Zenicamo

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS 

Zenicamo 5 mg/8 mg tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Zenicamo 5 mg/8 mg: kiekvienoje tabletėje yra 5 mg amlodipino (amlodipino besilato pavidalu) ir 8 mg kandesartano cileksetilo.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: laktozė monohidratas.

Zenicamo 5 mg/8 mg: kiekvienoje tabletėje yra 60,9 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Tabletė.

Zenicamo 5 mg/8 mg: baltos arba balkšvos, apvalios, abipus išgaubtos maždaug 6 mm skersmens tabletės, vienoje pusėje įspausta „8“, kitoje - „5“.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos 

Zenicamo skirtas pakeičiamajam pirminės arterinės hipertenzijos gydymui suaugusiems pacientams, kurių kraujospūdis yra tinkamai kontroliuojamas tuo pačiu metu vartojant atskirų amlodipino ir kandesartano vaistinių preparatų dozes, kurios atitinka šio vaistinio preparato sudėtį.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas 

Dozavimas

Pacientui reikia vartoti tokio stiprumo vaistinį preparatą, kuris atitinka ankstesnio gydymo metu vartotas dozes.

Tiekiami skirtingų stiprumų vaistiniai preparatai, kad būtų galima vartoti įprastas dozes.

Jei reikia vartoti 5 mg amlodipino ir 8 mg kandesartano cileksetilo paros dozę, vartojama 1 Zenicamo 5 mg/8 mg tabletė.

Jei reikia vartoti 10 mg amlodipino ir 16 mg kandesartano cileksetilo paros dozę, vartojamos 2 Zenicamo 5 mg/8 mg tabletės arba 1 Zenicamo 10 mg/16 mg tabletė.

Maksimali amlodipino paros dozė yra 10 mg, maksimali kandesartano cileksetilo paros dozė yra 32 mg.

Senyviems (65 metų ar vyresniems) pacientams

Dozę didinti reikia atsargiai (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Dozavimo rekomendacijos pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, nėra nustatytos. Zenicamo negalima vartoti, jei yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas arba jei yra cholestazė (žr. 4.3, 4.4 ir 5.2 skyrius).

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas >15 ml/min., žr. 4.4 ir 5.2 skyrius), dozės koreguoti nereikia. Jei yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, rekomenduojama stebėti kalio ir kreatinino kiekį kraujyje.

Vaikų populiacija

Zenicamo saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 18 metų dar neištirti. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Tabletes galima gerti valgant arba nevalgius.

4.3 Kontraindikacijos

- Padidėjęs jautrumas veikliosioms medžiagoms, dihidropiridino dariniams arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

- Sunki hipotenzija.

- Šokas, įskaitant kardiogeninį šoką.

- Kairiojo skilvelio išvarymo trakto obstrukcija (pvz., didelio laipsnio aortos stenozė).

- Hemodinamiškai nestabilus širdies nepakankamumas po ūminio miokardo infarkto.

- Antras ir trečias nėštumo trimestrai (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).

- Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas ir (arba) cholestazė.

- Pacientams, kurie serga cukriniu diabetu arba kurių inkstų funkcija sutrikusi (GFG < 60 ml/min/1,73 m²), Zenicamo negalima vartoti kartu su preparatais, kurių sudėtyje yra aliskireno (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės 

Amlodipinas

Hipertenzinės krizės gydymo amlodipinu saugumas ir veiksmingumas nenustatyti.

Pacientai, kuriems yra širdies nepakankamumas

Pacientus, kuriems yra širdies nepakankamumas, reikia gydyti atsargiai. Ilgalaikio placebu kontroliuoto tyrimo duomenimis, pacientų, kuriems buvo sunkus (III ar IV klasės pagal NYHA) širdies nepakankamumas, gydymas amlodipinu dažniau sukėlė plaučių edemą, palyginti su placebo poveikiu (žr. 5.1 skyrių). Pacientams, sergantiems staziniu širdies nepakankamumu, kalcio kanalų blokatorių, įskaitant amlodipiną, reikia skirti vartoti atsargiai, kadangi gali didėti būsimų kardiovaskulinių reiškinių rizika ir mirtingumas.

Vartojimas pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, amlodipino pusinės eliminacijos laikas pailgėja ir AUC padidėja, tačiau dozavimo rekomendacijų nėra nustatyta. Dėl šios priežasties tokių pacientų gydymą amlodipinu reikia pradėti mažiausia doze, be to, gydymo pradžioje bei didinant dozę būtinos atsargumo priemonės. Jei yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, dozę būtina didinti atsargiai, be to, būtina atidžiai stebėti paciento būklę.

Vartojimas senyviems pacientams

Senyviems žmonėms dozę reikia didinti atsargiai (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Vartojimas, jei yra inkstų funkcijos sutrikimas

Tokiems pacientams galima skirti vartoti įprastas amlodipino dozes. Amlodipino koncentracijos plazmoje pokyčiai nekoreliuoja su inkstų funkcijos sutrikimo sunkumu. Amlodipinas dializės metu nėra šalinamas.

Kandesartanas

Inkstų funkcijos sutrikimas

Vartojant kandesartano, kaip ir kitokių renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą slopinančių vaistinių preparatų, jautriems pacientams gali pakisti inkstų funkcija.

Jei kandesartanu gydomas hipertenzija sergantis pacientas, kurio inkstų funkcija sutrikusi, rekomenduojama periodiškai tirti kalio ir kreatinino kiekį serume. Pacientų, kuriems yra labai sunkus ar paskutinės stadijos inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas <15 ml/min.), gydymo patirties yra nedaug. Tokiems pacientams dozę didinti reikia atsargiai ir būtina atidžiai stebėti kraujospūdį. Širdies nepakankamumu sergančių pacientų stebėjimas turi apimti periodinį inkstų funkcijos įvertinimą, ypač jei pacientas yra senyvas (75 metų ar vyresnis) ir jo inkstų funkcija yra sutrikusi. Didinant kandesartano dozę, rekomenduojama stebėti kreatinino ir kalio kiekį serume. Į širdies nepakankamumo klinikinius tyrimus nebuvo įtraukiami pacientai, kurių kreatinino kiekis serume buvo >265 µmol/l (>3 mg/dl).

Dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas

Turima įrodymų, kad kartu vartojant AKF inhibitorius, angiotenzino II receptorių blokatorius ar aliskireną padidėja hipotenzijos, hiperkalemijos ir inkstų funkcijos susilpnėjimo (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) rizika. Todėl nerekomenduojama dvigubai nuslopinti RAAS, vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinį (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

Vis dėlto, jei dvigubas nuslopinimas laikomas absoliučiai būtinu, šis gydymas turi būti atliekamas tik prižiūrint specialistams ir dažnai bei atidžiai tiriant inkstų funkciją, elektrolitų koncentraciją bei kraujospūdį.

Pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

Hemodializė

Dializės metu kraujospūdis gali būti ypač jautrus AT₁ receptorių blokadai, kadangi sumažėja plazmos tūris ir suaktyvinama renino, angiotenzino ir aldosterono sistema. Dėl šios priežasties kandesartano dozę hemodializėmis gydomiems pacientams reikia didinti atsargiai, be to, turi būti atidžiai stebimas kraujospūdis.

Inkstų arterijos stenozė

Vaistiniai preparatai, kurie veikia renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą, įskaitant angiotenzino II receptorių blokatorius (AIIRB), gali didinti šlapalo kiekį kraujyje ir kreatinino kiekį serume pacientams, kuriems diagnozuota abiejų inkstų arterijų ar vienintelio inksto arterijos stenozė.

Inksto persodinimas

Kandesartano vartojimo patirties pacientams, kuriems neseniai persodintas inkstas, nėra.

Hipotenzija

Širdies nepakankamumu sergančių pacientų gydymo kandesartanu metu gali pasireikšti hipotenzija. Be to, toks poveikis gali pasireikšti pacientams, kurių intravaskulinio skysčio tūris yra sumažėjęs, pvz., vartojantiems diuretikų didelėmis dozėmis.

Tokių pacientų gydymą būtina pradėti atsargiai, be to, reikia pamėginti koreguoti hipovolemiją.

Anestezija ir chirurginė operacija

Anestezijos ir chirurginės operacijos metu pacientams, kurie gydomi angiotenzino II blokatoriais, dėl renino ir angiotenzino sistemos slopinimo gali pasireikšti hipotenzija. Labai retais atvejais hipotenzija gali būti tokia sunki, kad gali prireikti į veną vartoti skysčių ir (arba) kraujagysles sutraukiančių vaistinių preparatų.

Aortos ir mitralinio vožtuvo stenozė (obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija)

Kaip ir vartojant kitų kraujagysles plečiančių vaistinių preparatų, būtinas ypatingas atsargumas, jei yra diagnozuota kraujotakai reikšminga aortos arba mitralinio vožtuvo stenozė arba obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija.

Pirminis hiperaldosteronizmas

Pacientai, kuriems diagnozuotas pirminis hiperaldosteronizmas, paprastai nereaguoja į antihipertenzinius vaistinius preparatus, kurie slopina renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą. Dėl šios priežasties tokiems pacientams kandesartano vartoti nerekomenduojama.

Hiperkalemija

Kandesartaną vartojant kartu su kalį organizme sulaikančiais diuretikais, kalio papildais, druskų pakaitalais arba kitais vaistiniais preparatais, kurie gali didinti kalio kiekį serume (pvz., heparinu), kalio kiekis hipertenzija sergančių pacientų serume gali padidėti. Reikia tinkamai stebėti kalio kiekį serume.

Širdies nepakankamumu sergantiems ir kandesartanu gydomiems pacientams gali pasireikšti hiperkalemija. Rekomenduojama periodiškai tirti kalio kiekį serume. Kartu vartoti AKF inhibitorių, kalį organizme sulaikantį diuretiką (pvz., spironolaktoną) ir kandesartaną nerekomenduojama. Minėtų vaistinių preparatų kartu vartoti galima tik atidžiai įvertinus galimą naudą ir riziką.

Bendroji informacija

Pacientų, kurių kraujagyslių tonusas ir inkstų funkcija daugiausiai priklauso nuo renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos aktyvumo (pvz., pacientų, kurie serga sunkiu staziniu širdies nepakankamumu arba inkstų liga, įskaitant inkstų arterijos stenozę), gydymas kitokiais vaistiniais preparatais, kurie veikia šią sistemą, buvo susijęs su ūmine hipotenzija, azotemija, oligurija ar (retai) ūminiu inkstų nepakankamumu.

Panašaus poveikio galimybės negalima paneigti ir vartojant AIIRB. Kaip ir vartojant bet kokių antihipertenzinių vaistinių preparatų, pernelyg didelis kraujospūdžio sumažėjimas pacientams, kurie serga išemine širdies arba smegenų kraujagyslių liga, gali sukelti miokardo infarktą arba insultą.

Kandesartano antihipertenzinį poveikį gali sustiprinti kiti kraujospūdį mažinantys vaistiniai preparatai, vartojami kaip antihipertenziniai preparatai ar dėl kitų indikacijų.

Nėštumas

Gydymo AIIRB nėštumo metu pradėti negalima. Jeigu nusprendžiama, kad tęsti gydymą AIIRB būtina, nėštumą planuojančioms pacientėms reikia skirti kitokį antihipertenzinį gydymą, kurio saugumas nėštumo metu įrodytas. Diagnozavus nėštumą, gydymą AIIRB reikia nedelsiant nutraukti ir, jeigu tinka, pradėti kitokį gydymą (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius).

Įspėjimas apie pagalbines medžiagas

Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Su amlodipinu susijusi sąveika

Kitų vaistinių preparatų poveikis amlodipinui

CYP3A4 inhibitoriai

Amlodipino vartojimas su stipriais ar vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriais (proteazės inhibitoriais, azolo priešgrybeliniais preparatais, makrolidais, pvz., eritromicinu ar klaritromicinu, verapamiliu ar diltiazemu) gali reikšmingai padidinti amlodipino ekspoziciją. Klinikinis tokių farmakokinetikos pokyčių poveikis gali būti stipresnis senyviems pacientams. Būtina stebėti klinikinę tokių pacientų būklę ir koreguoti dozę.

CYP3A4 induktoriai

Nėra duomenų apie CYP3A4 induktorių poveikį amlodipinui. CYP3A4 induktorių (pvz., rifampicino, paprastosios jonažolės preparatų) vartojimas kartu su amlodipinu gali sumažinti jo koncentraciją kraujo plazmoje. Amlodipino kartu su CYP3A4 induktoriais būtina vartoti atsargiai.

Amlodipino vartoti kartu su greipfrutais ar greipfrutų sultimis nerekomenduojama, nes kai kuriems pacientams gali padidėti biologinis prieinamumas ir dėl to gali sustiprėti kraujospūdį mažinantis poveikis.

Dantrolenas (infuzuojamas)

Gyvūnams verapamilis, vartojamas kartu su intraveniniu dantrolenu, sukėlė žūtį lėmusį skilvelių virpėjimą ir kardiovaskulinį kolapsą, susijusį su hiperkalemija. Dėl hiperkalemijos rizikos kalcio kanalų blokatorių, tokių kaip amlodipinas, nerekomenduojama vartoti kartu su dantrolenu pacientams, kurie turi polinkį į piktybinę hipertermiją, bei piktybinei hipertermijai gydyti.

Amlodipino poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Kraujospūdį mažinantis amlodipino poveikis papildo kitų antihipertenzinį poveikį sukeliančių vaistinių preparatų kraujospūdį mažinantį poveikį.

Klinikinių sąveikos tyrimų metu amlodipinas poveikio atorvastatino, digoksino, varfarino ar ciklosporino farmakokinetikai nesukėlė.

Simvastatinas

Vartojant daugkartines amlodipino 10 mg dozes kartu su 80 mg simvastatino doze, simvastatino ekspozicija padidėjo 77 %, palyginus su būnančia vartojant vien simvastatino. Amlodipino vartojantiems pacientams simvastatino paros dozė negali būti didesnė kaip 20 mg.

Su kandesartanu susijusi sąveika

Dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas

Klinikinių tyrimų duomenys parodė, kad, palyginti su vieno RAAS veikiančio preparato vartojimu, dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) slopinimas, kai vartojamas AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinys, siejamas su dažniau pasitaikančiais nepageidaujamais reiškiniais, tokiais kaip hipotenzija, hiperkalemija ir inkstų funkcijos susilpnėjimas (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) (žr. 4.3, 4.4 ir 5.1 skyrius).

Litis

Ličio preparatų vartojant kartu su AKF inhibitoriais, buvo laikino ličio koncentracijos serume padidėjimo ir toksinio poveikio atvejų. Panašus poveikis gali pasireikšti ir vartojant AIIRB. Kandesartano kartu su ličiu vartoti nerekomenduojama. Jei tokį derinį vartoti būtina, rekomenduojama atidžiai stebėti ličio kiekį serume.

NVNU

AIIRB vartojant kartu su nesteroidiniais vaistiniais preparatais nuo uždegimo (NVNU) (t. y. selektyviais COX-2 inhibitoriais, acetilsalicilo rūgštimi [> 3 g per parą] ir neselektyviais NVNU), antihipertenzinis poveikis gali susilpnėti.

AIIRB, kaip ir AKF inhibitorius, vartojant kartu su NVNU, gali padidėti inkstų funkcijos pablogėjimo rizika, įskaitant galimą ūminį inkstų nepakankamumą ir kalio kiekio padidėjimą serume, ypač pacientams, kurių inkstų funkcija jau susilpnėjusi. Šiuos vaistinius preparatus skirti vartoti kartu reikia ypač atsargiai, ypač jei pacientas yra senyvas. Pacientų hidratacija turi būti pakankama. Gali būti naudinga kombinuotojo gydymo pradžioje ir vėliau periodiškai tirti inkstų funkciją.

Kalį organizme sulaikantys diuretikai, kalio papildai, druskų pakaitalai, kuriuose yra kalio, ir kitos kalio kiekį didinti galinčios medžiagos

Kalio kiekis serume gali padidėti, jei kandesartano vartojama kartu su kalį organizme sulaikančiais diuretikais, kalio papildais, druskų pakaitalais arba kitais vaistiniais preparatais, kurie gali didinti kalio kiekį serume (pvz., heparinu). Reikia tinkamai stebėti kalio kiekį serume (žr. 4.4 skyrių). 

Klinikinių farmakokinetikos tyrimų metu buvo tirta sąveika su šiomis veikliosiomis medžiagomis: hidrochlorotiazidu, varfarinu, digoksinu, geriamaisiais kontraceptikais (t. y., etinilestradioliu/ levonorgestreliu), glibenklamidu, nifedipinu ir enalapriliu. Kliniškai reikšmingos farmakokinetinės sąveikos su šiais vaistiniais preparatais nenustatyta.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Zenicamo pirmuoju nėštumo trimestru vartoti nerekomenduojama, nes nėščių moterų gydymo amlodipinu ir kandesartanu saugumas nenustatytas. Ankstyvuoju nėštumo laikotarpiu Zenicamo galima vartoti tik tuo atveju, jei saugesnės gydymo alternatyvos nėra ir liga kelia didelę riziką motinai ar vaisiui.

Zenicamo antruoju ir trečiuoju nėštumo trimestrais vartoti draudžiama, kadangi vaistinio preparato sudėtyje yra kandesartano.

Amlodipinas

Amlodipino saugumas juo gydant nėščias moteris nebuvo nustatytas. Tyrimų su gyvūnais metu didelės dozės sukėlė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

Kandesartanas

AIIRB nerekomenduojama vartoti pirmojo nėštumo trimestro metu (žr. 4.4 skyrių). AIIRB negalima vartoti antrojo ir trečiojo nėštumo trimestrų metu (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Epidemiologinių tyrimų duomenys apie teratogeninį poveikį po AKF inhibitorių ekspozicijos pirmąjį nėštumo trimestrą nėra galutiniai, tačiau nedidelio rizikos padidėjimo paneigti negalima. Kontroliuojamųjų epidemiologinių tyrimų duomenų apie AIIRB riziką nėra, bet šios grupės vaistiniai preparatai gali kelti panašią riziką. Išskyrus atvejus, kai nusprendžiama, kad būtina ir toliau gydyti AIIRB, nėštumą planuojančioms pacientėms reikia skirti kitokį antihipertenzinį gydymą, kurio saugumas nėštumo metu įrodytas. Diagnozavus nėštumą, gydymą AIIRB reikia nedelsiant nutraukti ir, jeigu tinka, pradėti kitokį gydymą.

Žinoma, kad dėl AIIRB ekspozicijos antrąjį ir trečiąjį nėštumo trimestrais pasireiškia toksinis poveikis žmogaus vaisiui (inkstų funkcijos susilpnėjimas, oligohidramnionas, kaukolės kaulėjimo sulėtėjimas) ir naujagimiui (inkstų nepakankamumas, hipotenzija, hiperkalemija) (žr. 5.3 skyrių).

Jeigu nuo antrojo nėštumo trimestro buvo AIIRB ekspozicija, rekomenduojama ultragarsu tikrinti vaisiaus inkstų funkciją ir kaukolę. Reikia atidžiai stebėti, ar kūdikiams, kurių motinos vartojo AIIRB, nepasireiškia hipotenzija (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Žindymas

Informacijos apie amlodipino ir kandesartano vartojimą žindymo laikotarpiu nėra. Dėl šios priežasties Zenicamo vartoti nepatariama ir rekomenduojama skirti alternatyvų gydymą, kurio saugumas žindymo laikotarpiu yra geriau ištirtas, ypač jei krūtimi maitinamas naujagimis ar neišnešiotas gimęs kūdikis.

Vaisingumas

Amlodipinas

Kai kuriems pacientams, gydytiems kalcio kanalų blokatoriais, nustatyta laikinų spermatozoidų galvutės biocheminių pokyčių. Klinikinių duomenų, kad būtų galima įvertinti galimą amlodipino poveikį vaisingumui, nepakanka. Vieno tyrimo su žiurkėmis metu nustatytas neigiamas poveikis patinų vislumui (žr. 5.3 skyrių).

Kandesartanas

Tyrimai su gyvūnais neigiamo kandesartano cileksetilo poveikio žiurkių vislumui neparodė (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Zenicamo gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia vidutiniškai. Jei Zenicamo vartojančiam pacientui pasireiškia svaigulys, galvos skausmas, nuovargis ar pykinimas, gebėjimas reaguoti gali pablogėti. Rekomenduojamas atsargumas, ypač gydymo pradžioje.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta vartojant vienos iš atskirų sudedamųjų dalių (amlodipino ar kandesartano), gali pasireikšti ir vartojant Zenicamo.

Su amlodipinu susijęs nepageidaujamas poveikis 

Saugumo duomenų santrauka

Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias dažniausiai pranešta gydymo amlodipinu metu, yra somnolencija, svaigulys, galvos skausmas, palpitacija, veido ir kaklo paraudimas, pilvo skausmas, pykinimas, kulkšnių patinimas, edema ir nuovargis.

Toliau pateikiamos nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos ir praneštos gydymo amlodipinu metu. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000).

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos išvardytos mažėjančio sunkumo tvarka. 

*dažniausiai rodantis cholestazę

Gauta pranešimų apie pavienius ekstrapiramidinio sindromo atvejus.

Su kandesartanu susijęs nepageidaujamas poveikis

Hipertenzijos gydymas

Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu pastebėtos nepageidaujamos reakcijos buvo lengvos ir laikinos. Ryšio tarp bendro nepageidaujamų reiškinių dažnio ir dozės ar paciento amžiaus nebuvo. Dėl nepageidaujamų reiškinių kandesartano cileksetilo ir placebo vartojimą nutraukė panašus pacientų skaičius (atitinkamai 3,1 % ir 3,2 %).

Apibendrintais hipertenzija sergančių pacientų klinikinių tyrimų duomenimis, kandesartano cileksetilo nepageidaujamos reakcijos nustatytos remiantis vartojant kandesartano cileksetilą pasireiškusių nepageidaujamų reiškinių dažniu, bent 1 % didesniu negu vartojant placebą. Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta dažniausiai, pagal šį apibūdinimą buvo svaigulys ar galvos svaigimas (vertigo), galvos skausmas ir kvėpavimo takų infekcija.

Žemiau lentelėje pateikiamos nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos klinikinių tyrimų metu bei po vaistinio preparato pateikimo į rinką. 4.8 skyriuje lentelėse nurodomas dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000).

Laboratorinių tyrimų duomenys

Kliniškai reikšmingo kandesartano poveikio įprastų laboratorinių tyrimų rodmenims nebuvo. Vartojant šį vaistinį preparatą (kaip ir kitus renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos inhibitorius), buvo nežymaus hemoglobino koncentracijos sumažėjimo atvejų. Įprastinio laboratorinių tyrimų rodmenų stebėjimo kandesartano cileksetilo vartojantiems pacientams dažniausiai nereikia, tačiau rekomenduojama periodiškai tirti kalio ir kreatinino kiekį serume pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Simptomai

Duomenų apie Zenicamo perdozavimą nėra. Pagrindinis kandesartano perdozavimo simptomas yra galima hipotenzija kartu su svaiguliu. Amlodipino perdozavimas gali sukelti pernelyg stiprią periferinę vazodilataciją ir refleksinę tachikardiją, be to, gauta duomenų apie reikšmingą ir galimai ilgalaikę sisteminę hipotenziją, įskaitant mirtiną šoką.

Pavieniais aprašytais perdozavimo atvejais (suvartota iki 672 mg kandesartano cileksetilo) pacientai pasveiko be komplikacijų.

Gydymas

Jei per didelė dozė išgerta neseniai, reikia apsvarstyti vėmimo sukėlimo ar skrandžio išplovimo galimybę. Sveikiems savanoriams per dvi valandas po 10 mg amlodipino dozės išgėrimo pavartojus aktyvintosios anglies, amlodipino absorbcija sulėtėjo. Jei dėl Zenicamo perdozavimo pasireiškia kliniškai reikšminga hipotenzija, būtina imtis veiksmingų širdies ir kraujagyslių sistemos funkcijos palaikymo priemonių, įskaitant dažną širdies ir kvėpavimo funkcijos parametrų matavimą, galūnių pakėlimą ir kraujo tūrio bei šlapimo kiekio stebėjimą. Kraujagyslių tonusui ir kraujospūdžiui koreguoti gali būti naudinga pavartoti kraujagysles sutraukiančių vaistinių preparatų (jei nėra kontraindikacijų). Šalinant kalcio kanalų blokados sukeltą poveikį, gali būti naudinga į veną leisti kalcio gliukonato.

Hemodializės metu ir kandesartano, ir amlodipino pašalinimas iš organizmo nėra tikėtinas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės 

Farmakoterapinė grupė – renino ir angiotenzino sistemą veikiantys vaistiniai preparatai, angiotenzino II blokatoriai ir kalcio kanalų blokatoriai, ATC kodas – C09DB07.

Zenicamo sudėtyje yra dvi antihipertenzinės medžiagos, kurioms būdingas vienas kitą papildantis arterine hipertenzija sergančių pacientų kraujospūdžio kontrolės mechanizmas: amlodipinas priklauso kalcio blokatorių klasei, kandesartanas - angiotenzino II receptorių blokatorių klasei. Šių medžiagų derinys sukelia adityvų antihipertenzinį poveikį ir kraujospūdį sumažina labiau, nei bet kuri atskirai vartojama veiklioji medžiaga.

Amlodipinas

Amlodipinas yra dihidropiridinų grupės kalcio jonų srauto inhibitorius (lėtųjų kanalų blokatorius arba kalcio jonų blokatorias), kuris slopina kalcio jonų patekimą per membraną į širdies ir kraujagyslių lygiuosius raumenis.

Amlodipino antihipertenzinio veikimo mechanizmas susijęs su kraujagyslių lygiųjų raumenų tiesioginiu atpalaiduojamuoju poveikiu. Tikslus mechanizmas, kaip amlodipinas palengvina krūtinės anginą, iki galo neištirtas, tačiau nustatytas dvejopas poveikis, kaip amlodipinas sumažina išeminį pažeidimą.

Amlodipinas plečia periferines arterioles ir dėl to mažina bendrąjį periferinį pasipriešinimą (pokrūvį), kurį turi nugalėti širdis. Širdies susitraukimų dažnis nepakinta, todėl, sumažėjus širdies krūviui, miokardas naudoja mažiau energijos ir jam reikia mažiau deguonies.

Be to, amlodipinas tikriausiai išplečia pagrindines vainikines arterijas ir arterioles tiek sveikose, tiek išeminėse srityse. Dėl tokio išsiplėtimo didėja miokardo aprūpimas deguonimi pacientams, kuriems pasireiškia vainikinių arterijų spazmai (Princmetalo (Prinzmetal) arba variantinė krūtinės angina).

Kartą per parą vartojamas amlodipinas kliniškai reikšmingai mažina hipertenzija sergančių pacientų kraujospūdį (ir gulint, ir stovint) 24 valandų laikotarpiu. Poveikis pasireiškia lėtai, todėl ūminė hipotenzija po amlodipino pavartojimo nėra būdinga.

Amlodipinas nėra susijęs su nepalankiais metaboliniais ar lipidų kiekio plazmoje pokyčiais ir tinka vartoti pacientams, kurie serga astma, cukriniu diabetu ar podagra.

Kandesartanas

Angiotenzinas II yra svarbiausias kraujagysles veikiantis renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos hormonas, turintis reikšmės hipertenzijos, širdies nepakankamumo bei kitų širdies ir kraujagyslių sutrikimų patologinei fiziologijai. Be to, jis turi reikšmės veikiamų organų hipertrofijos ir pažeidimų patogenezei. Svarbiausias fiziologinis angiotenzino II poveikis (kraujagyslių susiaurėjimas, aldosterono sekrecijos stimuliacija, druskos ir vandens homeostazės reguliavimas, ląstelių augimo stimuliavimas) perduodamas per I tipo (AT₁) receptorius. 

Kandesartano cileksetilas yra provaistas, tinkamas vartoti per burną. Vykstant esterio hidrolizei absorbcijos iš virškinimo trakto metu, jis greitai paverčiamas veikliąja medžiaga kandesartanu. Kandesartanas yra AIIRB, selektyvus AT₁ receptoriams. Jis stipriai prisijungia prie šių receptorių, lėtai nuo jų atsipalaiduoja ir neturi agonistinio aktyvumo. 

Kandesartanas neslopina AKF, kuris sukelia angiotenzino I virtimą angiotenzinu II bei bradikinino irimą. Poveikio AKF nepasireiškia, bradikinino ir medžiagos P veikimas nesustiprėja. Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu kandesartano cileksetilą vartojusiems pacientams kosulys atsirado rečiau negu vartojusiems AKF inhibitorių. Kandesartanas nesijungia prie kitų širdies ir kraujagyslių sistemos veiklos reguliacijai svarbių hormonų receptorių ar jonų kanalų ir jų neblokuoja. Dėl antagonistinio poveikio angiotenzino II receptoriams (AT₁) priklausomai nuo dozės padidėja renino, angiotenzino I ir angiotenzino II kiekis bei sumažėja aldosterono koncentracija plazmoje.

Hipertenzija

Hipertenzija sergantiems pacientams kandesartanas sukelia nuo dozės priklausomą ilgalaikį arterinio kraujospūdžio sumažėjimą. Antihipertenzinį poveikį lemia sisteminio periferinio pasipriešinimo sumažėjimas, refleksinio širdies susitraukimų padažnėjimo nebūna. Nėra duomenų, kurie rodytų, kad pirma dozė sukeltų sunkią ar pernelyg didelę hipotenziją, arba kad nutraukus šio vaistinio preparato vartojimą, pasireikštų atoveiksmio hipertenzija.

Išgėrus vieną kandesartano cileksetilo dozę, antihipertenzinis poveikis paprastai pasireiškia per 2 val. Toliau vartojant bet kokią šio vaistinio preparato dozę, stipriausias kraujospūdį mažinantis poveikis pasireiškia per keturias savaites ir išlieka ilgalaikio gydymo metu. Metaanalizės duomenimis, vidutinis papildomas dozės padidinimo nuo 16 mg iki 32 mg kartą per parą sukeliamas poveikis yra nedidelis. Vis dėlto, atsižvelgiant į skirtingų asmenų reakcijos skirtumus, kai kuriems pacientams galima tikėtis stipresnio už vidutinį poveikio. Kartą per parą vartojamas kandesartano cileksetilas užtikrina veiksmingą ir stabilų kraujospūdžio sumažėjimą 24 val., skirtumas tarp stipriausiojo ir silpniausiojo poveikio šio intervalo metu būna mažas. Atlikti du atsitiktinių imčių, dvigubai koduoti klinikiniai tyrimai kandesartano ir losartano antihipertenziniam poveikiui bei toleravimui palyginti (juose dalyvavo 1 268 pacientai, sirgę lengva ar vidutinio sunkumo hipertenzija). Kartą per parą vartojant 32 mg kandesartano cileksetilo dozę, mažiausias kraujospūdžio (sistolinio/diastolinio) sumažėjimas buvo 13,1/10,5 mmHg, kartą per parą, vartojant 100 mg losartano kalio druskos dozę – 10/8,7 mmHg (sumažėjimo skirtumas – 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą blokuojančių vaistinių preparatų antihipertenzinis poveikis juodaodžiams pacientams yra silpnesnis negu kitiems (juodaodžių organizme renino koncentracija paprastai būna maža). Atviro klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo 5 156 diastoline hipertenzija sirgę pacientai, metu kandesartaną vartojusių juodaodžių pacientų kraujospūdis sumažėjo reikšmingai mažiau negu nejuodaodžių (atitinkamai 14,4/10,3 mmHg ir 19/12,7 mmHg, p<0,0001 / p<0,0001).

Kandesartanas didina inkstų kraujotaką ir neveikia glomerulų filtracijos greičio arba jį didina, inkstų kraujagyslių pasipriešinimas ir filtruojamoji frakcija sumažėja. 3 mėnesių trukmės klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo hipertenzija ir 2 tipo cukriniu diabetu su mikroalbuminurija sergantys pacientai, metu padidėjusiam kraujospūdžiui mažinti vartotas kandesartano cileksetilas sumažino albumino išskyrimą su šlapimu (albumino ir kreatinino santykis sumažėjo vidutiniškai 30 %, 95 % PI – 15‑42 %). Duomenų apie kandesartano poveikį inkstų pažeidimo progresavimui iki diabetinės nefropatijos šiuo metu nėra.

Kandesartano cileksetilo, kartą per parą vartojamo 8‑16 mg dozėmis (vidutinė dozė – 12 mg), poveikis sergamumui kardiovaskulinėmis ligomis ir mirštamumui nuo jų tirtas atsitiktinių imčių klinikinio tyrimo SCOPE (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly – pažintinės funkcijos ir prognozės senyvame amžiuje tyrimas) metu. Jame dalyvavę 4 937 senyvi pacientai (amžius – 70‑89 metai, 21 % buvo 80 metų ir vyresni), kurie sirgo lengva ar vidutinio sunkumo hipertenzija, buvo stebimi vidutiniškai 3,7 metų. Pacientai vartojo kandesartano cileksetilą arba placebą ir (pagal poreikį) kitų antihipertenzinių vaistinių preparatų. Kandesartano grupės pacientų kraujospūdis sumažėjo nuo 166/90 mmHg iki 145/80 mmHg, kontrolinės grupės – nuo 167/90 mmHg iki 149/82 mmHg. Statistiškai reikšmingos pagrindinės vertinamosios baigties, t. y. didžiųjų kardiovaskulinių reiškinių (kardiovaskulinės mirties, nemirtino insulto ir nemirtino miokardo infarkto), dažnio skirtumo nenustatyta. Kandesartano grupėje 1000 paciento metų tokių reiškinių buvo 26,7, kontrolinėje – 30 (santykinė rizika – 0,89, 95 % PI – 0,75‑1,06, p=0,19).

Dviem dideliais atsitiktinės atrankos, kontroliuojamais tyrimais (ONTARGET (angl. „ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial“) ir VA NEPHRON-D (angl. „The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes“)) buvo ištirtas AKF inhibitoriaus ir angiotenzino II receptorių blokatoriaus derinio vartojimas.

ONTARGET tyrime dalyvavo pacientai, kurių anamnezėje buvo širdies ir kraujagyslių ar smegenų kraujagyslių liga arba 2 tipo cukrinis diabetas ir susijusi akivaizdi organų-taikinių pažaida. VA NEPHRON-D tyrimas buvo atliekamas su pacientais, sergančiais 2 tipo cukriniu diabetu ir diabetine nefropatija.

Šie tyrimai neparodė reikšmingo teigiamo poveikio inkstų ir (arba) širdies ir kraujagyslių ligų baigtims ir mirštamumui, bet, palyginti su monoterapija, buvo pastebėta didesnė hiperkalemijos, ūminio inkstų pažeidimo ir (arba) hipotenzijos rizika. Atsižvelgiant į panašias farmakodinamines savybes, šie rezultatai taip pat galioja kitiems AKF inhibitoriams ir angiotenzino II receptorių blokatoriams.

Todėl pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

ALTITUDE (angl. „Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints“) tyrimu buvo siekiama ištirti, ar būtų naudingas aliskireno įtraukimas į standartinį pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu ir lėtine inkstų liga, širdies ir kraujagyslių liga arba abiem ligomis, gydymą AKF inhibitoriumi arba angiotenzino II receptorių blokatoriumi. Tyrimas buvo nutrauktas pirma laiko, nes padidėjo nepageidaujamų baigčių rizika. Mirčių nuo širdies ir kraujagyslių ligų ir insulto atvejų skaičius aliskireno grupėje buvo didesnis nei placebo grupėje, o nepageidaujami reiškiniai ir sunkūs nepageidaujami reiškiniai (hiperkalemija, hipotenzija ir inkstų funkcijos sutrikimai) aliskireno grupėje taip pat pasireiškė dažniau nei placebo grupėje.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija ir pasiskirstymas

Amlodipinas

Išgėrus gydomąją vaistinio preparato dozę, amlodipinas lengvai absorbuojamas, didžiausias jo kiekis kraujyje atsiranda per 6‑12 valandų po dozės išgėrimo. Apskaičiuotas absoliutus biologinis prieinamumas yra 64‑80 %. Pasiskirstymo tūris yra maždaug 21 l/kg kūno svorio. Tyrimais in vitro nustatyta, kad maždaug 97,5 % kraujyje esančio amlodipino būna prisijungusio prie plazmos baltymų.

Maistas įtakos amlodipino biologiniam prieinamumui neturi.

Kandesartanas

Išgertas kandesartano cileksetilas paverčiamas aktyvia medžiaga kandesartanu. Kandesartano absoliutus biologinis prieinamumas, pavartojus geriamojo kandesartano cileksetilo tirpalo, yra maždaug 40 %. Santykinis tablečių biologinis prieinamumas, palyginus su geriamuoju tirpalu, yra apie 34 % (jis svyruoja labai mažai), todėl apskaičiuotas absoliutus biologinis prieinamumas, išgėrus tabletę, yra 14 %. Išgėrus tabletę, vidutinė didžiausia koncentracija serume (C_max) susidaro po 3‑4 val. Didinant dozę terapinėse ribose, kandesartano koncentracija serume didėja tiesine tvarka. Su lytimi susijusių kandesartano farmakokinetikos skirtumų nepastebėta. Maistas neturi reikšmingos įtakos plotui po kandesartano koncentracijos ir laiko kreive (AUC). Daug (daugiau kaip 99 %) kandesartano būna prisijungusio prie plazmos baltymų. Kandesartano tariamasis pasiskirstymo tūris yra 0,1 l/kg kūno svorio.

Maistas įtakos kandesartano biologiniam prieinamumui neturi.

Biotransformacija ir eliminacija

Amlodipinas

Galutinės pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 35‑50 val., todėl amlodipiną galima vartoti kartą per parą. Amlodipinas ekstensyviai metabolizuojamas kepenyse į neveiklius metabolitus. Maždaug 10 % suvartotos dozės šalinama su šlapimu nepakitusiu pavidalu, 60 % – metabolitų pavidalu.

Kandesartanas

Daugiausia kandesartano eliminuojama nepakitusio su šlapimu ir tulžimi ir tik nedaug – vykstant metabolizmui kepenyse (CYP2C9). Turimais sąveikos tyrimų duomenimis, CYP2C9 ir CYP3A4 aktyvumo šis vaistinis preparatas neveikia. Tyrimų in vitro duomenimis, nėra tikėtina sąveika in vivo su vaistiniais preparatais, kurių metabolizmas priklauso nuo citochromo P450 izofermentų CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ar CYP3A4. Kandesartano galutinės pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 9 val. Vartojant kartotines dozes, organizme jo nesikaupia. Kandesartano bendras plazmos klirensas yra maždaug 0,37 ml/min./kg, inkstų –maždaug 0,19 ml/min./kg. Kandesartano eliminacija per inkstus vyksta glomerulų filtracijos ir aktyvios kanalėlių sekrecijos būdais. Išgėrus ¹⁴C žymėto kandesartano cileksetilo, maždaug 26 % dozės išskiriama su šlapimu kandesartano ir 7 % – neaktyvaus metabolito pavidalu, maždaug 56 % randama išmatose kandesartano ir 10 % – neaktyvaus metabolito pavidalu.

Farmakokinetika ypatingose populiacijose

Sutrikusi kepenų funkcija

Amlodipinas

Duomenų apie pacientų, kurių kepenų funkcija sutrikusi, gydymą amlodipinu yra labai nedaug. Kepenų nepakankamumu sergančių pacientų amlodipino klirensas sumažėja, dėl to prailgėja pusinės eliminacijos laikas ir maždaug 40‑60 % padidėja AUC.

Kandesartanas

Atlikti du tyrimai, kuriuose dalyvavo pacientai, kuriems buvo lengvas ir vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas. Vieno tyrimo duomenimis, kandesartano vidutinis AUC buvo didesnis maždaug 20 %, kito – 80 % (žr. 4.2 skyrių). Pacientų, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, gydymo šiuo vaistiniu preparatu patirties nėra.

Senyviems žmonėms

Amlodipinas

Laikotarpis, per kurį atsiranda didžiausia koncentracija senyvų žmonių plazmoje, buvo panašus į atitinkamą jaunesnių tiriamųjų rodmenį. Pastebėta amlodipino klirenso senyvų žmonių organizme mažėjimo, AUC didėjimo ir pusinės eliminacijos laiko ilgėjimo tendencija. Staziniu širdies nepakankamumu sergantiems pacientams AUC padidėjimas bei pusinės eliminacijos laiko pailgėjimas buvo toks, kokio ir tikėtasi šioje tirtoje amžiaus grupėje.

Kandesartanas

Senyvų (vyresnių kaip 65 metų) žmonių, palyginus su jaunais, plazmoje kandesartano C_max būna didesnė maždaug 50 %, AUC – maždaug 80 %. Vis dėlto, vartojant tokią pačią dozę, poveikis jaunų ir senyvų žmonių kraujospūdžiui bei nepageidaujamų reiškinių dažnis būna panašūs (žr. 4.2 skyrių).

Sutrikusi inkstų funkcija

Amlodipinas

Amlodipino koncentracijos pokyčiai nekoreliuoja su inkstų funkcijos sutrikimo laipsniu. Amlodipinas dializės metu nėra šalinamas.

Kandesartanas

Vartojant šį vaistinį preparatą kartotinai pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, kandesartano C_max padidėja maždaug 50 %, o AUC – maždaug 70 %, tačiau pusinės eliminacijos laikas nepakinta (palyginus su žmonėmis, kurių inkstų funkcija normali). Vartojant šį vaistinį preparatą pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, kandesartano C_max padidėja maždaug 50 %, AUC – maždaug 110 %, o galutinės pusinės eliminacijos laikas pailgėja maždaug dvigubai. Kandesartano AUC hemodializėmis gydomiems pacientams yra panašus į pacientų, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys 

Amlodipinas

Poveikio žiurkių ir pelių vislumui tyrimai parodė, kad dozės, kurios yra maždaug 50 kartų didesnės už maksimalią žmonėms rekomenduojamą dozę (remiantis mg/kg svorio), pavėlina ir pailgina atsivedimą ir mažina jauniklių išgyvenamumą.

Amlodipinas poveikio žiurkių vislumui poveikio neturėjo (patinai amlodipino vartojo 64, patelės - 14 parų iki poravimosi), kai vartota iki 10 mg/kg kūno svorio paros dozė (8 kartus* didesnė už maksimalią žmogui rekomenduojamą 10 mg dozę, skaičiuojant mg/m²). Kito tyrimo metu žiurkių patinai 30 parų vartojo amlodipino besilato dozę, panašią į vartojamą žmonių (skaičiuojant mg/kg kūno svorio), jiems sumažėjo folikulus stimuliuojančio hormono kiekis, testosterono kiekis, spermos tankis ir subrendusių spermijų bei Sertoli ląstelių kiekis.

Žiurkėms ir pelėms, dvejus metus su ėdalu vartojusioms 0,5 mg/kg, 1,25 mg/kg ar 2,5 mg/kg amlodipino paros dozes, kancerogeninio poveikio nebuvo pastebėta. Didžiausia vartota dozė (ši dozė pelėms, panašiai kaip ir žiurkėms, buvo du kartus* didesnė už didžiausią rekomenduojamą 10 mg gydomąją dozę žmogui, skaičiuojant mg/m²) buvo artima didžiausiai toleruojamai dozei pelėms, bet ne žiurkėms.

Mutageninio poveikio tyrimai su vaistiniu preparatu susijusio poveikio genų ar chromosomų lygmenyje neparodė.

* Apskaičiuota pacientui, kurio kūno svoris yra 50 kg.

Kandesartanas

Vėlyvuoju nėštumo laikotarpiu nustatytas toksinis poveikis vaisiui (žr. 4.6 skyrių).

Duomenų, kad kliniškai reikšmingos kandesartano dozės sukeltų nenormalų sisteminį ar organus taikinius pažeidžiantį poveikį, nėra. Ikiklinikiniai saugumo tyrimai parodė didelių kandesartano dozių poveikį pelių, žiurkių, šunų ir beždžionių inkstams bei eritrocitų parametrams. Kandesartanas sumažino eritrocitų parametrus (eritrocitų kiekį, hemoglobiną ir hematokritą). Kandesartano sukelti inkstų pokyčiai (intersticinis nefritas, kanalėlių išsiplėtimas ir bazofiliniai kanalėliai; padidėjusi šlapalo ir kreatinino koncentracija plazmoje) gali būti kraujospūdį mažinančio poveikio, dėl kurio pablogėja inkstų kraujotaka, pasekmė. Be to, kandesartanas sukėlė inkstų jukstaglomerulinių ląstelių hiperplaziją ar hipertrofiją, kurios priežastimi laikytas jo farmakologinis poveikis. Manoma, kad inkstų jukstaglomerulinių ląstelių hiperplazija ar hipertrofija nėra reikšminga, žmonėms vartojant terapines kandesartano dozes.

Duomenų apie kancerogeninį kandesartano poveikį negauta.

In vitro ir in vivo atliktų mutageninio poveikio testų duomenimis, kandesartanas mutageninio ar klastogeninio poveikio klinikinio vartojimo sąlygomis nesukelia.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Hidroksipropilceliuliozė

Laktozė monohidratas

Kroskarmeliozės natrio druska

Kukurūzų krakmolas

Trietilo citratas

Magnio stearatas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas 

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos 

Laikyti žemesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC/PE/PVDC//Al lizdinės plokštelės

Pakuotės dydis: 14, 28, 30, 56, 84, 90 arba 98 tabletės. 

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.