Meropenem Actavis

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS 

Meropenem Actavis 500 mg milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Meropenem Actavis 500 mg milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui

Kiekviename flakone yra 570 mg meropenemo trihidrato, atitinkančio 500 mg bevandenio meropenemo. 

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: kiekviename flakone yra 1,95 mmol (45 mg) natrio, bevandenio natrio karbonato pavidalu. 

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui.

Milteliai yra kristaliniai, balti arba šiek tiek gelsvi.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Meropenem Actavis skirtas suaugusių žmonių ir vyresnių kaip 3 mėnesių vaikų toliau išvardytoms infekcinėms ligoms gydyti (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

• Pneumonija, įskaitant bendruomenėje įgytą bei hospitalinę pneumoniją.
• Cistine fibroze sergančių pacientų infekcinės bronchų ir plaučių ligos.
• Komplikuotos šlapimo takų infekcinės ligos.
• Komplikuotos pilvo ertmės infekcinės ligos.
• Gimdymo metu arba po jo pasireiškusios infekcinės ligos.
• Komplikuotos odos ir minkštųjų audinių infekcinės ligos.
• Ūminis bakterinis meningitas.

Meropenem Actavis galima gydyti karščiuojančius pacientus, kuriems yra neutropenija, tuo atveju, jeigu manoma, kad karščiavimą sukėlė bakterijų infekcija.

Reikia atsižvelgti į oficialias tinkamo antibakterinių vaistinių preparatų vartojimo rekomendacijas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas 

Bendrosios dozavimo rekomendacijos yra pateiktos žemiau esančiose lentelėse.

Meropenemo dozė ir gydymo trukmė priklauso nuo gydomos infekcinės ligos rūšies, įskaitant jos sunkumą, ir klinikinio atsako į gydymą.

Iki 2 g 3 kartus per parą dozė suaugusiems ir paaugliams bei iki 40 mg/kg 3 kartus per parą dozė vaikams gali būti ypač tinkama gydyti kai kurioms infekcinėms ligoms: sukeltoms mažesnio jautrumo bakterijų rūšių (pvz., Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa ar Acinetobacter) arba labai sunkioms.

Gydant pacientus, sergančius inkstų nepakankamumu, būtinas papildomas dozavimo apsvarstymas (žr. toliau).

Vaistinio preparato ruošimo prieš vartojant instrukcija pateikiama 6.6 skyriuje.

Suaugusiems žmonėms ir paaugliams 

Reikiama meropenemo dozė paprastai infuzuojama į veną 15–30 min. (žr. 6.2, 6.3 ir 6.6 skyrius).

Ne didesnes kaip 1 g dozes galima leisti ir kitaip: vienu kartu maždaug per 5 min. sušvirkšti į veną. Turimi saugumo duomenys, kurie paremtų 2 g dozės vienu kartu švirkštimą į veną suaugusiems žmonėms, yra riboti.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Jeigu kreatinino klirensas yra mažesnis negu 51 ml/min., suaugusiems žmonėms ir paaugliams dozę reikia keisti taip, kaip nurodyta žemiau esančioje lentelėje. Duomenų, kurie paremtų nurodytą dozės keitimą taikyti vienkartinei 2 g dozei, yra mažai. 

Meropenemas iš organizmo pašalinamas hemodialize ir hemofiltracija. Reikiamą vaistinio preparato dozę būtina leisti baigus hemodializę.

Pacientams, kuriems atliekama peritoninė dializė, nustatytų dozavimo rekomendacijų nėra.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, dozę keisti nebūtina (žr. 4.4 skyrių).

Senyviems pacientams

Senyviems pacientams, kurių inkstų funkcija normali arba kreatinino klirensas didesnis kaip 50 ml/min., dozę keisti nebūtina.

Vaikų populiacija

Jaunesni kaip 3 mėnesių kūdikiai

Meropenemo saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 3 mėnesių kūdikiams neištirti ir optimalus dozavimas nenustatytas. Vis dėlto riboti farmakokinetikos duomenys rodo, kad jiems tinkamas dozavimas galėtų būti kas 8 val. leidžiama 20 mg/kg kūno svorio dozė (žr. 5.2 skyrių). 

3 mėn.–11 metų vaikai, sveriantys ne daugiau kaip 50 kg

Rekomenduojamas dozavimas nurodytas žemiau esančioje lentelėje.

Daugiau negu 50 kg sveriantys vaikai

Juos galima gydyti suaugusio žmogaus doze. 

Vaikų, kurių inkstų funkcija sutrikusi, gydymo šiuo vaistiniu preparatu patirties nėra.

Reikiama meropenemo dozė paprastai infuzuojama į veną 15–30 min. (žr. 6.2, 6.3 ir 6.6 skyrius).

Ne didesnes kaip 20 mg/kg kūno svorio dozes galima leisti ir kitaip: vienu kartu maždaug per 5 min. sušvirkšti į veną. Saugumo duomenų, kurie paremtų 40 mg/kg kūno svorio dozės švirkštimą į veną iš karto vaikams, yra mažai.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Padidėjęs jautrumas bet kuriam kitam karbapenemų grupės antibakteriniam preparatui.

Sunkios padidėjusio jautrumo reakcijos (pvz., anafilaksinės reakcijos, sunkios odos reakcijos) bet kuriam kitam betalaktaminiam antibakteriniam preparatui (pvz., penicilinui ar cefalosporinams).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės 

Prieš skiriant meropenemo atskiram pacientui gydyti, reikia pagalvoti apie karbapenemų grupės antibakterinių preparatų vartojimo tinkamumą, atsižvelgiant į tokius veiksnius, kaip antai infekcinės ligos sunkumas, sukėlėjų atsparumas kitiems tinkamiems antibakteriniams preparatams bei sukėlėjų atsparumo karbapenemams rizika.

Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa ir Acinetobacter rūšių atsparumas

Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa ir Acinetobacter rūšių atsparumas penemams įvairiose Europos Sąjungos vietose skiriasi. Vaistinio preparato išrašantiems gydytojams patariama atsižvelgti lokalaus šių bakterijų atsparumo penemams paplitimo duomenis.

Alerginės reakcijos

Kaip ir gydymo visais betalaktaminiais antibiotikais metu, buvo sunkių, retkarčiais mirtinų padidėjusio jautrumo reakcijų atvejų (žr. 4.3 ir 4.8 skyrius). Pacientai, kuriems buvo pasireiškęs padidėjęs jautrumas karbapenemams, penicilinui ar kitokiems betalaktaminiams antibiotikams, gali būti jautrūs ir meropenemui. Prieš pradedant gydyti meropenemu, pacientą reikia atidžiai išklausinėti apie anksčiau buvusias padidėjusio jautrumo reakcijas betalaktaminiams antibiotikams. Jeigu atsiranda sunkių alerginių reakcijų, Meropenem Actavis vartojimą reikia nuraukti ir imtis tinkamų šių reakcijų gydymo priemonių.

Su antibiotikais susijęs kolitas

Gydymo iš esmės visais antibiotikais, įskaitant meropenemą, metu buvo su antibiotikų poveikiu susijusio kolito ir pseudomembraninio kolito atvejų. Jų sunkumas gali būti nuo lengvo iki gyvybei pavojingo. Vadinasi, šią diagnozę svarbu turėti omenyje, jeigu pacientas pradeda viduriuoti gydymo meropenemu metu arba po gydymo (žr. 4.8 skyrių). Tokiu atveju meropenemo vartojimą reikia nutraukti ir skirti specifinį gydymą nuo Clostridium difficile infekcijos. Peristaltiką slopinančių vaistinių preparatų tokiu atveju skirti negalima.

Traukuliai

Gydant karbapenemais, įskaitant meropenemą, nedažnais atvejais atsirado traukulių (žr. 4.8 skyrių).

Kepenų funkcijos tyrimai

Gydymo meropenemu metu reikia atidžiai sekti kepenų funkciją, kadangi galima toksinio poveikio kepenims (kepenų funkcijos sutrikimo, susijusio su cholestaze ir citolize) rizika (žr. 4.8 skyrių).

Vartojimas pacientams, sergantiems kepenų ligomis. Pacientams, kurie kepenų funkcijos sutrikimų turi prieš pradedant gydyti, gydymo meropenemu metu reikia sekti kepenų funkciją. Dozę keisti nebūtina (žr. 4.2 skyrių).

Kumbso mėginys

Gydymo meropenemu metu gali tapti teigiama tiesioginė arba netiesioginė Kumbso reakcija.

Meropenemas ir valpro rūgštis/ natrio valproatas/ valpromidas

Kartu su meropenemu vartoti valpro rūgšties/ natrio valproato/ valpromido nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių). 

Meropenem Actavis sudėtyje yra natrio.

Meropenem Actavis 500 mg milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui

Meropenem Actavis sudėtyje yra 45 mg (1,95 mmol) / 500 mg meropenemo (bevandenės medžiagos) natrio. Būtina atsižvelgti, jei kontroliuojamas natrio kiekis maiste.

Meropenem Actavis 1 g milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui

Meropenem Actavis sudėtyje yra 90 mg (3,9 mmol) / 1 g meropenemo (bevandenės medžiagos) natrio. Būtina atsižvelgti, jei kontroliuojamas natrio kiekis maiste.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos su kitais vaistiniais preparatais, išskyrus probenecidą, specifinių tyrimų neatlikta. Probenecidas, konkuruodamas su meropenemu dėl aktyvios sekrecijos į inkstų kanalėlius, slopina meropenemo išsiskyrimą pro inkstus, todėl ilgėja meropenemo pusinės eliminacijos laikas, didėja koncentracija kraujo plazmoje. Gydant probenecidu ir kartu meropenemu, būtinas atsargumas.

Galima meropenemo įtaka kitų vaistų jungimuisi prie baltymų ar metabolizmui netirta. Kadangi prie baltymų meropenemo prisijungia labai mažai, todėl nuo šio mechanizmo priklausoma sąveika su kitais vaistiniais preparatais nėra tikėtina.

Kartu su karbapenemų grupės preparatais vartojant valpro rūgšties, stebėtas jos koncentracijos kraujyje sumažėjimas: maždaug per dvi gydymo paras valpro rūgšties kiekis kraujyje sumažėjo 60–100 %. Kadangi mažėjimas prasideda greitai ir būna didelis, valpro rūgšties/natrio valproato/ valpromido vartojimas kartu su karbapenemais nėra laikomas valdomu, todėl turi būti vengiamas (žr. 4.4 skyrių).

Geriamieji antikoaguliantai

Kartu su antibiotikais vartojant varfarino, gali stiprėti pastarojo preparato antikoaguliacinis poveikis. Gauta daug pranešimų apie geriamųjų antikoaguliantų, įskaitant varfariną, antikoaguliacinio poveikio sustiprėjimą pacientams, kurie kartu vartojo antibakterinių preparatų. Rizika gali skirtis priklausomai nuo sergamos infekcinės ligos, paciento amžiaus ir bendrosios būklės, todėl nustatyti antibiotikų įnašą į TNS (tarptautinis normalizuotas santykis) padidėjimą yra sunku. Gydymo antibiotikais ir kartu geriamaisiais antikoaguliantais metu bei tuoj pat po gydymo rekomenduojama dažnai matuoti TNS.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie meropenemo vartojimą nėštumo metu nėra arba jų nepakanka. Su gyvūnais atlikti tyrimai tiesioginio arba netiesioginio kenksmingo poveikio reprodukcijai neparodė (žr. 5.3 skyrių). Atsargumo sumetimais, nėštumo metu meropenemo geriau nevartoti.

Žindymas

Nežinoma, ar meropenemo išsiskiria į motinos pieną. Gyvūnų piene nustatomas labai mažas meropenemo kiekis. Atsižvelgiant į gydymo naudą motinai, reikia spręsti, ar žindymą, ar gydymą meropenemu nutraukti (juo negydyti).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus 

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Remiantis 5 026 pacientų, iš kurių 4 872 buvo gydyti meropenemu, duomenų peržiūra, dažniausios nepageidaujamos meropenemo reakcijos buvo viduriavimas (2,3 % pacientų), išbėrimas (1,4 % pacientų), pykinimas arba vėmimas (1,4 % pacientų) ir injekcijos vietos uždegimas (1,1 % pacientų). Dažniausiai stebėti nuo meropenemo priklausomi laboratorinių tyrimų duomenų pokyčiai buvo trombocitozė (1,6 % pacientų) ir kepenų fermentų aktyvumo padidėjimas kraujyje (1,5–4,3 % pacientų).

Žemiau esančioje lentelėje išvardytos nežinomo dažnio nepageidaujamos reakcijos 2367 pacientams, kurie klinikinių tyrimų, atliktų prieš suteikiant rinkodaros teisę, metu buvo gydyti į veną arba raumenis leidžiamu meropenemu, nepasireiškė, tačiau pasitaikė vaistiniu preparatu gydant po to, kai jis pateko į vaistų rinką.

Žemiau esančioje lentelėje nepageidaujamos reakcijos yra išvardytos pagal organų sistemų klases ir dažnį, kuris apibūdinamas taip: labai dažnas (≥1/10), dažnas (nuo ≥1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥1/10 000 iki < 1/1 000), labai retas (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

1 lentelė 

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas 

Dozės nekoregavus taip, kaip nurodyta 4.2 skyriuje, santykinis perdozavimas galimas pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi. Gydymo vaistiniu preparatu po to, kai jis pateko į rinką, ribota patirtis rodo, kad jeigu po perdozavimo pasireiškia nepageidaujamos reakcijos, jos atitinka 4.8 skyriuje išvardytas nepageidaujamas reakcijas ir paprastai būna silpnos bei išnyksta vaistinio preparato vartojimą nutraukus arba sumažinus dozę. Perdozavimo gydymas yra simptominis.

Iš asmenų, kurių inkstų funkcija normali, organizmo vaistinis preparatas greitai eliminuojamas pro inkstus.

Hemodialize iš organizmo galima pašalinti ir meropenemą, ir jo metabolitą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės 

Farmakoterapinė grupė – sisteminio vartojimo antibakteriniai vaistai, karbapenemai, ATC kodas – J01DH02.

Veikimo mechanizmas

Antibakterinį poveikį meropenemas sukelia slopindamas gramteigiamų ir gramneigiamų bakterijų ląstelės sienelės sintezę, kadangi prisijungia prie penicilinus prijungiančių baltymų (PPB).

Farmakodinaminis poveikis

Meropenemo, kaip ir kitų panašių betalaktaminių antibakterinių preparatų, veiksmingumas geriausiai koreliuoja su laiku, kurio metu koncentracija kraujyje viršija MSK (L > MSK). Ikiklinikinių tyrimų metu meropenemas buvo aktyvus, kai jo koncentracija kraujo plazmoje buvo didesnė už sukėlėjus veikiančią MSK maždaug 40 % intervalo tarp dozių vartojimo trukmės. Kliniškai tai nenustatyta.

Atsparumo mechanizmas

Bakterijų atsparumą meropenemui gali lemti (1) gramneigiamų bakterijų išorinės membranos laidumo sumažėjimas (dėl porų gamybos sumažėjimo), (2) taikinio PPB afiniteto sumažėjimas, (3) aktyvaus antibiotiko pašalinimo iš ląstelės mechanizmo komponentų ekspresijos padidėjimas bei (4) betalaktamazių, galinčių hidrolizuoti karbapenemus, gamyba.

Europos Sąjungoje buvo pastebėtos lokalizuotos grupės infekcinių ligų, sukeltų karbapenemams atsparių bakterijų.

Su taikiniu susijusio kryžminio atsparumo tarp meropenemo ir chinolonų, aminoglikozidų, makrolidų ar tetraciklinų nebūna. Vis dėlto bakterijos gali tapti atsparios daugiau negu vienos klasės antibakteriniams preparatams, jeigu atsparumo mechanizmas įtraukia nelaidumą ir (arba) aktyvų antibiotiko pašalinimą iš ląstelės.

Jautrumo ribos

Europos komiteto dėl antimikrobinio jautrumo tyrimų (angl. EUCAST ) nustatytos klinikinės MSK ribos nurodytos žemiau esančioje lentelėje.

EUCAST nustatytos klinikinės MSK ribos meropenemui (2014-01-01, v4.0)

¹ Meropenemo ribinės koncentracijos Streptococcus pneumoniae ir Haemophilus influenzae sergant meningitu yra 0,25 mg/l (jautrūs) ir 1 mg/l (atsparūs).

² Pavienės rūšys, kurių MSK reikšmė yra didesnė už jautrumo ribą, yra labai retos arba apie jas dar nepranešta. Išskyrus bet kokio tokio sukėlėjo kultūrą, reikia kartotinai atlikti identifikacijos ir jautrumo tyrimą ir tuo atveju, jeigu rezultatai patvirtinami, išskirtą kultūrą nusiųsti referencinei laboratorijai. Tol, kol nebus įrodymų dėl klinikinio atsako į gydymą, išskirtus patvirtintus mikroorganizmus, kurių MSK yra didesnė už dabartinę atsparumo ribą, reikia laikyti atspariais

³ Stafilokokų jautrumas meropenemui nustatomas pagal jautrumą cefoksitinui.

⁴ Ribinės koncentracijos tinka tik meningito atveju

⁵ Su rūšimi nesiejamos ribinės EUCAST koncentracijos apskaičiuotos infuzuojant minimalią meropenemo dozę – po 1000 mg 3 kartus per parą per 30 min. Dozavimas po 2 g 3 kartus per parą vertintas sunkioms infekcijoms bei nustatant vidutinio atsparumo ir atsparumo ribinę koncentraciją.

⁶ A, B, C ir G grupių streptokokų jautrumas beta laktaminiams antibiotikams apskaičiuotas pagal jautrumą penicilinui.

-- = Jautrumo tyrimas nerekomenduojamas kadangi šios rūšys yra menkas taikinys gydyti šiuo vaistiniu preparatu.

Tam tikros rūšies atsparių mikroorganizmų paplitimas gali skirtis priklausomai nuo geografinės vietos ir laiko, todėl reikia susipažinti su vietine informacija apie atsparumą, ypač gydant sunkias infekcines ligas. Jeigu vietinis mikroorganizmų atsparumas yra toks, kad preparato veiksmingumas nors tik kai kurios rūšies infekcinės ligos atveju yra abejotinas, galima, jei reikia, kreiptis į ekspertą patarimo.

Žemiau išvardytų sukėlėjų lentelė yra sudaryta remiantis klinikine patirtimi ir gydymo gairėmis.

Paprastai jautrios rūšys

Gramteigiami aerobai

Enterococcus faecalis^$

Staphylococcus aureus (jautrūs meticilinui)^£

Staphylococcus padermės (jautrūs meticilinui), įskaitant Staphylococcus epidermis

Streptococcus agalactiae (B grupės)

Streptococcus milleri grupė (S. anginosus, S. constellatus ir S. intermedius)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (A grupės)

Gramneigiami aerobai

Citrobacter freundii

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Neisseria meningitidis

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Gramteigiami anaerobai

Clostridium perfringens

Peptoniphilus asaccharolyticus

Peptostreptococcus padermės (įskaitant P. micros, P. anaerobius, P. magnus)

Gramneigiami anaerobai

Bacteroides caccae

Bacteroides fragilis grupė

Prevotella bivia

Prevotella disiens

Rūšys, kurių įgytas atsparumas gali kelti problemų

Gramteigiami aerobai

Enterococcus faecium^£†

Gramneigiami aerobai

Acinetobacter padermės

Burkholderia cepacia

Pseudomonas aeruginosa

Natūraliai atsparūs mikroorganizmai

Gramneigiami aerobai

Stenotrophomonas maltophilia

Legionella padermės

Kiti mikroorganizmai

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Coxiella burnetti

Mycoplasma pneumoniae

^$ Rūšys, kurios natūraliai yra vidutiniškai jautrios

^£ Visi meticilinui atsparūs stafilokokai meropenemui yra atsparūs

^† Vienoje arba daugiau Europos Sąjungos valstybių atsparumo dažnis yra ≥ 50 %

Įnosės ir melioidozė

Meropenemo vartojimas žmonėms yra pagrįstas B.mallei ir B. pseudomallei jautrumo in vitro duomenimis ir nedaugeliu žmonių tyrimų duomenų. Spręsdamas, kaip gydyti įnoses ar melioidozę, gydytojas turi atsižvelgti į pripažintus nacionalinius ir (arba) tarptautinius dokumentus.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Sveikų savanorių organizme vidutinis pusinės meropenemo eliminacijos laikas kraujo plazmoje yra maždaug 1 val., vidutinis pasiskirstymo tūris - apie 0,25 l/kg (11–27 l). 250 mg dozės vidutinis klirensas yra 287 ml/min., 2 g - sumažėja iki 205 ml/min. Į veną per 30 min. infuzavus 500 mg, 1 000 mg arba 2 000 mg meropenemo dozę, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje (angl. C_max) buvo atitinkamai maždaug 23 mikrogramai/ml, 49 mikrogramai/ml ir 115 mikrogramų/ml, plotas po koncentracijos kraujo plazmoje priklausomai nuo laiko kreive (angl. AUC) - atitinkamai 39,3 mikrogramo/val./ml, 62,3 mikrogramo/val./ml ir 153 mikrogramai/val./ml. Į veną per 5 min. suleidus 500 mg arba 1 000 mg dozę, C_max buvo atitinkamai 52 mikrogramai/ml ir 112 mikrogramų/ml. Leidžiant kartotines dozes kas 8 val., asmenų, kurių inkstų funkcija normali, organizme meropenemo nesikaupia.

12 pacientų, kuriems po operacijos dėl infekcinės vidinės pilvo ligos buvo kas 8 val. leidžiama 1 000 mg dozė, organizme C_max ir pusinės eliminacijos laikas buvo toks pat, kaip sveikų asmenų organizme, tačiau pasiskirstymo tūris buvo didesnis - 27 l.

Pasiskirstymas

Maždaug 2 % meropenemo prisijungia prie kraujo plazmos baltymų, prisijungimas nuo koncentracijos nepriklauso. Vaistinio preparato suleidus greitai (per 5 min. arba greičiau), farmakokinetika yra bieksponentinė, tačiau po 30 min. infuzijos tai daug mažiau akivaizdu. Įrodyta, kad meropenemo patenka į kelių rūšių organizmo skysčius ir audinius, įskaitant plaučius, bronchų sekretą, tulžį, smegenų skystį, lyties organų audinius, odą, raiščius, raumenis ir pilvaplėvės eksudatą.

Biotransformacija

Meropenemas metabolizuojamas hidrolizuojant betalaktaminį žiedą, suformuojamas mikrobiologiškai neaktyvus metabolitas. In vitro meropenemas žmogaus dehidropeptidazės I (DHP I) vykdomai hidrolizei yra mažiau jautrus negu imipenemas, todėl derinti su DHP I inhibitoriais nebūtina.

Eliminacija

Meropenemas daugiausia išsiskiria nepakitęs pro inkstus. 70 % (50–75 %) dozės išsiskiria per 12 val. nepakitusio preparato pavidalu. Likę 28 % išsiskiria mikrobiologiškai neaktyvaus metabolito pavidalu. Su išmatomis išsiskiria tik apie 2 % dozės. Nustatytas klirensas inkstuose ir probenecido poveikis rodo, kad meropenemas inkstuose ir filtruojamas, ir sekretuojamas į kanalėlius.

Sutrikusi inkstų funkcija

Inkstų funkcijos sutrikimas lemia meropenemo AUC padidėjimą ir pusinės eliminacijos laiko pailgėjimą. Pacientų, kuriems buvo vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas 33–74 ml/min.), organizme AUC padidėjo 2,4 karto, kuriems buvo sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas 4–23 ml/min.) - 5 kartus, kurie buvo hemodializuojami (kreatinino klirensas < 2 ml/min.) - 10 kartų, palyginti su sveikų asmenų (kreatinino klirensas > 80 ml/min.). Pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi, organizme gerokai padidėjo ir mikrobiologiškai neaktyvaus atviro žiedo metabolito AUC. Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo arba sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, rekomenduojama koreguoti dozę (žr. 4.2 skyrių). Meropenemą iš organizmo galima pašalinti hemodialize, jos metu klirensas yra apytiksliai 4 kartus didesnis, negu pacientų, kuriems yra anurija, organizme.

Sutrikusi kepenų funkcija

Tyrimų, kuriuose dalyvavo alkoholio sukelta kepenų ciroze sergantys pacientai, duomenys rodo, kad kepenų liga meropenemo farmakokinetikai po kartotinių dozių vartojimo poveikio nedaro.

Suaugę pacientai

Farmakokinetikos pacientų, palyginti su sveikų asmenų, kurių inkstų funkcija ekvivalentiška, organizme tyrimai reikšmingo farmakokinetikos skirtumo neparodė. Populiacijos modelio, sukurto remiantis 79 pacientų, sergančių infekcine vidine pilvo liga ar pneumonija, duomenys parodė centrinio tūrio priklausomumą nuo kūno svorio ir klirenso priklausomumą nuo kreatinino klirenso bei paciento amžiaus.

Vaikų populiacija

Farmakokinetikos infekcine liga sergančių kūdikių ir vaikų organizme tyrimų duomenys rodo, kad po 10 mg/kg kūno svorio, 20 mg/kg kūno svorio ar 40 mg/kg kūno svorio dozių pavartojimo C_max reikšmės yra artimos reikšmėms suaugusių žmonių organizme po atitinkamai 500 mg, 1 000 mg ar 2 000 mg dozių pavartojimo. Palyginimas parodė, kad visų, tačiau jaunesnių (< 6 mėn., t_1/2: 1,6 val.), vaikų organizme tirtų dozių farmakokinetika yra pastovi ir pusinės eliminacijos laikas panašus į nustatytą suaugusių žmonių organizme. Vidutinis meropenemo klirensas buvo 5,8 ml/min./kg (6–12 metų vaikų organizme), 6,2 ml/min./kg (2–5 metų vaikų organizme), 5,3 ml/min./kg (6–23 mėn. kūdikių organizme) bei 4,3 ml/min./kg (2–5 mėn. kūdikių organizme). Maždaug 60 % pavartotos dozės išsiskyrė su šlapimu meropenemo pavidalu ir 12 % metabolito pavidalu per 12 valandų. Meningitu sergančių vaikų smegenų skystyje meropenemo koncentracija buvo maždaug 20 % kraujo plazmoje esančios koncentracijos, tačiau atskirų pacientų organizme reikšmingai varijavo.

Farmakokinetikos naujagimių, kuriems reikėjo priešinfekcinio gydymo, organizme tyrimai parodė, kad naujagimių organizme klirensas didėja su chronologiniu arba gestaciniu amžiumi, bendras pusinės eliminacijos laiko vidurkis yra 2,9 val. Monte Carlo stimuliacija, paremta populiacinės farmakokinetikos modeliu, parodė, kad 20 mg/kg kūno svorio dozę vartojant kas 8 val., 60 % L > MSK P. aeruginosa atsiranda 95 % prieš laiką gimusių ir 91 % laiku gimusių naujagimių organizme.

Senyvi žmonės

Farmakokinetikos sveikų senyvų (65–80 metų) asmenų organizme tyrimai atskleidė meropenemo plazmos klirenso sumažėjimą, koreliuojantį su nuo amžiaus priklausomu kreatinino klirenso mažėjimu, ir mažesnį klirenso ne inkstuose sumažėjimą. Senyviems pacientams dozę keisti nebūtina, išskyrus tuos asmenis, kuriems yra vidutinio sunkumo arba sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (žr. 4.2 skyrių).

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys 

Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė, kad inkstai meropenemą toleruoja gerai. Pelėms ir šunims histologiniais tyrimais nustatoma inkstų kanalėlių pažaida atsirado tik nuo 2 000 mg/kg kūno svorio arba didesnės dozės, pavartotos vieną kartą arba daugiau, beždžionėms - nuo 500 mg/kg kūno svorio dozės, vartojamos 7 paras.

Centrinė nervų sistema meropenemą paprastai toleruoja gerai. Ūminio toksinio poveikio tyrimų metu graužikų centrinei nervų sistemai poveikį darė tik didesnės negu 1 000 mg/kg kūno svorio dozės.

Į veną suleisto meropenemo LD₅₀ graužikams yra didesnė kaip 2 000 mg/kg kūno svorio.

Kartotinių dozių poveikio tyrimų, trukusių ne ilgiau kaip 6 mėn., metu stebėtas tik silpnas poveikis, įskaitant raudonųjų kraujo ląstelių parametrų sumažėjimą šunims. 

Įprastinių tyrimų metu mutageninio poveikio nepastebėta. Tyrimų su žiurkėmis, vartojusiomis ne didesnes kaip 750 mg/kg kūno svorio dozes, ir beždžionėmis, vartojusiomis ne didesnes kaip 360 mg/kg kūno svorio dozes, metu duomenų, įrodančių toksinį poveikį reprodukcijai, įskaitant teratogeninį poveikį, negauta.

Preliminariu tyrimu su beždžionėms, vartojusioms 500 mg/kg kūno svorio dozę, nustatytas aborto padažnėjimas.

Duomenų, kurie rodytų, kad jauni gyvūnai meropenemui yra jautresni negu suaugę, negauta. Tyrimų metu gyvūnai gerai toleravo šio vaistinio preparato į veną leidžiamą farmacinę formą.

Tyrimų su gyvūnais metu vienintelio meropenemo metabolito toksinio poveikio pobūdis buvo panašus į meropenemo.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Meropenem Actavis 500 mg: 104 mg bevandenio natrio karbonato.

6.2 Nesuderinamumas 

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus nurodytus 6.6 skyriuje.

6.3 Tinkamumo laikas

4 metai

Paruošus vartoti:

Injekcija į veną smūgine doze

Tirpalas injekcijai smūgine doze paruošiamas Meropenem Actavis ištirpinus steriliame injekciniame vandenyje, kad koncentracija būtų 50 mg/ml. Paruoštas tirpalas būna skaidrus, bespalvis arba blankiai geltonas. 

Nustatyta, kad injekcijai smūgine doze paruošto tirpalo cheminės ir fizinės savybės kambario temperatūroje (25 °C) išlieka stabilios 2 val. ar 12 val. 4 °C temperatūroje. Mikrobiologiniu požiūriu preparatą reikia suvartoti nedelsiant, išskyrus atvejus, kai jis atidaromas, tirpinamas ir skiedžiamas metodu, užkertančiu kelią mikrobų patekimui.

Už nedelsiant nesuvartoto tirpalo laikymo trukmę ir sąlygas atsakingas vartotojas. 

Infuzija į veną

Infuzinis tirpalas paruošiamas Meropenem Actavis ištirpinus viename iš toliau nurodytų infuzinių tirpalų (žr. 6.6 skyrių), kad koncentracija būtų 1‑20 mg/ml. Paruoštų infuzinių tirpalų cheminės ir fizinės savybės išlieka stabilios kambario temperatūroje (25 °C) ir 4 °C temperatūroje toliau lentelėje nurodytą laiką.

Mikrobiologiniu požiūriu preparatą reikia suvartoti nedelsiant, išskyrus atvejus, kai jis atidaromas, tirpinamas ir skiedžiamas metodu, užkertančiu kelią mikrobų patekimui. Už nedelsiant nesuvartoto tirpalo laikymo trukmę ir sąlygas atsakingas vartotojas.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

Paruošto tirpalo negalima užšaldyti.

Paruošto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys 

Meropenem Actavis 500 mg milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui

20 ml skaidraus stiklo flakonai (1 tipo), užkimšti butilo gumos kamščiu (1 tipo) su aliumininiu dangteliu, kuriuose yra baltų ar šiek tiek gelsvų kristalinių miltelių. 

Pakuotės dydžiai

1 flakonas, kuriame yra 500 mg meropenemo.

10 flakonų, kurių kiekviename yra 500 mg meropenemo.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti 

Injekcinį tirpalą reikia ruošti sunormintomis aseptikos sąlygomis.

Injekcinis tirpalas

Injekcijai smūgine doze į veną meropenemą reikia ištirpinti steriliame injekciniame vandenyje.

Infuzinis tirpalas

Infuzijai į veną flakone esantį meropenemą galima iš karto tirpinti 0,9 % natrio chlorido, 5 % gliukozės, 10 % gliukozės, 5 % gliukozės su 0,225 % natrio chlorido, 5 % gliukozės su 0,9 % natrio chlorido, 5 % gliukozės su 0,15 % kalio chlorido, 2,5 % manitolio, 10 % manitolio, Normosol M 5 % dekstrozės ar 5 % gliukozės su 0,02 % natrio-vandenilio karbonato infuziniuose tirpaluose.

Flakono turinys skirtas vartoti tik vieną kartą.

Prieš leidžiant, paruoštą tirpalą reikia kruopščiai paskalanduoti. Prieš leidžiant, paruoštame tirpale matomų dalelių neturi būti. Galima leisti tik skaidrų, bespalvį arba blankiai geltoną tirpalą.

Ruošiant ir vartojant tirpalą reikia laikytis įprastų aseptikos taisyklių.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.