Dilsatan

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Dilsatan 100 mg tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje tabletėje yra 100 mg cilostazolo.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Tabletė.

Dilsatan 100 mg tabletės yra baltos, apvalios, su vagele vienoje pusėje, apytiksliai 8 mm skersmens.

Tabletę galima padalyti į lygias dozes.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1. Terapinės indikacijos

Cilostazolas yra skirtas pailginti maksimalų ir be skausmo nueitą atstumą pacientams, sergantiems protarpiniu šlubumu, kuriems ramybės metu skausmas nepasireiškia ir nėra periferinių audinių nekrozės požymių (periferinių arterijų ligos pagal Fontaine II stadija).

Cilostazolas vartojamas antraeiliam gydymui pacientams, kuriems gyvenimo būdo koregavimas (įskaitant rūkymo metimą ir [prižiūrimas] mankštos programas) ir kitos paskirtos intervencijos pakankamai nepagerino jų protarpinio šlubumo simptomų.

4.2. Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Rekomenduojama cilostazolo dozė yra 100 mg du kartus per parą. Cilostazolą reikia išgerti likus 30 minučių iki valgio pusryčių ir vakarienės metu. Pastebėta, kad cilostazolo vartojimas su maistu padidina didžiausią cilostazolo koncentraciją plazmoje (Cmax), kuri gali būti susijusi su nepageidaujamų reakcijų padažnėjimu.

Gydymą cilostazolu turi pradėti tik gydytojas, turintis protarpinio šlubumo gydymo patirties (taip pat žr. 4.4 skyrių).

Gydytojas turi pakartotinai ištirti pacientą po 3 gydymo mėnesių ir apsvarstyti, ar nereikia nutraukti gydymo cilostazolu, jeigu yra nustatytas nepakankamas poveikis ar nėra simptomų pagerėjimo.

Siekiant sumažinti širdies ir kraujagyslių reiškinių riziką, cilostazolu gydomi pacientai turi toliau tęsti koreguotą gyvenimo būdą (neberūkyti ir mankštintis) ir farmakologines intervencijas (tokias, kaip lipidų kiekį mažinantis bei antitrombocitinis gydymas). Cilostazolas nėra tokių gydymo metodų pakaitalas.

Pacientams, vartojantiems vaistų, kurie yra stiprūs CYP3A4 inhibitoriai, pavyzdžiui, kai kurių makrolidų, azolo grupės vaistinių preparatų nuo grybelių, proteazės inhibitorių arba vaistų, kurie yra stiprūs CYP2C19 inhibitoriai, pavyzdžiui, omeprazolo, rekomenduojama sumažinti dozę iki 50 mg ir ją gerti du kartus per parą (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Senyviems pacientams

Senyvo amžiaus pacientams specialių dozavimo reikalavimų nėra.

Vaikų populiacija

Saugumas ir veiksmingumas vaikams neištirti.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių kreatinino klirensas yra didesnis kaip 25 ml/min, dozės priderinimas nereikalingas. Cilostazolo draudžiama vartoti pacientams, kurių kreatinino klirensas yra mažesnis arba lygus 25 ml/min.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurie serga lengva kepenų liga, dozės priderinimas nereikalingas. Apie vartojimą pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo arba sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, duomenų nėra. Kadangi cilostazolą intensyviai metabolizuoja kepenų fermentai, pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo arba sunkus kepenų sutrikimas, jo vartoti draudžiama.

4.3. Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas: kreatinino klirensas mažesnis arba lygus 25 ml/min.
• Vidutinio sunkumo arba sunkus kepenų funkcijos sutrikimas.
• Stazinis širdies nepakankamumas.
• Nėštumas.
• Pacientai, kuriems yra bet koks žinomas polinkis į kraujavimą (pvz., aktyvus pepsinis išopėjimas, neseniai buvęs (per pastaruosius šešis mėnesius) hemoraginis insultas, proliferuojanti diabetinė retinopatija, prastai kontroliuojama hipertenzija.
• Pacientai, kuriems anksčiau buvo skilvelinė tachikardija, skilvelių virpėjimas arba daugiažidininė skilvelinė ektopija, pakankamai arba nepakankamai gydoma, bei pacientai, kuriems yra pailgėjęs QTc (koreguotas) intervalas.
• Pacientai, kuriems yra buvusi sunki tachiaritmija.
• Pacientai, kuriems kartu taikomas gydymas dviem arba daugiau papildomomis trombocitų agregaciją ar kraujo krešėjimą slopinančiomis medžiagomis (pvz., acetilsalicilo rūgštimi, klopidogreliu, heparinu, varfarinu, acenokumaroliu, dabigatranu, rivaroksabanu arba apiksabanu).
• Pacientai, kuriems yra nestabilioji krūtinės angina, kuriuos per paskutinius 6 mėnesius ištiko miokardo infarktas arba kuriems per paskutinius 6 mėnesius buvo atlikta vainikinių kraujagyslių intervencija.

4.4.  Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Reikia atidžiai apsvarstyti, ar gydymas cilostazolu yra tinkamas kartu su kitomis gydymo galimybėmis tokiomis, kaip revaskuliarizacija.

Cilostazolas dėl savo veikimo mechanizmo gali sukelti tachikardiją, palpitacijas, tachiaritmiją ir (arba) hipotenziją. Širdies susitraukimų padažnėjimas, susijęs su cilostazolo vartojimu, yra apytiksliai nuo 5 iki 7 kartų per minutę; pacientams, kuriems yra rizikos veiksnių, tai dėl šios priežasties gali sukelti krūtinės anginą.

Pacientus, kuriems dėl padažnėjusių širdies susitraukimų gali padidėti sunkių širdies nepageidaujamų reiškinių rizika, pvz., pacientus, kuriems yra stabili išeminė širdies liga, reikia atidžiai stebėti gydymo cilostazolu metu, o pacientams, kuriems yra nestabilioji krūtinės angina arba miokardo infarktas (ar) kuriems per paskutinius 6 mėnesius buvo atlikta vainikinių kraujagyslių intervencija, arba kuriems yra buvusi sunki tachiaritmija, cilostazolo vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Cilostazolo reikia atsargiai skirti pacientams, kuriems yra ektopinių židinių prieširdžiuose ar skilveliuose, prieširdžių virpėjimas ar plazdėjimas.

Pacientus reikia įspėti, kad jie praneštų apie bet kokį kraujavimo atvejį ar nedideles kraujosruvas, pasireiškiančias gydymo metu. Kraujavimo į tinklainę atveju cilostazolo vartojimas turi būti nutrauktas. Daugiau informacijos dėl kraujavimo rizikos žiūrėkite 4.3 ir 4.5 skyriuose.

Kadangi cilostazolas slopina trombocitų agregaciją, gali padidėti kraujavimo rizika, jeigu gydymo metu atliekama operacija (įskaitant nedideles invazines procedūras, tokias, kaip danties traukimas). Jeigu pacientui reikia atlikti planinę procedūrą ir trombocitų agregacijos slopinimas nėra būtinas, gydymą cilostazolu reikia nutraukti likus 5 dienoms iki operacijos.

Buvo gauta pranešimų apie retai ir labai retai pasireiškusį kraujodaros nenormalumą, įskaitant trombocitopeniją, leukopeniją, agranulocitozę, pancitopeniją ir aplazinę anemiją (žr. 4.8 skyrių).

Dauguma pacientų nutraukus gydymą cilostazolu pasveiko. Vis dėlto, kai kurie pancitopenijos ir aplazinės anemijos atvejai baigėsi mirtimi.

Pacientus reikia įspėti, kad jie nedelsiant turi pranešti ne tik apie kraujavimą ar nedideles kraujosruvas, tačiau ir apie bet kokius kitus požymius, tokius kaip karščiavimą ir gerklės skausmą, kurie taip pat gali rodyti ankstyvą kraujo diskrazijos atsiradimą. Jeigu įtariama infekcija arba pasireiškia bet kokie kraujo diskrazijos klinikiniai požymiai, reikia atlikti bendrą kraujo tyrimą. Cilostazolo vartojimą reikia greitai nutraukti, jeigu atsiranda klinikinių arba laboratorinių kraujodaros nenormalumo požymių.

Pastebėta, kad pacientams, vartojantiems stiprių CYP3A4 ar CYP2C19 inhibitorių, kraujo plazmoje padidėjo cilostazolo kiekis. Tokiais atvejais rekomenduojama cilostazolo dozė yra 50 mg du kartus per parą (dėl papildomos informacijos žr. 4.5 skyrių).

Dėl galimybės, kad gali pasireikšti adityvus hipotenzinis poveikis su refleksine tachikardija, cilostazolą reikia skirti atsargiai kartu su bet kokiomis kitomis medžiagomis, kurios gali mažinti kraujospūdį. Taip pat žr. 4.8 skyrių.

Cilostazolą reikia skirti atsargiai kartu su bet kokiomis kitomis medžiagomis, kurios slopina trombocitų agregaciją. Žr. 4.3 ir 4.5 skyrių.

4.5. Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Trombocitų agregacijos inhibitoriai

Cilostazolas yra fosfodiesterazės III inhibitorius, mažinantis trombocitų aktyumą. Klinikinių tyrimų metu sveikiems tiriamiesiems, vartojusiems po 150 mg cilostazolo du kartus per parą penkias dienas, kraujavimo laikas nepailgėjo.

Acetilsalicilo rūgštis (ASR)

ASR vartojant kartu su cilostazolu trumpą laiką (≤4 parų), ADP sukeltos trombocitų agregacijos ex vivo slopinimas padidėjo 23–25 %, palyginti su vienos ASR vartojimu.

Pacientams, vartojusiems cilostazolo ir ASR, palyginti su pacientais, kurie vartojo placebo ir ASR tokiomis pačiomis dozėmis, aiškios nepageidaujamo hemoraginio poveikio padažnėjimo tendencijos nebuvo.

Klopidogrelis ir kiti trombocitų aktyvumą mažinantys vaistai

Cilostazolo vartojimas kartu su klopidogreliu nedarė įtakos trombocitų skaičiui, protrombino laikui (PL) ar aktyvintam daliniam tromboplastino laikui (ADTL). Tyrimo metu visiems sveikiems tiriamiesiems, vartojusiems tik klopidogrelo, kraujavimo laikas buvo pailgėjęs, o tiriamiesiems, kartu vartojusiems cilostazolo, reikšmingas papildomas poveikis kraujavimo laikui nepasireiškė. Cilostazolo skiriant kartu kitais vaistais, kurie slopina trombocitų agregaciją, patartina laikytis atsargumo. Reikia apsvarstyti kraujavimo laiko stebėjimo tam tikrais laiko intervalais poreikį. Gydymas cilostazolu yra draudžiamas pacientams, kurie vartoja dvi arba daugiau papildomas trombocitų aktyvumą ir/arba kraujo krešėjimą mažinančias medžiagas (žr. 4.3 skyrių).

CASTLE tyrimo metu nustatyta, kad kartu vartojant klopidogrelio, ASR ir cilostazolo dažniau pasireiškė kraujavimas.

Geriamieji antikoaguliantai, tokie kaip varfarinas

Vienkartinės dozės klinikinio tyrimo metu varfarino metabolizmo slopinimo ar poveikio krešėjimo rodikliams (PL, aDTL, kraujavimo laikui) nenustatyta. Vis dėlto, patartina laikytis atsargumo pacientams, kurie vartoja cilostazolo kartu su bet kokia kraujo krešėjimą mažinančia medžiaga ir juos reikia dažnai stebėti, kad sumažinti kraujavimo galimybę.

Gydymas cilostazolu yra draudžiamas pacientams, kurie vartoja dvi arba daugiau papildomas trombocitų aktyvumą ir/arba kraujo krešėjimą mažinančias medžiagas (žr. 4.3 skyrių).

Citochromo P-450 (CYP) fermentų inhibitoriai

Cilostazolą intensyviai metabolizuoja CYP fermentai, ypač CYP3A4 ir CYP2C19, ir mažesniu laipsniu – CYP1A2. Dehidrometabolitas, 4-7 kartus stipriau slopinantis trombocitų agregaciją nei cilostazolas, formuojamas dalyvaujant visų pirma fermentui CYP3A4. 4`-trans-hidroksimetabolitas, kurio stiprumas atitinka penktadalį cilostazolo stiprumo, formuojamas dalyvaujant visų pirma fermentui CYP2C19. Taigi vaistai, slopinantys CYP3A4 (pvz., kai kurie makrolidai, azolo grupės vaistai nuo grybelių, proteazės inhibitoriai) arba CYP2C19 (tokie kaip protonų siurblio inhibitoriai, PSI), didina bendrą farmakologinį aktyvumą ir gali sustiprinti nepageidaujamą cilostazolo poveikį. Taigi pacientams, kurie kartu vartoja stiprių CYP3A4 ar CYP2C19 inhibitorių, rekomenduojama dozė yra 50 mg cilostazolo du kartus per parą (žr. 4.2 skyrių).

Cilostazolo vartojimas kartu su eritromicinu (CYP3A4 inhibitoriumi) sukėlė cilostazolo AUC padidėjimą 72 %, kurį lydėjo dehidrometabolito AUC padidėjimas 6 % ir 4`-trans-hidroksimetabolito AUC padidėjimas 119 %.

Remiantis AUC, cilostazolo, vartojamo kartu su eritromicinu, bendrasis farmakologinis aktyvumas padidėja 34 %. Remiantis šiais duomenimis, rekomenduojama cilostazolo dozė yra 50 mg du kartus per parą, jeigu kartu vartojama eritromicino ir panašių medžiagų (pvz., klaritromicino).

Vartojant ketokonazolo (CYP3A4 inhibitoriaus) kartu su cilostazolu, pastarosios medžiagos AUC padidėjo 117 %, jos dehidmetabolito AUC sumažėjo 15 %, o 4`-trans-hidroksimetabolito AUC padidėjo 87 %. Remiantis AUC, cilostazolo, vartojamo kartu su ketokonazolu, bendrasis farmakologinis aktyvumas padidėjo 35 %. Remiantis šiais duomenimis, rekomenduojama cilostazolo dozė yra 50 mg du kartus per parą, jeigu kartu vartojama ketokonazolo ir panašių medžiagų (pvz., itrakonazolo).

Cilostazolo vartojimas kartu su diltiazemu (silpnu CYP3A4 inhibitoriumi) sukėlė cilostazolo AUC padidėjimą 44 %, kurį lydėjo dehidrometabolito AUC padidėjimas 4 % ir 4`-trans-hidroksimetabolito AUC padidėjimas 43 %.

Rremiantis AUC, cilostazolo, vartojamo kartu su diltiazemu, bendrasis farmakologinis aktyvumas padidėjo 19 %. Remiantis šiais duomenimis, dozės koreguoti nereikia.

Pavartojus vienkartinę cilostazolo 100 mg dozę kartu su 240 ml greipfrutų sulčių (žarnyno CYP3A4 inhibitoriumi), pastenbimo poveikio cilostazolo farmakokinetikai nebuvo. Remiantis šiais duomenimis, dozės koreguoti nereikia. Kliniškai reikšmingas poveikis cilostazolui vis dėlto galimas, jeigu greipfrutų sultys vartojamos didesniais kiekiais.

Cilostazolo vartojimas kartu su omeprazolu (CYP2C19 inhibitoriumi) sukėlė cilostazolo AUC padidėjimą 22 %, kurį lydėjo dehidrometabolito AUC padidėjimas 68 % ir 4`-trans-hidroksimetabolito AUC sumažėjimas 36 %.

Remiantis AUC, cilostazolo, vartojamo kartu su omeprazolu, bendrasis farmakologinis aktyvumas padidėjo 47 %. Remiantis šiais duomenimis, rekomenduojama cilostazolo dozė yra 50 mg du kartus per parą, jeigu kartu vartojama omeprazolo.

Citochromo P-450 fermentų substratai

Nustatyta, kad cilostazolas padidino lovastatino (CYP3A4 jautraus substrato) bei jo β-hidroksirūgšties AUC 70 %. Reikalinga laikytis atsargumo, jeigu cilostazolo vartojama kartu su CYP3A4 substratais, kurių terapinis indeksas yra siauras (pvz., cisapridu, halofantrinu, pimozidu, skalsių dariniais). Patartina laikytis atsargumo vaisto vartojant kartu su statinais, metabolizuojamais CYP3A4, pavyzdžiui simvastatinu, atorvastatinu ir lovastatinu.

Citochromo P-450 fermentų induktoriai

CYP3A4 ir CYP2C19 induktorių (tokių kaip karbamazepino, fenitoino, rifampicino ir jonažolės) poveikis cilostazolo farmakokinetikai neįvertintas. Cilostazolo vartojant kartu su CYP3A4 ir CYP2C19 induktoriais teoriškai gali pakisti trombocitų aktyvumą mažinantis poveikis, todėl jį reikia atidžiai stebėti.

Klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad rūkymas (kuris indukuoja CYP1A2) sumažino cilostazolo koncentraciją plazmoje 18 %.

Kita galima sąveika

Reikalinga laikytis atsargumo, jeigu cilostazolo vartojama kartu su bet kokia medžiaga, kuri gali sumažinti kraujospūdį, nes gali pasireikšti adityvus hipotenzinis poveikis su refleksine tachikardija.

4.6. Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenys apie cilostazolo vartojimą nėštumo metu yra nepakankami. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Galima rizika žmogui nežinoma. Cilostazolas nėštumo metu turi būti nevartojamas (žr. 4.3 skyrių).

Žindymas

Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė, kad cilostazolo patenka į pieną. Ar cilostazolo išskiriama į moters pieną, nežinoma. Dėl galimo žalingo poveikio žindomam naujagimiui, kurio motina gydoma šiuo vaistiniu preparatu, cilostazolo vartoti žindymo metu nerekomenduojama.

Vaisingumas

Tyrimų su gyvūnais metu cilostazolas vaisingumo nekeitė.

4.7. Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Cilostazolas gali sukelti svaigulį, todėl pacientai turi būti įspėti, kad vairuojant ir valdant mechanizmus reikia laikytis atsargumo.

4.8. Nepageidaujamas poveikis

Klinikinių tyrimų metu dažniausios nepageidaujamos reakcijos buvo galvos skausmas (> 30 %), viduriavimas ir nenormalus išsituštinimas (abi po > 15 %). Šios reakcijos paprastai buvo lengvos ar vidutinio stiprumo ir kartais palengvėdavo sumažinus dozę.

Nepageidaujamos reakcijos, kurios nustatytos klinikinių tyrimų metu ir po vaistinio preparato patekimo į rinką, pateiktos lentelėje žemiau.

Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip:

Labai dažas (≥1/10)

Dažnas (nuo ≥1/100 iki <1/10)

Nedažnas (nuo ≥1/1000 iki <1/100)

Retas (nuo ≥1/10 000 iki < 1/1000)

Labai retas (<1/10 000)

Dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis)

Reakcijų, kurios nustatytos po vaistinio preparato patekimo į rinką, dažnis apibūdinamas kaip nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Cilostazolo vartojant kartu su kitais kraujagysles plečiančiais vaistiniais preparatais, kurie sukelia refleksinę tachikardiją (pvz., dihidropiridino grupės kalcio kanalų blokatoriais), buvo nustatytas palpitacijų ir periferinės edemos padažnėjimas.

Vienintelis nepageidaujamas reiškinys, dėl kurio nutraukė gydymą cilostazolu ≥ 3 % pacientų, , buvo galvos skausmas. Kitos dažnos nutraukimo priežastys apima palpitacijas ir viduriavimą (abi po 1,1 %).

Cilostazolas savaime gali padidinti kraujavimo riziką, ir šią rizika gali padidinti cilostazolo vartojimas kartu su bet kokia kita medžiaga, kuriai būdingas toks potencialas.

Pacientams, sergantiems cukriniu diabetu, gali būti didesnė kraujavimo į akį rizika.

Vyresniems nei 70 metų amžiaus pacientams nustatytas viduriavimo ir palpitacijų dažnio padidėjimas.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9. Perdozavimas

Informacijos apie ūminį perdozavimą žmonėms yra nedaug. Manoma, kad perdozavimo požymiai ir simptomai gali pasireikšti sunkiu galvos skausmu, viduriavimu, tachikardija ir galbūt širdies aritmijomis.

Pacientus reikia stebėti ir skirti palaikomąjį gydymą. Skrandis turi būti ištuštintas atitinkamai arba sukeliant vėmimą, arba jį išplaunant.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1. Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antitrombozinės priemonės, trombocitų agregacijos inhibitoriai, išskyrus hepariną, ATC kodas: B01AC23.

Iš devynių placebu kontroliuojamų tyrimų (kurių metu 1634 pacientai buvo veikiami cilostazolu) sukaupti duomenys parodė, kad cilostazolas pagerina krūvio toleravimą, kuris įvertintas absoliutaus šlubavimo atstumo (angl. Absolute Claudication Distance,ACD arba maksimalaus nueito atstumo) ir pradinio šlubavimo atstumo (ang. Initial Claudication Distance, ICD arba be skausmo nueito atstumo) pokyčiais, nustatytais bėgtakio tyrime. Po 24 gydymo savaičių cilostazolas, vartojamas po 100 mg du kartus per parą, ACD padidino vidutiniškai 60,4–129,1 metru, o ICD padidino vidutiniškai 47,3–93,6 metrais.

Devynių tyrimų metaanalizės, kuri rėmėsi svoriniu vidurkio skirtumu, duomenys parodė, kad nuo gydymo pradžios cilostazolas, vartojamas po 100 mg du kartus per parą, patikimai pagerino (42 m) maksimalų nueitą atstumą (ACD), lyginant su pagerėjimu, kuris buvo nustatytas vartojant placebą. Tai atitinka santykinį pagerėjimą 100 % lyginant su placebu. Šis poveikis pasirodė mažesnis cukriniu diabetu sergantiems pacientams, palyginti su šia liga nesergančiais pacientais.

Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė, kad cilostazolas sukelia kraujagysles plečiantį poveikį ir jis buvo, parodytas nedidelės apimties tyrime su žmonėmis, kai kraujo srovė ties kulkšnimi buvo matuojama suspaudžiamosios (angl. Strain gauge) pletizmografijos būdu. Cilostazolas taip pat slopina lygiųjų raumenų ląstelių proliferaciją žiurkių organizme ir žmogaus lygiųjų raumenų ląstelių proliferaciją in vitro, bei slopina trombocitinės kilmės augimo faktoriaus ir PF-4 atpalaidavimo trombocite reakciją žmogaus trombocituose.

Su gyvūnais ir žmonėmis atlikti tyrimai (in vivo ir ex vivo) parodė, kad cilostazolas sukelia grįžtamąjį trombocitų agregacijos slopinimą. Slopinimas yra veiksmingas prieš grupę agregaciją skatinančių veiksnių (įskaitant hemodinaminį smūgį, arachidono rūgštį, kolageną, ADF ir adrenaliną); žmonėmis slopinimas truko iki 12 valandų, o nutraukus cilostazolo vartojimą, agregacija atsistatė per 48–96 valandas be rikošetinės hiperagregacijos. Pacientams, vartojantiems cilostazolo, buvo tiriamas šio vaisto poveikis plazmoje cirkuliuojantiems lipidams. 100 mg cilostazolo dozė, skiriama du kartus per parą, lyginant su placebu, po 12 savaičių 0,33 mmol/l (15 %) sumažino trigliceridų ir 0,10 mmol/l (10 %) padidino DTL-cholesterolio kiekį.

Siekiant įvertinti cilostazolo sukeliamą ilgalaikį poveikį, buvo atliktas randomizuotas, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas IV fazės tyrimas, kurio metu pagrindinis dėmesys buvo skiriamas mirtingumui ir saugumui įvertinti. Iš viso 1439 pacientai, kuriems buvo protarpinis šlubumas ir nebuvo širdies nepakankamumo, ne ilgiau kaip 3 metus buvo gydomi cilostazolu arba placebu. Dėl mirštamumo, nustatytas Kaplan-Meier analizės būdu per 36 mėnesius pasireiškusio mirties reiškinio dažnis tiriamajam vaistui, kai jo vartojimo medianinis laikas 18 mėnesių, buvo 5,6 % (95 %PI 2,8–8,4 %) cilostazolo grupėje ir 6,8 % (95 % PI 1,9–11,5 %) placebo grupėje. Ilgalaikis gydymas cilostazolu nekėlė nerimo dėl saugumo.

5.2. Farmakokinetinės savybės

Periferinių kraujagyslių liga sergančių pacientų, kurie vartojo cilostazolą kartotinėmis 100 mg dozėmis du kartus per parą, organizme vaistinio preparato pusiausvyrinė apykaita nusistovėjo per 4 paras.

Cilostazolo ir jo pagrindinių cirkuliuojančiųjų metabolitų Cmax didėja mažiau nei proporcingai didinant dozes. Vis dėlto, cilostazolo ir jo metabolitų AUC didėja beveik proporcingai didinant cilostazolo dozes.

Cilostazolo tariamasis pusinės eliminacijos laikas yra 10,5 valandos. Yra du pagrindiniai metabolitai – dehidrocilostazolas ir 4’-trans-hidroksicilostazolas, jų abiejų tariamasis pusinės eliminacijos laikas yra panašus. Dehidrometabolitas yra trombocitų agregacijos inhibitorius, kurio aktyvumas yra 4–7 kartus didesnis, nei pradinio junginio, o 4’-trans-hidroksi metabolito aktyvumas atitinka penktadalį pradinio junginio aktyvumo. Dehidro ir 4`-trans-hidroksi metabolitų koncentracijos plazmoje (išmatuotos pagal AUC) atitinka apytiksliai 41 % ir 12 % cilostazolo koncentracijos.

Cilostazolas iš organizmo šalinamas daugiausiai metabolizuojant ir vėliau metabolitus išskiriant su šlapimu. Pagrindiniai metabolizme dalyvaujantys izofermentai yra citochromo P-450 CYP3A4, CYP2C19 metabolizme dalyvauja mažiau, o CYP1A2 – dar mažiau.

Pagrindinis eliminacijos būdas yra šalinimas su šlapimu (74 %), likusioji dalis iš organizmo šalinama su išmatomis. Šlapime nepakitusio cilostazolo kiekis yra neišmatuojamas, o mažiau nei 2 % dozės šalinaaa iš organizmo dehidrocilostazolo metabolito pavidalu. Apytiksliai 30 % dozės šalinama su šlapimu 4’-trans-hidroksimetabolito pavidalu. Likusioji dalis iš organizmo šalinama metabolitų pavidalu, iš kurių nei vienas neviršija 5 % bendros ekskrecijos.

95–98 % cilostazolo būna prisijungę prie baltymo, daugiausiai albumino. 97,4 % dehidrometabolito ir 66 % 4’-trans-hidroksimetabolito būna junginiuose su su baltymu.

Duomenų apie tai, kad cilostazolas indukuoja kepenų mikrosomų fermentus, nėra.

Sveikiems tiriamiesiems, kurių amžius buvo nuo 50 iki 80 metų, cilostazolo ir jo metabolitų farmakokinetikos amžius ar lytis reikšmingai nepaveikė.

Tiriamiesiems, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, laisvoji cilostazolo frakcija buvo 27 % didesnė ir Cmax bei AUC buvo atitinkamai 29 % ir 39 % mažesnės nei tiriamiesiems, kurių inkstų funkcija normali.

Tiriamiesiems, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, dehidrometabolito C_max ir AUC reikšmės buvo atitinkamai 41 % ir 47 % mažesnės nei tiriamiesiems, kurių inkstų funkcija normali. Tiriamiesiems, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, 4’-trans-hidroksicilostazolo C_max ir AUC reikšmės buvo atitinkamai 173 % ir 209 % didesnės. Vaistinio preparato draudžiama vartoti pacientams, kurių kreatinino klirensas <25ml/min (žr. 4.3 skyrių).

Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ir sunkus kepenų sutrikimas, duomenų apie cilostazolo vartojimą nėra ir kadangi cilostazolą intensyviai metabolizuoja kepenų fermentai, tokiems pacientams šio vaistinio preparato vartoti draudžiama. (žr. 4.3 skyrių).

5.3. Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Cilostazolas ir keletas jo metabolitų yra fosfodiesterazės III inhibitoriai, kurie slopindami ciklinio AMP degradaciją, padidina cAMP kiekį įvairiuose audiniuose, įskaitant trombocitus ir kraujagysles. Cilostazolas, kaip ir kitos teigiamą inotropinį bei kraujagysles plečiantį poveikį sukeliančios medžiagos, sukėlė širdies ir kraujagyslių pažeidimus šunims. Tokių pažeidimų žiurkėms arba beždžionėms nenustatyta, todėl manoma, kad šie pažeidimai yra specifiški rūšiai. QTc intervalo tyrinėjimas šunims ir beždžionėms neparodė jo pailgėjimo po cilostazolo ar jo metabolitų vartojimo.

Mutageninio poveikis buvo paneigtas bakterijų geno mutacijos, bakterijų DNR atkūrimo, krūties ląstelės geno mutacijos ir pelių kaulų čiulpų chromosomų aberacijų in vivo tyrimais.

Cilostazolas sukėlė silpną, tačiau reikšmingą chromosomų aberacijų padažnėjimą jūros kiaulyčių kiaušidžių ląstelėse in vitro tyrimų metu. Dvejų metų trukmės kancerogeninio poveikio tyrimo metu žiurkėms, kurioms buvo sugirdyta (su pašaru) dozės iki 500 mg/kg per parą bei pelėms – iki 1000 mg/kg per parą, neįprastų navikinių rezultatų nenustatyta.

Žiurkių, kurios vaisto buvo duodama vaikingumo laikotarpiu, vaisius buvo mažesnio svorio. Be to, joms davus dideles dozes, buvo pastebėtas jauniklių su išoriniais, vidaus organų ir skeleto apsigimimais padaugėjimas. Duodant mažesnes dozes, nustatytas kaulėjimo sulėtėjimas. Ekspozicija vėlyvuoju vaikingumo laikotarpiu sukėlė negyvų jauniklių atsivedimo padažnėjimą ir atsivestų jauniklių svorio sumažėjimą.Triušiams dažniau nustatytas krūtinkaulio kaulėjimo sulėtėjimas.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1. Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kukurūzų krakmolas

Mikrokristalinė celiuliozė

Karmeliozės kalcio druska

Hipromeliozė 5/6 cP

Magnio stearatas

6.2. Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3. Tinkamumo laikas

2 metai

6.4. Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5. Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Dėžutė, kurioje PVC/aliuminio folijos lizdinėse plokštelėse yra 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98 arba 100 tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6. Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

Vaistų negalima išmesti į kanalizaciją arba su buitinėmis atliekomis. Kaip išmesti nereikalingus vaistus, klauskite vaistininko. Šios priemonės padės apsaugoti aplinką.