Bosentan Sandoz

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Bosentan Sandoz 62,5 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 62,5 mg bozentano (atitinka 64,541 mg bozentano monohidrato).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA 

Plėvele dengta tabletė (tabletė)

Šviesiai oranžinė, apskrita, abipus išgaubta 6 mm skersmens plėvele dengta tabletė.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Plautinės arterinės hipertenzijos (PAH) gydymas pacientams, sergantiems PSO III funkcinės klasės PAH, siekiant pagerinti fizinį pajėgumą ir palengvinti simptomus. Veiksmingumas buvo patvirtintas gydant:

• pirminę (idiopatinę ar paveldimą) PAH;
• antrinę PAH, sukeltą sklerodermijos be reikšmingos intersticinės plaučių ligos;
• PAH, susijusią su įgimtais šuntais tarp sisteminės ir plaučių kraujotakos bei Eizenmengerio ( Eisenmenger) fiziologija.

Tam tikras pagerėjimas stebėtas ir pacientams, sergantiems PSO II funkcinės klasės PAH (žr. 5.1 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Tabletes reikia gerti ryte ir vakare, valgant ar kitu laiku. Plėvele dengtos tabletės nuryjamos užsigeriant vandeniu.

Plautinė arterinė hipertenzija

Gydymą pradėti ir pacientą sekti turi tik gydytojas, turintis plautinės arterinės hipertenzijos gydymo patirties.

Suaugusių ligonių gydymą Bosentan Sandoz reikia pradėti nuo 62,5 mg dozės, vartojamos du kartus per parą 4 savaites ir po to dozę didinti iki 125 mg palaikomosios dozės, vartojamos du kartus per parą.

Tinkamai kontroliuojamų tyrimų metu 2 metų ir vyresniems pediatriniams pacientams optimali palaikomoji dozė nenustatyta. Tačiau pediatriniai farmakokinetikos duomenys rodo, kad bozentano koncentracija vaikų organizme apskritai buvo mažesnė, negu suaugusių pacientų ir nepadidėjo 2 mg/kg kūno masės du kartus per parą vartojamą Bosentan Sandoz dozę pakeitus didesne (žr. 5.2 skyrių). Remiantis šiais farmakokinetikos rezultatais mažai tikėtina, kad didesnės dozės būtų labiau veiksmingos; be to formaliai negalima paneigti, kad mažiems vaikams skiriamos didesnės dozės didins nepageidaujamų reiškinių dažnį. Klinikinių tyrimų, skirtų palyginti 2 mg/kg kūno masės ir 4 mg/kg kūno masės du kartus per parą vartojamų dozių veiksmingumo ir saugumo santykį vaikams, neatlikta.

Šio vaistinio preparato vartojimo mažesniems nei 2 metų vaikams klinikinė patirtis yra nedidelė.

Jeigu klinikinė būsena pablogėja (pvz., jei 6 minučių vaikščiojimo testo metu atstumas sumažėja bent 10%, palyginti įvertinimu, buvusiu su prieš gydymą), nepaisant to, kad Bosentan Sandoz buvo gydoma bent 8 savaites (tikslinę dozę vartojant bent 4 savaites), turi būti apsvarstyta, ar nevertėtų taikyti alternatyvų gydymą. Vis dėlto, kai kurie pacientai, kuriems 8 savaičių gydymas Bosentan Sandoz buvo neveiksmingas, gali palankiai reaguoti po papildomo 4 ar 8 savaičių gydymo.

Jeigu nepaisant gydymo Bosentan Sandoz klinikinė būklė vėliau (t.y. po kelių mėnesių gydymo) pablogėja, reikia iš naujo įvertinti gydymą. Kai kurių pacientų, kurie visai nereaguoja į gydymą Bosentan Sandoz, vartojant jį po 125 mg du kartus per parą, fizinis pajėgumas gali šiek tiek pagerėti, jei dozė padidinama iki 250 mg du kartus per parą. Reikia atidžiai įvertinti naudos ir rizikos santykį, atsižvelgiant į tai, kad toksinis poveikis kepenims priklauso nuo dozės (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Gydymo nutraukimas

Staigaus Bosentan Sandoz nutraukimo patirtis yra nedidelė. Staigaus ligos atsinaujinimo po nutraukimo požymių nepastebėta. Vis dėlto, siekiant išvengti galimo klinikinio pablogėjimo dėl ligos atsinaujinimo, reikia turėti omenyjei laipsnišką dozės mažinimą (dozę sumažinti pusiau per 3–7 paras). Gydymo nutraukimo metu rekomenduojamas intensyvesnis stebėjimas. Nusprendus nutraukti Bosentan Sandoz vartojimą, tai reikia atlikti laipsniškai, tuo pačiu metu pradedant alternatyvų gydymą.

Ypatingos populiacijos

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas (t.y., A klasės pagal Child-Pugh), dozės keisti nereikia (žr. 5.2 skyrių). Bosentan Sandoz draudžiama vartoti pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (žr. 4.3, 4.4 ir 5.2 skyrius).

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas, dozės keisti nereikia. Jos keisti nereikia ir dializuojamiems pacientams (žr. 5.2 skyrių).

Senyviems žmonėms

Vyresniems negu 65 metų amžiaus žmonėms dozės keisti nereikia.

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Vidutinio sunkumo arba sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, pvz., B arba C klasės pagal Child-Pugh (žr. 5.2 skyrių).
• Pradinis kepenų aminotransferazių, t.y. aspartato aminotransferazės (AST) ir (arba) alanino aminotransferazės (ALT), aktyvumo įvertinimas daugiau nei 3 kartus viršija viršutinę normos ribą (žr. 4.4 skyrių).
• Vartojimas kartu su ciklosporinu A (žr. 4.5 skyrių).
• Nėštumas (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).
• Vaisingo amžiaus moterys, nenaudojančios patikimų kontracepcijos būdų (žr. 4.4, 4.5 ir 4.6 skyrius).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Bosentan Sandoz veiksmingumas pacientams, sergantiems sunkia plautine arterine hipertenzija nenustatytas. Jei klinikinė būklė pablogėja, reikia apsvarstyti, neperėjus prie gydymo (pvz., epoprostenoliu), kuris rekomenduojamas esant sunkiai ligos stadijai (žr. 4.2 skyrių).

Bozentano naudos ir rizikos santykis pacientams, kuriems yra I PSO klasės plautinės arterinės hipertenzijos funkcinė būklė, nenustatytas.

Gydymą Bosentan Sandoz galima pradėti tik jeigu sisteminis sistolinis kraujospūdis yra didesnis kaip 85 mmHg.

Neįrodyta, kad Bosentan Sandoz daro palankų poveikį esamų pirštų opų gijimui.

Kepenų veikla

Su bozentanu susijęs kepenų aminotransferazių, t.y. aspartato ir (arba) alanino aminotransferazės (AST ir (arba) ALT) aktyvumo padidėjimas priklauso nuo dozės. Kepenų fermentų pokyčiai paprastai atsiranda per pirmas 26 gydymo savaites, tačiau gydymo eigoje gali atsirasti ir vėliau (žr. 4.8 skyrių). Šie padidėjimai iš dalies gali būti dėl konkurencinio tulžies druskų šalinimo iš kepenų ląstelių slopinimo, tačiau kiti mechanizmai, kurie nėra tiksliai nustatyti, tikriausiai taip pat susiję su kepenų funkcijos sutrikimu. Yra nepaneigtas bozentano kaupimasis hepatocituose, dėl kurio vyksta citolizė, sukelianti sunkius kepenų pažeidimus ir imuninio mechanizmo sutrikimus. Kepenų funkcijos sutrikimo rizika taip pat gali padidėti, kai kartu su bozentanu vartojama vaistinių preparatų, slopinančių tulžies druskų šalinimo siurblį, pvz., rifampicino, glibenklamido ir ciklosporino A (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius), tačiau duomenų apie tai yra nedaug.

Kepenų aminotransferazių aktyvumą reikia išmatuoti prieš pradedant gydymą ir paskui kas mėnesį tol, kol bus tęsiamas gydymas Bosentan Sandoz. Be to, kepenų aminotransferazių aktyvumą reikia matuoti 2 savaites po bet kokio dozės padidinimo.

Rekomendacijos, padidėjus ALT / AST aktyvumui

ALT / AST aktyvumas            Gydymo ir stebėjimo rekomendacijos

> 3 ir ≤ 5 × VNR                      Patvirtinti kitu kepenų tyrimu; jeigu patvirtinama, reikia nuspręsti dėl tolesnio Bosentan Sandoz vartojimo pagal konkretaus paciento situaciją. Gali reikėti sumažinti dozę arba nutraukti gydymą (žr. 4.2 skyrių). Toliau reikia stebėti aminotransferazių aktyvumą kas 2 savaitės. Jei aminotransferazių aktyvumas vėl tampa toks pat, koks buvo prieš gydymą, reikia toliau vartoti arba vėl pradėti vartoti Bosentan Sandoz toliau nurodytomis sąlygomis.

> 5 ir ≤ 8 × VNR                      Patvirtinti kitu kepenų tyrimu; jeigu patvirtinama, nutraukti gydymą ir stebėti aminotransferazių aktyvumą kas 2 savaitės. Jeigu aminotransferazių aktyvumas vėl tampa toks pat, koks buvo prieš gydymą, reikia toliau vartoti arba vėl pradėti vartoti Bosentan Sandoz toliau nurodytomis sąlygomis

> 8 × VNR                               Gydymą reikia nutraukti ir vėl pradėti vartoti Bosentan Sandoz nepatartina.

Atsiradus susijusių klinikinių kepenų pažeidimo simptomų, t.y. pykinimui, vėmimui, karščiavimui, pilvo skausmui, geltai, neįprastam apsnūdimui ar nuovargiui, į gripą panašiems simptomams (sąnarių, raumenų skausmui, karščiavimui), ir vėl pradėti vartoti Bosentan Sandoz nepatartina.

Gydymo atnaujinimas

Gydymo Bosentan Sandoz atnaujinimas turi būti apsvarstytas tik jeigu galima gydymo Bosentan Sandoz nauda yra didesnė nei galima rizika ir jeigu kepenų aminotransferazių aktyvumas yra toks, koks buvo prieš gydymą. Rekomenduojama pasikonsultuoti su kepenų ligų gydytoju. Vėl pradedant gydymą reikia vadovautis išsamiais nurodymais, pateiktais 4.2 skyriuje. Aminotransferazių aktyvumas turi būti patikrintas per 3 dienas po pakartotino gydymo pradžios, paskui po 2 savaičių ir po to pagal aukščiau pateiktas rekomendacijas.

VNR = viršutinė normos riba

Hemoglobino koncentracija

Gydymas bozentanu buvo susijęs su nuo dozės priklausomais hemoglobino koncentracijos sumažėjimais (žr. 4.8 skyrių). Placebu kontroliuotuose klinikiniuose tyrimuose su bozentanu susijęs hemoglobino koncentracijos sumažėjimas neprogresavo ir stabilizavosi po pirmų 4–12 gydymo savaičių. Hemoglobino koncentracijas rekomenduojama patikrinti prieš gydymo pradžią, kiekvieną mėnesį per pirmus 4 mėnesius ir po to kas ketvirtį. Jeigu hemoglobino koncentracija sumažėja kliniškai reikšmingai, reikia atlikti tolesnį įvertinimą ir tyrimą siekiant nustatyti priežastį ir specifinio gydymo poreikį. Vaistiniam preparatui jau esant rinkoje, gauta pranešimų apie eritrocitų masės perpylimo pareikalavusios anemijos atvejus (žr. 4.8 skyrių).

Vaisingo amžiaus moterys

Gydymo Bosentan Sandoz negalima pradėti vaisingo amžiaus moterims, nebent jos vartoja veiksmingą kontracepcijos metodą (žr. 4.5 skyrių) ir prieš pradedant gydymą atliktas nėštumo testas yra neigiamas (žr. 4.6 skyrių).

Prieš pradedant vaisingo amžiaus moters gydymą Bosentan Sandoz, reikia patikrinti, ar moteris nėra nėščia, tinkamai patarti dėl numatytų patikimų kontracepcijos metodų vartojimo ir pradėti taikyti patikimą kontracepcijos metodą. Pacientės ir vaistinį preparatą išrašantys gydytojai privalo žinoti, kad vartojant Bosentan Sandozr dėl galimos farmakokinetinės sąveikos hormoniniai kontraceptikai gali tapti neveiksmingi (žr. 4.5 skyrių). Dėl šios priežasties vaisingo amžiaus moterims naudoti hormoninius kontraceptikus (įskaitant geriamuosius, injekuojamuosius, transderminius ir implantuojamuosius), kaip vienintelį kontracepcijos metodą, negalima, o kartu reikia taikyti ir papildomą arba alternatyvų patikimą kontracepcijos metodą. Esant bet kokioms abejonėms, kokį kontracepcijos metodą pasiūlyti konkrečiai pacientei, rekomenduojama pasikonsultuoti su ginekologu.

Dėl galimo hormoninių kontraceptikų neveiksmingumo gydymo Bosentan Sandoz metu, taip pat įvertinant tai, kad nėštumo metu smarkiai padidėja plautinės hipertenzijos rizika, gydymo Bosentan Sandoz metu ankstyvam nėštumo aptikimui rekomenduojama nėštumo testą atlikti kas mėnesį.

Plaučių venų okliuzinė liga

Buvo pranešta apie plaučių edemos atvejus sergantiems plaučių venų okliuzine liga pacientams, kurie vartojo kraujagysles plečiančių vaistinių preparatų (daugiausia prostaciklinų). Vadinasi, atsiradus plaučių edemos požymiams vartojant Bosentan Sandoz sergantiems PAH pacientams, reikia turėti omenyje sąsajos su venų okliuzine liga galimybę. Vaistiniam preparatui esant rinkoje pranešimų apie plaučių edemą gydomiems Bosentan Sandoz pacientams, kuriems buvo įtarta plaučių venų okliuzinė liga, gauta retai.

Pacientai, kuriems yra plautinė arterinė hipertenzija kartu su kairiojo skilvelio nepakankamumu

Pacientų, kuriems yra su plautinė hipertenzija kartu su kairiojo skilvelio funkcijos sutrikimu, specifinio tyrimo neatlikta. Vis dėlto placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo metu 1611 pacientų, kuriems nustatytas sunkus lėtinis širdies nepakankamumas (LŠN), buvo gydomi vidutiniškai 1,5 metų (804 pacientai buvo gydomi bozentanu ir 807 pacientai – placebu) (tyrimas AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]). Šio tyrimo metu per pirmąsias 4–8 gydymo bozentanu savaites padidėjo hospitalizacijų dėl LŠN dažnis, kuris galėjo būti dėl skysčio susilaikymo. Šiame tyrime skysčio susilaikymas pasireiškė ankstyvu svorio padidėjimu, hemoglobino koncentracijos sumažėjimu ir kojų edemų dažnio padidėjimu. Šio tyrimo pabaigoje tarp gydytų bozentanu ir placebu pacientų grupių nebuvo nei bendro hospitalizacijų dėl širdies nepakankamumo atvejų, nei mirtingumo skirtumų. Dėl šios priežasties rekomenduojama stebėti, ar pacientams nesusilaiko skystis (pvz., padidėja svoris), ypač jeigu jie kartu kenčia nuo sunkaus sistolinės funkcijos sutrikimas. Jeigu tai pasireiškia, rekomenduojama pradėti gydymą diuretikais arba reikia padidinti esamų diuretikų dozę. Gydymą diuretikais reikėtų skirti pacientams, kuriems skysčių susilaikymas buvo akivaizdus prieš pradedant gydyti Bosentan Sandoz.

Su ŽIV infekcija susijusi plautinė arterinė hipertenzija

Yra nedaug klinikinių tyrimų duomenų apie Bosentan Sandoz vartojimą pacientams, kuriems yra PAH, susijusi su ŽIV infekcija, gydytiems antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais (žr. 5.1 skyrių). Bozentano sąveikos su lopinaviru, kuris sustiprintas ritonaviru, tyrime su sveikais asmenimis nustatytas bozentano koncentracijos plazmoje padidėjimas, kuris buvo didžiausias per pirmąsias 4 gydymo dienas (žr. 4.5 skyrių). Pradėjus gydyti Bosentan Sandoz pacientus, kuriems reikalingi ritonaviru sustiprinti proteazės inhibitoriai, reikia atidžiai stebėti, ar pacientas toleruoja Bosentan Sandoz (ypač pradinės fazės pradžioje), kreipiant ypatingą dėmesį į hipotenzijos riziką ir kepenų funkcijos tyrimus. Negalima paneigti ilgalaikės toksinio poveikio kepenims ir nepageidaujamų hematologinių reiškinių rizikos, jeigu bozentanas yra vartojamas kartu su vaistiniais preparatais nuo retrovirusų. Kadangi yra potenciali tokios sąveikos, susijusios su indukuojančiu bozentano poveikiu CYP450 sistemai (žr. skyrių 4.5), galinčios sumažinti antiretrovirusinio gydymo veiksmingumą, galimybė, tokius pacientus taip pat reikia atidžiai stebėti dėl jų ŽIV infekcijos.

Antrinė plautinė hipertenzija dėl lėtinės obstrukcinės plaučių ligos (LOPL)

Bozentano saugumas ir toleravimas buvo tiriamas žvalgomajame, nekontroliuojamame 12 savaičių trukmės tyrime, kuriame dalyvavo 11 pacientų, sergančių sunkios LOPL (GOLD klasifikacijos III stadija) sukelta antrine plautine hipertenzija. Buvo pastebėta, kad padidėjo minutinė ventiliacija bei sumažėjo įsotinimas deguonimi ir dažniausiai pasireiškęs nepageidaujamas reiškinys buvo dusulys, kuris pranyko nustojus vartoti bozentaną.

Vartojimas kartu su kitais vaistiniais preparatais

Glibenklamidas. Bosentan Sandoz turi būti nevartojama kartu su glibenklamidu dėl didesnės kepenų aminotransferazių aktyvumo padidėjimo rizikos (žr. 4.5 skyrių). Pacientams, kuriems reikalingas priešdiabetinis gydymas, turi būti taikomas alternatyvus gydymas nuo diabeto.

Flukonazolas. Bosentan Sandoz vartoti kartu su flukonazolu nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių). Nors šis derinys netirtas, jis gali sukelti žymų bozentano koncentracijos padidėjimą plazmoje.

Rifampicinas. Bosentan Sandoz nerekomenduojama vartoti kartu su rifampicinu (žr. 4.5 skyrių).

Bosentan Sandoz vartoti kartu ne tik su CYP3A4 inhibitoriumi, bet ir su CYP2C9 inhibitoriumi turi būti vengiama (žr. 4.5 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Bozentanas yra citochromo P450 (CYP) izofermentų CYP2C9 ir CYP3A4 induktorius. In vitro duomenys taip pat rodo CYP2C19 indukciją. Dėl tos priežasties medžiagų, kurias metabolizuoja minėti fermentai, koncentracija plazmoje sumažės, jeigu kartu vartojama Bosentan Sandoz. Reikia atsižvelgti šių izofermentų metabolizuojamų vaistinių preparatų pakitusio veiksmingumo galimybę. Šių vaistinių preparatų dozavimą gali tekti koreguoti pradėjus kartu taikyti gydymą Bosentan Sandoz, pakeitus dozę arba nutraukus jo vartojimą.

Bozentaną metabolizuoja CYP2C9 ir CYP3A4. Šių izofermentų slopinimas gali padidinti bozentano koncentraciją plazmoje (žr. ketokonazolas). CYP2C9 inhibitorių įtaka bozentano koncentracijai netirta. Šį derinį reikia vartoti atsargiai. Vartojant kartu su flukonazolu, kuris labiausiai slopina CYP2C9, tačiau tam tikru laipsniu ir CYP3A4, gali žymiai padidėti bozentano koncentracija plazmoje. Šis derinys nerekomenduojamas. Dėl tos pačios priežasties vartoti tiek stipraus CYP3A4 inhibitoriaus (pvz., ketokonazolo, itrakonazolo arba ritonaviro), tiek CYP2C9 inhibitoriaus (pvz., vorikonazolo) kartu su Bosentan Sandoz nerekomenduojama.

Ciklosporinas A. Vartoti Bosentan Sandoz kartu su ciklosporinu A (kalcineurino inhibitoriumi) yra draudžiama (žr. 4.3 skyrių). Nustatyta, kad vartojant šių vaistinių preparatų kartu, pradinė mažiausia bozentano koncentracija buvo maždaug 30 kartų didesnė, nei vartojant vieno bozentano. Nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai, bozentano koncentracija plazmoje buvo 3 – 4 kartus didesnė, nei vartojant vieno bozentano. Šios sąveikos mechanizmas tikriausiai yra ciklosporino sukeltas bozentano patekimo į hepatocitus tarpininkaujant baltymui pernešėjui slopinimas. Ciklosporino A (CYP3A4 substrato) koncentracija kraujyje sumažėjo maždaug 50 %. Tai tikriausiai dėl bozentano sukeltos CYP3A4 indukcijos.

Takrolimuzas, sirolimuzas. Bosentan Sandoz vartojimas kartu su takrolimuzu ar sirolimuzu žmonėms netirtas, tačiau skiriant takrolimuzą ar sirolimuzą kartu su Bosentan Sandoz gali padidėti bozentano koncentracija plazmoje, kaip atsitinka preparatą vartojant kartu su ciklosporinu A. Kartu vartojamas Bosentan Sandoz gali sumažinti takrolimuzo ar sirolimuzo koncentracijas plazmoje. Dėl to nepatartina vartoti Bosentan Sandoz kartu su ir takrolimuzu ar sirolimuzu. Pacientus, kuriems būtinas toks preparatų derinys, reikia atidžiai stebėti dėl nepageidaujamų reiškinių, susijusių su Bosentan Sandoz ir takrolimuzo ar sirolimuzo koncentracijomis kraujyje.

Glibenklamidas. Vartojant jį kartu su bozentanu, skiriamu po 125 mg dukart per parą 5 dienas, glibenklamido (CYP3A4 substrato) koncentracija plazmoje sumažėjo 40%, kartu galimas reikšmingas hipoglikeminio poveikio sumažėjimas. Bozentano koncentracijos plazmoje taip pat sumažėjo 29%. Be to, pacientams, kurie vartojo minėtų vaistinių preparatų derinį, dažniau pastebėtas aminotransferazių aktyvumo padidėjimas. Ir glibenklamidas, ir bozentanas slopina tulžies druskų šalinimo siurblį, kas gali paaiškinti aminotransferazių aktyvumo padidėjimą. Atsižvelgiant į tai, šio derinio turi būti nevartojama. (žr. 4.4 skyrių). Duomenų apie vaistų sąveiką su kitais sulfonilurėjos dariniais nėra.

Hormoniniai kontraceptikai. Vartojant bozentano po 125 mg dukart per parą 7 dienas kartu su viena geriamo kontraceptiko doze, kurios sudėtyje yra 1 mg noretisterono ir 35 mikrogramai etinilestradiolio, noretisterono AUC sumažėjo 14 %, o etinilestradiolio – 31 %. Vis dėlto, kai kuriems asmenims noretisterono ekspozicija sumažėjo net iki 56 %, o etinilestradiolio – iki 66 %. Todėl manoma, kad tik hormoniniai kontraceptikai (nepriklausomai nuo jų vartojimo būdo: pvz., geriamieji, transderminiai ar implantuojamieji), nėra patikimas kontracepcijos būdas (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).

Varfarinas. Vartojant jį kartu su bozentanu, skiriamu po 500 mg dukart per parą 6 dienas, S-varfarino (CYP2C9 substrato) ir R-varfarino (CYP3A4 substrato) koncentracija plazmoje sumažėjo atitinkamai 29% ir 38%. Klinikinė patirtis bozentaną skiriant kartu su varfarinu pacientams, kuriems yra plautinė arterinė hipertenzija, parodė, kad nebuvo kliniškai aktualių tarptautinio normalizuoto santykio (INR) ar varfarino dozės (lyginant pradines dozes su dozėmis gydymo pabaigoje) pokyčių.

Be to, tyrimo metu varfarino dozės pakeitimų dažnis dėl INR pokyčių ar dėl nepageidaujamų reiškinių buvo panašus ir bozentanu, ir placebu gydomiems pacientams. Pradėjus vartoti bozentano, varfarino ir panašių geriamųjų antikoaguliantų dozės priderinimas nereikalingas, tačiau rekomenduojama intensyviau stebėti INR, ypač pradedant vartoti bozentaną ir dozės didinimo titruojant laikotarpiu.

Simvastatinas. Vartojant jį kartu su bozentanu, skiriamu po 125 mg dukart per parą 5 dienas, sumažėjo simvastatino (CYP3A4 substrato) ir jo aktyvaus β-hidroksirūgšties metabolito koncentracija kraujo plazmoje atitinkamai 34% ir 46%. Vartojamas kartu simvastatinas bozentano koncentracijos plazmoje neveikė. Turi būti apgalvotas cholesterolio kiekio stebėjimas ir vėlesnis  dozavimo priderinimas.

Ketokonazolas. Vartojant bozentano 62,5 mg dukart per parą 6 dienas kartu su ketokonazolu, stipriu CYP3A4 inhibitoriumi, bozentano koncentracija plazmoje padidėjo maždaug 2 kartus. Manoma, kad Bosentan Sandoz dozę priderinti nebūtina. Nors tai ir nebuvo nustatyta atliekant in vivo tyrimus, panašaus bozentano koncentracijos plazmoje padidėjimo galima tikėtis ir su kitais stipriais CYP3A4 inhibitoriais (pvz., itrakonazolu arba ritonaviru). Vis dėlto, derinant šį vaistinį preparatą su CYP3A4 inhibitoriumi, pacientams, kurie yra silpni CYP2C9 metabolizuotojai, būna rizika, kad bozentano koncentracija plazmoje gali padidėti dar labiau ir dėl to gali įvykti žalingų nepageidaujamų reiškinių.

Rifampicinas. 9 sveikiems asmenims 7 dienas skyrus bozentano 125 mg dukart per parą kartu su stipriu CYP2C9 ir CYP3A4 induktoriumi rifampicinu, bozentano koncentracija plazmoje sumažėjo 58 %, o vienu atveju šis sumažėjimas siekė beveik 90 %. Dėl to tikėtina, kad skiriant kartu su rifampicinu, bozentano poveikis žymiai sumažės. Duomenų apie kitus CYP3A4 induktorius, pvz., karbamazepiną, fenobarbitalį, fenitoiną ir jonažoles, nepakanka, tačiau manoma, kad šiuos preparatus vartojant kartu sumažės sisteminė bozentano ekspozicija. Negalima paneigti, kad poveikio sumažėjimas bus kliniškai reikšmingas.

Epoprostenolis. Nedideli tyrimų, kurių metu 10 pediatrinių pacientų buvo gydyti bozentano ir epoprostenolio deriniu (AC-052-356 (BREATHE-3)), duomenys rodo, kad tiek po vienkartinės, tiek po daugkartinės dozės suvartojimo bozentano C_max ir AUC reikšmės buvo tokios pat pacientams, kuriems nebuvo arba buvo nuolat infuzuojamas epoprostenolis (žr. 5.1 skyrių).

Sildenafilis. Sveikiems savanoriams 6 dienas vartojant po 125 mg bozentano dukart per parą (susidarius pusiausvyrinei koncentracijai) kartu su sildenafiliu, skiriamu po 80 mg tris kartus per parą (susidarius pusiausvyrinei koncentracijai), sildenafilio AUC sumažėja 63 %, o bozentano AUC padidėja 50 %. Vartojimo abiejų vaistinių preparatų kartu atveju rekomenduojama laikytis atsargumo.

Dioksinas. 7 dienas vartojant digoksino kartu su bozentanu, skiriamu po 500 mg dukart per parą, digoksino AUC sumažėjo 12 %, C_max sumažėjo 9 %, o C_min – 23 %. Šios sąveikos mechanizmas gali būti P-glikoproteino indukcija. Mažai tikėtina, kad ši sąveika yra kliniškai aktuali.

Lopinaviras ir ritonaviras (ir kiti ritonaviru sustiprinti proteazės inhibitoriai). Sveikiems savanoriams 9,5 paros vartojus 125 mg bozentano dukart per parą kartu su 400 mg lopinaviro + 100 mg ritonaviro bozentano koncentracija plazmoje iš pradžių buvo maždaug 48 kartus didesnė, negu išmatuotoji pavartojus vien bozentano. Devintą parą bozentano koncentracija plazmoje buvo 5 kartus didesnė, nei pavartojus vien bozentano. Labiausiai tikėtinos šios sąveikos priežastys yra ritonaviro sukeltas patekimo į hepatocitus tarpininkaujant pernešančiam baltymui ir CYP3A4 slopinimas, tuo būdu sumažinant bozentano klirensą. Jeigu vaisto skiriama kartu su lopinaviru ir ritonaviru arba kitais ritonaviru sustiprintais proteazės inhibitoriais, reikia atidžiai stebėti, ar pacientas toleruoja Bosentan Sandoz.

Po 9,5 paros vartojimo kartu su bozentanu lopinaviro ir ritonaviro ekspozicija plazmoje sumažėjo iki kliniškai nereikšmingo dydžio (lopinaviro maždaug 14 %, o ritonaviro – 17 %). Vis dėlto, visiška indukcija bozentanu pasiekta nebuvo, todėl negalima paneigti tolesnio proteazės inhibitorių mažėjimo. Rekomenduojama atitinkamai stebėti ŽIV gydymą. Panašus poveikis tikriausiai tikėtinas ir vartojant kitų ritonaviru sustiprintų proteazės inhibitorių (žr. 4.4 skyrių).

Kiti preparatai nuo retrovirusų: Dėl duomenų stokos specialių rekomendacijų kitų rinkoje esančių preparatų nuo retrovirusų atžvilgiu duoti negalima. Pabrėžiama, kad dėl žymaus nevirapino toksinio poveikio kepenims, kuris gali dar padidėti dėl bozentano toksinio poveikio kepenims, šio derinio skirti nerekomenduojama.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (teratogeniškumą, embriotoksiškumą, žr. 5.3 skyrių). Patikimų duomenų apie Bosentan Sandoz vartojimą nėščioms moterims nėra. Potenciali rizika žmonėms vis dar nežinoma. Bosentan Sandoz nėštumo metu skirti draudžiama (žr. 4.3. skyrių).

Vartojimas vaisingo amžiaus moterims

Prieš pradedant gydyti Bosentan Sandoz vaisingo amžiaus moteris reikia patikrinti, ar moteris nėra nėščia, tinkamai patarti dėl patikimų kontracepcijos metodų vartojimo ir pradėti taikyti patikimą kontracepcijos metodą. Pacientės ir vaistinį preparatą išrašantys gydytojai privalo žinoti, kad dėl galimos farmakokinetinės sąveikos hormoninius kontraceptikus Bosentan Sandoz gali padaryti neveiksmingais (žr. 4.5 skyrių). Vadinasi, vaisingo amžiaus moterys turi nevartoti hormoninių kontraceptikų (įskaitant geriamas, švirkščiamas, poodines arba implantuojamas formas), kaip vienintelio kontracepcijos metodo, bet turi taikyti papildomus ar alternatyvius patikimus kontracepcijos metodus. Esant bet kokioms abejonėms, kokį kontracepcijos metodą pasiūlyti konkrečiai pacientei, reikia pasikonsultuoti su ginekologu. Dėl galimos hormoninės kontracepcijos susilpnėjimo gydymo Bosentan Sandoz metu, taip pat įvertinant tai, kad nėštumo metu smarkiai padidėja plautinės hipertenzijos rizika, gydymo Bosentan Sandoz metu ankstyvam nėštumo aptikimui rekomenduojama kas mėnesį atlikti nėštumo testą.

Žindymas

Nežinoma, ar bozentanas išskiriamas su moters pienu. Gydymo Bosentan Sandoz metu žindyti nerekomenduojama.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Bosentan Sandoz poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Bosentan Sandoz gali sukelti galvos svaigimą, kuris gali veikti gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

20-tyje placebu kontroliuojamų tyrimų, atliktų įvairių terapinių indikacijų atveju, iš viso bozentanu buvo gydyti 2486 pacientai, vartoję nuo 100 mg iki 2000 mg paros dozes, ir 1838 pacientai, vartoję placebą. Vidutinė gydymo trukmė buvo 45 savaitės. Dažniausios nepageidaujamos reakcijos į vaistą (pasireiškusios ne mažiau nei 1% bozentaną vartojusių pacientų ir mažiausiai 0,5 % didesniu, nei placebo grupėje, dažniu) pranešimuose buvo galvos skausmas (11,5 %, palyginti su 9,8 %), edema/skysčių susilaikymas (13,2 %, palyginti su 10,9 %), nenormalūs kepenų veiklos tyrimų rezultatai (10,9 %, palyginti su 4,6 %) ir anemija/hemoglobino kiekio sumažėjimas (9,9 %, palyginti su 4,9 %).

Gydymas bozentanu buvo susijęs su nuo dozės priklausomu kepenų aminotransferazių aktyvumo padidėjimu ir hemoglobino koncentracijos sumažėjimu (žr. 4.4 skyrių „Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės“).

20-ties placebu kontroliuojamų bozentano tyrimų metu nustatytos nepageidaujamos reakcijos/nepageidaujamas poveikis, yra suklasifikuoti pagal dažnį, remiantis šiuo susitarimu: labai dažnas (≥ 1/10); dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10); nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100); retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000); labai retas (< 1/10 000).

Parnešimai, po vaisto patekimo į rinką, yra pateikti kursyvu, dažnio kategorijos pagrįstos bozentano nepageidaujamų reiškinių pranešimų, gautų iš 20 placebu kontroliuojamų tyrimų, dažniu.

Dažnio klasifikacijoje neatsižvelgiama į kitus veiksnius, pvz., skirtingą tyrimų trukmę, esamas kitas ligas ir paciento būklę tyrimo pradžioje. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka. Kliniškai reikšmingų nepageidaujamo poveikio skirtumų tarp bendro duomenų komplekto ir patvirtintų indikacijų nepastebėta.

¹ Dažnis negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis.

² Pranešta, kad padidėjusio jautrumo reakcijų pasireiškė 9,9 % bozentaną vartojusių ir 9,1 % placebą vartojusių pacientų.

³ Pranešta, kad galvos skausmą patyrė 11,5 % bozentaną vartojusių ir 9,8 % placebą vartojusių pacientų.

⁴ Šių tipų reakcijos gali būti susijęs su pagrindine liga.

⁵ Pranešta, kad edema arba skysčių susilaikymas pasireiškė 13,2 % bozentaną vartojusių ir 10,9 % placebą vartojusių pacientų.

Po vaistinio preparato patekimo į rinką labai retai gauta pranešimų apie nepaaiškinamos kepenų cirozės, atsiradusios po ilgai trukusio gydymo Bosentan Sandoz, atvejus pacientams, kurie sirgo daugeliu lydinčiųjų ligų ir vartojo kitų vaistinių preparatų. Taip pat retai gauta pranešimų apie kepenų nepakankamumo atvejus. Tokie atvejai patvirtina būtinybę griežtai laikytis kas mėnesį atliekamų kepenų funkcijos patikrinimų grafiko visą gydymo Bosentan Sandoz laikotarpį (žr. 4.4 skyrių).

Nekontroliuojami pediatrinių pacientų, sergančių PAH, tyrimai (AC-052-356 (BREATHE-3); AC-052-365 [FUTURE 1])

Saugumo duomenys šios populiacijos pacientams (BREATHE-3: n = 19, dukart per parą buvo vartojama 2 mg/kg kūno svorio bozentano, gydymas truko 12 savaičių; FUTURE 1: n = 36, iš pradžių 4 savaites dukart per parą buvo vartojama 2 mg/kg kūno svorio bozentano, po to 12 savaičių dukart per parą buvo vartojama 4 mg/kg kūno svorio dozė) buvo panašūs į pagrindiniuose suaugusiųjų, sergančių PAH, tyrimuose nustatytus saugumo duomenis . Tyrime BREATHE-3 dažniausiai pasireiškę nepageidaujami reiškiniai buvo staigus veido paraudimas (21 %), galvos skausmas ir nenormalūs kepenų tyrimų rezultatai (po 16 %). Tyrime FUTURE 1 dažniausiai pasireiškę nepageidaujami reiškiniai buvo infekcijos (33 %) ir pilvo skausmas arba nemalonus pojūtis pilve (19 %). FUTURE 1 tyrime kepenų fermentų padidėjimo nenustatyta.

Laboratorinių tyrimų pokyčiai

Kepenų funkcijos tyrimų pokyčiai

Klinikinės programos metu nuo dozės priklausomas kepenų aminotransferazių aktyvumo padidėjimas paprastai atsirasdavo per pirmas 26 gydymo savaites, išsivystydavo palaipsniui ir dažniausiai buvo besimptomis. Po vaistinio preparato patekimo į rinką buvo pranešta apie retus kepenų cirozės ir kepenų nepakankamumo atvejus.

Šio nepageidaujamo poveikio poveikio mechanizmas yra neaiškus. Šis aminotransferazių aktyvumo padidėjimas gali išnykti savaime tęsiant gydymą palaikomąja Bosentan Sandoz doze arba dozę sumažinus, tačiau gali prireikti padaryti gydymo pertrauką arba nutraukti gydymą (žr. 4.4 skyrių).

20 integruotų placebu kontroliuotų klinikinių tyrimų metu kepenų aminotransferazių aktyvumas ≥ 3 kartus viršijo viršutinę normos ribą (VNR) 11,2 % pacientų, gydytų bozentanu, palyginti su 2,4% pacientų, gydytų placebu. Iki ≥ 8 × VNR padidėjimas buvo pastebėtas 3,6% bozentanu gydytų pacientų ir 0,4% gydytų placebu. Aminotransferazių aktyvumo padidėjimas buvo susijęs su bilirubino padidėjimu (≥ 2 × VNR) be tulžies obstrukcijos požymių 0,2 % (5 pacientams) bozentanu ir 0,3 % (6 pacientams) placebu gydytų pacientų.

Hemoglobinas

Apie hemoglobino koncentracijos sumažėjimą žemiau 10 g/dl, palyginti su prieš gydymą buvusia koncentracija, buvo pranešta 8,0% pacientų, gydytų bozentanu ir 3,9 % pacientų, gydytų placebu (žr.4.4 skyrių).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt

4.9 Perdozavimas

Sveiki žmonės suvartojo ne didesnę kaip 2400 mg vienkartinę bozentano dozę ir jo buvo skiriama ne didesnėmis kaip 2 000 mg paros dozėmis 2 mėnesius pacientams, sergantiems kitomis ligomis, nei plautinė hipertenzija. Dažniausias nepageidaujamas reiškinys buvo silpnas ar vidutinio stiprumo galvos skausmas.

Didelis perdozavimas gali sukelti ryškią hipotenziją, reikalaujančią aktyvaus širdies ir kraujagyslių sistemos palaikomojo gydymo. Vaistinio preparato buvimo rinkoje laikotarpiu gautas vienas pranešimas apie perdozavimą vyriškos lyties paaugliui, kuris suvartojo 10000 mg bozentano. Jam atsirado pykinimas, vėmimas, hipotenzija, galvos svaigimas, prakaitavimas ir sumažėjęs vaizdo ryškumas. Pradėjus taikyti kraujospūdį palaikantį gydymą per 24 valandas pacientas visiškai pasveiko. Pastaba: dialize bozentanas nepašalinamas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Bendrosios savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti antihipertenziniai vaistai, ATC kodas – C02KX01

Veikimo mechanizmas

Bozentanas yra dvigubas endotelino receptorių antagonistas (ERA), kuriam būdingas afinitetas endotelino A ir B (ETA ir ETB) receptoriams. Bozentanas mažina ir plaučių, ir sisteminį kraujagyslių pasipriešinimą, sukeldamas minutinio širdies tūrio padidėjimą nepadidinant širdies ritmo.

Neurohormonas endotelinas-1 (ET-1) yra vienas iš stipriausių žinomų vazokonstriktorių, jis taip pat gali skatinti fibrozę, ląstelių proliferaciją, širdies hipertrofiją ir remodeliavimą ir yra palankus uždegimui. Šie efektai pasireiškia tarpininkaujant endotelinui, kuris prisijungia prie ETA ir ETB receptorių, esančių endotelyje ir kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėse. ET-1 koncentracijos audiniuose ir plazmoje padidėjimas esant kai kuriems širdies ir kraujagyslių sutrikimams bei jungiamojo audinio ligoms, įskaitant plautinę arterinę hipertenziją, sklerodermiją, ūmų ir lėtinį širdies nepakankamumą, miokardo išemiją, sisteminę hipertenziją ir aterosklerozę, rodo ET-1 vaidmenį minėtų ligų patogenezėje. Esant plautinei arterinei hipertenzijai ir širdies funkcijos nepakankamumui, kai nėra antagonizmo endotelino receptoriams, padidėjusios ET-1 koncentracijos stipriai koreliuoja su šių ligų sunkumu ir prognoze.

Bozentanas konkuruoja su ET-1 ir kitais ET peptidais dėl prisijungimo prie ETA ir ETB receptorių, jo afinitetas ETA receptoriams (Ki = 4,1–43 nanomolių) kiek didesnis, nei ETB receptoriams (Ki = 38-730 nanomolių). Bozentanas yra specifinis ET receptorių antagonistas ir nesijungia su kitais receptoriais.

Veiksmingumas

Gyvūnų modeliai

Plautinės hipertenzijos gyvūnų modeliuose nuolatinis bozentano vartojimas per virškinimo traktą sumažino plaučių kraujagyslių pasipriešinimą ir plaučių kraujagyslių bei dešiniojo skilvelio hipertrofiją. Plaučių fibrozės gyvūnų modelyje bozentanas sumažino kolageno sankaupas plaučiuose.

Veiksmingumas suaugusiems pacientams, kurie serga plautine arterine hipertenzija

Buvo atlikti du atsitiktinių imčių, dvigubai akli, daugiacentriniai, placebu kontroliuoti klinikiniai tyrimai atitinkamai 32 (tyrimas AC-052-351) ir 213 (tyrimas AC-052-352 [BREATHE-1]) suaugusių ligonių, sergančių III–IV PSO funkcinės klasės plautine hipertenzija (pirmine plautine hipertenzija arba antrine plautine hipertenzija dažniausiai dėl sklerodermijos). 4 savaites dukart per parą pavartojus 62,5 mg bozentano, šiuose tyrimuose tirtos palaikomosios dozės buvo 125 mg dukart per parą AC-052-351 tyrime ir 125 mg dukart per parą bei 250 mg dukart per parą AC-052-352 tyrime. 

Bozentanas buvo skirtas papildomai prie pacientams tuo laiku taikomo gydymo, kuriame galėjo būti antikoaguliantų, kraujagysles plečiančių vaistinių preparatų (pvz., kalcio kanalų blokatorių), diuretikų, deguonies ir digoksino derinys, tačiau ne epoprostenolis. Kontrolė buvo placebas kartu su tuo laiku taikomu gydymu. 

Kiekvieno tyrimo pagrindinė vertinamoji baigtis buvo pokyčiai, einant 6 minutes tam tikrą atstumą pėsčiomis, 12-tą savaitę pirmojo tyrimo metu ir 16-tą savaitę antrojo tyrimo metu. Abiejų tyrimų metu gydant bozentanu fizinis pajėgumas žymiai padidėjo. Placebu koreguotas nueito atstumo padidėjimas, palyginti su tyrimo pradžia, buvo 76 metrai (p = 0,02; t-testas) ir 44 metrai (p = 0,0002; Mann-Whitney U testas) pagrindinėje vertinamojoje baigtyje, atitinkamai kiekvieno tyrimo metu. Skirtumai tarp grupės, vartojusios 125 mg dozę du kartus per parą, ir grupės, kuri vartojo 250 mg dozę du kartus per parą, nebuvo statistiškai reikšmingi, tačiau pastebėtas polinkis gerėti fiziniam pajėgumui vartojant po 250 mg vaistinio preparato du kartus per parą.

Nueitą atstumą rodančių duomenų pagerėjimas tapo matomas po 4 savaičių gydymo, akivaizdus po 8 savaičių gydymo ir išsilaikė iki 28 savaičių gydomame dvigubai aklu būdu pacientų populiacijos poaibyje.

Atlikus reaguojančių į gydymą 95 pacientų, vartojančių po 125 mg bozentano du kartus per parą placebu kontroliuotuose klinikiniuose tyrimuose, retrospektyvią nueito pėsčiomis atstumo, PSO funkcinės klasės ir dusulio analizę, nustatyta, jog 8 savaitę 66 pacientų būklė pagerėjo, 22 – liko stabili ir 7 pablogėjo. Iš 22 pacientų, kurių būklė 8 savaitę buvo stabili, 6 būklė pagerėjo 12/16 savaitę, o 4 būklė pablogėjo, palyginti su tyrimo pradžia. Iš 7 pacientų, kurių būklė 8 savaitę pablogėjo, 3 būklė pagerėjo 12/16 savaitę, o 4 būklė pablogėjo, palyginti su tyrimo pradžia.

Invaziniai hemodinaminiai parametrai nustatyti tik pirmojo tyrimo metu. Gydant bozentanu žymiai padidėjo širdies indeksas, siejamas su reikšmingu plaučių arterijos spaudimo, plaučių kraujagyslių pasipriešinimo ir vidutinio dešiniojo prieširdžio spaudimo sumažėjimu. 

Gydant bozentanu pastebėtas plautinės arterinės hipertenzijos simptomų sumažėjimas. Dusulio matavimas vaikščiojimo testų metu parodė pagerėjimą bozentanu gydytiems pacientams. AC-052-352 tyrime 92 % iš 213 pacientų tyrimo pradžioje PSO funkcinė būklė buvo priskirta III klasei ir 8% – IV klasei. Gydymas bozentanu sukėlė PSO funkcinė klasė pagerėjimą 42,4 % pacientų (placebas 30,4 %). Bendras PSO funkcinės klasės pokytis abiejų tyrimų metu buvo reikšmingai geresnis bozentanu gydytiems pacientams, palyginti su pacientais, kurie vartojo placebą. Gydymas bozentanu buvo susijęs su reikšmingu klinikinio pablogėjimo dažnio, palyginti su placebu, sumažėjimu per 28 savaites (atitinkamai 10,7 %, palyginti su 37,1 %; p = 0,0015).

Atsitiktinių imčių, dvigubai aklo, daugiacentrio, placebo kontroliuojamo tyrimo (AC-052-364; [EARLY]) metu 185 pacientai, sergantys PSO II funkcinės klasės PAH (vidutinė gydymo pradžioje per 6 minutes nueinamas atstumas − 435 metrai), 4 savaites dukart per parą vartojo 62,5 mg bozentano, po to 6 mėnesius dukart per parą 125 mg bozentano (n = 93) arba placebo (n = 92). Į tyrimą buvo įtraukti pacientai, kurie anksčiau nuo PAH gydyti nebuvo (n = 156) arba kurie buvo gydyti pastovia sildenafilio doze (n = 29). Pagrindinės vertinamosios baigtys buvo plaučių kraujagyslių pasipriešinimo (PKP), palyginti su buvusiu tyrimo pradžioje, procentinis pokytis ir po 6 gydymo mėnesių per 6 minutes nueinamo atstumo pokytis, palyginti su placebą vartojusių pacientų. Toliau lentelėje pateikti iš anksto tiksliai apibūdinto protokolo analizės rezultatai. 

PKP = plaučių kraujagyslių pasipriešinimas

Gydymas bozentanu, palyginti su gydymu placebu, buvo susijęs su klinikinės būklės sunkėjimo, apibūdinamo kaip ligos simptomų progresavimo, guldymo į ligoninę dėl PAH ir mirties atvejų kompozicija, dažnio sumažėjimu (proporcinis rizikos sumažėjimas buvo 77%, 95% PI = 20 – 95%, p = 0,0014). Gydomąjį poveikį lėmė ligos simptomų progresavimo pagerėjimas. Dėl PAH pasunkėjimo reikėjo guldyti į stacionarą vieną pacientą iš bozentanu gydomų grupės ir tris pacientus iš placebą vartojusios grupės. Kiekvienoje grupėje per 6 mėnesių dvigubai aklu būdu atliekamo tyrimo laikotarpį mirė po vieną pacientą, todėl neįmanoma padaryti išvadų dėl išgyvenamumo.

Ilgalaikiai duomenys gauti iš visų 173 pacientų, kurie kontroliuojamos fazės metu buvo gydomi bozentanu ir (arba) placebo vartojimas jiems buvo pakeistas į gydymą bozentanu EARLY tyrimo atvirosios tęstinės fazės metu. Vidutinė gydymo bozentanu trukmė buvo 3,6 ± 1,8 metų (ne ilgiau nei 6,1 metų); 73 % pacientų buvo gydyti ne trumpiau nei 3 metus, o 62 % ne trumpiau nei 4 metus. Prireikus atvirosios tęstinės fazės metu pacientams buvo galima skirti papildomą PAH gydymą. Daugeliui pacientų buvo diagnozuota idiopatinė arba paveldima plautinė arterinė hipertenzija (61 %). Iš viso 78 % pacientų liga ir toliau buvo priskiriama II funkcinei klasei pagal PSO klasifikaciją. Kaplan-Meier metodu apskaičiuota išgyvenimo trukmė po 3 metų gydymo buvo 90 %, o po 4 metų gydymo – 85%. Tais pačiais laiko momentais 88 % ir 79 % pacientų nebuvo PAH pablogėjimo (apibūdinamo kaip mirties dėl bet kokių priežasčių atvejai, plaučių transplantacija, prieširdžių septostomija ir pradėtas gydymas į veną arba po oda leidžiamais prostanoidais). Ankstesnio gydymo placebu dvigubai koduotoje fazėje arba gydymo kitais vaistiniais preparatais pradėjimo atviruoju tęstiniu periodu santykinis indėlis nežinomas. 

Atliekant perspektyvinį daugiacentrį, atsitiktinių imčių dvigubai aklą placebu kontroliuojamą klinikinį tyrimą (AC-052-405 [BREATHE-5]), pacientai, kuriems yra III funkcinės klasės pagal PSO PAH ir Eisenmenger fiziologija, susijusi su įgimta širdies liga, 4 savaites vartojo 62,5 mg bozentano du kartus per parą, po to kitas 12 savaičių 125 mg du kartus per parą (n = 37; 31 iš jų buvo dvikryptis šuntas, dažniausiai iš dešinės į kairę). Pagrindinis siekinys buvo parodyti, kad bozentanas nedidina hipoksemijos. Po 16 savaičių bozentano vartojimo vidutinis įsotinimas deguonimi padidėjo 1,0 % (95% PI –0,7 %–2,8 %), palyginti su placebu (n = 17 pacientų); tokiu būdu nustatyta, kad bozentanas nedidina hipoksemijos. Bozentano grupėje reikšmingai sumažėjo plaučių kraujagyslių pasipriešinimas (vyraujantis poveikis pastebėtas pacientų, kuriems yra dvikryptis intrakardinis šuntas, pogrupyje). Po 16 savaičių pagal placebą koreguotas per 6 minutes nueito atstumo padidėjimas buvo 53 metrai (p = 0,0079), tai rodo fizinio pajėgumo pagerėjimą. Atvirojoje tęstinėje BREATHE-5 tyrimo (AC-052-409) fazėje 26 pacientai toliau vartojo bozentano dar 24 savaites (vidutiniškai 24,4 ± 2,0 savaičių su paprastai išsilaikančiu poveikiu.

16 pacientų, sergančių III funkcinė klasės pagal PSO PAH, susijusia su ŽIV infekcija, buvo įtraukti į atvirą nelyginamąjį tyrimą (AC-052-362 [BREATHE-4]). Jo metu pacientai buvo gydomi 62,5 mg bozentano du kartus per parą 4 savaites, po to kitas 12 savaičių 125 mg du kartus per parą. Po 16 savaičių, palyginti su pradiniu lygiu, reikšmingai pagerėjo fizinis pajėgumas: vidutinis pagerėjimas 6 minučių ėjimo tyrime buvo 91,4 metro pailgėjęs atstumas nuo vidutiniškai 332,6 metrų tyrimo pradžioje (p < 0,001). Negalima pateikti oficialios išvados dėl bozentano poveikio priešretrovirusinių vaistų veiksmingumui (taip pat žr. 4.4 skyrių).

Tyrimų, įrodančių palankų gydymo Bosentan Sandoz poveikį gyvenimo trukmei, nėra. Vis dėlto, visiems 235 pacientams, kurie buvo gydyti bozentanu dviejuose pagrindžiamuosiuose placebu kontroliuotuose tyrimuose (AC-052-351 ir AC-052-352) ir (ar) jų dviejuose nekontroliuotuose, atviruose tęsiniuose, ilgą laiką buvo registruojami gyvybiniai parametrai. Vidutinė ekspozicijos bozentanu trukmė buvo 1,9 ± 0,7 metai (min.: 0,1 metų, maks.: 3,3 metų) ir pacientai vidutiniškai buvo stebimi 2,0 ± 0,6 metus. Daugumai pacientų buvo diagnozuota pirminė plautinė hipertenzija (72 %) ir dauguma jų buvo priskirti III PSO funkcinei klasei (84 %). Šioje bendroje populiacijoje gyvenimo trukmė po 1 ir 2 metų gydymo, apskaičiuota Kaplan-Meier metodu, po gydymo bozentanu buvo atitinkamai 93 % ir 84 %. Gyvenimo trukmė buvo trumpesnė tų pacientų, kurie sirgo PAH, išsivysčiusia dėl sisteminės sklerozės. Šiems apskaičiavimams galėjo daryti įtaką pradėtas 43 iš 235 pacientų gydymas epoprostenoliu.

Su plautine arterine hipertenzija sergančiais vaikais atlikti tyrimai

Atliktas vienas tyrimas, kuriame dalyvavo plautine arterine hipertenzija sergantys vaikai. Bozentanas buvo įvertintas atviro nekontroliuoto klinikinio tyrimo metu 19 pediatriniams pacientams, sergantiems plautine arterine hipertenzija (AC-052-356 [BREATHE-3]): 10 pacientų buvo pirminė plautinė hipertenzija ir 9 pacientams buvo su įgimtomis širdies ydomis susijusi plautinė hipertenzija). Šis tyrimas pirmiausia buvo planuotas kaip farmakokinetinis tyrimas (žr. 5.2 skyrių). Pacientai 12 savaičių buvo padalinti į tris dozavimo grupes pagal jų kūno svorį (žr. 4.2 skyrių). Pusė pacientų kiekvienoje grupėje jau buvo gydomi intraveniškai epoprostenoliu ir tyrimo metu epoprostenolio dozė išliko pastovi. Pacientų amžius buvo nuo 3 iki 15 metų. Tyrimo pradžioje pacientai buvo pagal PSO II (n = 15 pacientų, 79 %) arba III (n = 4 pacientai, 21%) funkcinės klasės.

Kraujotaka buvo matuojama 17 pacientų. Vidutinis širdies indekso, palyginti su tyrimo pradžioje buvusiu, padidėjimas buvo 0,5 l/min./m², vidutinis plaučių arterijos spaudimo sumažėjimas buvo 8 mmHg, o vidutinis PKP buvo 389 dyn·s/cm⁵. Šis kraujotakos, palyginti su tyrimo pradžioje buvusia, pagerėjimas kartu vartojant epoprostenolį arba jo nevartojant buvo panašus. Fizinio krūvio testo parametrų pokyčiai 12 savaitę nuo tyrimo pradžios buvo labai nepastovūs ir nereikšmingi.

Derinys su epoprostenoliu

Bozentano ir epoprostenolio derinys buvo tiriamas dviejų tyrimų metu: AC-052-355 (BREATHE-2) ir AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 buvo, daugiacentris, atsitiktinių imčių, dvigubai aklas lygiagrečių grupių tyrimas, kurio metu lygintas bozentano ir placebo poveikis 33 sergantiems sunkia plautine arterine hipertenzija pacientams, kuriems buvo kartu skiriamas gydymas epoprostenoliu. AC-052-356 buvo atviras, nekontroliuojamas klinikinis tyrimas; 12 savaičių trukmės tyrimo metu 10 iš 19 pediatrinių pacientų buvo taikomas gydymas bozentanu kartu su epoprostenoliu. Šio derinio saugumo savybės nesiskyrė nuo tikėtinos saugumo savybės kiekvienam atskirai vartojamam derinio komponentui ir kombinuotą gydymą gerai toleravo ir vaikai, ir suaugusieji. Šio derinio klinikinis naudingumas nėra įrodytas.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Bozentano farmakokinetika daugiausiai buvo dokumentuota sveikiems asmenims. Nedideli duomenys pacientams parodė, kad bozentano ekspozicija pacientams, sergantiems plautine arterine hipertenzija, yra maždaug 2 kartus didesnis, nei sveikiems suaugusiems asmenims.

Sveikiems asmenims bozentano farmakokinetika yra priklausoma nuo dozės ir laiko. Klirensas ir pasiskirstymo tūris mažėja didinat į veną injekuojamas dozes ir didėja ilgėjant laikui. Išgėrus, sisteminė ekspozicija didėja proporcingai dozei iki 500 mg. Išgėrus didesnes dozes, C_max ir AUC didėja mažiau, nei proporcingai suvartotai dozei.

Absorbcija

Sveikiems asmenims absoliutus bozentano biologinis prieinamumas yra maždaug 50% ir maistas jam įtakos nedaro. Didžiausia koncentracija plazmoje atsiranda per 3–5 valandas.

Pasiskirstymas

Bozentanas gerai jungiasi (> 98%) su plazmos baltymais, daugiausia albuminu. Jis neprasiskverbia į eritrocitus.

Nustatyta, kad suleistos į veną 250 mg dozės pasiskirstymo tūris (Vss) yra 18 litrų

Biotransformacija ir eliminacija

Po vienos į veną suleistos 250 mg dozės klirensas buvo 8,2 l/val.. Galutinis pusinės eliminacijos periodas (t_1/2) yra 5,4 valandos. 

Dozuojant pakartotinai bozentano koncentracija plazmoje palaipsniui sumažėja iki 50 %–65 %, palyginti su ta, kuri būna suvartojus vienkartinę dozę. Šis sumažėjimas tikriausiai būna dėl metabolizuojančių kepenų fermentų autoindukcijos. Pusiausvyrinės apykaitos būklė nusistovi per 3–5 paras.

Bozentanas po metabolizmo kepenyse P450 izofermentais CYP2C9 ir CYP3A4 šalinamas su tulžimi. Mažiau kaip 3% išgertos dozės išskiriama su šlapimu.

Iš bozentano susiformuoja trys metabolitai, iš kurių tik vienas yra farmakologiškai aktyvus. Šis metabolitas daugiausia šalinamas nepakitęs su tulžimi. Suaugusiems pacientams ekspozicija aktyviu metabolitu yra didesnė nei sveikiems asmenims. Pacientams, kuriems yra tulžies stazės požymių, ekspozicija aktyviu metabolitu gali būti didesnė

Bozentanas yra CYP2C9 ir CYP3A4, ir tikriausiai CYP2C19 bei P-glikoproteino induktorius. In vitro, kepenų ląstelių kultūrose bozentanas slopina tulžies druskų šalinimo siurblį.

In vitro duomenys parodė, kad bozentanas neturėjo jokio svarbaus slopinamojo poveikio tikrintiems CYP izofermentams (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Dėl šios priežasties bozentanas neturėtų didinti šių izofermentų metabolizuojamų vaistinių preparatų koncentracijos plazmoje.

Ypatingos populiacijos

Remiantis ištirta kiekvieno kintamojo grupe nepanašu, kad bozentano farmakokinetikai darytų kokią nors įtaką lytis, kūno svoris, rasė ar amžius suaugusiųjų populiacijoje. Apie poveikį vaikams, jaunesniems, kaip 2 metų, farmakokinetikos duomenų nėra.

Vaikų populiacija

Buvo tirta vienkartinės ir pakartotinai geriamų dozių farmakokinetika plautine hipertenzija sergantiems pediatriniams pacientams, kuriems dozavimas buvo pagrįstas kūno svoriu (žr. 5.1 skyrių, AC-052-356 [BREATHE-3]). Ekspozicija bozentanu su laiku mažėjo tam tikru mastu, atitinkančiu žinomas bozentano autoindukcijos savybes. Vidutinės bozentano AUC (CV%) reikšmės pediatriniams pacientams, gydomiems 31,25; 62,5 ar 125 mg doze, vartojama du kartus per parą, buvo atitinkamai 3496 (49), 5428 (79), ir 6124 (27) ng·val./ml, bei buvo mažesnės nei 8149 (47) ng·val./ml reikšmė, nustatyta suaugusiems plautine hipertenzija sergantiems pacientams, vartojant 125 mg dozę du kartus per parą. Esant pusiausvyrinei apykaitai sisteminė ekspozicija pediatriniams pacientams, sveriantiems 10–20 kg, 20–40 kg ir > 40 kg buvo atitinkamai 43 %, 67 % ir 75 %, palyginti su sistemine ekspozicija suaugusiems pacientams.

Kito farmakokinetikos tyrimo (AC-052-365 [FUTURE 1]) metu PAH sergantys 36 vaikai, kurių amžius 2–11 metų, buvo gydomi 2 ir 4 mg/kg kūno svorio dozėmis, kurias vartojo du kartus per parą disperguojamųjų tablečių forma. Proporcingumo dozei nepastebėta. Esant pusiausvyrinei apykaitai bozentano koncentracijos plazmoje per burną vartojant 2 ir 4 mg/kg kūno svorio dozes buvo panašios. AUCτ buvo 3 577 ng·val./ml vartojant 2 mg/kg kūno svorio du kartus per parą ir 3 371 ng·val./ml vartojant 4 mg/kg kūno svorio du kartus per parą. Vartojant 125 mg du kartus per parą palaikomąją dozę, vidutinė bozentano ekspozicija vaikams buvo maždaug dvigubai mažesnė, negu suaugusiesiems, bet daugeliu atvejų sutapo su ekspozicija suaugusiesiems. Remiantis tyrimų BREATHE-3 ir FUTURE 1 duomenimis manoma, kad ekspozicija bozentanu vaikams stabilizuojasi vartojant mažesnes dozes, negu suaugusiesiems, ir kad vartojant didesnes nei 2 mg/kg kūno svorio dozes dukart per parą, ekspozicija bozentanu vaikų organizme nepadidėja.

Šių duomenų svarba dėl toksinio poveikio kepenims nežinoma. Lytis ir intraveninio epoprostenolio vartojimas tuo pačiu laiku reikšmingos įtakos bozentano farmakokinetikai nedarė.

Sutrikusi kepenų funkcija

Pacientams, kuriems yra nedidelis kepenų funkcijos sutrikimas (A klasės pagal Child-Pugh), jokių svarbių farmakokinetikos pokyčių nepastebėta. Pusiausvyrinės apykaitos sąlygomis bozentano AUC buvo 9% ir aktyvaus metabolito Ro 48-5033 AUC – 33% didesnė pacientams, kuriems yra nedidelis kepenų funkcijos sutrikimas, nei sveikiems savanoriams.

Pacientams, kuriems yra B ar C klasės pagal Child-Pugh kepenų funkcijos sutrikimas, bozentano farmakokinetika netirta, todėl šios populiacijos pacientams Bosentan Sandoz vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Sutrikusi inkstų funkcija

Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas 15–30 ml/min.), bozentano koncentracija plazmoje sumažėjo maždaug 10 %. Bozentano metabolitų koncentracijos plazmoje šiems pacientams padidėjo maždaug 2 kartus, palyginti su asmenimis, kurių inkstų funkcija normali. Pacientams, kurių yra inkstų funkcija sutrikusi, dozės priderinti nereikia. Specialios klinikinės patirties pacientams, kuriems atliekama dializė, nėra. Remiantis fizikinėmis ir cheminėmis savybėmis ir didelio laipsnio prisijungimu prie baltymų manoma, kad bozentano šalinamas iš kraujotakos dialize negalimas jokiu reikšmingu laipsniu (žr. 4.2 skyrių).

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

2 metų kancerogeniškumo tyrimai su pelėmis parodė padidėjusį bendrą kepenų ląstelių adenomų ir karcinomų dažnį patinams, bet ne patelėms, kai koncentracija plazmoje buvo maždaug 2–4 kartus didesnės, palyginti su koncentracijomis plazmoje, kurios atsiranda vartojant gydomąją dozę. Žiurkes girdant bozentanu 2 metus pasireiškė nedidelis, bet s reikšmingas bendro skydliaukės folikulinių ląstelių adenomų ir karcinomų dažnio padidėjimas patinams, bet ne patelėms, kai koncentracija plazmoje buvo maždaug 9–14 kartų didesnė, nei nustatyta koncentracija plazmoje žmonėms, kurie vartoja gydomąją dozę. Bozentanas genotoksiškumo tyrimuose buvo negatyvus. Žiurkėms skiriant bozentaną buvo pastebėtas nežymus skydliaukės hormonų pusiausvyros sutrikimas. Tačiau nebuvo įrodyta, kad bozentanas turėtų įtakos žmonių skydliaukės veiklai (tiroksinui, TSH).

Bozentano poveikis mitochondrijų funkcijai nežinomas.

Parodyta, kad bozentanas sukelia teratogenį poveikį žiurkėms, kai jo koncentracija plazmoje yra 1,5 karto didesnė, negu koncentracijos plazmoje žmonėms, kurie vartoja gydomąją dozę. Teratogeninis poveikis, įskaitant galvos, snukio ir pagrindinių kraujagyslių įgimtas anomalijas, priklausė nuo dozių. Įgimtų anomalijų struktūros panašumai buvo pastebėti kitiems ET receptorių antagonistams ir pelėms, kurioms ET sunaikinti, parodo rūšiai būdingą poveikį. Vaisingo amžiaus moterims reikia laikytis atitinkamų saugumo priemonių (žr. 4.3, 4.4 ir 4.6 skyrius).

Atliekant žiurkių patinų ir patelių vaisingumo tyrimus, esant koncentracijai plazmoje, kuri atitinkamai 21 ir 43 kartus didesnė už tikėtiną gydomąjį lygį žmonėms, poveikio spermatozoidų skaičiui, judrumui, gyvybingumui, poravimuisi ar vaisingumui, nepastebėta, taip pat nepasireiškė neigiamas poveikis embriono vystymuisi nei prieš, nei po implantacijos.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys

Kukurūzų krakmolas

Pregelifikuotas kukurūzų krakmolas

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Povidonas K-30

Poloksameras 188

Koloidinis silicio dioksidas

Glicerolio dibehenatas

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė

Hipromeliozė

Titano dioksidas (E171)

Etilceliuliozė

Triacetinas (E1518)

Talkas

Geltonasis geležies oksidas (E 172)

Raudonasis geležies oksidas (E 172)

Juodasis geležies oksidas (E 172)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Matinės PVC/PVdC - aliuminio folijos lizdinė plokštelė, kurioje yra 14 plėvele dengtų tablečių.

Kartoninėje dėžutėje yra 14, 56 arba 112 plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.