Atorvastatin Beximco

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Atorvastatin Beximco 40 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje 40 mg plėvele dengtoje tabletėje yra 40 mg atorvastatino, atorvastatino kalcio druskos trihidrato pavidalu.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas:

kiekvienoje Atorvastatin Beximco 40 mg plėvele dengtoje tabletėje yra 137,68 mg laktozės monohidrato.             

Visos pagalbinės medžiagos išvardintos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė

Atorvastatin Beximco 40 mg plėvele dengtos tabletės: nuo baltos iki balsvos spalvos, kapsulės formos, abipus išgaubtos, plėvele dengtos, maždaug 6 mm dydžio tabletės lygiu paviršiumi iš abiejų pusių.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1 Terapinės indikacijos

Hipercholesterolemija

Padidėjusio mažo tankio lipoproteinų (MTL) cholesterolio, apolipoproteino B, trigliceridų ar bendro cholesterolio kiekio mažinimui atorvastatinas skiriamas kartu su dieta suaugusiesiems, paaugliams ir 10 metų ir vyresniems vaikams, sergantiems pirmine hipercholesterolemija, įskaitant heterozigotinę šeiminę hipercholesterolemiją arba mišrią hiperlipidemiją (pagal Fridriksono [Fredrickson] klasifikaciją atitinkančias IIa arba IIb tipo) tuo atveju, jeigu gydymas dieta arba kitomis nefarmakologinėmis priemonėmis yra nepakankamai veiksmingas. Atorvastatinas kaip homozigotinės šeiminės hipercholesterolemijos kompleksinio gydymo dalis suaugusiems pacientams taip pat skiriamas kartu su kitomis lipidų kiekį mažinančiomis priemonėmis (pvz., MTL afereze) arba tuo atveju, jei tokios priemonės negalimos.

Kardiovaskulinės ligos profilaktika

Papildoma kardiovaskulinių reiškinių profilaktika pacientams, kuriems nustatyta didelė kardiovaskulinių reiškinių atsiradimo pirmą kartą rizika (žr. 5.1 skyrių), kartu koreguojant kitus rizikos veiksnius.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Prieš gydymą atorvastatinu pacientui reikia skirti įprastinę cholesterolio kiekį kraujyje mažinančią dietą, kurios jis turi laikytis ir gydymo šiuo preparatu metu. Dozė nustatoma atsižvelgiant į MTL cholesterolio kiekį paciento kraujyje prieš pradedant gydyti, gydymo tikslą ir paciento organizmo reakciją į medikamento poveikį. Įprastinė pradinė dozė, geriama kartą per parą, yra 10 mg. Ją galima didinti kas 4 savaitės arba rečiau. Didžiausia dozė, geriama kartą per parą, yra 80 mg.

Pirminė hipercholesterolemija ir mišri hiperlipidemija

Daugumai pacientų tinkama paros dozė yra 10 mg atorvastatino. Aiški reakcija į medikamentą pasireiškia per 2 gydymo savaites, stipriausia – per 4 savaites. Medikamento vartojant ilgai, organizmo reakcija į jo poveikį išlieka.

Heterozigotinė šeiminė hipercholesterolemija

Rekomenduojama pradinė paros dozė yra 10 mg atorvastatino. Tolesnė dozė nustatoma, atsižvelgiant į paciento būklę, ir kas 4 savaitės didinama iki 40 mg. Po to paros dozę galima arba didinti iki didžiausios, t. y., 80 mg, arba kartu su 40 mg atorvastatino vieną kartą per dieną doze skirti vartoti tulžies rūgštis surišančių preparatų.

Homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija

Turimi duomenys yra riboti (žr. 5.1 sk.).

Atorvastatino dozė pacientams su homozigotine šeimine hipercholesterolemija yra nuo 10 iki 80 mg per dieną (žr. 5.1 sk.). Atorvastatinas tokiems pacientams taip pat skiriamas kaip kompleksinio gydymo dalis su kitomis lipidų kiekį mažinančiomis priemonėmis (pvz., MTL afereze) arba tokiu atveju, jei tokios priemonės netaikomos.

Kardiovaskulinės ligos profilaktika

Pirminės profilaktikos tyrimų metu buvo vartota 10 mg vaistinio preparato paros dozė. Norint pasiekti MTL cholesterolio koncentracijas pagal esamas rekomendacijas, gali prireikti didesnių vaistinio preparato dozių.

Specialios populiacijos

Inkstų funkcijos sutrikimas

Dozės koreguoti nereikia (žr. 4.4 sk.).

Kepenų nepakankamumas

Pacientams su aktyvia kepenų liga atorvastatinas kontraindikuojamas (žr. 4.3 sk.). Pacientams su kepenų nepakankamumu atorvastatiną reikia skirti atsargiai (žr. 4.4 ir 5.2 sk.).

Senyvi žmonės

Vyresniems nei 70 metų žmonėms rekomenduojamos atorvastatino dozės yra tiek pat veiksmingos ir saugios kaip jaunesniems.

Vaikų populiacija

Hipercholesterolemija

Atorvastatiną vaikams gali skirti tik gydytojai, turintys vaikų hiperlipidemijos gydymo patirties, ir pacientus reikia nuolat vertinti pakartotinai, kad būtų galima įvertinti gydymo eigą. 10 metų ir vyresniems vaikams rekomenduojama pradinė dozė yra 10 mg kartą per dieną, didinant iki 20 mg per dieną. Dozę galima didinti atsižvelgiant į sukeliamą poveikį ir toleravimą. Vaikams, gydytiems didesnėmis nei 20 mg dozėmis (maždaug 0,5 mg kilogramui kūno svorio), informaciją apie saugumą yra ribota.

Patirtis su 6–10 metų amžiaus vaikais yra ribota (žr. 5.1 sk.). Vaikams iki 10 metų amžiaus atorvastatinas neskiriamas.

Šiai populiacijai gali geriau tikti kitų farmacinių formų ir stiprumo preparatai.

Vartojimo metodas

Atorvastatino tabletės yra geriamos. Atorvastatino paros dozė geriama iš karto. Ją galima gerti bet kuriuo paros metu valgant arba nevalgius.

4.3 Kontraindikacijos

Atorvastatinas kontraindikuojamas:

• pacientams, kuriems yra padidėjęs jautrumas veikliajai ar bet kuriai pagalbinei medžiagai, išvardintai 6.1 sk.;
• pacientams su aktyvia kepenų liga ar dėl neaiškios priežasties išliekančiu transaminazių kiekio kraujo serume padidėjimu, daugiau nei 3 kartus viršijančiu didžiausią normalų lygį;
• nėščioms ir žindančioms motinoms bei vaisingo amžiaus moterims, kurios nesinaudoja atitinkamomis kontraceptinėmis priemonėmis (žr. 4.6 sk.).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Poveikis kepenims

Prieš pradedant gydyti atorvastatinu ir periodiškai gydymo metu reikia atlikti kepenų funkcijos tyrimus. Juos reikia atlikti ir atsiradus kepenų pažeidimui būdingų požymių ar simptomų. Pacientus, kurių kraujyje padidėja transaminazių kiekis, reikia sekti tol, kol jis vėl sumažės iki normalaus. Jeigu minėtų fermentų kiekis tampa daugiau negu 3 kartus didesnis už vidutinį didžiausią leistiną normos ribą, rekomenduojama mažinti dozę arba nutraukti atorvastatino vartojimą (žr. 4.8 skyrių). 

Daug alkoholio geriančius ir (arba) kepenų liga sirgusius žmones atorvastatiną reikia gydyti atsargiai.

Insulto profilaktika, smarkiai mažinant cholesterolio koncentraciją (pagal SPARCL tyrimo duomenis)

Insulto potipių vėlesnės (post-hoc) analizės duomenimis, pacientams, kurie nesirgo koronarine širdies liga ir neseniai buvo patyrę insultą ar praeinantįjį smegenų išemijos priepuolį (PSIP), pradėjus gydytis 80 mg atorvastatino doze, palyginti su placebu, dažniau pasireiškė hemoraginis insultas. Padidėjusi rizika nustatyta ypatingai tiems pacientams, kurie prieš pradedant tyrimą, jau anksčiau buvo patyrę hemoraginį insultą ar lakūninį infarktą. Pacientams, anksčiau patyrusiems hemoraginį insultą ar alkūninį infarktą, gydymo 80 mg atorvastatino doze rizikos ir naudos santykis nežinomas, taigi prieš pradedant gydymą, reikia atidžiai įvertinti galimą hemoraginio insulto riziką (žr. 5.1 skyrių).

Poveikis griaučių raumenims

Atorvastatinas, kaip ir kitokie HMG-CoA reduktazės inhibitoriai, retais atvejais gali daryti poveikį griaučių raumenims ir sukelti mialgiją, miozitą ar miopatiją, galinčią progresuoti į rabdomiolizę, t. y. gyvybei pavojingą būklę, pasireiškiančią ryškiu kreatino kinazės (KK) suaktyvėjimu (> 10 kartų funkcijos nepakankamumą.

Prieš pradedant gydymą

Atorvastatiną reikia atsargiai skirti vartoti pacientams, kuriems yra rabdomiolizę skatinančių veiksnių. Prieš pradedant gydymą statinais, kreatinino kinazės (KK) aktyvumą reikia matuoti išvardytais atvejais:

• Inkstų funkcijos sutrikimas
• Hipotirozė
• Pacientui arba jo kraujo giminaičiams diagnozuota paveldimų raumenų sutrikimų
• Anksčiau vartojant statinus ar fibratus, pasireiškė toksinis poveikis raumenims
• Anksčiau diagnozuota kepenų liga ir (arba) pacientas vartoja daug alkoholio
• Atsižvelgiant į rabdomiolizės jautrinamuosius veiksnius, reikia apgalvoti, ar senyviems pacientams (> 70 metų) būtina atlikti tokius matavimus
• Tais atvejais, kai plazmoje yra padidėjęs aktyvumas, pavyzdžiui, dėl sąveikos (žr. 4.5 skyrių) ir specialių grupių pacientams, įskaitant genetinius pogrupius (žr. 5.2 skyrių).

Tokiais atvejais reikia įvertinti su gydymu susijusios rizikos ir laukiamos naudos santykį ir rekomenduojama stebėti paciento klinikinę būklę. Jeigu prieš pradedant gydymą KK aktyvumas yra labai padidėjęs (> 5 kartų virš VNR), gydymo pradėti negalima.

Kreatino kinazės aktyvumo matavimas

Kreatino kinazės (KK) aktyvumo negalima matuoti po fizinio krūvio arba jeigu yra kokių nors kitų tikėtinų KK suaktyvėjimo priežasčių, nes tai apsunkina rodmenų vertinimą. pradedant gydymą KK aktyvumas yra labai padidėjęs (> 5 kartų virš VNR), aktyvumą rekomenduojama išmatuoti dar kartą po 5–7 parų ir duomenis patvirtinti.

Gydymo metu

• Pacientams reikia nurodyti, kad nedelsdami kreiptųsi, jeigu pasireikštų raumenų skausmas, mėšlungis ar silpnumas, ypač susijęs su negalavimu ar karščiavimu.
• Jeigu pacientui vartojant atorvastatiną atsiranda tokių simptomų, reikia išmatuoti jų KK aktyvumą. Jeigu aktyvumas yra reikšmingai padidėjęs (> 5 kartų virš VNR), gydymą reikia nutraukti.
• Jeigu raumenų sutrikimo simptomai yra sunkūs arba kasdien kelia diskomfortą, net jeigu KK aktyvumas yra padidėjęs ≤ 5 x VNR, reikia apsvarstyti gydymo nutraukimo galimybę.
• Jeigu simptomai išnykta ir KK aktyvumas sunormalėja, reikia apsvarstyti gydymo atorvastatinu atnaujinimo arba kitokio statino paskyrimo galimybę, skiriant mažiausią dozę ir atidžiai stebint pacientą.
• Atorvastatino vartojimą reikia nutraukti, jeigu pasireiškia kliniškai reikšmingas KK aktyvumo padidėjimas (> 10 x VNR) arba diagnozuojama ar įtariama rabdomiolizė.

Kitų vaistinių preparatų vartojimas kartu

Rabdomiolizės rizika yra didesnė, atorvastatiną vartojant kartu su tam tikrais vaistiniais preparatais, kurie didina atorvastatino koncentraciją plazmoje, pavyzdžiui, stipriais CYP3A4 arba pernašos baltymų inhibitoriais (pvz., ciklosporinu, telitromicinu, klaritromicinu, delavirdinu, stiripentoliu, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu ir ŽIV proteazės inhibitoriais, įskaitant ritonavirą, lopinavirą, atazanavirą, indinavirą, darunavirą ir kt.). Be to, miopatijos rizika gali padidėti ir vartojant kartu gemfibrozilį ar kitokius fibro rūgšties darinius, eritromiciną, nikotino rūgštį bei ezetimibą. Jeigu įmanoma, vietoj šių vaistinių preparatų reikia apgalvotai skirti kitokius (nesąveikaujančius) vaistinius preparatus. 

Jeigu šiuos vaistinius preparatus būtina skirti vartoti kartu su atorvastatinu, reikia atidžiai įvertinti gydymo kartu naudą ir riziką. Jeigu pacientai vartoja vaistinių preparatų, kurie didina atorvastatino koncentracijas plazmoje, rekomenduojama sumažinti didžiausią atorvastatino dozę. Be to, vartojant kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais, reikia apgalvotai skirti vartoti mažesnę pradinę atorvastatino dozę ir rekomenduojama tinkamai stebėti paciento klinikinę būklę (žr. 4.5 skyrių).

Atorvastatiną nerekomenduojama vartoti kartu su fuzido rūgštimi, todėl taikant gydymą fuzido rūgštimi, reikia apgalvotai laikinai pristabdyti gydymą atorvastatinu (žr. 4.5 skyrių).

Vaikai

Vaikų populiacijai vystymosi saugumas nenustatytas (žr. 4.8 sk.).

Intersticinė plaučių liga

Vartojant kai kuriuos statinus, ypač taikant ilgalaikį gydymą, pavieniais atvejais pasireiškė intersticinė plaučių liga (žr. 4.8 skyrių). Gali atsirasti tokių simptomų: dusulys, sausas kosulys ir bendros sveikatos būklės pablogėjimas (nuovargis, kūno svorio mažėjimas ir karščiavimas). Jeigu įtariama, kad pacientui pasireiškė intersticinė plaučių liga, gydymą statinais reikia nutraukti.

Cukrinis diabetas

Yra įrodymų, kad statinai kaip klasė didina gliukozės kiekį kraujyje ir kai kuriems pacientams, kuriems yra didelė diabeto ateityje rizika, gali suformuoti tokio lygio hiperglikemiją, kuriai reikėtų taikyti formalų gydymą nuo diabeto. Tačiau šią riziką atsveria statinų teigiamas poveikis mažinant kraujagyslių ligų riziką, todėl dėl šios priežasties gydymų statinais nutraukti nereikėtų. Rizikos grupių pacientus (gliukozės kiekis badaujant nuo 5,6 iki 6,9 mmol/l, KMI>30 kg/m², padidėjęs trigliceridų kiekis, hipertenzija) reikia stebėti klinikinėmis ir biocheminėmis priemonėmis pagal nacionalines direktyvas.

Pagalbinės medžiagos

Atorvastatin Beximco plėvele dengtose tabletėse yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kartu vartojamų vaistinių preparatų poveikis atorvastatinui

Atorvastatino metabolizmą veikia citochromo P 450 3A4 (CYP3A4) izofermentai. Jis yra pernašos baltymų, t. y., kepenų apykaitos OATP1B1 pernešėjo, substratas. Kartu su vaistiniais preparatais, kurie yra CYP3A4 arba pernašos baltymų inhibitoriai, vartojamo atorvastatino koncentracijos plazmoje gali padidėti ir padidėti miopatijos rizika. Rizika gali padidėti ir atorvastatiną vartojant kartu su kitais vaistiniais preparatais, kurie gali sukelti miopatiją, pavyzdžiui, fibro rūgšties dariniais ir ezetimibu (žr. 4.4 skyrių).

CYP3A4 inhibitoriai

Nustatyta, kad stiprūs CYP3A4 inhibitoriai žymiai padidina atorvastatino koncentracijas (žr. lentelę Nr. 1 ir toliau esančią specifinę informaciją). Jeigu įmanoma, reikia vengti vartoti kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais (pvz.: ciklosporinu, telitromicinu, klaritromicinu, delavirdinu, stiripentoliu, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu ir ŽIV proteazės inhibitoriais, įskaitant ritonavirą, lopinavirą, atazanavirą, indinavirą, darunavirą ir kt.). Jeigu negalima išvengti šių vaistinių preparatų vartojimo kartu su atorvastatinu, reikia apgalvotai skirti vartoti mažesnę pradinę ir didžiausią atorvastatino dozes, ir rekomenduojama tinkamai stebėti pacientą (žr. lentelę Nr. 1).

Vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriai (pvz.: eritromicinas, diltiazemas, verapamilis, flukonazolas) gali padidinti atorvastatino koncentracijas plazmoje (žr. lentelę Nr. 1). Eritromiciną vartojant kartu su statinais, pastebėtas miopatijos rizikos padidėjimas. Sąveikos tyrimų, kuriais būtų įvertintas amjodarono ar verapamilio poveikis atorvastatinui, neatlikta. Ir amjodaronas, ir verapamilis slopina CYP3A4 aktyvumą, taigi vartojant kartu su atorvastatinu, gali padidėti atorvastatino ekspozicija. Todėl jeigu pacientas kartu vartoja vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitorių, reikia apgalvotai skirti mažesnę didžiausią atorvastatino dozę ir rekomenduojama tinkamai stebėti paciento klinikinę būklę. Tinkamai stebėti paciento klinikinę būklę rekomenduojama pradėjus gydymą arba pakeitus šio inhibitoriaus dozę.

CYP3A4 izofermentus sužadinantys vaistiniai preparatai

Atorvastatiną vartojant kartu su citochromo P450 3A izofermentus sužadinančiais vaistiniais preparatais (pvz.: efavirenzu, rifampinu, jonažolės preparatais), gali įvairiai sumažėti atorvastatino koncentracijos plazmoje. Dėl dvejopo sąveikos su rifampinu mechanizmo (citochromo P450 3A izofermentų sužadinimas ir hepatocitų apykaitos OATP1B1 nešiklio slopinimas), atorvastatiną kartu su rifampinu rekomenduojama vartoti vienu laiku, nes praėjus kiek laiko po rifampino pavartojimo ir pavartojus atorvastatino, smarkiai sumažėja atorvastatino koncentracija plazmoje. Vis dėlto rifampino įtaka atorvastatino koncentracijoms hepatocituose nežinoma, todėl jeigu negalima išvengti vartojimo kartu, reikia tinkamai stebėti vaistinio preparato veiksmingumą pacientui.

Pernašos inhibitoriai

Pernašos baltymų inhibitoriai (pvz., ciklosporinas) gali didinti atorvastatino sisteminę ekspoziciją (žr. lentelę Nr. 1). Kepenų apykaitos nešiklių slopinimo įtaka atorvastatino koncentracijoms hepatocituose nežinoma. Jeigu vartojimo kartu išvengti negalima, rekomenduojama sumažinti dozę ir stebėti veiksmingumą (žr. lentelę Nr. 1). 

Gemfibrozilis / fibro rūgšties dariniai

Vienų fibratų vartojimas pavieniais atvejais buvo susijęs su raumenų sutrikimais, įskaitant rabdomiolizę. Atorvastatiną vartojant kartu su fibro rūgšties dariniais, šių sutrikimų rizika gali padidėti. Jeigu vartojimo kartu išvengti negalima, reikia skirti mažiausią gydomąjį poveikį sukeliančią atorvastatino dozę ir pacientą tinkamai stebėti (žr. 4.4 skyrių).

Ezetimibas

Vieno ezetimibo vartojimas susijęs su raumenų sutrikimais, įskaitant rabdomiolizę. Atorvastatiną vartojant kartu su ezetimibu, šių sutrikimų rizika gali padidėti. Rekomenduojama tinkamai stebėti tokių pacientų klinikinę būklę.

Kolestipolis

Vartojant kartu su kolestipoliu, atorvastatino ir jo veikliųjų metabolitų koncentracijos plazmoje buvo mažesnės (maždaug 25 %). Vis dėlto atorvastatiną vartojant kartu su kolestipoliu, poveikis lipidams buvo stipresnis nei vartojant kiekvieną vaistinį preparatą atskirai.

Fuzido rūgštis

Atorvastatino sąveikos su fuzido rūgštimi tyrimų neatlikta. Po vaistinio preparato patekimo į rinką atorvastatiną, kaip ir kitokius statinus, vartojant kartu su fuzido rūgštimi, pasireiškė raumenų sutrikimų, įskaitant rabdomiolizę. Šios sąveikos mechanizmas nežinomas. Pacientus reikia atidžiai stebėti ir gali prireikti laikinai pristabdyti gydymą atorvastatinu.

Atorvastatino poveikis kartu vartojamiems vaistiniams preparatams

Digoksinas

Vartojant kartotines digoksino dozes kartu su 10 mg atorvastatino paros doze, digoksino pusiausvyros apykaitos koncentracijos šiek tiek padidėjo. Digoksiną vartojančius pacientus reikia tinkamai stebėti.

Geriamieji kontraceptikai

Atorvastatiną vartojant kartu su geriamaisiais kontraceptikais, noretindrono ir etinilestradiolio koncentracijos plazmoje padidėjo.

Varfarinas

Klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo pacientai, kuriems taikytas ilgalaikis gydymas varfarinu, duomenimis, 80 mg atorvastatino paros dozę vartojant kartu su varfarinu, per pirmąsias 4 šių dozių vartojimo paras nedaug maždaug 1,7 sekundės pailgėjo protrombino laikas, kuris sunormalėjo per 15 gydymo atorvastatinu parų. Kliniškai reikšmingas poveikis krešėjimui pasireiškė tik labai retais atvejais, tačiau pacientams, kurie vartoja kumarino grupės antikoaguliantų, prieš pradedant vartoti atorvastatiną, reikia išmatuoti protrombino laiką ir gydymo pradžioje jį dažnai tikrinti, kad būtų galima įsitikinti, jog nėra reikšmingo protrombino laiko pailgėjimo. Kai tik nustatoma, kad protrombino laikas daugiau nebekinta, protrombino laiką galima stebėti tokiais laiko intervalais, kokiais paprastai rekomenduojama tikrinti kumarino grupės antikoaguliantų vartojantiems pacientams. Jeigu keičiama atorvastatino dozė arba jo vartojimas nutraukiamas, reikia kartoti tą pačią procedūrą. Gydymas atorvastatinu nebuvo susijęs su kraujavimu ar protrombino laiko pokyčiais pacientams, nevartojantiems antikoaguliantų.

Vaikai

Sąveika tirta tik suaugusiesiems. Sąveikos lygis vaikams nežinomas. Skiriant vaikams, būtina atsižvelgti į aukščiau išvardintas sąveikas suaugusiems asmenims ir į įspėjimus 4.4 sk.

1 lentelė: Kartu vartojamų vaistinių preparatų poveikis atorvastatino farmakokinetikai

^&  Duomenys, nurodyti kaip pokytis x-kartų, parodo paprastą santykį vartojant kartu ir vieną atorvastatiną (pvz., 1-kartą = pokyčio nebuvo). Duomenys, nurodyti kaip pokytis %, rodo skirtumą %, palyginti su vienu atorvastatinu (pvz., 0 % = pokyčio nebuvo).

^# Klinikinę reikšmę žr. 4.4 ir 4.5 skyriuose.

* Yra viena ar daugiau medžiagų, kurios slopina CYP3A4 ir didina vaistinių preparatų, kurių metabolizmą veikia CYP3A4, koncentracijas plazmoje. Be to, išgėrus vieną 240 ml stiklinę greipfrutų sulčių, 20,4 % sumažėjo aktyvaus ortohidroksimetabolito AUC. Dideli greipfrutų sulčių kiekiai (daugiau kaip 1,2 l per parą 5 paras) atorvastatino AUC padidino 2,5 karto ir taip pat padidino aktyvios frakcijos (atorvastatino ir metabolitų) AUC.

^ Bendro atorvastatino aktyvumo ekvivalentas

Padidėjimas nurodytas kaip „↑“, sumažėjimas kaip „↓“

x 1 = vieną kartą per parą; VD = vienkartinė dozė; x 2 = du kartus per parą; x 4 = keturis kartus per parą

2 lentelė: Atorvastatino poveikis kartu vartojamų vaistinių preparatų farmakokinetikai

^& Duomenys, nurodyti kaip pokytis %, rodo skirtumą %, palyginti su vienu atorvastatinu (pvz., 0 % reiškia pokyčio nebuvo)

* Kartotines atorvastatino dozes vartojant kartu su fenazonu, fenazono klirensui poveikio nebuvo arba jis buvo nenustatomas.

Padidėjimas nurodytas kaip „↑“, sumažėjimas kaip „↓“

x 1 = vieną kartą per parą; VD = vienkartinė dozė

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis 

Vaisingo amžiaus moterys

Vaisingo amžiaus moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu (žr. 4.3 skyrių).

Nėštumas

Atorvastatino nėštumo metu vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių). Vartojimo nėščioms moterims saugumas nenustatytas. Klinikinių kontroliuojamųjų tyrimų su nėščiomis moterimis neatlikta. Retais atvejais dėl HMG-CoA reduktazės inhibitorių ekspozicijos gimdoje, nustatyta apsigimimų. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

Motinos gydymas atorvastatinu gali mažinti mevalonato, iš kurio organizme sintezuojamas cholesterolis, koncentraciją vaisiaus organizme. Aterosklerozė yra lėtinis procesas, taigi nėštumo metu laikinai pertraukus lipidų koncentraciją mažinantį gydymą didelės įtakos ilgalaikei rizikai, susijusiai su pirmine hipercholesterolemija, neturėtų būti.

Todėl atorvastatino nėštumo metu, planuojančioms pastoti moterims arba galvojančioms, kad gali būti nėščios, moterims vartoti negalima. Gydymą atorvastatinu nėštumo metu reikia pristabdyti arba iki tol, kol paaiškėja, kad moteris ne nėščia (žr. 4.3 skyrių).

Žindymas

Ar atorvastatino bei jo metabolitų išsiskiria į motinos pieną, nežinoma. Atorvastatino ir jo veikliojo metabolito koncentracijos žiurkių plazmoje buvo panašios kaip piene (žr. 5.3 skyrių). Dėl sunkių nepageidaujamų reakcijų tikimybės, moterims, vartojančioms atorvastatiną, žindyti kūdikio negalima (žr. 4.3 skyrių). Atorvastatino nėštumo metu vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingumas

Su gyvūnais atliktų tyrimų duomenimis, atorvastatinas neveikia patelių ar patinų vaisingumo (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Atorvastatinas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai.

4.8 Nepageidaujamas poveikis 

Placebu kontroliuojamųjų atorvastatino klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 16 066 (8755 atorvastatino grupės pacientų, palyginti su 7311 placebo grupės pacientų) pacientų, gydytų vidutiniškai 53 savaites, duomenimis, 5,2 % pacientų nutraukė gydymą atorvastatinu dėl nepageidaujamų reakcijų, palyginti su 4,0 % pacientų placebo grupėje. 

Remiantis klinikinių tyrimų ir gausiais stebėjimo po vaistinio preparato patekimo į rinką duomenimis, toliau esančioje lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos į atorvastatiną.

Reakcijų dažnis nurodytas, naudojant tokius sutrikimų dažnio apibūdinimus: dažni (nuo > 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki ≤ 1/100), reti (nuo ≥  1/10 000 iki ≤ 1/1000) ir labai reti (≤ 1/10 000).

Infekcijos ir infestacijos

Dažni: nazofaringitas.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Reti: trombocitopenija.

Imuninės sistemos sutrikimai:

Dažni: alerginės reakcijos

Labai reti: anafilaksija

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai:

Dažni: hiperglikemija.

Nedažni: hipoglikemija, kūno svorio didėjimas, anoreksija

Psichikos sutrikimai:

Nedažni: košmarai, nemiga.

Nervų sistemos sutrikimai:

Dažni: galvos skausmas.

Nedažni: svaigulys, parestezija, hipestezija, skonio pojūčio sutrikimas, amnezija.

Reti: periferinė neuropatija.

Akių sutrikimai:

Nedažni: miglotas matymas

Reti: regos sutrikimas

Ausų ir labirintų sutrikimai:

Nedažni: spengimas ausyse.

Labai reti: prikurtimas.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpusienio sutrikimai:

Dažni: ryklės ir gerklės skausmas, kraujavimas iš nosies

Virškinimo trakto sutrikimai:

Dažni: vidurių užkietėjimas, dujų susikaupimas virškinimo trakte, dispepsija, pykinimas, viduriavimas.

Nedažni: vėmimas, viršutinės ar apatinės pilvo dalies skausmas, atsirūgimas, pankreatitas.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai:

Nedažni: Hepatitas.

Reti: cholestazė.

Labai reti: kepenų nepakankamumas,

Odos ir poodinio audinio sutrikimai:

Nedažni: dilgėlinė, odos išbėrimas, niežėjimas, alopecija.

Reti: angioneurozinė edema, pūslinis dermatitas, įskaitant daugiaformę eritemą, Stivenso ir Džonsono sindromą ir toksinę epidermio nekrolizę.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai:

Dažni: mialgija, artralgija, galūnių skausmas, raumenų spazmai, sąnarių patinimas, nugaros skausmas

Nedažni: kaklo skausmas, raumenų nuovargis

Reti: miopatija, miozitas, rabdomiolizė, tendinopatija, kartais besikomplikuojanti sausgyslių plyšimu.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai:

Labai reti: ginekomastija.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai:

Nedažni: negalavimas, astenija, krūtinės skausmas, periferinė edema, nuovargis, karščiavimas.

Tyrimai:

Dažni: nenormalūs kepenų funkcijos tyrimų rodmenys, kreatino kinazės suaktyvėjimas kraujyje.

Nedažni: baltųjų kraujo ląstelių radimas šlapime.

Nustatyta, kad atorvastatiną, kaip ir kitokius HMG-CoA reduktazės inhibitorius, vartojančių pacientų serume suaktyvėja transaminazės. Paprastai tokie pokyčiai buvo nesunkūs ir trumpalaikiai, gydymo dėl jų nutraukti neprireikė. Kliniškai reikšmingas (> 3 kartus didesnis už didžiausią leistiną aktyvumą) transaminazių suaktyvėjimas serume pasireiškė tik 0,8 % atorvastatiną vartojusių pacientų. Toks suaktyvėjimas priklausė nuo dozės ir buvo grįžtamas visų pacientų organizme.

Klinikinių tyrimų duomenimis, 2,5 % atorvastatino, kaip ir kitokių HMG-CoA reduktazės inhibitorių, vartojusių pacientų serume kreatino kinazės (KK) aktyvumas tapo daugiau kaip 3 kartus didesnis už didžiausią leistiną aktyvumą. Aktyvumas tapo daugiau kaip 10 kartų didesnis už didžiausią leistiną 0,4 % atorvastatinu gydytų pacientų (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija:

klinikinėje saugos duomenų bazėje yra 249 vaikų, gavusių atorvastatiną, iš kurių 7 buvo < 6 metų amžiaus, 14 buvo nuo 6 iki 9 metų amžiaus ir 228 vaikai buvo nuo 10 iki 17 metų amžiaus, duomenys apie saugumą.

Nervų sistemos sutrikimai:

Dažni: galvos skausmas

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni: pilvo skausmas

Tyrimai:

Dažni: padidėjusi alanino aminotransferazę, padidėjusi kraujo kreatino fosfokinazė.

Remiantis turimais duomenimis, nepageidaujamų reiškinių tipas ir dažnis vaikams tikėtinas toks pats kaip ir suaugusiems. Šiuo metu turima vaisto skyrimo vaikams ilgalaikio saugumo patirtis yra ribota.

Vartojant kai kuriuos statinus, pranešta apie toliau išvardytus nepageidaujamus reiškinius:

• Lytinės funkcijos sutrikimas
• Depresija
• Pavieniai intersticinės plaučių ligos atvejai, ypač taikant ilgalaikį gydymą (žr. 4.4 skyrių)
• Cukrinis diabetas: dažnis priklauso nuo rizikos faktorių buvimo arba nebuvimo (gliukozės kiekis kraujyje badaujant ≥5,6 mmol/l, KMI > 30 kg/m², padidėjęs trigliceridų kiekis, yra buvusi hipertenzija).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi VVKT prie LR SAM, Žirmūnų g. 139A LT  09120, Vilnius (Tel: 8 800 73568 Faksas: 8 800 20131, El. paštas: NepageidaujamaR@vvkt.lt, Interneto svetainė: www.vvkt.lt).

4.9 Perdozavimas

Specifinio gydymo perdozavus atorvastatino nėra. Perdozavimo atveju pacientui turi būti taikomos simptominio ir palaikomojo gydymo priemonės. Reikia tirti kepenų funkciją, nustatinėti KK aktyvumą serume. Daug atorvastatino prisijungia prie plazmos baltymų, todėl hemodializė jo klirensui didesnės įtakos neturėtų daryti.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: lipidų koncentraciją reguliuojantys vaistiniai preparatai, HMG-CoA reduktazės inhibitoriai, ATC kodas: C10AA05

Atorvastatinas selektyviai konkurenciniu būdu slopina sintezės greitį ribojančio fermento HMG-CoA reduktazės, kuri 3-hidroksi-3-metilgliutarilkofermentą A verčiančia mevalonatu (t. y., pirmine medžiaga, iš kurios gaminami steroliai, įskaitant cholesterolį), aktyvumą. Kepenyse trigliceridai ir cholesterolis inkorporuojami į labai mažo tankio lipoproteinus (LMTL), kurie išskiriami į kraują ir kartu su juo patenka į periferinius audinius. MTL sintetinami iš LMTL. MTL katabolizmui visų pirma svarbūs receptoriai, kurių trauka šiems lipoproteinams yra didelė (MTL receptoriai).

Atorvastatinas mažina cholesterolio ir lipoproteinų koncentracijas serume, nes slopina HMG-CoA reduktazės aktyvumą, dėl to mažėja cholesterolio biosintezė kepenyse, be to, medikamentas kepenų ląstelių paviršiuje didina MTL receptorių kiekį, todėl į jas patenka daugiau MTL ir daugiau jų katabolizuojama. Atorvastatinas mažina MTL sintezę ir MTL dalelių kiekį. Jis ženkliai ir ilgam padidina MTL receptorių aktyvumą, nuo kurio priklauso naudingas kokybinis kraujyje esančių MTL dalelių pokytis. Medikamentas veiksmingai mažina MTL cholesterolio kiekį pacientų, sergančių homozigotine šeimine hipercholesterolemija, kraujyje. Kiti lipidų koncentraciją kraujyje mažinantys vaistiniai preparatai tokiems pacientams paprastai būna neveiksmingi.

Tiriant poveikio priklausomumą nuo dozės, nustatyta, kad atorvastatinas mažina bendrojo cholesterolio (30–46 %), MTL cholesterolio (41–61 %), apolipoproteino B (34–50 %) ir trigliceridų (1433 %) koncentracijas, nevienodai didina DTL cholesterolio ir apolipoproteino A1 koncentracijas. Toks poveikis būna pastovus pacientams, sergantiems heterozigotine šeimine hipercholesterolemija, nešeimine hipercholesterolemija ar mišria hiperlipidemija, įskaitant ir pacientus, sergančius nuo insulino nepriklausomu 2 tipo cukriniu diabetu. Įrodyta, jog sumažėjus bendrojo cholesterolio, MTL cholesterolio ir apolipoproteino B koncentracijoms, mažėja kardiovaskulinių reiškinių rizika ir kardiovaskulinis mirtingumas.

Homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija

Keliuose centruose atliktame 8 savaičių trukmės atvirame labdaringo vartojimo tyrime su neprivaloma įvairios trukmės pratęsimo faze dalyvavo 335 pacientai, iš jų 89 buvo diagnozuota homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija. Iš šių 89 pacientų MTL cholesterolio koncentracijos sumažėjimo vidurkis buvo maždaug 20 %. Buvo vartotos iki 80 mg atorvastatino paros dozės.

Aterosklerozė

Aterosklerozės mažinimo, taikant intensyvų lipidų mažinimą, tyrimo (angl. the Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study [REVERSAL]) duomenimis, intensyvaus lipidų koncentracijos mažinimo 80 mg atorvastatino doze ir įprasto intensyvumo lipidų koncentracijos mažinimo 40 mg pravastatino doze įtaka vainikinių arterijų aterosklerozei buvo įvertinta intravaskuliniu ultragarsu (IVUG) angiografijos metu pacientams, sergantiems koronarine širdies liga. Šio atsitiktinių imčių, dvigubai aklu būdu atlikto, keliuose centruose atlikto, kontroliuojamojo klinikinio tyrimo metu IVUG buvo atliktas 502 pacientams prieš pradedant gydymą ir 18-tą mėnesį. Atorvastatino grupėje (n = 253) aterosklerozė neprogresavo.

Bendrojo ateromos tūrio (pirminis tyrimo kriterijus) vidutinis procentinis pokytis, palyginti su pradiniu, atorvastatino grupėje buvo -0,4 % (p = 0,98), o pravastatino grupėje +2,7 % (p = 0,001) (n = 249). Atorvastatino poveikis, palyginti su pravastatinu, buvo statistiškai reikšmingas (p = 0,02). Intesnyvaus lipidų koncentracijos mažinimo įtaka kardiovaskulinėms vertinamosios baigtims (t. y. revaskuliarizacijos būtinybė, nemirtinas miokardo infarktas, mirtis dėl vainikinių arterijų ligos) šio tyrimo metu netirta.

Atorvastatino grupėje vidutinė MTL cholesterolio koncentracija sumažėjo iki 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30), nuo pradinės 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28), o pravastatino grupėje vidutinė MTL cholesterolio koncentracija sumažėjo iki 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26), nuo pradinės 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Be to, atorvastatinas reikšmingai sumažino vidutinę bendrojo cholesterolio koncentraciją 34,1 % (pravastatinas: -18,4 %, p<0,0001), vidutinę TG koncentraciją 20 % (pravastatinas: -6,8 %, p<0,0009) ir vidutinę apolipoproteino B koncentraciją 39,1 % (pravastatinas: -22,0 %, p<0,0001). Atorvastatinas padidino vidutinę DTL cholesterolio koncentraciją 2,9 % (pravastatinas: +5,6 %, p = NR). CRB vidutinis sumažėjimas atorvastatino grupėje buvo 36,4 %, palyginti su 5,2 % sumažėjimu pravastatino grupėje (p<0,0001).

Tyrimo duomenys gauti vartojant 80 mg dozę. Todėl jų negalima ekstrapoliuoti mažesnėms dozėms. Vaistinio preparato saugumas ir toleravimas dviejose gydymo grupėse buvo panašūs.

Intensyvaus lipidų koncentracijos mažinimo poveikis kardiovaskulinėms vertinamosioms baigtims šio tyrimo metu netirtas. Todėl klinikinė šių vaizdingų rezultatų reikšmė pirminei ir antrinei kardiovaskulinių reiškinių profilaktikai nežinoma.

Ūmus koronarinis sindromas

MIRACL tyrimo metu įvertintas 80 mg atorvastatino vartojimas 3086 pacientų (atorvastatino n = 1538, placebo n = 1548), sergančių ūminiu koronariniu sindromu (ne Q bangos MI ar nestabiliąja angina). Gydymas buvo pradėtas ūminės fazės metu pacientui patekus į ligoninę ir tęstas 16 savaičių. Gydymas 80 mg atorvastatino paros doze ilgino laiką iki pirminės jungtinės vertinamosios baigties, kurią sudarė mirtis nuo bet kurių priežasčių, nemirtinas MI, atgaivinimas po širdies sustojimo ar krūtinės angina su miokardo išemijos požymiais, dėl kurių teko gydyti ligoninėje, ir sumažino riziką 16 % (p = 0,048). Rizika sumažėjo daugiausiai dėl pakartotinio gydymo ligoninėje dėl krūtinės anginos su miokardo išemijos požymiais sumažėjimo 26 % (p = 0,018). Kitos antrinės vertinamosios baigtys nepasiekė statistinio reikšmingumo (bendrai: placebas: 22,2 %, atorvastatinas: 22,4 %).

Atorvastatino saugumo savybės MIRACL tyrimo metu atitiko aprašytas 4.8 skyriuje.

Kardiovaskulinės ligos profilaktika

Atorvastatino įtaka mirtinai ir nemirtinai koronarinei širdies ligai buvo įvertinta atsitiktinių imčių, dvigubai aklu būdu atlikto, placebu kontroliuojamojo Anglijos ir Skandinavijos širdies vertinamųjų baigčių tyrimo lipidų koncentracijos mažinimo grupės (angl. the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm [ASCOT-LLA]) tyrimo metu. Pacientai sirgo hipertenzija, buvo 40-79 metų, anksčiau nebuvo patyrę miokardo infarkto ir nebuvo gydyti nuo krūtinės anginos, jų bendrojo cholesterolio koncentracija ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Visiems pacientams buvo nustatyti ne mažiau kaip 3 iš anksto numatyti kardiovaskulinės rizikos veiksniai: vyriška lytis, ≥ 55 metų, rūkymas, diabetas, KŠL anamnezė pirmos kartos kraujo giminaičiams, bendrojo cholesterolio: DTL cholesterolio santykis > 6, periferinių kraujagyslių liga, kairiojo skilvelio hipertrofija, anksčiau patirtas cerebrovaskulinis reiškinys, specifiniai EKG pokyčiai, proteinurija/albuminurija. Ne visiems į tyrimą įtrauktiems pacientams nustatyta didelė pirmųjų kardiovaskulinių reiškinių rizika.

Pacientams buvo taikytas antihipertenzinis gydymas (pagal planą, kurio pagrindą sudarė arba amlodipinas, arba atenololis) ir skirta vartoti arba 10 mg atorvastatino paros dozė (n = 5168), arba placebas (n = 5137).

Atorvastatino įtaka absoliučios ir santykinės rizikos sumažėjimui buvo tokia.:

¹ Remiantis sunkių reiškinių, kurie pasireiškė per vidutinį 3,3 metų stebėjimo laikotarpį, dažnio skirtumu.

KŠL = koronarinė širdies liga, MI = miokardo infarktas.

Bendrasis mirtingumas ir kardiovaskulinis mirtingumas sumažėjo nereikšmingai (185, palyginti su 212 reiškinių, p = 0,17 ir 74, palyginti su 82 reiškiniais, p = 0,51). Analizuojant pogrupį pagal lytį (81 % vyrų, 19 % moterų), palankus atorvastatino poveikis pasireiškė vyrams, bet negalėjo būti nustatytas moterims dėl mažo reiškinių dažnio moterų pogrupyje. Moterų bendrasis ir kardiovaskulinis mirtingumas buvo daug didesni (38, palyginti su 30, ir 17, palyginti su 12), bet skirtumas statistiškai nereikšmingas. Pasireiškė žymi vaistinių preparatų sąveika su taikytu pradiniu antihipertenziniu gydymu. Svarbiausia vertinamoji baigtis (mirtina KŠL + nemirtinas MI) reikšmingai sumažėjo pacientams, gydytiems amlodipinu (SR 0,47 [0,32-0,69], p = 0,00008), bet ne tiems, kurie vartojo atenololį (SR 0,83 [0,59-1,17], p = 0,287).

Atorvastatino įtaka mirtinai ir nemirtinai kardiovaskulinei ligai buvo įvertinta dvigubai aklu būdu atliktu atsitiktinių imčių daugiacentriu placebu kontroliuojamuoju cukriniu diabetu sergančių ligonių gydymo atorvastatinu bendradarbiavimo tyrimu (angl. The Collaborative Atorvastatin Diabetes Study [CARDS]) su 40-75 metų pacientais, sergančiais 2 tipo cukriniu diabetu, kuriems anksčiau nebuvo diagnozuota kardiovaskulinė liga ir kurių MTL cholesterolio koncentracija kraujyje buvo ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl), o trigliceridų koncentracija kraujyje ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Visiems pacientams nustatytas bent vienas iš šių rizikos veiksnių: hipertenzija, rūkymas šiuo metu, retinopatija, mikroalbuminurija ar makroalbuminurija.

Pacientai vartojo arba 10 mg atorvastatino paros dozę (n = 1428), arba placebą (n = 1410) vidutiniškai 3,9 stebėjimo metus.

Atorvastatino įtaka absoliučios ir santykinės rizikos sumažėjimui buvo tokia:

¹ Remiantis grubių reiškinių, kurie pasireiškė per vidutinį 3,9 metų stebėjimo laikotarpį, dažnio skirtumu.

ŪMI = ūminis miokardo infarktas. KŠO = koronarų šuntavimo operacija. KŠL = koronarinė širdies liga. MI = miokardo infarktas. PTKA = perkutaninė transliuminalinė koronarinė angioplastika.

Skirtumų dėl pacientų lyties, amžiaus ar pradinės MTL cholesterolio koncentracijos kraujyje nepastebėta. Stebėtos palankios mirtingumo tendencijos (82 mirties atvejai placebo grupėje, palyginti su 61 mirties atveju atorvastatino grupėje, p = 0,0592).

Pasikartojantys insultai

Insulto profilaktikos, intensyviai mažinant cholesterolio koncentraciją kraujyje, tyrimo (angl., The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels [SPARCL]), kuriame dalyvavo 4731 pacientas, kurie per anksčiau buvusius 6 mėnesius patyrė insultą arba praeinantįjį smegenų išemijos priepuolį (PSIP) ir nesirgo koronarine širdies liga (KŠL), metu buvo įvertinta 80 mg atorvastatino paros dozės ar placebo įtaka insultui. 60 % pacientų buvo 21-92 metų (vidutinis amžius 63 metai) vyrai, kurių vidutinė MTL koncentracija kraujyje prieš pradedant tyrimą buvo 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Vidutinė MTL cholesterolio koncentracija kraujyje gydymo atorvastatinu metu buvo 73 mg/dl (1,9 mmol/l) ir 129 mg/dl (3,3 mmol/l), vartojant placebą. Vidutinė stebėjimo trukmė – 4,9 metų.

80 mg atorvastatino sumažino pirminės vertinamosios baigties mirtino ar nemirtino insulto riziką 15% (SR 0,85, 95 % PI, 0,72-1,00, p = 0,05 arba 0,84, 95 % PI, 0,71-0,99, p = 0,03, koregavus pagal pradinius veiksnius), palyginti su placebu. Mirtingumas dėl bet kurios priežasties vartojant atorvastatiną buvo 9,1 % (216/2365), palyginti su 8,9 % (211/2366), vartojant placebą.

Vėlyvoji (post-hoc) analizė parodė, kad vartojant 80 mg atorvastatino, išeminis insultas pasireiškė rečiau (218/2365, 9,2 %, palyginti su 274/2366, 11,6 %, p = 0,01), o hemoraginis insultas dažniau (55/2365, 2,3 %, palyginti 33/2366, 1,4 %, p = 0,02), palyginti su placebu.

• Hemoraginio insulto rizika pacientams, kurie prieš pradedant tyrimą buvo patyrę hemoraginį insultą, padidėjo (7/45, vartojant atorvastatiną, palyginti su 2/48, vartojant placebą; SR 4,06, 95 % PI, 0,84-19,57), išeminio insulto rizika abiejose grupėse buvo panaši (3/45, vartojant atorvastatiną, palyginti su 2/48, vartojant placebą; SR 1,64; 95 % PI, 0,27-9,82).
• Hemoraginio insulto rizika pacientams, kurie prieš pradedant tyrimą buvo patyrę lakūninį infarktą, padidėjo (20/708, vartojant atorvastatiną, palyginti su 4/701, vartojant placebą; SR 4,99; 95 % PI, 1,71-14,61), bet šiems pacientams sumažėjo išeminio insulto rizika (79/708, vartojant atorvastatiną, palyginti su 102/701, vartojant placebą; SR 0,76; 95 % PI, 0,57-1,02). Yra tikimybė, kad ši rizika pacientams, kurie anksčiau patyrė lakūninį infarktą, gali padidėti vartojant 80 mg atorvastatino paros dozę. 

Mirtingumas dėl bet kurios priežasties pacientų, kurie anksčiau patyrė hemoraginį insultą, pogrupyje vartojant atorvastatiną buvo 15,6 % (7/45), palyginti su 10,4 % (5/48). Mirtingumas dėl bet kurios priežasties pacientų, kurie anksčiau patyrė lakūninį infarktą, pogrupyje vartojant atorvastatiną buvo 10,9 % (77/708), palyginti su 9,1 % (64/701), vartojant placebą.

Vaikai

Heterozigotinė šeiminė hipercholesterolemija, nuo 6 iki 17 metų amžiaus vaikai

Vaikams ir paaugliams, sergantiems genetiniais tyrimais patvirtinta heterozigotine šeimine hipercholesterolemija, kurių pradinis MTL lygis buvo ≥4 mmol/l, buvo atliktas 8 savaičių atviras tyrimas, skirtas įvertinti atorvastatino farmakokinetiką, farmakodinamiką, saugumą ir toleravimą, Tyrime dalyvavo 39 vaikai ir paaugliai nuo 6 iki 17 metų. Imtį A sudarė 15 vaikų nuo 6 iki 12 metų amžiaus, 1-os Tanner fazės. Imtį B sudarė 24 vaikai nuo 10 iki 17 metų amžiaus, ≥2 Tanner fazės.

Pradinė atorvastatino dozė imčiai A kaip kramtoma tabletė buvo 5 mg; imčiai B – kaip 10 mg tirpalas. Atorvastatino dozę buvo galima padvigubinti, jei 4-ą savaitę nepasiekė tikslinio MTL-C lygio <3,35 mmol/l ir jei atorvastatinas buvo toleruojamas gerai. 

MTL cholesterolio, bendrojo cholesterolio, DTL cholesterolio ir Apo B vidutinės vertės visiems pacientams sumažėjo iki 2 savaitės. Pacientams, kuriems dozė buvo padvigubinta, po 2 savaičių po pirmojo įvertinimo padidinus dozę buvo nustatytas papildomas sumažėjimas. Lipidų parametrų sumažėjimo procentinis vidurkis abiems imtims buvo panašus, nepriklausomai nuo to, ar buvo palikta pradinė dozė, ar padvigubinta. Vidutiniškai 8 savaitę procentinis pokytis nuo pradinio MTL cholesterolio ir bendrojo cholesterolio kiekio abiem imtims sudarė atitinkamai maždaug 40 % ir 30 %,

Heterozigotinė šeiminė hipercholesterolemija, nuo 10 iki 17 metų amžiaus vaikai

Dvigubai koduotame placebo kontroliuojamame tyrime, po kurio buvo atliekama atvira fazė, kuriame dalyvavo 187 berniukai ir mergaitės, kurioms prasidėjo mėnesinių ciklas, nuo 10 iki 17 metų amžiaus (amžiaus vidurkis – 14,1 metų) su heterozigotine šeimine hipercholesterolemija arba sunkia hipercholesterolemija, tiriamiesiems buvo atsitiktine tvarka 26 savaites paskirtas atorvastatinas (n=140) arba placebas (n=47), po to dar 26 savaites visi tiriamieji gavo atorvastatino. Atorvastatino (x1) dozė pirmąsias 4 savaites buvo 10 mg, padidinta iki 20 mg tuo atveju, jei MTL cholesterolio kiekis buvo >3,36 mmol/l. Atorvastatinas reikšmingai sumažino bendrojo cholesterolio, MTL cholesterolio, trigliceridų ir apolipoproteino B koncentraciją plazmoje per 26 savaičių dvigubai koduotą etapą. Gauto MTL cholesterolio vidutinė vertė buvo 3,38 mmol/l (intervalas: 1,81–6,26 mmol/l) atorvastatino grupėje, palyginti suu 5,91 mmol/l (intervalas: 3,93–9,96 mmol/l) placebo grupėje per 26 savaičių dvigubai koduotą tyrimo etapą.

Kiti tyrimai su vaikais

Papildomas su vaikais atliktas tyrimas, kuriame atorvastatinas buvo lyginamas su kolestipoliu 10–18 metų vaikams su hipercholesterolemija, parodė, kad atorvastatinas (N=25) reikšmingai sumažino MTL cholesterolio kiekį 26-ą savaitę (p<0,05), palyginti su kolestipoliu (N=31).

Papildomo naudojimo tyrime, kuriame dalyvavo 46 vaikai su sunkia hipercholesterolemija (įskaitant homozigotinę hipercholesterolemiją), gydyti atorvastatinu, dozės buvo skiriamos priklausomai nuo atsako (kai kurie tiriamieji gavo 80 mg atorvastatino per dieną). Tyrimas truko 3 metus: MTL cholesterolio lygis sumažėjo 36 %.

Ilgalaikis gydymo atorvastatinu veiksmingumas siekiant sumažinti vaikų ir suaugusiųjų mirtingumą nebuvo įvertintas. 

Europos Vaistų Agentūra taiko išimtį iš privalomo reikalavimo pateikti tyrimo su atorvastatinu, kuriame dalyvavo vaikai nuo 0 iki 6 metų, skirtu gydyti heterozigotinę hipercholesterolemiją, ir tyrimo, kuriame dalyvavo vaikai nuo 0 iki 18 metų amžiaus, skirtu gydyti homozigotinę šeiminę hipercholesterolemiją, mišrią hipercholesterolemiją, pradinę hipercholesterolemiją ir skirtu kaip kardiovaskulinių reiškinių prevencinė priemonė, rezultatus (žr. 4.2 skyriaus informaciją apie skyrimą vaikams).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgertas atorvastatinas absorbuojamas greitai, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje (C_max) atsiranda per 1–2 valandas. Absorbcijos dydis didėja proporcingai dozei. Išgertų plėvele dengtų atorvastatino tablečių biologinis prieinamumas yra 95–99 % geriamojo tirpalo prieinamumo. Absoliutus biologinis atorvastatino prieinamumas yra maždaug 12 %, aktyvios HMG-CoA reduktazės slopinamosios frakcijos sisteminis prieinamumas – maždaug 30 % Mažą sisteminį prieinamumą lemia ikisisteminis klirensas virškinimo trakto gleivinėje ir (ar) kepenyse, prieš metabolizmą.

Pasiskirstymas

Vidutinis atorvastatino pasiskirstymo tūris yra maždaug 381 l, prie kraujo plazmos baltymų jo jungiasi ≥ 98 %.

Metabolizmas

Atorvastatiną į ortohidroksilintus ir parahidroksilintus darinius bei įvairius beta oksidacijos produktus metabolizuoja citochromo P 450 3A4 fermentai. Toliau šios medžiagos yra metabolizuojamos gliukuronizuojant. In vitro ortohidroksilinti ir parahidroksilinti metabolitai HMG-CoA reduktazės aktyvumą slopina panašiai kaip atorvastatinas. Maždaug 70 % HMG-CoA reduktazės slopinamojo aktyvumo priklauso nuo veikliųjų metabolitų.

Šalinimo būdas

Kepenyse ir (arba) ne kepenyse metabolizuotas atorvastatinas eliminuojamas daugiausiai su tulžimi, tačiau į pakartotinį kepenų kraujotakos ratą daug jo nepatenka. Vidutinis atorvastatino pusinės eliminacijos laikas kraujo plazmoje yra maždaug 14 val. Pusinis HMG-CoA reduktazę slopinančio aktyvumo laikas yra 20–30 val., kadangi jis priklauso ir nuo aktyviųjų metabolitų.

Specialios populiacijos

Senyvi žmonės

Sveikų senyvų pacientų kraujyje atorvastatino ir aktyviųjų jo metabolitų koncentracija būna didesnė, tačiau poveikis lipidams panašus kaip jaunesnių suaugusių žmonių organizme.

Vaikai

Atvirame 8 savaičių tyrime su Tanner 1 fazės (N=15) ir Tanner 2 fazės (N=24) vaikais (6–17 metų amžiaus) su heterozigotine šeimine hipercholesterolemija, kurių pradinis MTL cholesterolio lygis buvo ≥4 mmol/l, pacientai buvo atitinkamai gydomi 5 arba 10 mg kramtomomis arba 10 arba 20 mg plėvele dengtomis tabletėmis x1. Vienintelis kitas svarbus kintamasis atorvastatino populiacijos farmakinetikos modelyje buvo kūno svoris. Akivaizdus atorvastatino, vartojamo per burną, klirensas vaikams buvo panašus į klirensą suaugusiems asmenims, atitinkamai pritaikius rezultatus pagal kūno svorį. Po atorvastatino ir o-hidroksiatorvastatino vartojimo buvo stebimas nuoseklus MTL cholesterolio ir bendrojo cholesterolio kiekio mažėjimas.

Lytis

Moterų kraujo plazmoje atorvastatino ir aktyviųjų jo metabolitų koncentracija būna kitokia negu vyrų (moterų: C_max apie 20 % didesnė, AUC apie 10 % mažesnis). Toks skirtumas klinikai nėra reikšmingas, todėl poveikis lipidų kiekiui moterų ir vyrų kraujyje reikšmingai nesiskiria.

Inkstų nepakankamumas

Inkstų ligos įtakos nedaro nei atorvastatino ir aktyviųjų jo metabolitų kiekiui, nei poveikiui lipidų kiekiui kraujo plazmoje.

Kepenų nepakankamumas

Lėtine alkoholine kepenų liga (Child-Pugh B) sergančių ligonių kraujo plazmoje atorvastatino ir aktyviųjų jo metabolitų koncentracija būna reikšmingai didesnė (C_max apie 16 kartų, AUC apie 11 kartų).

SLOC1B1 polimorfizmas

HMG-CoA reduktazės inhibitorių, įskaitant ir atorvastatiną, patekimas į kepenis apima ir OATP1B1 pernešimą. Pacientams, turintiems SLCO1B1 polimorfizmą, yra pavojus, kad gali padidėti atorvastatino poveikis ir tai gali padidinti rabdomiolizės pavojų (žr. 4.4. skyrių). Asmenims, turintiems geno OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) polimorfizmą, atorvastatino ekspozicija (AUC) yra 2,4 karto stipresnė, nei asmenims, neturintiems šio genotipo (c.521TT). Gali būti, kad genetiškai šiems pacientams sutrinka atorvastatino patekimas į kepenis. Galimos tokio pokyčio pasekmės veiksmingumui nėra žinomos.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys 

Žiurkėms kancerogeninio poveikio atorvastatinas nesukėlė, bet didelės dozės pelių patinams padažnino hepatoceliulinės adenomos, patelėms – hepatoceliulinės karcinomos atsiradimą (preparato kiekis, atsižvelgiant į AUC_0-24h, buvo 6–11 kartų didesnis nei pasiekus didžiausią paros dozę, rekomenduojamą vartoti žmogui). Atorvastatino mutageninio ir klastogeninio poveikio 4 in vitro tyrimai ir 1 in vivo tyrimas neparodė. Tyrimų su gyvūnais rezultatai rodo, kad HMG-CoA reduktazės inhibitoriai gali neigiamai paveikti embriono ar vaisiaus vystymąsi. Atorvastatinas neįtakojo žiurkių, triušių ir šunų vaisingumo ir nesukėlė teratogeninio poveikio, tačiau žiurkių ir triušių patelėms duotos toksinės dozės turėjo poveikį vaisiaus vystymuisi. Žiurkių jauniklių vystymasis buvo sulėtėjęs ir jų gyvybingumas po gimimo buvo gerokai mažesnis tais atvejais, kai vaisingoms patelėms buvo skiriamos didelės atorvastatino dozės. Yra įrodymų, kad žiurkių patelėms preparatas praėjo placentą. Nustatyta, kad žiurlių plazmoje atorvastatino koncentracija buvo tokia pat kaip ir jų piene. Ar atorvastatino bei jo metabolitų išsiskiria į motinos pieną, nežinoma.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas 

Tabletės šerdis:

Mikrokristalinė celiuliozė (E460)

Laktozė monohidratas

Kalcio karbonatas (E170)

Kroskarmeliozės natrio druska, (E468)

Hidroksipropilceliuliozė (E463)

Polisorbatas 80 (E433)

Magnio stearatas (E572)

Tabletės plėvelė

Opadry II OY-LS-38929 (sudėtyje yra laktozės monohidrato, hipromeliozės (E464), titano oksido (E171), makrogolio (E1521), dinatrio edetato ir juodojo geležies oksido (E 172))

Karnaubo vaškas (E903)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini

6.3 Tinkamumo laikas 

2 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos 

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys 

Aliuminio folijos / polivinilchlorido / poliamido / aliuminio lizdinės plokštelės.

Kiekis dėžutėje: 10, 30, 50 arba 100 plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti 

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.