Glipox

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Glipox 100 mg kietosios kapsulės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje kapsulėje yra 100 mg imatinibo (mesilato pavidalu).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: vienoje kapsulėje yra 12, 518 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA 

Kietoji kapsulė.

Gelsvai oranžinės spalvos kapsulė su dangteliu, kapsulės dydis "3".

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos 

Glipox skirtas gydyti:

• vaikus, sergančius naujai diagnozuota Filadelfijos chromosomai(bcr-abl) teigiama (Ph +) lėtine mieloleukemija (LML), kuriems kaulų čiulpų transplantacija nėra pirmo pasirinkimo gydymas.
• vaikus, kuriems yra Ph+ LML lėtinė fazė po neefektyvaus gydymo alfa interferonu arba akceleracijos fazė, arba blastinė krizė.
• suaugusiųjų naujai diagnozuotos Philadelphia chromosomai teigiamos ūminės limfoleukemijos (Ph+ ŪLL) gydymui kartu su chemoterapija.
• suaugusiųjų recidyvavusios ar refrakterinės Ph+ŪLL monoterapijai.
• suaugusiųjų mielodisplazines ar mieloproliferacines ligas (MDS/MPL), susijusias su trombocitų kilmės augimo faktoriaus receptoriaus (platelet-derived growth factor receptor, PDGFR) genų pakitimais.
• suaugusiųjų progresavusį hipereozinofilijos sindromą (HES) ar (arba) lėtinę eozinofilinę leukemiją (LEL) su FIP1L1-PDGFRα pokyčiu.

Glipox poveikis kaulų čiulpų transplantacijos rezultatams nenustatytas.

Glipox skiriama:

• suaugusiesiems, kuriems yra Kit (CD 117) teigiamas nerezekuotinas ir (ar) metastazavęs piktybinis virškinimo trakto stromos navikas (VTSN), gydyti.
• adjuvantiniam suaugusiųjų, kuriems po atliktos Kit (CD 117) teigiamo VTSN rezekcijos yra reikšmingai padidėjusi recidyvo rizika, gydymui. Pacientai, kuriems yra maža ar labai maža recidyvo rizika neturėtų gauti adjuvantinio gydymo.
• suaugusiesiems, kuriems yra nerezekuotina iškilioji dermatofibrosarkoma (dermatofibrosarcoma protuberans - DFSP) ar, kuriems yra pasikartojanti ir (ar) metastazavusi DFSP ir kurių negalima operuoti.

Glipox veiksmingumas suaugusiems ir vaikams pagrįstas bendru hematologiniu ir citogenetiniu atsako dažniu ir ligos trukme be ligos progresavimo, kai yra LML, hematologiniu ir citogenetiniu atsako dažniu, kai yra Ph+ ŪLL, MDS/MPL, hematologiniu atsako dažniu, kai yra HES/LEL, objektyvia atsako dalimi suaugusiųjų pacientų, sergančių nerezekuotinu ir (ar) metastazavusiu VTSN ir DFSP, tarpe ir išgyvenamumo be ligos recidyvo trukme, kai preparato skiriama adjuvantiniam VTSN gydymui. Išskyrus naujai diagnozuotą lėtinę LML, nėra atlikta kontroliuojamų klinikinių tyrimų, kurie parodytų klinikinę naudą ar prailgėjusį išgyvenamumą gydant šią ligą.

4.2. Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą šiuo preparatu gali skirti tik turintis patirties, pacientų, sergančių piktybinėmis kraujo ligomis ir piktybinėmis sarkomomis, gydyme gydytojas.

Skiriant vaistą kitokiomis nei 400 mg ar 800 mg dozėmis (žr. dozavimo rekomendacijas žemiau) galima vartoti 100 mg kapsules.

Paskirta dozė geriama valgant ir užsigeriant didele stikline vandens, siekiant sumažinti virškinimo trakto sudirginimo riziką. 400 mg arba 600 mg dozės turi būti vartojamos vieną kartą per parą, o 800 mg paros dozė turėtų būti su vartojama po 400 mg du kartus per dieną, ryte ir vakare.

Pacientams (vaikams), kurie negali nuryti kapsulių, jų turinys gali būti ištirpinamas stiklinėje negazuoto vandens ar obuolių sulčių. Visas reikiamų kapsulių turinys turėtų būti ištirpinamas atitinkamame gėrimo tūryje. Suspensiją reikia suvartoti nedelsiant po jos paruošimo.

Kadangi tyrimai su gyvūnais parodė toksinį poveikį reprodukcijai, o potenciali rizika žmogaus vaisiui nežinoma, todėl vaisingo amžiaus moterims, kurios atidarinėja kapsules, patariama atsargiai elgtis su jų turiniu bei vengti galimo patekimo ant odos ar į akis ir jo įkvėpimo (žr. 4.6 skyrių). Po darbo su atidarytomis kapsulėmis būtina iš karto plauti rankas.

Dozavimas, esant vaikų LML

Dozavimas vaikams turėtų būti apskaičiuojama pagal kūno paviršiaus plotą (mg/m²). Vaikams esant lėtinei LML fazei ir progresavusiai LML rekomenduojama 340 mg/m² paros dozė (suminė dozė negali viršyti 800 mg). Vaistas gali būti skiriamas vieną kartą per parą arba paros dozė gali būti padalinama ir skiriama du kartus per parą – veiną kartą ryte ir vieną - vakare. Dabartinės dozavimo rekomendacijos yra pagrįstos nedideliu vaikų skaičiumi (žr. 5.1 ir 5.2 skyrius). Vartojimo vaikams, jaunesniems nei 2 metų amžiaus, gydymo patirties nėra.

Paros dozė nuo 340 mg/m² iki 570 mg/m² (suminė dozė negali viršyti 800 mg) gali būti skiriama vaikams, kuriems nėra sunkių nepageidaujamų reakcijų ir ne su leukemija susijusios sunkios neutropenijos ar trombocitopenijos, šiomis aplinkybėmis: ligos progresavimas (bet kuriuo metu); po mažiausiai 3 gydymo mėnesių nepasiekus pakankamo hematologinio atsako; po 12 gydymo mėnesių nepasiekus citogenetinio atsako; arba išnykus anksčiau pasiektam hematologiniam ir (arba) citogenetiniam atsakui. Padidinus dozę pacientai turi būti atidžiai stebimi dėl galimų dažnesnių nepageidaujamų reakcijų, susijusių su didesnėmis vaisto dozėmis.

Dozavimas, kai yra Ph+ ŪLL

Ph+ ŪLL sergantiems suaugusiesiems pacientams rekomenduojama Glipox dozė yra 600 mg per parą. Visų fazių metu gydymui turi vadovauti hematologai, turintys šios ligos gydymo patirties.

Gydymo planas. Pagal turimus duomenis, Glipox 600 mg per parą dozė buvo efektyvi ir saugi kartu su chemoterapiniais preparatais pradinės, dozės didinimo ir palaikomosios chemoterapijos fazės metu (žr. 5.1 skyrių) suaugusiems pacientams, kuriems pirmą kartą diagnozuota Ph+ ŪLL. Gydymo Glipox trukmė gali priklausyti nuo pasirinktos gydymo programos, bet dažniausiai ilgiau vartojant Glipox rezultatai buvo geresni.

Suaugusiesiems pacientams, kuriems yra recidyvas ar gydymui atspari Ph+ ŪLL, gydymas vien tik Glipox po 600 mg per parą yra saugus, efektyvus ir gali būti skiriamas, kol liga pradės progresuoti.

Dozavimas, kai yra MDS/MPL

MDS ar MPL sergantiems suaugusiesiems pacientams rekomenduojama Glipox dozė yra 400 mg per parą.

Gydymo trukmė: Klinikinio tyrimo, tęsiamo iki šiol, metu gydymas Glipox buvo tęsiamas iki ligos progresavimo (žr. 5.1 skyrių). Tyrimo metu gydymo vidutinė trukmė buvo 47 mėnesiai (24 dienos – 60 mėnesių).

Dozavimas, kai yra HES/LEL

Rekomenduojama Glipox dozė suaugusiesiems pacientams, sergantiems HES/LEL, yra 100 mg per parą.

Galima didinti dozę nuo 100 mg iki 400 mg, jei nėra nepageidaujamų reakcijų ir jeigu įvertinimas rodo nepakankamą atsaką į gydymą.

Gydymą reikia tęsti tol, kol pacientui stebimas teigiamas poveikis.

Dozavimas pacientams, kuriems yra VTSN

Rekomenduojama Glipox dozė suaugusiesiems pacientams, kuriems yra nerezekuotinas ir (ar) metastazavęs piktybinis VTSN, yra 400 mg per parą.

Dar mažai duomenų apie nuo 400 mg iki 600 mg ar 800 mg padidintos dozės poveikį pacientams, kuriems liga progresavo vartojant mažesnę dozę (žr. 5.1 skyrių).

Gydymo trukmė. Klinikinių tyrimų metu VTSN sergantys pacientai Glipox buvo gydomi iki ligos progresavimo. Analizės metu nustatyta, kad vidutinė gydymo trukmė buvo 7 mėnesiai (nuo 7 dienų iki 13 mėnesių). Gydymo nutraukimo poveikis po gauto atsako netirtas.

Rekomenduojama Glipox dozė adjuvantiniam suaugusiųjų, kuriems atlikta VTSN rezekcija, gydymui yra 400 mg per parą. Optimali gydymo trukmė kol kas nenustatyta. Klinikinių tyrimų duomenimis gydymo trukmė šiai indikacijai truko 36 mėnesius (žr. 5.1 skyrių).

Dozavimas, kai yra DFSP

DFSP sergantiems suaugusiesiems pacientams rekomenduojama Glipox dozė yra 800 mg per parą.

Dozės korekcija dėl nepageidaujamų reakcijų

Nehematologinės nepageidaujamos reakcijos

Jeigu vartojant Glipox atsiranda sunkių nehematologinių nepageidaujamų reakcijų, gydymą būtina nutraukti iki tol, kol reiškiniai išnyksta. Vėliau, gydymą galima atnaujinti, atsižvelgiant į pradinį nepageidaujamo reiškinio sunkumą.

Jei bilirubino kiekis kraujyje padidėja > 3 kartus už nustatytą viršutinę normos ribą (NVNR) ar kepenų transaminazių koncentracija tampa daugiau nei 5 kartus didesnė už NVNR, Glipox vartojimas turi būti nutrauktas iki tol, kol bilirubino ir transaminazių kiekis sumažėja, t.y. bilirubinas NVNR viršija ne daugiau nei 1,5 karto, o transaminazės NVNR viršija ne daugiau nei 2,5 karto. Gydymas Glipox gali būti tęsiamas sumažinta paros doze. Suaugusiesiems dozę reikia sumažinti nuo 600 mg iki 400 mg arba nuo 800 mg iki 600 mg. Vaikams dozę reikia sumažinti nuo 340 mg/m² per parą iki 260 mg/m² per parą.

Hematologinės nepageidaujamos reakcijos

Vaisto dozės mažinimas ar gydymo nutraukimas, išsivysčius sunkiai neutropenijai ir trombocitopenijai, remiasi žemiau lentelėje nurodytomis rekomendacijomis.

Dozės korekcija dėl neutropenijos ir trombocitopenijos: 

ANS = absoliutus neutrofilų skaičius

^a atsiranda mažiausiai po 1 gydymo mėnesio

Specialios populiacijos

Vartojimas vaikams: su vaikais, sergančiais LML, jaunesniais nei 2 metų amžiaus, patirties nėra (žr. 5.1 skyrių). Vartojimo patirtis vaikams, sergantiems Ph+ ŪLL, ribota ir vaikams, sergantiems MDS/MP ir DFSP labai ribota. Vartojimo vaikams ir paaugliams, sergantiems VTSN ir HES/LEL, patirties nėra.

Kepenų nepakankamumas: daugiausia imatinibas metabolizuojamas kepenyse. Pacientams su lengvu, vidutiniu ar sunkiu kepenų funkcijos sutrikimi, skiriama mažiausia rekomenduojama 400 mg paros dozė. Jos netoleruojant, dozę galima sumažinti (žr. 4.4, 4.8 ir 5.2 skyrius).

Kepenų funkcijos sutrikimo klasifikacija:

VNR = viršutinė normos riba gydymo įstaigoje

AST = aspartataminotransferazė

Inkstų funkcijos nepakankamumas: kadangi imatinibo inkstų klirensas yra nedidelis, todėl nesitikima, kad pacientams, kuriems yra inkstų nepakankamumas, sumažės laisvo imatinibo klirensas. Pacientams su lengvu ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimu (kai kreatinino klirensas 20–59 ml/min.) pradžioje skiriama mažiausia rekomenduojama paros dozė - 400 mg. Nors turima mažai informacijos, pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kai kreatinino klirensas < 20 ml/min.) arba atliekama dializė, pradžioje taip pat skiriama 400 mg dozė, tačiau gydant šiuos pacientus rekomenduojama imtis atitinkamų atsargumo priemonių. Dozės netoleruojant, ji gali būti sumažinta, o esant nepakankamam veiksmingumui – padidinta. (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Senyvi pacientai: Senyvų žmonių imatinibo farmakokinetika nebuvo specialiai tirta. Klinikinių tyrimų metu, kuriuose dalyvavo daugiau kaip 20 % 65 metų ir vyresnių pacientų, reikšmingų, su amžiumi susijusių farmakokinetikos skirtumų nestebėta. Jokios specifinės dozavimo rekomendacijos senyvo amžiaus žmonėms nėra būtinos.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kai Glipox vartojama kartu su kitais vaistiniais preparatais, yra vaistų sąveikos galimybė (žr. 4.5 skyrių).

Glipox vartojant kartu su medicininiais produktais, indukuojančiais CYP3A4 (pvz., deksametazonu, fenitoinu, karbamazepinu, rifampicinu, fenobarbitaliu ar Hypericum perforatum, žinomą kaip jonažolę), gali reikšmingai sumažėti Imatinib ekspozicija ir padidėti nesėkmingo gydymo galimybės rizika. Todėl reikia vengti Glipox vartoti kartu su stipriais CYP3A4 induktoriais (žr. 4.5 skyrių).

Tiems pacientams, kuriems po skydliaukės pašalinimo buvo taikomas pakeičiamasis gydymas levotiroksinu, gydymo Glipox metu, buvo stebėta klinikinių hipotireozės atvejų (žr. 4.5 skyrių), todėl būtina stebėti tokių pacientų skydliaukės veiklą stimuliuojančio hormono (TSH) koncentraciją.

Imatinibas daugiausia metabolizuojamas kepenyse ir tik 13 % jo išsiskiria pro inkstus. Pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas (lengvas, vidutinis ar sunkus) būtina atidžiai stebėti periferinio kraujo vaizdą ir kepenų fermentų koncentraciją (žr. 4.2, 4.8 ir 5.2 skyrius)

Vartojant Glipox buvo stebėti kepenų pažeidimo atvejai, įskaitant kepenų funkcijos nepakankamumą ir kepenų nekrozę. Imatinibą skiriant kartu su didelėmis chemoterapinių preparatų dozėmis, nustatytas sunkių kepenų reakcijų padažnėjimas. Glipox skiriant kartu su kepenų funkciją galinčiais bloginti chemoterapiniais preparatais, reikia atidžiai stebėti kepenų funkciją (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius).

Maždaug 2,5 % Glipox vartojusių pacientų, sergančių naujai diagnozuota LML, buvo stebėtas sunkus skysčių kaupimasis organizme (skystis pleuros ertmėje, edema, plaučių edema, ascitas, paviršinė edema). Todėl pacientus privaloma reguliariai sverti. Esant netikėtai greitam kūno svorio padidėjimui, būtina atidžiai ištirti ir prireikus taikyti atitinkamas palaikomosios priežiūros ir gydymo priemones. Klinikinių tyrimų metu šių reiškinių dažniau pasitaikė senyviems ir sergantiems širdies ligomis pacientams. Todėl vaistą reikia atsargiai skirti pacientams, kurių širdies funkcija yra sutrikusi.

Pacientai, sergantys širdies ligomis arba turintys širdies nepakankamumo rizikos faktorius turi būti atidžiai stebimi, o visi paciento požymiai arba simptomai galimai susiję su širdies nepakankamumu, turi būti įvertinti ir gydomi.

Dėl galimo tumoro lizės sindromo (TLS) atvejų, pradedant vartoti Glipox pirmiausia rekomenduojama koreguoti kliniškai reikšmingą dehidraciją ir skirti per didelio šlapimo rūgšties kiekio gydymą. (žr. 4.8 skyrių).

Pacientams, kuriems yra retas paveldimas galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės trūkumas arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija, šio vaistinio preparato vartoti negalima.

Laboratoriniai tyrimai

Gydant Glipox, reikia reguliariai atlikti išsamų kraujo tyrimą. Kai yra LML, gydymas Glipox yra susijęs su neutropenija ir trombocitopenija. Tačiau šios citopenijos gali priklausyti nuo gydomos ligos stadijos ir dažniau pasireiškia pacientams, kuriems yra LML akceleracijos fazė ar blastinė krizė, negu tiems, kuriems yra lėtinė LML fazė. Gydymas Glipox gali būti nutrauktas arba gali būti sumažinta vaisto dozė kaip rekomenduojama 4.2 skyriuje.

Pacientams, vartojantiems Glipox, būtina reguliariai tirti kepenų funkciją (transaminazių, bilirubino, šarminės fosfatazės koncentraciją).

Atrodo, kad pacientų, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi, imatinibo ekspozicija plazmoje yra didesnė nei pacientų, kurių inkstų funkcija normali. Tikriausiai tai lemia imatinibą surišančio baltymo alfarūgščiojo glikoproteino (AGP) kiekis plazmoje, kuris yra didesnis pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi. Pacientams, sergantiems inkstų funkcijos nepakankamumu, turi būti skiriama mažiausia pradinė dozė. Pacientus, sergančius sunkiu inkstų funkcijos nepakankamumu, reikia gydyti ypač atsargiai. Esant blogai vaisto tolerancijai, dozė gali būti sumažinta (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Vaikai ir paaugliai

Gauta pranešimų apie mažų ir vyresnių vaikų, vartojusių imatinibą, augimo sulėtėjimą. Kadangi ilgalaikio gydymo poveikis vaikų augimui nėra žinomas, todėl gydant Glipox rekomenduojama atidžiai stebėti vaikų augimą (žr. 4.8 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Veikliosios medžiagos, kurios gali didinti imatinibo koncentraciją kraujo plazmoje:

Medžiagos, kurios slopina citochromo P450 izofermento CYP3A4 aktyvumą (pvz., ketokonazolis, itrakonazolis, eritromicinas, klaritromicinas), gali slopinti imatinibo metabolizmą ir padidinti jo koncentraciją. Nustatyta reikšmingai padidėjusi imatinibo ekspozicija (vidutinė imatinibo Cmax ir AUC padidėjo atitinkamai 26 % ir 40 %) sveikiems savanoriams, kurie kartu vartojo vienkartinę ketokonazolio (CYP3A4 inhibitoriaus) dozę. Būtina laikytis atsargumo priemonių, kai imatinibas skiriama kartu su CYP3A4 šeimos inhibitoriais.

Veikliosios medžiagos, kurios gali mažinti imatinibo koncentraciją kraujo plazmoje:

Medžiagos, kurios indukuoja CYP3A4 aktyvumą, gali suaktyvinti imatinibo metabolizmą ir sumažinti jo koncentraciją kraujo plazmoje. Kartu vartojamos CYP3A4 indukuojančios medžiagos (pvz., deksametazonas, fenitoinas, karbamazepinas, rifampicinas, fenobarbitalis, fosfenitoinas, primidonas ar Hypericum perforatum, t.y. jonažolė), gali reikšmingai sumažinti Imatinib ekspoziciją ir padidinti nesėkmingo gydymo tikimybę. Po iš pradžių skirto gydymo daugkartinėmis rifampicino 600 mg dozėmis, suvartojus vienkartinę 400 mg imatinibo dozę, imatinibo Cmax ir AUC(0-∞) sumažėjo atitinkamai 54 % ir 74 % lyginant su atitinkamais duomenimis be rifampicino vartojimo. Panašūs rezultatai pastebėti imatinibą skyrus piktybinėmis gliomomis sergantiems pacientams, vartojusiems fermentus indukuojančius vaistus nuo epilepsijos (FIVNE), pavyzdţiui, karbamazepiną, oksakarbazepiną ir fenitoiną. Lyginant su FIVNE nevartojusiais pacientais, vartojant FIVNE, plotas po imatinibo koncentracijos plazmoje kreive AUC sumaţėjo 73 %. Reikia vengti Glipox vartoti kartu su rifampicinu ar kitais stipriais CYP3A4 induktoriais.

Veikliosios medžiagos, kurių koncentraciją kraujo plazmoje gali keisti Imatinibas

Imatinibas padidina simvastatino (CYP3A4 substrato) Cmax ir AUC atitinkamai 2 kartus ir 3,5 karto. Tai rodo, kad imatinibas slopina CYP3A4. Todėl būtina laikytis atsargumo priemonių, kai imatinib vartojama kartu su CYP3A4 substratais, kurių yra siaura terapinė platuma (pvz., ciklosporino ar pimozido). Imatinibas gali padidinti kitų CYP3A4 metabolizuojamų vaistų (pvz., triazolo grupės benzodiazepinų, dihidropiridino grupės kalcio kanalų blokatorių, tam tikrų HMG-KoA reduktazės inhibitorių, t.y. statinų, ir kt.) koncentraciją kraujo plazmoje.

Varfariną metabolizuoja CYP2C9, todėl pacientams, kuriems reikalingas gydymas antikoaguliantais, turėtų būti skiriami mažos molekulinės masės ar standartinis heparinas.

In vitro imatinibas slopina citochromo P450 izofermento CYP2D6 aktyvumą, kai jo koncentracija yra panaši į tą, kuri veikia CYP3A4 aktyvumą. Vartojant imatinibo 400 mg du kartus per parą, slopinamas metaprololio metabolizmas CYP2D6 fermentų sistemoje, todėl metaprololio Cmax ir AUC padidėjo maždaug 23 % (90 % PI [1,16-1,30]). Kai imatinibas yra vartojamas kartu su CYP2D6 substratais, dozės koreguoti nereikėtų, tačiau būtina laikytis atsargumo priemonių, kai skiriami siauros terapinės platumos CYP2D6 substratai, tokie kaip metoprololis. Metoprololiu gydomus pacientus patariama atidžiai stebėti.

In vitro imatinibas slopina paracetamolio O-gliukuroninimą, kai Ki vertė yra 58,5 mikromol/l. In vivo kartu pavartojus 400 mg Imatinib ir 1000 mg paracetamolio tokio slopinimo nustatyta. Dėl didesnių Imatinib ir paracetamolio dozių vartojimo tyrimų neatlikta. Todėl reikia atsargiai vartoti dideles Imatinib dozes kartu su paracetamoliu.

Pacientams, skiriant imatinibo kartu su levotiroksinu po skydliaukės pašalinimo, gali sumažėti levotiroksino kiekis kraujo plazmoje (žr. 4.4 skyrių), todėl juos vartojant kartu atsargumo priemonės yra rekomenduojamos. Vis dėlto, šiuo metu, stebėtos sąveikos mechanizmas yra nežinomas.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Reikiamų duomenų apie imatinibo vartojimą nėštumo metu nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių), tačiau galimas pavojus vaisiui nežinomas. Glipox nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus. Nėščiąją, kuriai skiriama vaisto, reikia informuoti apie galimą riziką vaisiui.

Vaisingo amžiaus moterys, vartodamos vaistą, privalo vartoti efektyvias kontracepcijos priemones.

Žindymas

Yra mažai duomenų apie imatinibo išsiskirimą į motinos pieną. Abi žindančių moterų studijos parodė, kad tiek imatinibo, tiek jo aktyvaus metabolito gali išsiskirti į žindyvės pieną. Nustatyta, kad imatinibo ir jo metabolito koncentracijų piene ir kraujo plazmoje santykis, vienai pacientei tenka, atitinkamai, 0,5 ir 0,9; tai rodo, kad į pieną daugiau išsiskiria vaisto metabolito. Atsižvelgiant į suminę imatinibo ir jo metabolito koncentraciją bei didžiausią kūdikio suvartojamą pieno kiekį per parą, tikėtina, kad bendroji ekspozicija galėtų būti nedidelė (~10 % terapinės dozės). Tačiau, kadangi nedidelės imatinibo dozės poveikis kūdikiui nežinomas, Glipox vartojančioms moterims žindyti negalima.

Vaisingumas

Ikiklinikinių tyrimų metu, žiurkių patinų ir patelių vaisingumas nepakito (ţr. 5.3 skyrių). Nebuvo atlikta tyrimų, Glipox skiriant pacientams, taigi vaisto poveikis vaisingumui ir gametogenezei nebuvo neištirtas. Dėl gydymo Glipox poveikio vaisingumui, pacientams reikėtų pasitarti su gydytoju.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Tačiau pacientams reikia pasakyti, kad vartojant Glipox gali būti nepageidaujamų reiškinių, tokių kaip galvos svaigimas, neryškus matymas ar mieguistumas, todėl vairuojant ar valdant mechanizmus būtina laikytis atsargumo priemonių.

4.8 Nepageidaujamas poveikis 

Pacientams, sergantiems piktybiniais navikais, gali būti kitų sveikatos būklių, dėl kurių sunkiau nustatyti nepageidaujamų reiškinių priežastis dėl įvairių simptomų, susijusių su esančia liga, jos progresavimu ir dėl kitų kartu vartojamų vaistinių preparatų. Klinikinių tyrimų su LML sergančiais pacientais blastinės krizės metu po nesėkmingo gydymo interferonu dėl nepageidaujamų su vaistu susijusių reakcijų vaisto vartojimą teko nutraukti 5 % atvejų.

Nepageidaujamos reakcijos buvo panašios visoms indikacijoms. Dažniausi (≥ 10 %) su vaistu susiję nepageidaujami reiškiniai buvo nestiprus pykinimas, vėmimas, viduriavimas, pilvo skausmas, nuovargis, mialgija, raumenų mėšlungis ir išbėrimas. Visų tyrimų metu dažnai stebėta paviršinių edemų, dažniausiai – apie akis ar kojų edemos. Tačiau retai šios edemos buvo sunkios, koreguojamos diuretikais, kitomis pagalbinėmis priemonėmis ar sumažinus imatinibo dozę. 

Įvairios nepageidaujamos reakcijos, tokios kaip skystis pleuros ertmėje, ascitas, plaučių edema ar greitai didėjantis kūno svoris su paviršine edema ar be jos, gali būti bendrai vadinamos “skysčių susilaikymu”. Šias reakcijas galima gydyti laikinai nutraukiant Glipox vartojimą ir diuretikais bei kitomis tinkamomis pagalbos priemonėmis. Tačiau kai kurios iš šių reakcijų gali būti sunkios ir pavojingos gyvybei. Keli pacientai, kuriems buvo blastinė krizė, mirė. Jiems pasireiškė keletas ligų: skysčio pleuros ertmėje, stazinio širdies nepakankamumo ir inkstų nepakankamumo.

Ypatingų saugumo reiškinių vaikų klinikinių tyrimų metu nenustatyta.

Nepageidaujamos reakcijos

Nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios dažniau negu pavieniais atvejais, išvardytos žemiau pagal organų sistemas ir dažnį. Nepageidaujamų reiškinių dažnis nurodomas naudojant tokius dažnių apibūdinimus: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

1 lentelėje išvardintos nepageidaujamos reakcijos ir jų pasireiškimo dažnis nurodyti, remiantis pagrindinių registracijos tyrimų duomenimis. 

1 lentelė. Klinikinių tyrimų metu stebėtos nepageidaujamos reakcijos

¹ Pneumonija dažniausiai registruota pacientams, kuriems buvo transformuota LML.

² Vertinant pagal pacientų metus (angl. patient-years), kardiologiniai reiškiniai, įskaitant stazinį širdies nepakankamumą, dažniau stebėti pacientams, kuriems buvo transformuota LML, nei pacientams, sergantiems lėtine LML.

³Kraujavimas (hematoma, hemoragija) dažnaiusiai pasireiškė pacientams, kuriems buvo transformuota LML (LML-AF ir LML-BK).

⁴Skystis pleuros ertmėje dažniau registruotas pacientams, kuriems buvo transformuota LML (LML-AF ir LML-BK), nei pacientams, sergantiems lėtine LML.

6+7 Pilvo skausmas ir kraujavimas iš virškinimo trakto daţniausiai stebėtas pacientams, kuriems buvo VTSN.

⁵ Registruoti keli mirtini kepenų funkcijos nepakankamumo ir kepenų nekrozės atvejai.

⁶ Skeleto ir raumenų skausmas bei su juo susiję reiškiniai dažniau stebėti pacientams, sergantiems LML

Žemiau nurodytų reakcijų tipai buvo registruoti po Glipox pateikimo į rinką. Jos apima tiek spontaninius pranešimus apie nepageidaujamas reakcijas, tiek sunkius nepageidaujamus reiškinius, stebėtus tebevykstančių tyrimų, išplėstinių gydymo programų, klinikinių farmakologinių tyrimų ir bandomųjų nepatvirtintų indikacijų tyrimų metu. Kadangi šios reakcijos registruotos neapibrėžto dydžio populiacijoje, ne visuomet galima patikimai įvertinti jų dažnį arba nustatyti priežastinį ryšį su Glipox vartojimu.

2 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, remiantis po vaisto pateikimo į rinką gautais pranešimais 

¹ Buvo registruota mirties atvejų pacientams, sergantiems progresavusia liga su sunkiomis infekcijomis, sunkia neutropenija ir kitomis sunkiomis gretutinėmis būklėmis.

Laboratorinių tyrimų duomenų pokyčiai

Hematologija

Visų atliktų klinikinių tyrimų metu, LML sergantiems pacientams buvo stebėtos citopenijos, ypač neutropenija ir trombocitopenija, kurios buvo dažnesnės vartojant dideles dozes ≥ 750 mg (I fazės tyrimas). Tačiau citopenijos išsivystymas aiškiai priklauso nuo ligos stadijos, III-IV laipsnio neutropenija (ANS < 1,0 x 10⁹/l) ir trombocitopenija (trombocitų < 50 x 10⁹/l) buvo 4–6 kartus dažnesnė pacientams blastinės krizės ar akceleracijos fazės metu (neutropenija ir trombocitopenija atitinkamai 59–64 % ir 44–63 %), lyginant su pacientais, kuriems buvo naujai diagnozuota lėtinė LML fazė (16,7 % neutropenija ir 8,9 % trombocitopenija). Naujai diagnozuotos lėtinės LML fazės metu IV laipsnio neutropenija (ANS < 0,5 x 10⁹/l) ir trombocitopenija (trombocitų < 50 x 10⁹/l) stebėta atitinkamai 3,6 % ir < 1 % pacientų. Vidutinė neutropenijos ir trombocitopenijos epizodų trukmė paprastai svyruoja nuo 2 iki 3 savaičių ir nuo 3 iki 4 savaičių. Šiuos reiškinius dažniausiai galima kontroliuoti sumažinus Glipox dozę ar laikinai jį nutraukus, retais atvejais gydymą tenka visiškai nutraukti. Vaikų, sergančių LML, tarpe dažniausiai stebėtas nepageidaujamas poveikis buvo III-IV laipsnio citopenijos, įskaitant neutropeniją, trombocitopeniją ir anemiją. Paprastai jos pasireiškė per keletą pirmų gydymo mėnesių.

Biochemija

LML sergantiems pacientams stebėta smarkiai padidėjusi transaminazių (< 5 %) ar bilirubino (< 1 %) koncentracija, kuri paprastai atsistatydavo sumažinus dozę ar laikinai nutraukus gydymą (šių epizodų trukmės mediana buvo maždaug viena savaitė). Dėl pakitusių kepenų funkcijos laboratorinių rodiklių gydymą visiškai reikėjo nutraukti mažiau kaip 1 % LML sirgusių pacientų.

Pasitaikė citolizinio bei cholestazinio hepatito ir kepenų funkcijos nepakankamumo atvejų, kai kurie iš jų baigėsi mirtimi (įskaitant vieną pacientą, kuris vartojo didelę paracetamolio dozę).

4.9 Perdozavimas 

Gydymo didesnėmis nei rekomenduojamomis terapinėmis dozėmis patirties yra nedaug. Klinikinėje praktikoje ir literatūros šaltiniuose buvo registruoti pavieniai pranešimai apie Glipox perdozavimą. Perdozavimo atveju pacientą reikia stebėti ir taikyti atitinkamas simptominio gydymo priemones. Paprastai praneštais atvejais pacientų būklė “pagerėjo” arba jie “pasveiko”. Esant skirtingų vaisto dozių perdozavimui, pasireiškė žemiau išvardyti reiškiniai:

Suaugusiųjų populiacija

Išgėrus 1200-1600 mg dozę (vartojimo trukmė buvo nuo 1 iki 10 dienų), pasireiškė pykinimas, vėmimas, viduriavimas, išbėrimas, eritema, edema, patinimas, nuovargis, raumenų spazmai, trombocitopenija, pancitopenija, pilvo skausmas, galvos skausmas, apetito sumažėjimas.

Išgėrus 1800-3200 mg dozę (net tokia kaip 3200 mg per parą 6 dienas), pasireiškė silpnumas, raumenų skausmas, padidėjusi kreatinfosfokinazės, bilirubino koncentracijos, virškinimo trakto skausmas.

Išgėrus 6400 mg (vienkartinę dozę): iš literatūros šaltinių gautas pranešimas apie vieną tokį atvejį, kai vienam pacientui pasireiškė pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas, karščiavimas, veido patinimas, sumažėjo neutrofilų skaičius kraujyje, padidėjo transaminazių koncentracija.

Išgėrus 8-10 g (vienkartinę dozę), pranešta apie pasireiškusį vėmimą ir virškinimo trakto skausmą.

Vaikų populiacija

Vienam 3 metų berniukui, kuris išgėrė vienkartinę 400 mg dozę, pasireiškė vėmimas, viduriavimas ir anoreksija, o kitam 3 metų berniukui, kuris išgėrė vienkartinę 980 mg dozę, sumažėjo leukocitų skaičius kraujyje ir pasireiškė viduriavimas.

Perdozavimo atveju pacientą būtina stebėti ir taikyti atitinkamas pagalbinio gydymo priemones.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – baltymo tirozinkinazės inhibitorius, ATC kodas – L01XE01

Veikimo mechanizmas

Imatinibas yra nedidelė baltymo tirozino kinazės inhibitoriaus molekulė, kuri stipriai slopina Bcr-Abl tirozino kinazės (TK) aktyvumą, taip pat keleto TK receptorių aktyvumą: Kit, c-Kit proto-onkogeną koduojančio kamieninių ląstelių faktoriaus (angl. stem cell factor – SCF) receptorių, diskoidino domeno receptorius (DDR1 ir DDR2), kolonijas stimuliuojančio faktoriaus receptorių (angl. colony stimulating factor receptor – CSF-1R) bei trombocituose esančius augimo faktoriaus receptorius alfa ir beta (angl. platelet-derived growth factor receptors – PDGFR-alpha, PDGFR-beta). Imatinibas taip pat gali slopinti ląstelių procesus, kuriuos skatina šių receptorių kinazių aktyvinimas.

Farmakodinaminis poveikis

Imatinibas yra proteintirozinkinazės inhibitorius, kuris in vitro, ląstelės lygmenyje ir in vivo stipriai slopina Bcr-Abl tirozinkinazę. Junginys selektyviai slopina proliferaciją ir indukuoja apoptozę Bcr- Abl teigiamose ląstelių eilėse, taip pat šviežiose leukeminėse ląstelėse, gautose iš Philadelphia chromosomai teigiamų LML ir ūmine limfoblastine leukemija (ŪLL) sergančių pacientų.

In vivo gyvūnų modelyje su Bcr-Abl teigiamomis naviko ląstelėmis junginiui (monoterapijoje) būdingas antinavikinis aktyvumas. 

Imatinibas taip pat yra trombocitų kilmės augimo faktoriaus (platelet-derived growth factor, PDGF) tirozinkinazių receptorių, PDGF-R, kamieninių ląstelių faktoriaus (stem cell factor, SCF), c-Kit inhibitorius. Jis slopina PDGF ir SCF medijuojamus ląstelių procesus. In vitro imatinibas slopina proliferaciją ir indukuoja virškinimo trakto stromos naviko (VTSN) ląstelių, kurios ekspresuoja aktyvintą kit mutaciją, apoptozę. MDS/MPL, HES/LEL ir DFSP patogenezėje svarbus PDGF receptorių ar Abl baltymo tirozino kinazės aktyvavymas, kurį gali skatinti jungimasis su įvairiais baltymais ar PDGF gamyba. Imatinibas slopina sutrikusio PDGFR ir Abl kinazės aktyvumo sukeltą signalo perdavimą ir ląstelių dauginimąsi.

Klinikiniai lėtinės mieloleukemijos tyrimai

Imatinibo veiksmingumas nustatomas bendra hematologinio ir citogenetinio atsako dalimi ir gyvenimo trukme be ligos progresavimo. Išskyrus su naujai diagnozuota lėtine LML faze susijusį tyrimą, kontroliuotų klinikinių tyrimų, įrodančių klinikinę naudą, t.y., nuo ligos priklausomų požymių išnykimą ar pailgėjusią gyvenimo trukmę, neatlikta.

Atlikti trys dideli tarptautiniai, atviri, nekontroliuojami II fazės tyrimai pacientams, kuriems buvo Philadelphia chromosomai teigiamos (Ph+) LML progresavusi, blastinė ar akceleracijos fazė, kitos Ph+ leukemijos ar LML lėtinė fazė, bet neefektyvus ankstesnis gydymas interferonu alfa (IFN). Vienas didelis, atviras, daugiacentris, tarptautinis randomizuotas III fazės tyrimas atliktas pacientams, kuriems buvo naujai diagnozuota Ph+ LML. Be to atlikti du.I fazės tyrimai ir vienas II fazės tyrimas su vaikais.

Vaikai ir paaugliai. Iš viso 26 jaunesni kaip 18 metų vaikai, kuriems buvo lėtinė LML fazė (n=11) ar LML blastinė krizė, ar Ph+ ūminė leukemiija (n=15), buvo įtraukti į dozės didinimo I fazės tyrimą. Tai buvo intensyviai gydyti vaikai: 46 % – buvo transplantuoti kaulų čiulpai, 73 % – buvo gavę kelių vaistų chemoterapiją. Pacientams buvo skirta imatinibo po 260 mg/m² per parą (n=5), 340 mg/m² per parą (n=9), 440 mg/m² per parą (n=7), 570 mg/m² per parą (n=5). Iš 9 pacientų, kuriems buvo lėtinė LML fazė ir prieinami citogenetiniai rodikliai, 4 (44 %) ir 3 (33 %) buvo gautas atitinkamai visiškas ir dalinis citogenetinis atsakas, MCyR dažnis – 77 %. 

II fazės atvirame, daugiacentriame, vienos grupės tyrime dalyvavo 51 vaikas, sergantis naujai diagnozuota ir negydyta lėtinės fazės LML. Pacientai buvo gydomi imatinibo 340 mg/m² doze be pertraukų, nes nebuvo dozės ribojančio nepageidaujamo poveikio. Gydymas imatinibu sukėlė greitą atsaką vaikų, sergančių naujai diagnozuota LML su 78 % VHA, tarpe po 8 gydymo savaičių. Aukštas VHA lygis yra susijęs su išsivysčiusiu 65 % visišku citogenetiniu atsaku (CCyR), kuris lygintinas su duomenimis suagusiųjų tarpe. Be to, buvo stebimas 16 % dalinis citogenetinis atsakas (PCyR), kai MCyR dažnis – 81 %. Daugumai pacientų, pasiekusių CCyR, tarp 3 ir 10 mėnesių išsivystė CCyR su atsako trukmės mediana, remiantis Kaplan-Meier 5,6 mėnesių išgyvenamumo rodikliu. 

Europos vaistų agentūra atleido nuo įsipareigojimo pateikti imatinibo tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis, sergantiesiems Philadelphia chromosomai (bcr-abl translokacija) teigiama lėtine mieloleukemija (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

Klinikiniai Ph+ ŪLL tyrimai

Pirmą kartą diagnozuota Ph+ ŪLL: Kontroliuojamo (ADE10) tyrimo metu, kuriame imatinibas buvo lygintas su pradine chemoterapija penkiasdešimt penkiems 55 metų ir vyresniems pacientams, kuriems diagnozė nustatyta pirmą kartą, vartojant vieną imatinibą buvo gautas reikšmingai didesnis pilno hematologinio atsako dažnis lyginant su chemoterapiją gavusiaisias (96,3 % lyginant su 50 %; p=0,0001). Kai pacientams, kuriems nebuvo gautas atsakas ar gautas silpnas atsakas, buvo paskirtas pagalbinis gydymas imatinibu, pilnas hematologinis atsakas buvo gautas 9 pacientams (81,8 %) iš 11. Šis klinikinis efektas buvo susijęs su didesniu bcr-abl transkriptų sumažėjimu po 2 gydymo savaičių imatinibą vartojusių pacientų grupėje (p=0,02) lyginant su chemoterapiją gavusiaisias. Po pradinio gydymo visi pacientai gavo imatinibą bei papildomą chemoterapiją (žr. 5 lentelę), po 8 savaičių bcr- abl transkriptų kiekis buvo vienodas abiejose grupėse. Kaip ir tikėtasi planuojant tyrimą, skirtumo tarp remisijos trukmės, laiko be ligos ir gyvenimo trukmės nebuvo, nors pacientų, kuriems buvo pasiektas pilnas molekulinis atsakas ir išliko minimali liekamoji liga, buvo geresni ir remisijos trukmės (p=0,01) ir laiko be ligos (p=0,02) rezultatai.

Keturių nekontroliuojamų tyrimų (AAU02, ADE04, AJP01 ir AUS01), kuriuose dalyvavo 211 pacientų, kuriems pirmą kartą diagnozuota Ph+ ŪLL, rezultatai atitinka aukščiau paminėto tyrimo rezultatus. Skiriant imatinibą kartu su pradine chemoterapija (žr. 5 lentelę) pilno hematologinio atsako dažnis buvo 93 % (147 iš 158 pacientų, kuriuos buvo galima vertinti), o didžiojo citogenetinio atsako dažnis buvo 90 % (19 iš 21 paciento, kuriuos buvo galima įvertinti). Pilno molekulinio atsako dažnis buvo 48 % (49 iš 102 pacientų, kuriuos buvo galima vertinti). Laikas be ligos (DSF) ir gyvenimo trukmė (OS) pastoviai viršijo 1 metus ir buvo aukštesni kaip anksčiau nustatyti (DFS p<0,001; OS p<0,0001) dvejuose tyrimuose (AJP01 ir AUS01).

5 lentelė. Chemoterapijos gydymas, taikomas kartu su imatinibu  

Recidyvavusi ar refrakterinė Ph+ ŪLL: 53 pacientams iš 411, kuriuos buvo galima vertinti dėl atsako, sergantiems recidyvuojančia ar refrakterine Ph+ ŪLL, vartojusiems vien tik imatinibą, hematologinio atsako dažnis buvo 30 % (pilno – 9 %), o didžiojo citogenetinio atsako dažnis buvo 23 %. (Reikia pažymėti, kad 353 pacientai iš 411, dalyvavo išplėstinėje gydymo programoje ir nebuvo renkami pirminiai jų atsako duomenys.) Laiko iki progresavimo mediana bendrojoje 411 pacientų, kuriems buvo recidyvavusi ar refrakterinė Ph+ ŪLL, populiacijoje buvo nuo 2,6 iki 3,1 mėnesių, o 401 paciento, kuriuos buvo galima įvertinti, gyvenimo trukmės mediana buvo nuo 4,9 iki 9 mėnesių. Duomenys buvo panašūs, kai analizė buvo pakartota įtraukiant tik 55 metų amžiaus ar vyresnius pacientus.

Klinikiniai MDS ir MPL tyrimai

Šių ligų gydymo imatinibu patirtis yra labai ribota ir remiasi hematologinio ir citogenetinio atsako dažniais. Kontroliuotų klinikinių tyrimų, rodančių klinikinį pranašumą arba padidėjusį išgyvenamumą, neatlikta. Viename atvirame, daugiacentriame, II fazės klinikiniame tyrime (tyrimas B2225) buvo tiriamas imatinibo efektyvumas įvairioms pacientų, sergančių gyvybei pavojingomis ligomis, susijusiomis su Abl, Kit ar PDGFR baltymų tirozinkinazėmis, grupėms. Tyrime dalyvavo 7 pacientai, sergantys MDS/MPL, kurie buvo gydomi imatinibu 400 mg per parą doze. Trys pacientai pasiekė visišką hematologinį atsaką (VHA) ir vienas – dalinį hematologinį atsaką (DHA). Pradinio tyrimo metu trims iš keturių pacientų su nustatytais PDGFR genų pakitimais pasireiškė hematologinis atsakas (2 VHA ir 1 DHA). Šių pacientų amžius svyravo nuo 20 iki 72 metų. Be to, kiti 24 pacientai, sergantys MDS/MPL, buvo aprašyti 13 straipsnių. 21 pacientas buvo gydomas imatinibo 400 mg doze, kiti 3 pacientai gavo mažesnes dozes. Vienuolikai pacientų buvo nustatyti PDGF genų pakitimai, 9 iš jų pasiekė VHA ir 1 DHA. Šių pacientų amžius svyravo nuo 2 iki 79 metų. Remiantis atnaujinta informacija apie 6 iš 11 pacientų nesename straipsnyje, paaiškėjo, jog jiems visiems citogenetinė remisija išliko (trukmė 32-38 mėnesiai). Tame pačiame straipsnyje aprašomi 12 pacientų, sergančių MDS/MPL su PDGFR genų pakitimais (5 pacientai iš B2225 tyrimo) ilgalaikio stebėjimo duomenys. Šie pacientai gavo imatinibą vidutiniškai 47 mėnesius (ribos 24 dienos – 60 mėnesių). 6 iš šių pacientų dabar stebimi ilgiau kaip 4 metus. Vienuolika pacientų pasiekė greitą VHA; dešimčiai visiškai išnyko citogenetiniai pokyčiai ir patikrinus RT-PGR, sumažėjo arba išnyko susijungusių transkriptų. Hematologinis ir citogenetinis atsakai buvo atitinkamai pastovūs vidutiniškai 49 mėnesius (ribos 19-60) ir 47 mėnesius (ribos 16-59). Patvirtinus diagnozę, bendras išgyvenamumas yra 65 mėnesiai (ribos 25-234). Imatinibo paskyrimas pacientams be genetinių translokacijų bendrai pagerėjimo nesukėlė.

Klinikiniai HES/LEL tyrimai

Viename atvirame, daugiacentriame, II fazės klinikiniame tyrime (tyrimas B2225) buvo tiriamas Imatinibo efektyvumas įvairioms pacientų, sergančių gyvybei pavojingomis ligomis, susijusiomis su Abl, Kit ar PDGFR baltymų tirozinkinazėmis, grupėms. Šio tyrimo metu 14 pacientų, sergantys HES/LEL, buvo gydomi imatinibu 100 mg – 1 000 mg dozėmis per parą. Kiti 162 pacientai, sergantys HES/LEL, aprašyti 35 atvejų pranešimuose ir atvejų serijose gavo 75 mg – 800 mg imatinibo per parą. 117 iš bendros 176 pacientų populiacijos buvo nustatyti citogenetiniai pokyčiai. 61 iš 117 šių pacientų nustatyta FIP1L1-PDGFRα lydima kinazė. Be to, keturiems HES sergantiems pacientams buvo nustatyta teigiama FIP1L1-PDGFRα lydima kinazė kituose 3 aprašytuose atvejuose. Visi 65 pacientai su teigiama FIP1L1-PDGFRα lydima kinaze pasiekė pastovų VHA mėnesiams (nuo 1+ iki 44+ mėnesių, tikrinta pranešimo metu). Kaip pranešama naujame straipsnyje, 21 iš šių 65 pacientų taip pat pasiekė pilną molekulinę remisiją vidutiniškai stebint 28 mėnesius (13-67 mėnesius). Šių pacientų amžius svyravo nuo 25 iki 72 metų. Tyrėjų atvejų pranešimuose papildomai buvo pranešta apie simptomų ir kitus organų funkcijų sutrikimų pagerėjimus. Pagerėjimai buvo nustatyti širdies, nervų, odos/poodinio audinio, kvėpavimo/krūtinės/tarpuplaučio, griaučių/raumenų/jungiamojo audinio/kraujagyslių ir virškinimo trakto organų sistemose.

Klinikiniai pacientų, kuriems buvo nerezekuotinas ir (ar) metastazavęs VTSN, tyrimai

Vienas II fazės atviras, randomizuotas, nekontroliuojamas tarptautinis tyrimas buvo atliktas su pacientais, kuriems buvo nerezekuotinas ar metastazavęs piktybinis virškinimo trakto stromos navikas (VTSN). Šiame tyrime dalyvavo 147 pacientai, kurie buvo atsitiktinai suskirstyti gerti po 400 mg arba po 600 mg vieną kartą per parą iki 36 mėn. Šių pacientų amžius buvo nuo 18 iki 83 metų, jiems buvo nustatyta patologinė Kit+ piktybinio VTSN, kuris buvo nerezekuotinas ir (ar) metastazavęs, diagnozė. Rutiniškai buvo atliktas imunohistocheminis tyrimas su Kit antikūnais (A-4502, triušių polikloninis antiserumas, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) pagal avidino-biotino-peroksidazės komplekso metodo analizę po antigeno sugrąžinimo.

Svarbiausias veiksmingumo įrodymas – objektyvus atsako dažnis. Buvo reikalaujama naviką išmatuoti bent vienoje vietoje. Atsakas apibūdintas pagal Southwestern Oncology Group (SWOG) kriterijus. Duomenys pateikti 6 lentelėje.

6 lentelė  Geriausias naviko atsakas STIB2222 (VTSN) tyrimo metu

Dviejų dozių grupių atsako dažnis nesiskyrė. Preliminariais duomenimis, reikšmingam skaičiui pacientų, kurių liga buvo stabili, ilgiau gydant buvo gautas dalinis atsakas (stebėjimo periodo mediana 31 mėnesių). Atsako trukmės mediana buvo 13 savaičių (95 % PI 12–23). Periodo iki gydymo nesekmės pacientams, kuriems buvo gautas atsakas, mediana buvo 122 savaitės (95 % PI 106–147), o bendroje tyrimo populiacijoje ji buvo 84 savaitės (95 % PI 71–109). Bendrojo išgyvenamumo mediana nebuvo gauta. Kaplan-Meier išgyvenamumo po 36 mėnesių stebėjimo periodo rodiklis buvo 68 %.

Dviejų klinikinių tyrimų metu (tyrimas B2222 ir tarpgrupinis tyrimas S0033) imatinibo paros dozė puvo padidinta iki 800 mg pacientams, kurių liga progresavo vartojant mažesnes 400 mg ar 600 mg paros dozes. Iki 800 mg paros dozė buvo padidinta iš viso 103 pacientams; 6 pacientams buvo gautas dalinis atsakas, 21 pacientui po dozės padidinimo liga stabilizavosi, bendroji klinikinė nauda buvo 26 %. Remiantis turimais saugumo duomenimis, dozės didinimas nuo mažesnių 400 mg ar 600 mg dozių per parą iki 800 mg per parą imatinibo saugumo rodiklių, atrodo nepaveikė.

Klinikiniai adjuvantinio VTSN gydymo tyrimai

Pagalbiniam VTSN gydymui naudojamas imatinibas buvo tirtas daugiacentrio, dvigubai aklo, ilgalaikio gydymo, placebu kontroliuojamo III fazės klinikinio tyrimo (Z9001), kuriame dalyvavo 773 pacientai, metu. Šie pacientai buvo 18–91 metų amžiaus. Į tyrimą buvo įtraukti pacientai, kuriems histologiškai buvo patvirtinta pirminio VTSN su imunocheminiu būdu nustatyta Kit baltymo ekspresija diagnozė ir kurių naviko didžiausias matmuo buvo ≥ 3 cm bei kuriems prieš 14-70 dienų iki įtraukimo į tyrimą buvo atlikta radikali pirminio VTSN rezekcija. Po pirminio VTSN rezekcijos pacientai atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į dvi gydymo grupes: imatinibo 400 mg per parą arba placebo grupes (gydymas buvo skiriamas vienerius metus). Pirminė vertinamoji klinikinio tyrimo baigtis buvo išgyvenamumas be ligos recidyvo (angl. recurrence-free survival – RFS), nustatomas kaip laikas nuo randomizacijos dienos iki recidyvo pasireiškimo dienos arba mirties dėl bet kokios priežasties.

Imatinibas reikšmingai pailgino RFS rodiklį; 75 % pacientų, kuriems nepasireiškė ligos recidyvas 38 mėnesius, lyginant su 20 mėnesių laikotarpiu placebo grupėje (95 % PI, [30 - nevertintinas]; [14 - nevertintinas], atitinkamai); (rizikos santykis = 0,398 [0,259-0,610], p<0,0001). Vertinant po vienerių gydymo metų, bendrojo RFS rodiklis imatinibo grupėje buvo reikšmingai geresnis lyginant su placebo grupe (atitinkamai 97,7 % ir 82,3 %; p<0,0001). Taigi, ligos recidyvo atsiradimo rizika buvo sumažinta apytiksliai 89 %, lyginant su placebu (rizikos santykis = 0,113 [0,049-0,264]).

Pacientams po pirminio VTSN operacinio gydymo ligos recidyvo rizika buvo įvertinta retrospektyviai, remiantis toliau nurodytais prognostiniais veiksniais: naviko dydžiu, mitozės indeksu ir naviko lokalizacija. Mitozės indekso duomenys surinkti 556 pacientams iš 713 atrinktos gydymui (angl. intention-to-treat – ITT) populiacijos asmenų. Remiantis Jungtinių valstijų sveikatos nacionalinio instituto (United States National Institutes of Health - NIH) ir Ginkluotųjų pajėgų patologijos instituto (Armed Forces Institute of Pathology – AFIP) sudaryta rizikos klasifikacija, pacientų pogrupių analizės rezultatai pateikti 7 lentelėje. Žemos ir labai žemos rizikos grupėje vaistinio preparato naudos nepastebėta. Bendram išgyvenamumui naudos nepastebėta.

7 lentelė  Z9001 klinikinio tyrimo RFS analizės pagal NIH ir AFIP rizikos klasifikacijas santrauka

*Visas stebėjimo laikotarpis; NR – Nenustatytas

Atlikto antrojo daugiacentrio atvirojo III fazės tyrimo (SSG XVIII/AIO) metu buvo lyginamas VTSN sergančių pacientų po chirurginės naviko rezekcijos 12 mėnesių trukmės gydymas su 36 mėnesių trukmės gydymu 400 mg imatinibu paros doze, kai buvo viena iš toliau nurodytų sąlygų: naviko skersmuo > 5 cm ir mitozių skaičius > 5/50 didelės didinamosios galios laukų (DDGL); arba naviko skersmuo > 10 cm ir bet koks mitozių skaičius; arba bet kokio skersmens navikas ir mitozių skaičius > 10/50 DDGL; arba navikas plyšęs į pilvaplėvės ertmę. Tyrime sutiko dalyvauti ir buvo atrinkti iš viso 397 pacientai (199 pacientams skirtas 12 mėnesių trukmės gydymas, o 198 pacientams skirtas 36 mėnesių trukmės gydymas), jų amžiaus mediana buvo 61 metai (svyravo nuo 22 iki 84 metų). Vidutinė stebėjimo laikotarpio mediana buvo 54 mėnesiai (nuo randomizacijos dienos iki tyrimo pabaigos), nuo pirmojo paciento atrankos iki tyrimo pabaigos dienos praėjo iš viso 83 mėnesiai.

Pirminė tyrimo vertinamoji baigtis buvo išgyvenamumas be ligos recidyvo (angl. recurrence-free survival – RFS), nustatomas kaip laikas nuo randomizacijos dienos iki recidyvo pasireiškimo dienos arba mirties dėl bet kokios priežasties. Trisdešimt šešių (36) mėnesių trukmės gydymas imatinibu reikšmingai pailgino RFS rodiklį, lyginant su 12 mėnesių trukmės gydymu imatinibu (bendrasis rizikos santykis (RS) lygus 0,46 [0,32, 0,65], p<0,0001) (žr. 8 lentelę, 1 pav.).

Be to, trisdešimt šešių (36) mėnesių trukmės gydymas imatinibu reikšmingai pailgino bendrojo išgyvenamumo rodiklį, lyginant su 12 mėnesių trukmės gydymu imatinibu (RS = 0,45 [0,22, 0,89], p=0,0187) (žr. 8 lentelę, 2 pav.).

Ilgesnė gydymo trukmė (> 36 mėnesių) gali atitolinti kitų recidyvų pasireiškimo pradžią; tačiau šių duomenų reikšmė bendrajam išgyvenamumui iki šiol nežinoma.

12 mėnesių trukmės ir 36 mėnesių trukmės gydymo grupėse bendrasis mirčių atvejų skaičius buvo, atitinkamai, 25 ir 12. 

Atlikus gydymui atrinktos populiacijos analizę (t. y., įtraukiant visos tyrimo populiacijos duomenis) nustatyta, kad 36 mėnesių trukmės gydymas imatinibu buvo veiksmingesnis nei 12 mėnesių trukmės gydymas. Atlikus planuotą pogrupių analizę pagal mutacijos tipą nustatyta, kad 36 mėnesius gydant pacientus, kuriems nustatytos 11 egzono mutacijos, RFS rodiklio rizikos santykis buvo 0,35 [95 % PI: 0,22, 0,56]. Kadangi pasireiškusių recidyvų skaičius buvo nedidelis, negalima pateikti jokių išvadų apie vaisto poveikį pacientų, kuriems nustatytos kitos retesnės mutacijos, pogrupiams.

8 lentelė. 12 mėnesių ir 36 mėnesių trukmės gydymas imatinibu (SSGXVIII/AIO klinikinis tyrimas)

1 pav.  Pirminės vertinamosios baigties išgyvenamumo be ligos recidyvo duomenys, Kaplan-Meier kreivė (ITT populiacija)

2 pav.  Bendrojo išgyvenamumo duomenys, Kaplan-Meier kreivė (ITT populiacija)

DFSP klinikiniai tyrimai

Viename II fazės, atvirame, daugiacentriniame, klinikiniame tyrime (tyrimas B2225) dalyvavo 12 DFSP sergančių pacientų, vartojusių 800 mg imatinibo per parą. DFSP sirgusių pacientų amžius buvo nuo 23 iki 75 metų; įtraukimo į tyrimą metu pacientai sirgo metastazavusia DFSP, vietiškai recidyvavusia po pirminės rezekcijos ir, kai nebuvo tikimasi, kad kartotinė rezekcija bus naudinga. Pirminiai veiksmingumo duomenys rėmėsi objektyvaus atsako dažniu. Iš 12 tirtų pacientų 9 buvo gautas atsakas, vienam – pilnas, o 8 - dalinis. Trims pacientams iš tų, kuriems buvo gautas dalinis atsakas, navikas pašalintas operacijos metu. Gydymo trukmės mediana B2225 tyrimo metu buvo 6,2 mėnesio, o didžiausia trukmė - 24,3 mėnesio. Dar 6 DFSP sirgusių ir imatinibu gydytų pacientų ligos istorijos nagrinėtos 5 paskelbtuose klinikinių atvejų aprašymuose, jų amžius svyravo nuo 18 mėnesių iki 49 metų. Iš viso dėl DFSP buvo gydyta 18 pacientų, aštuoniems iš jų buvo metastazių. Literatūroje aprašyti suaugę pacientai vartojo arba 400 mg (4 atvejai), arba 800 mg (1 atvejis) imatinibo per parą. Vaikui buvo skiriama po 400 mg/m²/per parą, vėliau dozė padidinta iki 520 mg/m²/per parą.

5 pacientams buvo gautas atsakas, 3 – pilnas, o 2 - dalinis. Literatūroje skelbtų atvejų gydymo trukmės mediana buvo nuo 4 savaičių iki daugiau kaip 20 mėnesių. Translokacija t(17:22)[(q22:q13)] arba jos genų produktas buvo beveik visuose atsakuose į imatinibo terapiją.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Imatinibo farmakokinetika

Imatinibo farmakokinetika tirta vartojant nuo 25 mg iki 1 000 mg dozes. Plazmos farmakokinetikos pobūdis buvo tiriamas 1-ąją dieną ir 7-ąją arba 28-ąją dieną, kai koncentracija plazmoje pasidaro pastovi.

Absorbcija

Vidutinis absoliutus imatinibo biologinis prieinamumas yra 98 %. Nustatyta didelis skirtingų pacientų plazmos imatinibo AUC reikšmės svyravimas po išgertos dozės. Vartojamo su riebiu maistu imatinibo absorbcijos greitis sumažėja minimaliai (Cmax sumažėja 11 % ir tmax pailgėja 1,5 val.), taip pat šiek tiek sumažėja AUC (7,4 %) lyginant su vaisto vartojimu nevalgius. Anksčiau atliktos virškinimo trakto operacijos įtaka vaisto absorbcijai netirta.

Pasiskirstymas

Kai susidaro kliniškai reikšminga imatinibo koncentracija, apie 95 % vaisto jungiasi su plazmos baltymais (pagal eksperimentus in vitro), daugiausia su albuminu ir alfa rūgščiuoju glikoproteinu ir labai mažai su lipoproteinu.

Metabolizmas 

Pagrindinis cirkuliuojantis metabolitas žmogaus organizme yra N-demetilintas piperazino derivatas, kuris in vitro veikia taip pat stipriai kaip ir jo pirmtakas. Šio metabolito plazmos AUC sudaro tik 16 % imatinibo AUC. N-demetilintas metabolitas jungiasi su plazmos baltymais panašiai kaip pagrindinis junginys.

Imatinibas ir N-demetilmetabolitas kartu sudaro 65 % cirkuliuojančio radioaktyvumo (AUC0-48h). Kitas cirkuliuojantis radioaktyvumas priklauso nuo kelių mažesnių metabolitų.

Tyrimai in vitro parodė, kad CYP3A4 yra pagrindinis žmogaus P450 fermentas, katalizuojantis imatinibo biotransformaciją. Iš daugelio kartu vartotų vaistų (acetaminofeno, acikloviro, alopurinolio, amfotericino, citarabino, eritromicino, flukonazolio, hidroksišlapalo, norfloksacino, penicilino V) tik eritromicino (IC50 50 μM) ir flukonazolio (IC50 118 μM) slopinamas imatinibo metabolizmas gali būti kliniškai reikšmingas.

In vitro nustatyta, kad imatinibas yra konkurencinis CYP2C9, CYP2D6 ir CYP3A4/5 substratų inhibitorius. Žmogaus kepenų mikrosomų Ki rodmuo buvo atitinkamai 27, 7,5 ir 7,9 µmol/l. Didžiausia pacientų imatinibo koncentracija plazmoje yra 2–4 µmol/l, taigi galimas CYP2D6 ir (ar) CYP3A4/5 medijuojamo kartu vartojamų vaistų metabolizmo slopinimas. Imatinibas neturi įtakos 5-fluoruracilio biotransformacijai, tačiau slopina paklitakselio metabolizmą dėl konkurencinio CYP2C8 slopinimo (Ki = 34,7 µM). Šis Ki rodmuo yra daug didesnis negu tikėtina imatinibo koncentracija pacientų plazmoje, todėl, imatinibą vartojant kartu su 5-fluoruraciliu ar paklitakseliu, sąveikos neturėtų būti.

Išsiskyrimas

Pagal junginio išsiskyrimą po išgertos ¹⁴C-žymėto imatinibo dozės, maždaug 81 % dozės per 7 dienas išsiskiria su išmatomis (68 % dozės) ir šlapimu (13 % dozės). Nepakitęs imatinibas sudaro 25 % dozės (5 % šlapime, 20 % išmatose), kita dalis yra metabolitų pavidalu.

Kraujo plazmos farmakokinetika

Sveikiems savanoriams išgerto vaisto t½ buvo maždaug 18 val., tai rodo, kad vaistą galima vartoti vieną kartą per parą. Geriant 25–1 000 mSg imatinibo, vidutinio AUC didėjimas, didėjant dozei, buvo linijinis ir proporcingas dozei. Kartotinomis dozėmis vartojamo imatinibo kinetika nepakito, o akumuliacija buvo 1,5–2,5 karto didesnė, tuo tarpu kaip, vartojant vieną kartą per parą, buvo pasiekta pastovi vaisto koncentracija.

Populiacijos farmakokinetika

LML pacientų populiacijos farmakokinetikos analizė rodo, kad amžius turi mažą įtaką pasiskirstymo tūriui (12 % padidėja vyresniems kaip 65 metų asmenims). Manoma, kad šis pokytis yra kliniškai nereikšmingas. Nustatyta kūno svorio įtaka imatinibo klirensui: pacientų, sveriančių 50 kg, vidutinis klirensas gali būti 8,5 l/h, o, sveriančių 100 kg – padidėja iki 11,8 l/h. Tačiau dėl šių pokyčių dozės pagal kūno svorį koreguoti nereikia. Imatinibo kinetikai lytis reikšmės neturi.

Vaikų farmakokinetika

Abiejų I ir II fazės tyrimų metu nustatyta, kad vaikų, kaip ir suaugusiųjų, organizme išgertas imatinibas greitai absorbuojamas. Skiriant vaikams po 260 mg/m² ir po 340 mg/m² per parą, gauta tokia pat ekspozicija kaip ir suaugusiesiems skiriant atitinkamai po 400 mg ir 600 mg per parą. Lyginant AUC_(0-24) 8-ąją ir 1-ąją dienomis, nustatyta, kad vartojant 340 mg/m² per parą dozę būna 1,7 karto didesnė vaisto akumuliacija po kartotinio vieną kartą per parą dozavimo.

Organų funkcijos sutrikimas

Pro inkstus išsiskiria nedaug imatinibo ir jo metabolitų. Pacientams, kuriems yra lengvas ir vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, būdinga apytikriai 1,5-2 kartus didesnė ekspozicija plazmoje nei pacientams, kurių inkstų funkcija normali. Toks padidėjimas gretintinas su 1,5 karto didesniu stipriai imatinibą surišančio AGP kiekiu plazmoje. Tikriausiai laisvo imatinibo klirensas yra panašus ir vaistą vartojant pacientams, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi, ir tiems, kurių inkstų funkcija normali, nes pro inkstus išsiskiria tik nedidelė imatinibo dalis (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Nors farmakokinetinės analizės duomenys parodė, kad galimi ryškūs svyravimai tarp atskirų asmenų, pacientams su įvairaus laipsnio kepenų funkcijos nepakankamumu imatinibo ekspozicija nedidėja lyginant su pacientais, kurių kepenų funkcija normali (žr. 4.2, 4.4 ir 4.8 skyrius).

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ikiklinikinis imatinibo saugumo pobūdis įvertintas žiurkėms, šunims, beždžionėms ir triušiams.

Kartotinių dozių toksiškumo tyrimai atskleidė nesunkių ar vidutinio sunkumo hematologinių pokyčių žiurkėms, šunims ir beždžionėms bei kaulų čiulpų pokyčių žiurkėms ir šunims.

Kepenys buvo žiurkių ir šunų organas taikinys. Abiejų rūšių gyvūnams stebėta neryškiai ar vidutiniškai padidėjusi transaminazių koncentracija ir šiek tiek sumažėjusi cholesterolio, trigliceridų, bendrojo baltymo ir albumino koncentracija. Jokių histopatologinių žiurkių kepenų pokyčių nenustatyta. Šunims, gydytiems 2 savaites, stebėtas sunkus kepenų toksiškumas, pasireiškęs padidėjusia kepenų fermentų koncentracija, kepenų ląstelių ir tulžies latakų nekroze bei tulžies latakų hiperplazija.

Beždžionėms, gydytoms 2 savaites, stebėtas inkstų toksiškumas su židinine mineralizacija ir inkstų kanalėlių dilatacija bei tubuline nefroze. Kelioms beždžionėms nustatyta padidėjusi šlapalo azoto ir kreatinino koncentracija kraujyje. 13 savaičių tyrimų metu, žiurkėms, gavusioms ≥ 6 mg/kg dozę, stebėta inkstų spenelių ir šlapimo pūslės pereinamojo epitelio hiperplazija be serumo ar šlapimo rodiklių pokyčių. Ilgai gydomiems imatinibu gyvūnams stebėtas padidėjęs oportunistinių infekcijų dažnis.

39 savaičių tyrimo metu beždžionėms, gavusioms mažiausią 15 mg/kg dozę, vidutiniškai trečdalį didžiausios 800 mg žmogaus dozės pagal kūno paviršiaus plotą, jokio NNPL (nepastebimo nepageidaujamo poveikio lygmens) nenustatyta. Gydymas pablogino šių gyvūnų normaliai slopinamą maliarijos infekciją.

Imatinibas nebuvo genotoksiškas in vitro atliekant bakterijų ląstelių testus (Ames testus), in vitro žinduolių ląstelių tyrimus (pelių limfomos) ir in vivo žiurkių mikrobranduolių testus. Teigiamas imatinibo genotoksinis poveikis stebėtas atliekant in vitro žinduolių ląstelių (kinietiškųjų žiurkėnų kiaušidžių) tyrimus klastogeniškumui (chromosomų aberacijoms) nustatyti, kai buvo metabolinis

aktyvinimas. Du gamybos proceso tarpiniai produktai, kurių yra ir galutiniame produkte, taip pat veikė mutageniškai Ames testų metu. Vienas šių tarpinių produktų buvo teigiamas pelių limfomos tyrimų metu.

Tiriant vaisingumą nustatyta, kad žiurkių patinų, prieš poravimąsi 70 dienų gavusių vaisto, sėklidžių ir sėklidžių prielipo svoris bei judrių spermijų procentas sumažėjo po 60 mg/kg dozės, kuri atitinka didžiausią klinikinę 800 mg per parą dozę, apskaičiuotą pagal kūno paviršiaus plotą. Šito nestebėta vartojant ≤ 20 mg/kg dozę. Neryškiai ir vidutiniškai sumažėjusi spermatogenezė taip pat nustatyta šunims, gavusiems ≥ 30 mg/kg geriamąją dozę. 14 dienų prieš poravimąsi ir iki 6-osios nėštumo dienos žiurkių patelėms duodant vaisto, poveikio poravimuisi ir nėščių patelių skaičiui nenustatyta, o duodant 60 mg/kg dozę, ryškiai padaugėjo poimplantacinių vaisių netekimų ir sumažėjo gyvų vaisių skaičius. Šių reiškinių nestebėta skiriant ≤ 20 mg/kg dozę.

Geriamojo vaisto prenatalinės ir ponatalinės raidos tyrimų metu žiurkėms, gaunančioms 45 mg/kg per parą, 14-ąją ar 15-ąją nėštumo dieną stebėta raudonų išskyrų iš makšties. Duodant tą pačią dozę, nustatyta, kad padidėja negyvagimių ir 0–4 dienomis žuvusių palikuonių skaičius. F1 palikuonims, duodant tą pačią dozę, vidutinis kūno svoris buvo mažesnis nuo gimimo iki galutinio gyvavimo laiko ir šiek tiek mažesnis buvo jauniklių, pasiekusių apyvarpės atsiskyrimo kriterijus, skaičius. Kai buvo duodama 45 mg/kg per parą dozė, F1 vaisingumas buvo nepakitęs, o rezorbcijų skaičius padidėjo bei gyvybingų vaisių skaičius sumažėjo. Nepastebimo poveikio lygmens (NPL) dozė, gyvūnų tėvams ir F1 generacijai, buvo 15 mg/kg per parą (ketvirtis didžiausios žmogaus 800 mg dozės).

Imatinibas, kurio organogenezės laikotarpiu buvo skiriama ≥ 100 mg/kg (maždaug atitinka pagal kūno paviršiaus plotą apskaičiuotą didžiausią klinikinę 800 mg per parą dozę), buvo teratogeniškas žiurkėms. Teratogeninis poveikis pasireiškė eksencefalija ar encefalocele, kaktikaulio nebuvimu ar sumažėjimu ir momenkaulio nebuvimu. Šių reiškinių nestebėta, kai dozė buvo ≤ 30 mg/kg.

Dviejų metų kancerogeniškumo tyrimų su žiurkėmis, gavusiomis 15 mg/kg, 30 mg/kg ir 60 mg/kg per parą imatinibo dozę, metu statistiškai reikšmingai sumažėjo patinų, gavusių 60 mg/kg per parą, ir patelių, gavusių ≥ 30 mg/kg per parą, gyvenimo trukmė. Kritusių gyvūnėlių histopatologinių tyrimų metu nustatytos pagrindinės gyvūnėlių žūties ar jų užmigdymo priežastys buvo: kardiomiopatija (abiems lytims), lėtinė progresuojanti nefropatija (patelėms) ir apyvarpės liaukų papiloma. Neoplastinio proceso organai taikiniai: inkstai, šlapimo pūslė, šlaplė, apyvarpė ir varputės liaukos, plonasis žarnynas, prieskydinės liaukos, antinksčiai ir ne liaukinė skrandžio dalis.

Apyvarpės ar varputės liaukų papilomos ar karcinomos stebėtos žiurkėms, kurios gavo nuo 30 mg/kg per parą dozę į priekį kas yra maždaug 0,5 arba 0,3 kartus didesnė ekspozicija (pagal AUC) negu žmonėms vartojant 400 mg arba 800 mg per parą atitinkamai ir 0,4 karto didesnė ekspozicija vaikams (pagal AUC) vartojant 340 mg/m² per parą. Nepastebimo poveikio lygmens (NPL) dozė buvo 15 mg/kg per parą. Inkstų adenoma ar karcinoma, šlapimo pūslės ir šlaplės papiloma, plonojo žarnyno adenokarcinoma, prieskydinių liaukų adenoma, gėrybiniai ir piktybiniai antinksčių šerdinės dalies navikai bei ne liaukinės skrandžio dalies papiloma ar karcinoma stebėtos duodant 60 mg/kg per parą dozę kas yra maţdaug 1,7 arba 1 kartus didesnė ekspozicija (pagal AUC) negu ţmonėms vartojant 400 mg arba 800 mg per parą atitinkamai ir 1,2 karto didesnė ekspozicija vaikams (pagal AUC) vartojant 340 mg/m² per parą. Nepastebimo poveikio lygmens (NPL) dozė buvo 30 mg/kg per parą.

Šių žiurkių kancerogeniškumo tyrimų radinių reikšmė ir mechanizmas žmonėms dar neaiškus.

Ankstesniuse tyrimuose nebuvo registruota kitų, ne neoplastinių širdies ir kraujagyslių sistemos, kasos, endokrininių liaukų ir dantų pažeidimų. Svarbiausi pakitimai buvo širdies hipertrofija ir diliatacija, dėl ko kai kuriems gyvūnėliams pasireiškė širdies nepakankamumo simptomai.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kapsulės turinys:

Krospovidonas (A tipas)

Laktozė monohidratas

Magnio stearatas

Kapsulės kiautas:

Želatina

Geltonasis geležies oksidas (E172)

Titano dioksidas (E171)

Raudonasis geležies oksidas (E172)

6.2 Nesuderinamumas 

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 ºC temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PA-aliuminio/PVC// Aliuminio lizdinės plokštelės.

Pakuotėje yra 30, 60, 100, 120 ar 180 kapsulių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti 

Specialių reikalavimų nėra.

Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.