelgiant į genotipą, pradinę viremiją ir virusologinį atsaką 4 savaitę (žr. 1, 7 ir 8 lenteles).
Gydymo režimų skirtumui įtakos apskritai neturėjo cirozė arba jos nebuvimas; dėl to, gydymo rekomendacijos, esant 1, 2 ar 3 virusų genotipui, nepriklauso nuo šios charakteristikos pradinio lygmens.
7 lentelė. Ilgalaikis virusologinis atsakas, atsižvelgiant į genotipą ir prieš gydymą esančios viremijos dydį, po gydymo ribavirinu ir peginterferono alfa-2a deriniu
Tyrimas NV15942 | Tyrimas NV15801 | |||||
Ribavirinas 24 savaitės | Ribavirinas 24 savaitės | Ribavirinas 48 savaitės | Ribavirinas 48 savaitės | Ribavirinas 48 savaitės | Ribavirinas 48 savaitės | |
Genotipas1 Neryški viremija Ryški viremija | 29% (29/101) 41% (21/51) 16% (8/50) | 42% (49/118)† 52% (37/71) 26% (12/47) | 41% (102/250)* 55% (33/60) 36% (69/190) | 52% (142/271)*† 65% (55/85) 47% (87/186) | 45% (134/298) 53% (61/115) 40% (73/182) | 36% (103/285) 44% (41/94) 33% (62/189) |
Genotipas 2/3 Neryški viremija Ryški viremija | 84% (81/96) 85% (29/34) 84% (52/62) | 81% (117/144) 83% (39/47) 80% (78/97) | 79% (78/99) 88% (29/33) 74% (49/66) | 80% (123/153) 77% (37/48) 82% (86/105) | 71% (100/140) 76% (28/37) 70% (72/103) | 61% (88/145) 65% (34/52) 58% (54/93) |
Genotipas 4 | 0% (0/5) | 67% (8/12) | 63% (5/8) | 82% (9/11) | 77% (10/13) | 45% (5/11) |
Neryški viremija= 800 000 TV/ml; Ryški viremija= > 800 000 TV/mL * Ribavirino 1000/1200 mg + peginterferono alfa-2a 180 µg 48 savaites, palyginti su ribavirino 800 mg + peginterferono alfa-2a 180 µg 48 savaites: pranašumo santykis (esant 95% PI) = 1,52 (1,07-2,17); p reikšmė (stratifikuotas Cochran-Mantel-Haenszel testas) = 0,020. † Ribavirino 1000/1200 mg + peginterferono alfa-2a 180 µg 48 savaites, palyginti su ribavirino 1000/1200 mg + peginterferono alfa-2a 180 µg 24 savaites: pranašumo santykis (esant 95% PI) = 2,12 (1,30-3,46); p reikšmė (stratifikuotas Cochran-Mantel-Haenszel testas) = 0,002. |
Galimybė svarstyti gydymo sutrumpinimą iki 24 savaičių genotipų 1 ir 4 virusais infekuotiems pacientams nagrinėta, remiantis NV15942 ir ML17131 tyrimų metu pastebėtu ilgai išliekančiu greitu virusologiniu atsaku, nustatytu 4 savaitę (žr. 8 lentelę).
8 lentelė. Ilgalaikis virusologinis atsakas, atsižvelgiant į greitą virusologinį atsaką 4 savaitę po pacientų, infekuotų genotipo 1 ir 4 HCV, gydymo ribavirinu ir peginterferono alfa-2a deriniu
Tyrimas NV15942 | Tyrimas ML17131 | ||
| Ribavirinas 1000/1200mg ir peginterferonas alfa-2a 180μg 24 savaitės | Ribavirinas 1000/1200mg ir peginterferonas alfa-2a 180μg 48 savaitės | Ribavirinas 1000/1200mg ir peginterferonas alfa-2a 180μg 24 savaitės |
Genotipas 1, GVA | 90% (28/31) | 92% (47/51) | 77% (59/77) |
Neryški viremija | 93% (25/27) | 96% (26/27) | 80% (52/65) |
Ryški viremija | 75% (3/4) | 88% (21/24) | 58% (7/12) |
Genotipas 1, GVA nėra | 24% (21/87) | 43% (95/220) | - |
Neryški viremija | 27% (12/44) | 50% (31/62) | - |
Ryški viremija | 21% (9/43) | 41% (64/158) | - |
Genotipas 4, GVA | (5/6) | (5/5) | 92% (22/24) |
Genotipas 4, GVA nėra | (3/6) | (4/6) | - |
Neryški viremija = 800 000 TV/ml; Ryški viremija = > 800 000 TV/ml GVA = greitas virusologinis atsakas (HCV RNR neaptinkama) 4 savaitę ir HCV RNR neaptinkama 24 savaitę |
Nors ir riboti, tyrimų duomenys parodė, kad gydymo sutrumpinimas iki 24 savaičių gali būti susijęs su didesne atkryčio rizika (žr. 9 lentelę).
9 lentelė. Visų pacientų, kuriems buvo greitas virusologinis atsakas, virusologinio atsako atkrytis pabaigus gydymą
Tyrimas NV15942 | Tyrimas NV15801 | ||
Ribavirinas 1000/1200mg ir peginterferonas alfa-2a 180μg
24 savaitės | Ribavirinas 1000/1200mg ir peginterferonas alfa-2a 180μg
48 savaitės | Ribavirinas 1000/1200mg ir peginterferonas alfa-2a 180μg
48 savaitės | |
Genotipas 1, GVA Neryški viremija Ryški viremija | 6,7% (2/30) 3,8% (1/26) 25% (1/4) | 4,3% (2/47) 0% (0/25) 9,1% (2/22) | 0% (0/24) 0% (0/17) 0% (0/7) |
Genotipas 4, GVA | (0/5) | (0/5) | 0% (0/4) |
Gydymo trukmės sutrumpinimo iki 16 savaičių galimybė pacientams, infekuotiems genotipo 2 arba 3 virusais, tirta remiantis pastebėtu ilgai trunkančiu virusologiniu atsaku pacientams, kuriems NV17317 tyrimo metu buvo greitas virusologinis atsakas 4 savaitę (žr. 10 lentelę).
NV17317 tyrimo metu, kai gydyti genotipo 2 arba 3 virusais infekuoti pacientai, atsitiktinai atrinkti 16 arba 24 savaičių gydymui, visiems pacientams skirta leidžiamo peginterferono alfa-2a po 180 μg kas savaitę ir ribavirino po 800 mg. Apskritai, gydant 16 savaičių, ilgalaikis virusologinis atsakas pasiektas rečiau (65 %) nei gydant 24 savaites (76 %) (p < 0,0001).
Ilgalaikis virusologinis atsakas, pasiektas gydant 16 savaičių ir 24 savaites, taip pat buvo nagrinėjamas, atliekant pacientų, kurių HCV RNR rodmuo 4 savaitę buvo neigiamas ir pradinė NRV, pogrupių retrospektyvinę analizę (žr. 10 lentelę).
10 lentelė. Ilgalaikis virusologinis atsakas bendrai ir atsižvelgiant į greitą virusologinį atsaką 4 savaitę po pacientų, infekuotų 2 arba 3 genotipo HCV, gydymo ribavirinu ir peginterferono alfa-2a deriniu
Tyrimas NV17317 | ||||
Ribavirinas 800mg ir peginterferonas alfa-2a 180µg | Ribavirinas 800mg ir peginterferonas alfa-2a 180µg | Gydymo rezultatų skirtumas | P reikšmė | |
Genotipas 2 arba 3 | 65% (443/679) | 76% (478/630) | -10,6% (-15,5%; -0,06%) | P<0,0001 |
Genotipas 2 arba 3, GVA | 82% (378/461) | 90% (370/410) | -8,2% (-12,8%; -3,7%) | P=0,0006 |
Neryški viremija | 89% (147/166) | 94% (141/150) | -5,4% (-12%; 0,9%) | P=0,11 |
Ryški viremija | 78% (231/295) | 88% (229/260) | -9,7% (-15,9%; -3,6%) | P=0,002 |
Pradinė neryški viremija = ≤800 000 TV/ml Pradinė ryški viremija = >800 000 TV/ml GVA = greitas virusologinis atsakas (HCV RNR neigiamas) 4 savaitę |
Šiuo metu nėra aišku, ar didesnė ribavirino dozė (1000/1200 mg per parą, atsižvelgiant į kūno svorį) lemia didesnį IVA (ilgalaikio virusologinio atsako) dažnį, nei sutrumpintas iki 16 savaičių gydymas 800 mg per parą doze.
Šie duomenys rodo, kad gydymo sutrumpinimas iki 16 savaičių yra susijęs su didesne atkryčio rizika (žr. 11 lentelę).
11 lentelė. Virusologinio atsako atkrytis, pabaigus gydyti 2 arba 3 genotipo virusais infekuotus pacientus, kuriems buvo greitas virusologinis atsakas
Tyrimas NV17317 | ||||
Ribavirinas 800mg ir peginterferonas alfa-2a 180µg | Ribavirinas 800mg ir peginterferonas alfa-2a 180µg | Gydymo rezultatų skirtumas | p reikšmė | |
Genotipas 2 arba 3, GVA | 15% (67/439) | 6% (23/386) | 9,3% (5,2% ; 13,6%) | P<0,0001 |
Neryški viremija | 6% (10/155) | 1% (2/141) | 5% (0,6% ; 10.3%) | P=0,04 |
Ryški viremija | 20% (57/284) | 9% (21/245) | 11,5% (5,6% ; 17,4%) | P=0,0002 |
Lėtinis hepatitas C į ankstesnį gydymą nereagavusiems pacientams
MV17150 tyrimo metu pacientai, kurie nereagavo į ankstesnį gydymą pegiliuotu interferonu alfa- 2b + ribavirinu, buvo atsitiktinai atrinkti į keturias skirtingai gydomų pacientų grupes:
- peginterferono alfa-2a po 360 μg per savaitę 12 savaičių, paskui po 180 μg per savaitę, sekančias 60 savaičių;
- peginterferono alfa-2a po 360 μg per savaitę 12 savaičių, paskui po 180 μg per savaitę sekančias 36 savaites;
- peginterferono alfa-2a po 180 μg per savaitę 72 savaites;
- peginterferono alfa-2a po 180 μg per savaitę 48 savaites.
Visiems pacientams kartu su peginterferonu alfa-2a buvo skiriama ribavirino (1000 arba 1200 mg per parą). Pabaigus gydymą visų grupių pacientai buvo stebimi 24 savaites.
Daugeriopa regresija ir bendros grupių duomenų analizės, vertinančios gydymo trukmės ir indukcinio dozavimo įtaką, aiškiai nustatė, kad siekiant sukelti ilgalaikį virusologinį atsaką, 72 savaičių gydymo trukmė buvo svarbiausia. Ilgalaikio virusologinio atsako (IVA) skirtumai, atsižvelgiant į gydymo trukmę, demografiją ir geriausią atsaką į ankstesnį gydymą, pateikti 12 lentelėje.
12 lentelė. Virusologinis atsakas (VA) 12 savaitę ir ilgalaikis virusologinis atsakas (IVA) pacientams, kuriems po gydymo ribavirino ir peginterferono alfa-2a deriniu 12 savaitę buvo virusologinis atsakas ir kurie ankščiau į gydymą peginterferonu alfa-2b+ribavirinu nereagavo
Ribavirinas 1000/1200 mg ir peginterferonas alfa-2a 360/180 arba 180 μg 72 arba 48 savaitės | Ribavirinas 1000/1200 mg ir peginterferonas alfa-2a 360/180 arba 180 μg 72 savaitės | Ribavirinas | |
1000/1200 mg | |||
ir peginterferonas alfa-2a | |||
360/180 arba 180 μg | |||
48 savaitės | |||
(N = 942) | (N = 473) | (N = 469) | |
Pacientai, kuriems yra VA 12a savaitę | IVA pacientams, kuriems yra VA 12bsavaitę | IVA pacientams, kuriems yra VA 12b savaitę | |
(N = 876) | (N = 100) | (N = 57) | |
Iš viso | 18% (157/876) | 57% (57/100) | 35% (20/57) |
Neryški viremija | 35% (56/159) | 63% (22/35) | 38% (8/21) |
Ryški viremija | 14% (97/686) | 54% (34/63) | 32% (11/34) |
Genotipas 1/4 | 17% (140/846) | 55% (52/94) | 35% (16/46) |
Neryški viremija | 35% (54/154) | 63% (22/35) | 37% (7/19) |
Ryški viremija | 13% (84/663) | 52% (30/58) | 35% (9/26) |
Genotipas 2/3 | 58% (15/26) | (4/5) | (3/10) |
Neryški viremija | (2/5) | - | (1/2) |
Ryški viremija | (11/19) | (3/4) | (1/7) |
Būklė, atsižvelgiant į cirozę | |||
Cirozė yra | 8% (19/239) | (6/13) | (3/6) |
Cirozės nėra | 22% (137/633) | 59% (51/87) | 34% (17/50) |
Geriausias atsakas ankstesnio gydymo metu | |||
HCV RNR sumažėjo ≥2log10 | 28% (34/121) | 68% (15/22) | (6/12) |
HCV RNR sumažėjo <2log10 | 12% (39/323) | 64% (16/25) | (5/14) |
Geriausio ankstesnio atsako nebuvo | 19% (84/432) | 49% (26/53) | 29% (9/31) |
Ryški viremija = > 800 000 TV/ml, neryški viremija = ≤ 800 000 TV/ml. a Pacientai, kuriems 12 savaitę virusų nuslopinimas pasiektas (HCV RNR neaptinkama <50 TV/ml), t.y. pacientai, kuriems kaip manoma, virusologinis atsakas 12 savaitę yra. Pacientų, kurių HCV RNR rezultatų 12 savaitę nėra, duomenys į analizę neįtraukti.
b Pacientai, kuriems 12 savaitę virusų nuslopinimas pasiektas, bet nėra HCV RNR rezultatų stebėjimo periodo pabaigoje, laikomi nereagavusiais. |
HALT-C tyrimo metu lėtiniu hepatitu C ir kepenų progresuojančia fibroze ir ciroze sergantys pacientai, kurie nereagavo taikant ankstesnę monoterapiją interferonu alfa arba pegiliuotu interferonu alfa, taip pat derinant gydymą jais su ribavirinu, buvo gydyti peginterferonu alfa-2a 180 μg per savaitę ir ribavirinu po 1000/1200 mg per parą. Pacientai, kuriems po 20 savaičių gydymo HCV RNR buvo neaptinkama, toliau buvo gydomi peginterferono alfa-2a ir ribavirino deriniu iš viso 48 savaites, o baigus gydymą stebimi 24 savaites. Ilgalaikio virusologinio atsako tikimybė, atsižvelgiant į ankstesnio gydymo režimą yra skirtinga (žr. 13 lentelę).
13 lentelė. Ilgalaikis virusologinis atsakas HALT-C tyrimo metu, atsižvelgiant į nereagavusios į ankstesnį gydymą populiacijos gydymo režimą
Ankstesnis gydymas | Ribavirinas 1000/1200 mg ir peginterferonas alfa-2a 180 μg 48 savaites |
Interferonas | 27% (70/255) |
Pegiliuotas interferonas | 34% (13/38) |
Interferonas + ribavirinas | 13% (90/692) |
Pegiliuotas interferonas + ribavirinas | 11% (7/61) |
HCV infekuoti pacientai, kurių ALT aktyvumas normalus
NR16071 tyrimo metu HCV infekuoti pacientai, su normaliu ALT aktyvumu, buvo atsitiktinai atrinkti ir gydyti peginterferono alfa-2a po 180 μg per savaitę ir ribavirino po 800 mg per parą deriniu 24 arba 48 savaites. Po to sekė 24 savaičių stebėjimo laikotarpis arba 72 savaičių laikotarpis, kai pacientai, vadinami kontroline grupe, buvo visiškai negydomi. Pranešama, kad šio tyrimo metu taikyti gydymo režimai sukėlė panašų ilgalaikį virusologinį atsaką (IVA) kaip atitinkamas gydymas NV15942 tyrimo metu.
Vaikai ir paaugliai
Tyrėjų remiamo CHIPS tyrimo (Lėtinio hepatito C tarptautinio pediatrinio tyrimo) metu 65 vaikai ir paaugliai (6-18 metų), infekuoti lėtiniu HCV, buvo gydyti peginterferonu alfa-2a po 100 μg/m2 į poodį kartą per savaitę ir ribavirinu po 15 mg/kg per parą 24 savaites (2 ir 3 genotipas) arba 48 savaites (visi kiti genotipai). Preliminarūs ir negausūs saugumo duomenys parodė, kad akivaizdaus nukrypimo nuo šio derinio žinomo saugumo profilio infekuotiems lėtiniu HCV suaugusiems nėra, bet svarbu, kad negauta pranešimų apie galimą poveikį augimui. Veiksmingumo rezultatai buvo panašūs į tuos, kurie nustatyti suaugusiems.
ŽIV ir HCV koinfekuoti pacientai
ŽIV ir HCV koinfekuotų pacientų, kurie gydyti ribavirino ir peginterferono alfa-2a deriniu, virusologinių atsakų, atsižvelgiant į genotipą ir prieš gydymą buvusią viremiją, suma pateikta 14 lentelėje toliau.
14 lentelė. Ilgalaikis virusologinis atsakas, atsižvelgiant į genotipą ir prieš gydymą buvusią viremiją, po ŽIV ir HCV koinfekuotų pacientų gydymo ribavirino ir peginterferono alfa-2a deriniu
Tyrimas NR15961 | |||
Interferonas alfa-2a 3 MTV ir ribavirinas 800mg 48 savaitės | Peginterferonas alfa-2a 180µg ir placebo 48 savaitės | Peginterferonas alfa-2a 180µg ir ribavirinas 800mg 48 savaitės | |
Iš viso pacientų | 12% (33/285)* | 20% (58/286)* | 40% (116/289)* |
Genotipas 1 | 7% (12/171) | 14% (24/175) | 29% (51/176) |
Neryški viremija | 19% (8/42) | 38% (17/45) | 61% (28/46) |
Ryški viremija | 3% (4/129) | 5% (7/130) | 18% (23/130) |
Genotipas 2 arba 3 | 20% (18/89) | 36% (32/90) | 62% (59/95) |
Neryški viremija | 27% (8/30) | 38% (9/24) | 61% (17/28) |
Ryški viremija | 17% (10/59) | 35% (23/66) | 63% (42/67) |
Neryški viremija= ≤800 000 TV/ml; Ryški viremija=> 800 000 TV/ml * peginterferono alfa-2a 180 µg + ribavirino 800 µg, palyginti su interferono alfa-2a 3 milijonai TV + ribavirino 800 mg: pranašumo santykis (esant 95% PI) = 5,40 (3,42-8,54), p reikšmė (stratifikuotas Cochran-Mantel-Haenszel testas) = < 0,0001 * peginterferono alfa-2a 180 µg + ribavirino 800 µg, palyginti su peginterferono alfa-2a 180 µg: pranašumo santykis (esant 95% PI) = 2,89 (1,93-4,32), p reikšmė (stratifikuotas Cochran-Mantel-Haenszel testas) = < 0,0001 * interferono alfa-2a 3 MTV + ribavirino 800 mg, palyginti su peginterferono alfa-2a 180 µg: pranašumo santykis (esant 95% PI) = 0,53 (0,33-0,85), p reikšmė (stratifikuotas Cochran-Mantel-Haenszel testas) = < 0,0084 |
Paskesnio tyrimo (NV18209) metu buvo lyginamas ŽIV ir genotipo 1 HCV koinfekuotų pacientų gydymas, skiriant peginterferono alfa-2a po 180 µg per savaitę ir ribavirino 800 mg arba 1000 mg (< 75 kg) /1200 mg (≥ 75 kg) per parą 48 savaites. Šis tyrimas neturėjo įtakos efektyvumo vertinimui. Saugumo pobūdis abiejose ribavirino grupėse atitiko žinomą gydymo peginterferonu alfa-2a ir ribavirino deriniu saugumo pobūdį ir jokių svarbių skirtumų neparodė, išskyrus nežymų anemijos atvejų padidėjimą grupėje, gaunančioje didelę ribavirino dozę.
Ribavirino ir interferono alfa-2a derinys
Klinikinių tyrimų metu palygintas vien interferono alfa-2a ir jo derinio su geriamu ribavirinu gydomasis efektyvumas, gydant pacientus, kuriems virusologiškai, biochemiškai ir histologiškai patvirtintas lėtinis hepatitas C ir kurie anksčiau nebuvo gydyti arba kurių liga recidyvavo. Praėjus šešiems mėnesiams po gydymo pabaigos buvo įvertintas ilgalaikis biocheminis ir virusologinis atsakas, taip pat histologinių pokyčių pagerėjimas.
Vertinant ilgalaikį virusologinį ir biocheminį atsaką atkritusiuose pacientuose (M23136; N=99) buvo pastebėtas statistiškai reikšmingas 10 kartų padidėjimas (nuo 4% iki 43%; p<0,01). Taip pat buvo palankesnis atsako dažnis, atsižvelgiant į HCV genotipą ir pradinę viremiją. Užsikrėtusius 1 genotipo HCV pacientus gydant vaistų deriniu ir vien interferonu (monoterapija), ilgalaikių reakcijų buvo atitinkamai 28% ir 0%, o užsikrėtusius ne 1 genotipo HCV – atitinkamai 58% ir 8%. Be to, naudojant vaistų derinį labiau pagerėjo histologiniai pokyčiai. Tai patvirtinta palankiais (monoterapiją palyginus su vaistų derinio veiksmingumu – 6% ir 48%; p<0,04) mažo paskelbto klinikinio tyrimo duomenimis, kai anksčiau negydyti pacientai (N=40) vartojo interferono alfa-2a (po 3 MTV 3 kartus per savaitę) kartu su ribavirinu.
5.2 Farmakokinetinės savybės
Išgėrus vienkartinę ribavirino dozę, jis yra greitai rezorbuojamas (vidutinė Tmax = 1-2 valandos). Pavartojus vienkartines ribavirino dozes, vidutinis galutinės fazės ribavirino pusinės eliminacijos periodas svyruoja nuo 140 iki 160 valandų. Literatūros duomenimis, ribavirino absorbcija vyksta ekstensyviai, ir apie 10% radioaktyviu elementu pažymėtos dozės išskiriama su išmatomis. Tačiau absoliutus biologinis prieinamumas yra apie 45%-65% ir tai greičiausiai lemia ikisisteminis metabolizmas. Egzistuoja apytikriai linijinė dozės ir AUCtf po vienkartinių 200-1200 mg ribavirino dozių priklausomybė. Po vienkartinės 600 mg ribavirino dozės vidutinis menamas geriamo ribavirino klirensas svyruoja nuo 22 iki 29 litrų per valandą. Išgerto ribavirino pasiskirstymo tūris yra apytikriai 4500 litrų. Ribavirinas su plazmos baltymais nesijungia.
Nustatyta, kad išgėrus vienkartinę ribavirino dozę jo farmakokinetika atskirų žmonių ir to paties žmogaus organizme yra kintanti (tiek AUC tiek Cmax tam pačiam žmogui kinta ≤ 25%), tai gali būti susiję su ekstensyviu ikisisteminiu metabolizmu ir vaisto pernešimu į kraują ir iš jo.
Be plazminės terpės, plačiausiai ištirtas ribavirino pernešimas eritrocitais, ir juose nustatytas es-tipo subalansuotas nukleozido nešiklis. Šis nešiklio tipas faktiškai egzistuoja visų tipų ląstelėse ir galbūt dėl to ribavirinas pasižymi dideliu pasiskirstymo tūriu. Visame kraujyje ir plazmoje esančio ribavirino santykis yra 60:1; ribavirino perteklius visame kraujyje egzistuoja kaip ribavirino nukleotidai, atskirti eritrocituose.
Ribavirinas metabolizuojamas dviem būdais: 1) grįžtamuoju fosforilinimu, 2) degradacijos keliu, apimančiu dezriboksilinimą ir amido hidrolizę, dėl kurių susidaro triazolo karboksirūgšties metabolitas. Tiek ribavirinas, tiek abu jo triazolo karboksiamido bei triazolo karboksirūgšties metabolitai yra išskiriami per inkstus.
Literatūros duomenimis, vartojant kartotines ribavirino dozes, jis ekstensyviai kaupiasi plazmoje, ir jo koncentracija esti 6 kartus didesnė nei po vienkartinės dozės AUC12 val. Išgėrus 600 mg dozę 2 kartus per parą, įsotinimo koncentracija plazmoje pasiekta apytiksliai per 4 savaites, esant vidutinei įsotinimo koncentracijai plazmoje apie 2200 ng/ml. Nustojus vartoti, pusinės eliminacijos laikas buvo apie 300 val., ir tai turbūt rodo lėtą pasišalinimą iš neplazminės terpės.
Maisto įtaka. Išgertos vienkartinės 600 mg ribavirino dozės biologinis prieinamumas padidėjo, kai kartu buvo valgoma labai riebaus maisto. Ribaviriną išgėrus valgant ypač riebius pusryčius, palyginti su išgertu nevalgius, organizmo ekspozicijos ribavirinui parametrai AUC(0-192val) ir Cmax padidėjo atitinkamai 42% ir 66%. Šių vienkartinės dozės tyrimų rezultatų klinikinė reikšmė nežinoma. Ekspozicija ribavirinui po kartotinių dozių, kai vaisto buvo geriama valgant, pacientų, vartojusių peginterferono alfa-2a kartu su ribavirinu ir interferono alfa-2b kartu su ribavirinu, buvo panaši. Norint gauti didžiausią ribavirino koncentraciją plazmoje, ribaviriną rekomenduojama vartoti valgymo metu.
Sutrikusi inkstų funkcija. Pacientams, kurių kreatinino klirensas ≤50 ml/min, įskaitant galutine inkstų ligos stadija sergančius ir lėtine hemodialize gydomus pacientus, akivaizdus ribavirino klirensas, palyginti su pacientų, kurių inkstų funkcija normali, sumažėja apie 30% . Remiantis mažo tyrimo duomenimis, kai pacientai su vidutiniu arba sunkiu inkstų nepakankamumu (kreatinino klirensas ≤50 ml/min) vartojo sumažintas 600 mg ir 400 mg ribavirino paros dozes, nustatyta, kad ribavirino ekspozicija plazmoje (AUC) buvo atitinkamai didesnė negu pacientų, kurių inkstų funkcija buvo normali (kreatinino klirensas >80 ml/min) ir kurie vartojo įprastines ribavirino dozes. Galutine inkstų ligos stadija sergančių pacientų, gydomų lėtine hemodialize, vartojusių 200 mg ribavirino per parą, vidutinė ribavirino ekspozicija plazmoje (AUC), palyginti su pacientų, kurių inkstų funkcija normali ir kurie vartojo įprastinę 1000/1200 mg ribavirino paros dozę, sumažėjo apie 80%. Ribavirinas iš plazmos šalinamas hemodializės būdu. Jo ekstrakcijos santykis yra maždaug 50%; tačiau dėl didelio ribavirino pasiskirstymo tūrio, dideli jo kiekiai nėra efektyviai pašalinami hemodialize. Buvo pastebėta, kad pacientams, vartojantiems šiame tyrime įvertintas dozes ir sergantiems vidutiniu arba sunkiu inkstų nepakankamumu, nepageidaujamų reakcijų dažnis buvo didesnis. Pacientams, kurių inkstų veikla yra labai sutrikusi, ribavirino dozę reikėtų sumažinti, tačiau duomenų apie ribavirino saugumą ir veiksmingumą, gydant tokius pacientus, nepakanka, kad būtų pasiūlyta dozės tikslinimo rekomendacijų (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).
Sutrikusi kepenų funkcija. Vienkartinių ribavirino dozių farmakokinetika, kai pacientų kepenų funkcija yra šiek tiek, vidutiniškai ar ryškiai sutrikusi (pagal Child-Pugh klasifikaciją A, B arba C laipsnis), panaši kaip kontrolinės grupės žmonių, kurių kepenų funkcija normali.
Senyviems ≥ 65 metų pacientams. Specifiniai farmakokinetiniai tyrimai pagyvenusiems žmonėms nebuvo atlikti. Tačiau paskelbtais populiacijos farmakokinetinių tyrimų duomenimis, ne amžius, o inkstų funkcija buvo svarbiausias ribavirino kinetiką lemiantis veiksnys.
Jaunesniems kaip 18 metų pacientams. Jaunesniems kaip 18 metų pacientams ribavirino farmakokinetikos ypatumai įvertinti nevisiškai. Ribavirino ir peginterferono alfa-2a arba interferono alfa-2a derinys skiriamas tik 18 metų ir vyresnių pacientų lėtiniam hepatitui C gydyti.
Populiacijos farmakokinetika. Populiacijos farmakokinetikos analizė atlikta remiantis penkių klinikinių tyrimų metu nustatytomis vaisto koncentracijų plazmoje reikšmėmis. Nors kūno svoris ir rasė statistiškai keitė vienas kito klirenso modelį, kliniškai reikšmingas buvo tik kūno svorio poveikis. Klirensas didėjo kaip kūno svorio funkcija, ir buvo apskaičiuota, kad, kintant kūno svoriui nuo 44 iki 155 kg, jis kito nuo 17,7 iki 24,8 l/val. Kreatinino klirensas (net toks mažas kaip 34 ml/min.) ribavirino klirensui poveikio neturėjo.
Patekimas į sėklos skystį. Buvo tirtas ribavirino patekimas į spermą. Ribavirino koncentracija sėklos skystyje yra maždaug du kartus didesnė nei serume. Vis dėlto moters sisteminė ekspozicija ribavirinu po lytinių santykių su gydomu pacientu yra apytikriai apskaičiuota ir, lyginat su terapine ribavirino koncentracija plazmoje, yra ypač maža.
5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys
Ribavirinas veikia embriotoksiškai ir (arba) teratogeniškai visas gyvūnų rūšis, kurioms šie poveikiai tirti, duodant daug mažesnes negu rekomenduojamas žmonėms dozes. Pastebėta kaukolės, gomurio, akių, žandikaulių, rankų ir kojų, skeleto ir virškinimo trakto anomalijų. Didėjant dozei, teratogeninis poveikis dažnėja ir sunkėja. Mažėja vaisių ir jauniklių išgyvenamumas.
Tiriant poveikį gyvūnams, tarp jų šunims ir beždžionėms, nustatyta, kad ribavirinas pirmiausia toksiškai veikia eritrocitus. Pradėjus duoti vaisto, netrukus atsiranda anemija, bet nustojus duoti vaisto, ji greitai išnyksta. Hipoplazinė anemija pastebėta tik žiurkėms, kai poūmio tyrimo metu duotos didelės 160 mg/kg per parą dozės.
Ribavirino toksiškumo tyrimų metu nuo kartotinių dozių sumažėjęs leukocitų ir (arba) limfocitų skaičius nuolat pastebėtas graužikams bei šunims ir poūmio toksiškumo tyrimų metu - laikinai beždžionėms. Kartotinių dozių toksiškumo žiurkėms tyrimai parodė, kad sunyko užkrūčio liaukos limfoidinis audinys ir (arba) nuo užkrūčio liaukos priklausančios blužnies zonos (periarteriolių limfoidinis dangalas, baltoji pulpa) ir mezenteriniai limfmazgiai. Šunims davus kartotines ribavirino dozes, pastebėta, kad labiau išsiplėtė arba nekrozavo dvylikapirštės žarnos žarninės kriptos, taip pat atsirado plonųjų žarnų lėtinis uždegimas ir klubinės žarnos erozijų.
Tiriant kartotinių ribavirino dozių pelėms sukeliamus sėklidžių ir spermos pokyčius, pastebėta, kad spermos anomalijų atsiranda gyvūnams naudojus daug mažesnes nei gydomosios dozes. Nustojus duoti vaisto, sėklidžių funkcija nuo ribavirino sukelto toksinio poveikio visiškai atsitaiso per vieną ar du spermatogenezės ciklus.
Genotoksiškumo tyrimai parodė, kad ribavirinas šiek tiek pasižymi genotoksiniu aktyvumu. Ribavirinas turėjo poveikį, atliekant in vitro transformacijos bandinį. Genotoksinis aktyvumas pastebėtas, atliekant in vivo jo poveikio pelių mikrobranduoliui bandymus. Dominantinio letalinio paveldimumo bandymo su žiurkėmis duomenys buvo neigiami; tai rodo, kad, jei žiurkėms atsiranda mutacijų, jos neperduodamos per patinų gametas. Gali būti, kad ribavirinas žmogų veikia kancerogeniškai.
Ribavirino ir peginterferono alfa-2a derinys beždžionėms kokio nors netikėto toksinio poveikio nesukėlė. Svarbiausias su gydymu susijęs pokytis buvo laikina lengva ar apysunkė anemija, kuri buvo sunkesnė už anemiją, sukeliamą kiekvienos šių medžiagų, kai jos vartojamos atskirai.
6. FARMACINĖ INFORMACIJA
6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas
Tabletės šerdis
Mikrokristalinė celiuliozė
Laktozė monohidratas
Kroskarmeliozės natrio druska
Povidonas
Magnio stearatas
Tabletės plėvelė
Polivinilo alkoholis
Titano dioksidas (E171)
Makrogolis 3350
Talkas
Indigotino aliuminio kraplakas (E132) – 200 mg
Karnaubo vaškas
6.2 Nesuderinamumas
Duomenys nebūtini.
6.3 Tinkamumo laikas
3 metai.
6.4 Specialios laikymo sąlygos
Šio vaistinio preparato laikymui specialių temperatūros sąlygų nereikalaujama.
Buteliuką laikyti sandariai uždarytą, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.
6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys
Moderiba supakuotas didelio tankio polietileno (DTPE) buteliukuose, uždarytuose vaikų sunkiai atidaromais užsukamaisiais polipropileno (PP) dangteliais.
200 mg stiprumo tabletės yra tiekiamos pakuotėse po 168 plėvele dengtas tabletes.
Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.
6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti
Specialių reikalavimų nėra.
Dėl galimo ribavirino teratogeninio poveikio, tablečių negalima laužyti ar trinti.
Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.
Populiariausios ligos
Rekomenduojamos gydymo įstaigos
Anekdotai
Daktaras sako pacientui:
- Jums nereikėtų gerti stiprios kavos. Kai išgeriate, nervinatės, jaudinatės...
- Taip, daktare,bet jūs net neįsivaizduojate, kaip aš susinervinu, kai man paduoda silpnos kavos!
- Daugiau anekdotų
Dienos Klausimas
Ar jau teko išbandyti naują vaistą vitamino D trūkumui gydyti „Defevix”, vartojamą tik 1 kartą per mėnesį ?