Agnufem

Tikrųjų skaistminių (Vitex agnus-castus) vaisių sausasis ekstraktas (6-8:1), 20mg, plėvele dengtos tabletės

Vartojimas: vartoti per burną
Registratorius: Aurantijus, UAB, Lietuva
Receptinis: Nereceptinis

Sudedamosios medžiagos: Tikrųjų skaistminių (Vitex agnus-castus) vaisių sausasis ekstraktas (6-8:1)

Forma patvirtinta

Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos

prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2010 m. vasario 3 d. įsakymu Nr. 1A-83

VAISTINIO PREPARATO FARMACINIŲ, IKIKLINIKINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ

REZULTATŲ VERTINIMO PROTOKOLAS

Agnufem 20 mg plėvele dengtos tabletės

Tikrųjų skaistminių vaisių sausasis ekstraktas

1. BENDROJI INFORMACIJA

1.1. Pareiškėjas

UAB Aurantijus

Inovacijų g. 4 / Kokybės g.2

Biruliškių k.

Kauno r. sav.

Lietuva

1.2. Gamintojas

Aconitum

Inovacijų g. 4 / Kokybės g.2

Biruliškių k.

Kauno r. sav.

Lietuva

• Pakuočių rūšys ir dydžiai

• • lizdinė plokštelė, N20, N40, N60, N80, N100

• Registracija kitose EEE valstybėse

Neregistruotas jokioje ES šalyje

1.5. Paraiškos tipas

• Ar šis vaistinis preparatas registruotas EEE valstybėse remiantis Direktyva 87/22/EEB?

ne

• Ar šiam vaistiniam preparatui taikytas Europos Sąjungos (toliau – ES) arbitražas?

ne

• Ar tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistiniams preparatams taikytas ES arbitražas?

ne

• Ar EEE valstybėse registruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų taikant Savitarpio pripažinimo arba Decentra-lizuotą procedūrą?

ne

Agnufem 20 mg plėvele dengtos tabletės1

• Ar preparato veikliajai medžiagai parengta šerdinė preparato charakteristikų santrauka

(core SPC (toliau - SPC))? ne

• Ar po Lietuvos Respublikos farmacijos įstatymo (Žin., 2006, Nr. 78-3056) įsigaliojimo

(nuo 2006 m. liepos 18 d.) Lietuvoje registruota arba perregistruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų?

ne

Agnufem 20 mg plėvele dengtos tabletės2

2. FARMACINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KOKYBĖS)

VERTINIMAS

• REIKALAVIMAS ATLIKTI INSPEKCIJĄ PRIEŠ REGISTRACIJĄ

Nereikalingas

• ĮŽANGA

Vaistinio preparato registravimo paraiška pateikta pagal direktyvos 2001/83/EB: 10a str. „pripažintas medicininis vartojimas“.

Agnufem 20 mg plėvele dengtos tabletės registruojamos pagal nacionalinę procedūrą (NP). Vaistinis preparatas jokioje ES šalyje nėra registruotas.

Veiklioji medžiaga yra tikrųjų skaistminių vaisių sausasis ekstraktas, kuris yra aprašytas Pharmeuropa 2011 m. liepos mėn. 23.3 leidinyje. Pateiktos veikliosios medžiagos gamintojo tikrųjų skaistminių vaisių sausojo ekstrakto atviroji ir uždaroji gamybos bylos dalys.

2.3. VEIKIOJI MEDŽIAGA (BENDROJO TECHNINIO DOKUMENTO (TOLIAU – CTD) 3.2.S)

TIKRŲJŲ SKAISTMINIŲ VAISIŲ SAUSASIS EKSTRAKTAS

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1 Nomenklatūra

• Augalo botaninis mokslinis vardas

Vitex agnus castus L.

• Augalo dalis

Vaisiai

• Laboratorijos kodas FE460800

• Augalinės žaliava Išdžiovinti vaisiai.

• Augalinės žaliavos ir augalinio preparato (grynojo ekstrakto) santykis.

6-8:1.

• Ekstrahentas

75 % (V/V) etanolis

• Kiti vardai (sinonimai nurodyti kitose Farmakopėjose)

Agnus castus (Ph. Eur.)

S.1.2 Struktūra

• Fizikinė forma

Sausasis ekstraktas yra tamsiai pilkai rudos spalvos amorfiniai milteliai, kurių sudėtyje yra pagalbinių medžiagų (40% maltodekstrino ir 0,2% bevandenio koloidinio silicio dioksido).

- Sudedamųjų medžiagų su žinomu terapiniu poveikiu apibūdinimas

Pagrindinės sausojo ekstrakto sudedamosios medžiagos yra flavonoidai ir iridoidai

Pagrindiniai flavonoidai yra kemferolis, kvercetagetinas bei pagrindinis komponentas kasticinas.

Iridoidiniai glikozidai: agnuzidas, aukubinas, eurostozidas, mussaenozidinė rūgštis ir agnukastozidas A,

B ir C.

Kitos medžiagos: eteriniai aliejai, alkaloidai, progestinai ir ketosteroidai. Kasticino formulė:

Molekulinė formulė: C19H18O8

Molekulinė masė: 374,35

S.1.3 Bendrosios savybės

Agnufem 20 mg plėvele dengtos tabletės3

- Išvaizda

Tamsūs pilkai rudi milteliai

- Tirpumas

Sausasis ekstraktas sunkiai tirpsta vandenyje, praktiškai netirpsta etanolyje.

2.3.2. Gamyba (CTD 3.2.S.2)

S.2.1 Gamintojas (ai)

S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Pateikta augalinės žaliavos tiekėjų deklaracija, kad žaliava kultivuojama laikantis geros žemdirbystės praktikos reikalavimų. Žaliavos kontrolė atliekama pagal Ph.. Eur.

Augalinė žaliava

Augalinė žaliava yra tikrųjų skaistminių vaisiai. Augalinis preparatas

Byloje pateiktas išsamus visų gamybos proceso etapų ir proceso kontrolės aprašymas. S.2.3 Medžiagų kontrolė

Visų medžiagų kokybė kontroliuojama pagal galiojančio leidimo Ph. Eur. reikalavimus. S.2.4 Kritinių gamybos etapų ir tarpinių junginių analizė

S.2.5 Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

S.2.6. Gamybos proceso plėtojimas

Duomenys pateikti veikliosios medžiagos gamybos byloje.

2.3.3. Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1 Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

veikliosios medžiagos struktūra įrodyta naudojant šiuolaikinius analizės metodus: IR, NMR (1H ir 13C), masių spektroskopija ir HPLC analize.

S.3.2 Priemaišos

Duomenys pateikti.

• Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

3.2.S.4.1. Specifikacija

Veikliosios medžiagos tikrųjų skaistminių vaisių sausojo ekstrakto specifikacijos kokybė yra priimtina. S.4.2. Analizės procedūros

Analizės procedūrų aprašymai pateikti. S.4.3. Analizės procedūrų validacija

Atlikta analitinių procedūrų validacija atitinka ES gairių reikalavimus (CPMP/ICH/281/95). S.4.4. Serijos analizės

Byloje pateikti veikliosios medžiagos analizės sertifikatai. Juose įtraukti visi tyrimų parametrai, kurie yra nurodyti specifikacijoje.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Veikliosios medžiagos sausojo ekstrakto specifikacija atitinka ICH gairių ir Ph. Eur. bendrinių straipsnių reikalavimus.

Gatavo produkto gamintojo veikliosios medžiagos specifikacija atitinka Pharmeuropa „Agni casti fructus extractum siccum“ monografijos (2309) ir Ph. Eur. bendrinių straipsnių reikalavimus.

• Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Pateikti referencinių standartų analizės sertifikatai. Visų standartų kokybė yra priimtina.

2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Tikrųjų skaistminių vaisių sausasis ekstraktas pakuojamas į MTPE maišus, kurie sudėti į daugiasluoksnius maišus, sudarytus iš poliamido, poliuretano, aliuminio, poliuretanano ir polietileno sluoksnių. Pakuotės medžiagų specifikacijos byloje pateiktos, jų kokybė atitinka Ph.Eur. 3.1.3 ir 3.1.4 straipsnių, ES direktyvos 2002/72/CE reikalavimus.

2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7)

S.7.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados

Agnufem 20 mg plėvele dengtos tabletės4

Sausojo ekstrakto stabilumo tyrimai atlikti pagal ICH reikalavimus. Ekstraktas buvo laikomas pakuotėje, aprašytoje 2.3.6 skyriuje. Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis nustatytas 18 mėn. perkontrolės laikas.

2.4. VAISTINIS PREPARATAS (CTD 3.2.P.1)

2.4.1. Vaistinio preparato apibūdinimas ir sudėtis

Agnufem 20 mg plėvele dengtos tabletės yra baltos arba beveik baltos spalvos, apvalios, abipus išgaubtos, dengtos plėvele, 11 mm skersmens.

Vienos tabletės sudėtis:

Tabletės branduolys

Tikrųjų skaistminių vaisių sausasis ekstraktas

Maltodekstrinas

Kalcio-vandenilio fosfato dihidratas

Celiuliozė, mikrokristalinė

Kopovidonas

Kroskarmeliozės natrio druska Stearino rūgštis

Magnio stearatas

Koloidinis silicio dioksidas, bevandenis

Tabletės plėvelė

Hipromeliozė 606

Hipromeliozė 615

Talkas

Makrogolis 6000

Titano dioksidas (E171)

Vidinė pakuotė: PVC/PVdC ir aliuminio folijos lizdinės plokštelės.

2.4.2 Farmacinės gamybos raida (CTD 3.2.P.2)

P.2.1 Vaistinio preparato sudedamosios dalys

P.2.1.1. Vaistinė medžiaga

Veiklioji medžiaga yra tikrųjų skaistminių vaisių sausasis ekstraktas. Vienoje plėvele dengtoje tabletėje jo yra 20 mg.

P.2.1.2. Pagalbinės medžiagos

Vaistinio preparato gamybai naudojamos gerai žinomos farmacijos pramonėje pagalbinės medžiagos.

P.2.2. Vaistinis preparatas

P.2.2.1. Vaisto formos paruošimo raida

Vaisto paruošimo raidos duomenys pateikti. Gatavo produkto sudėties ir gamybos metodo pasirinkimas pagrįstas. Tabletės gaminamos standartiniu gamybos metodu.

P.2.2.2. Perviršiai Nėra.

P.2.2.3. Fizinės, cheminės ir biologinės savybės Duomenys nebūtini.

3.2.P.2.3. Gamybos metodo raida

Tablečių gamybos proceso plėtojimas tenkina vaistų gamybos reikalavimus. 3.2.P.2.4. Talpyklės/uždorio sistema

Galutinio produkto vidinė pakuotė yra lizdinė plokštelė, pagaminta iš PVC/PVdC ir aliuminio folijos. 3.2.P.2.5. Mikrobiologinės savybės

Mikrobinis užterštumas atitinka Europos farmakopėjos 5.1.8 straipsnio reikalavimus.

P.2.6. Suderinamumas

Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis sąveikos tarp galutinio produkto ir talpyklės nebuvo pastebėta.

Agnufem 20 mg plėvele dengtos tabletės5

2.4.3. Gamyba (CTD 3.2.P.3)

P.3.1 Gamintojas

Gamintojas, atsakingas už serijų išleidimą:

UAB Aconitum

Inovacijų g. 4 / Kokybės g. 2 Biruliškių k., Kauno r.sav.

Lietuva

P.3.2 Serijos formulė Duomenys pateikti byloje.

P.3.3 Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Gamyba atliekama pagal GGP reikalavimus. Galutinio produkto gamybai naudojamas standartinis tablečių gamybos metodas.

P.3.4 Kritinių etapų ir tarpinių medžiagų kontrolė

Byloje pateikti išsamūs galutinio produkto gamybos proceso kontrolės tyrimų duomenys. P.3.5 Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Duomenys nepateikti.

• Pagalbinių medžiagų kontrolė (CTD 3.2.P4)

P.4.1 Specifikacijos

Visos pagalbinės medžiagos, naudojamos tablečių gamyboje yra gerai žinomos, plačiai naudojamos farmacinėje pramonėje. Visų pagalbinių medžiagų kokybė kontroliuojama pagal atitinkamų Europos farmakopėjos straipsnių reikalavimus.

P.4.2 Analizės procedūros

Pagalbinių medžiagų analizei naudojami metodai, kurie aprašyti Europos farmakopėjoje. P.4.3 Analizės procedūrų validacija

Analitinė validacija nebūtina, nes naudojamos analitinės procedūros, kurios yra aprašytos Europos farmakopėjoje.

P.4.4 Specifikacijų patvirtinimas

Visos pagalbinės medžiagos yra gerai žinomos ir analizuojamos pagal Europos farmakopėją, todėl specifikacijų patvirtinti nebūtina.

P.4.5 Žmogaus arba gyvūninės kilmės pagalbinės medžiagos

Pateiktos magnio stearato ir stearino rūgšties gamintojų deklaracijos, kad šios pagalbinės medžiagos yra augalinės kilmės.

P.4.6 Neįprastos pagalbinės medžiagos

Tokių medžiagų vaistinio preparato sudėtyje nėra.

• Vaistinio preparato kontrolė (CTD 3.2.P.5)

P.5.1 Specifikacija

Gatavo produkto serijų išleidimo ir tinkamumo laiko pabaigos specifikacijos atitinka ES gairių reikalavimus.

P.5.2 Analitinės procedūros

Byloje pateikti visų analizės procedūrų aprašymai. P.5.3 Analitinių procedūrų validacija

Atlikta analitinės procedūros validacija atitinka ICH gairių reikalavimus. P.5.4 Serijų analizė

Byloje pateikti serijų analizės sertifikatai, kuriuose analizuojami tyrimo parametrai atitinka specifikacijos reikalavimus.

P.5.5 Priemaišų apibūdinimas Duomenų pateikti nereikia.

P.5.6 Specifikacijos (jų) patvirtinimas

Specifikacijos patvirtinimas byloje pateiktas.

2.4.6. Referenciniai standartai ar medžiagos (CTD 3.2.P.6)

Pateikti referencinių standartų analizės sertifikatai, patvirtinantys medžiagų kokybę.

Agnufem 20 mg plėvele dengtos tabletės6

2.4.7. Talpyklės/uždorio sistema (CTD 3.2.P.7)

Vidinė pakuotė yra PVC/PVDC ir aliuminio folijos lizdinė plokštelė. PVC plėvelė dengta PVDC atitinka ES direktyvos 2002/72 reikalavimus plastikinėms medžiagoms, skirtoms maisto produktų pakavimui ir Europos farmakopėjos 3.1.11 reikalavimus. Aliuminio folija atitinka ES direktyvos 1935/2004,

2023/2006 ir 10/2011 reikalavimus.

Išorinė pakuotė - kartoninė dėžutė.

2.4.8. Stabilumas (CTD 3.2.P.8)

P.8.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados

Galutinio produkto stabilumo tyrimai atlikti pagal ICH reikalavimus.

Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis gamintojas siūlo 3 metų tinkamumo laiką. Laikymo sąlygos: Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

2.5. PRIEDAI (CTD 3.2.A)

• Patalpos ir įranga

Informacija nepateikta.

• Papildomas medžiagų saugumo įvertinimas
• Neįprastos pagalbinės medžiagos

Nėra.

2.6. REGIONINĖ INFORMACIJA (CTD 3.2.R)

• Vaistinio preparato gamybos proceso validacijos schema

• Išvados dėl medicininių priemonių

• Išvada dėl užkrečiamos spongioforminės encefalopatijos (TSE)

Informacija nepateikta.

2.7. KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

2013-09-25

PCS atitinka Lietuvos registravimo taisyklių reikalavimus. PL atitinka Lietuvos registravimo taisyklių reikalavimus.

Pakuotės ženklinimas atitinka Lietuvos registravimo taisyklių reikalavimus.

2.9. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Kokybės dalies duomenimis, Agnufem 20 mg plėvele dengtos tabletės rinkodaros teisę suteikti galima.

3. IKIKLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (IKIKLINIKINIO SAUGUMO)

VERTINIMAS

3.1. ĮŽANGA

Pareiškėjas UAB „Aurantijus“, Lietuva pateikė pilną bibliografinę paraišką, prašydamas suteikti rinkodaros teisę augaliniam vaistiniam preparatui Agnufem 20 mg plėvele dengtos tabletės. Veiklioji Agnufem medžiaga yra Vitex agnus-castus L., fructus (tikrųjų skaistminių vaisių) sausasis ekstraktas (6-8:1), kurio ekstrakcijos tirpiklis: 75 % (V/V) etanolis. Savo ikiklinikinių tyrimų pareiškėjas (taip pat ir gamintojas) nepateikė, o toksikologinę bylos dalį grindžia bibliografiniais duomenimis. Pareiškėjo pateiktoje dokumentacijoje yra publikacijų apie skaistminių vaisių ikiklinikinius tyrimus apžvalga (aut. PhD jurgis Ramanauskas), bei cituojamų šaltinių (iš viso 27 publikacijos nuo 1996 iki 2010 metų).

Cituojami straipsniai yra publikuoti moksliniuose tinkamos kokybės leidiniuose.

Pareiškėjas pateikė įrodymų, kad tikrųjų skaistminių vaisių preparatai yra vartoti Europos medicinoje ilgiau nei dešimt metų. Jų indikacijos ir dozavimo rekomendacijos yra pripažintos EB valstybėse, ir ikiklinikinių tyrimų nebuvimas konkrečiams vaistui tokiu būdu neprieštarauja pripažinto medicininio vartojimo preparatų registravimo procedūros aprašo.

3.2. FARMAKODINAMIKA

Yra publikuota nemažai ikiklinikinių tyrimų in vitro ir in vivo, demonstruojančių skaistminių vaisių ekstraktų poveikį prolaktino sekrecijai ir jo dopaminerginį poveikį.

Tyrinėjant izoliuotus iš etanolinio skaistminių ekstrakto flavonoidų glikozidus, orientiną ir apigeniną bei iridoidą aucubiną, buvo nustatytas estrogeninis poveikis, pagal tepinėlį iš žiurkių makšties ir gimdos svorį normalioms žiurkėms ir toms žiurkėms, kurioms buvo atlikta ovariektomija. Lyginant su kontroline grupe, ekstrakto dozės 0,6 ir 1,2 g/kg kūno masės ženkliai padidino gimdos svorį žiurkių patelėms, kurioms buvo atlikta ovariektomija. Abiejų dozių grupėse, lyginant su kontroline grupe, ženkliai padidėjo plazmos progesterono lygis ir bendras estrogenų lygis. Kitą vertus, ekstraktas ženkliai sumažino luteinizuojančiohormono ir prolaktino kiekius plazmoje (Ibrahim ir kt. 2008)

Naudojant žiurkių hipofizės ląsteles buvo pademonstruota, kad etanolinis skaistminių vaisių ekstraktas turi sudėtinių komponentų, gebančių slopinti prolaktino atpalaidavimą sąveikaudamos su D2 potipio dopamino receptoriais laktotropinėse ląstelėse. Frakcionuojant buvo išgauta biciklinių diterpenų struktūros , klerodano tipo cheminių junginių grupė nuo kurios toks poveikis priklausė (Jarry ir kt.

2006).

Dopaminerginis (D2 receptorių) skaistminių ekstrakto aktyvumas buvo tiriamas veršiukų smegenų žievės membranų frakcijoje, panaudojant 3H-spiroperidolį kaip pozityvų ligandą. Tyrimai buvo atlikti su teanoliniu skaistminių vaisių ekstraktu (tirštu arba sausu). Etanolinis ekstraktas slopino 3H-spiroperidolio jungimąsį (gautas IC50 buvo40-70 μg/ml). Separavus etanolinį ekstraktą į hidrofilinę ir

lipofilinę frakcijas, buvo nustatyta, kad inhibitoriaus savybėmis pasižymėjo lipofilinė frakcija. Kitame tyrime, kuriame naudotas 3H-naloksono ligandas, prijungtas prie μ- ir κ-opiatų receptorių ir kaip inhibitorius skaistminių vaisių ekstraktas, nustatytos IC50-reikšmės buvo ~30 ir 20 μg/ml atitinkamai. Jungimasis su δ-receptoriais (naudojant 3H-naltrinolį kaip ligandą) buvo įtakojamas žymiai silpniau (IC50 = 190 μg/ml). Tyrime buvo nustatyta, kad už poveikį μ- ir κ-opiatų receptoriams daugiau atsakinga lipofilinė frakcija, os su δ-receptoriais hidrofilinė (Meyer ir kt. 2000).

Eksperto komentaras. Nors pareiškėjas klinikinėje apžvalgoje necituoja kitų svarbių šiam vaistiniam augalui ikiklinikinių tyrimų rezultatų (Becker 1991; Sliutz et al. 1993, Jarry et al. 1994 and Wuttke et al. 1995; Schmid et al. 2006; Ohyama etal. 2003; Samochowiec et al. 1998 (bene vienintelis pakankamai geros kokybės tyrimas in vitro), prolaktino sekreciją slopiantis ir dopaminerginis skaistminių vaisių ekstrakto poveikis yra žinomas. Paraiškai pagrįsti duomenų pakanka.

Agnufem 20 mg plėvele dengtos tabletės8

3.3. FARMAKOKINETIKA

Duomenų nėra.

Eksperto komentaras. Atsižvelgiant į preparato grupę (augalinis), tokių duomenų pateikti neprivaloma.

3.4. TOKSIKOLOGINIAI TYRIMAI

Vienos dozės toksiškumas

Vitex agnus-castus tinktūra buvo sugirdoma (2000 mg/kg) vyriškos ir moteriškos lyties pelėms. Per šio toksikologinio tyrimo laikotarpį (14 dienų) tirtų gyvūnų elgesys ir kūno masė nepakito. Skrodimas makroskopinių pažeidimų neparodė (Mengs 1992).

Kartotinių dozių toksiškumas

Vitex agnus-castus tinktūra buvo girdoma ( dozės 0, 10, 100, 1000 mg/kg) vyriškos ir moteriškos lyties žiurkėms 4 savaites kas parą. Visi numatytieji parametrai (elgesys, bendra gyvūno būklė, kūno masė, maisto suvartojimas, hematologiniai, biocheminiai kraujo rodmenys ir šlapimo analizės rodmenys) tyrimo eigoje nepakito. Nebuvo nustatyta kokios nors patologijos, susijusios su vartotomis tintūros dozėmis (Mengs 1993).

Mutageniškumas

Tinkamos kokybės tyrimų neatlikta.

Kancerogeniškumas

Tyrimų neatlikta.

Toksinis poveikis reprodukcijai ir vystymuisi

Suaugusiems pelių patinėliams buvo 30 dienų intraperitonialiai injekuojama Vitex agnus-castus ekstrakto 165, 265, 365 ir 465 m/kg kūno masės dozės. Po 30 tyrimo paros serume buvo nustatomas liuteinizuojančio hormono ir testosterono kiekis. Poveikio palyginimui buvo naudojamas haloperidolis (kaip dopamino receptorių agonistas) ir bromokriptinas (kaip dopamino receptorių antagonistas). Ekstrakto 165, 265 ir 365 mg/kg dozės ženkliai slopino LH ir testosterono kiekį, lyginant su kontroline grupe. Tas pats poveikis buvo stebimas ir su bromokriptinu, tuo tarpu haloperidolis didino LH ir testosterono kiekį. Kartu skiriant ekstrakto su haloperidoliu arba bromokriptinu LH ir testosterono kiekis mažėjo (Nasri et al. 2007).

Lokalus toleravimas

Duomenys neaktualūs.

Kiti toksiškumo tyrimai

Duomenų nepateikta.

Ekologinis toksiškumas ir pavojus aplinkai

Ekstraktas yra natūraliai gamtoje augančios žolės preparatas. Augaliniams vaistiniams preparatams tokio vertinimo pateikti nereikia, atsižvelgiant į gaires CPMP/SWP/4447/00.

Išvados dėl toksikologinių savybių

Pakankamos kokybės ir atitinkančių šiuolaikinius reikalavimus ikiklinikinių tyrimų nėra daug. Tačiau duomenų, kad terapinės skaistminių vaisių dozės ar net kelesdiašimt kartų didesnės dozės galėtų sukelti apsinuodijimą, yra žinomas laktaciją slopinantis poveikis, kuris buvo nustatytas įvairių tyrėjų.

3.5. KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

PCS 4.6 ir 5.3 skyriuose pateikta tiksli informacija.

Agnufem 20 mg plėvele dengtos tabletės9

3.6. KLAUSIMAI DĖL IKIKLINIKINĖS DALIES

• Esminiai prieštaravimai

Nėra.

• Kiti klausimai

Nėra.

3.7. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Remiantis su paraiška pateiktais ikiklinikiniais duomenimis, nebuvo nustatyta priežasčių nesuteikti rinkodaros teisės.

Agnufem 20 mg plėvele dengtos tabletės10

4. KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ

(KLINIKINIO SAUGUMO IR VEIKSMINGUMO) VERTINIMAS

4.1. ĮŽANGA

Pareiškėjas UAB „Aurantijus“, Lietuva pateikė pilną bibliografinę paraišką, prašydamas suteikti rinkodaros teisę augaliniam vaistiniam preparatui Agnufem 20 mg plėvele dengtos tabletės. Veiklioji Agnufem medžiaga yra Vitex agnus-castus L., fructus (tikrųjų skaistminių vaisių) sausasis ekstraktas (6-8:1), kurio ekstrakcijos tirpiklis: 75 % (V/V) etanolis.

Pripažintas medicininis vartojimas yra grindžiamas skaistminių vaisių ekstrakto preparatų ilgesniu nei 10 metų buvimu EB valstybių rinkoje.

Eksperto komentaras. Paraiškos pagrindimas priimtinas. Kai kurie preparatai Vokietijoje ir Austrijoje yra registruoti ilgiau nei 30 metų.

Pareiškėjo siūlomos registruoti indikacijos yra:

Premenstruacinio sindromo simptomų, tokių kaip dirglumas, irzlumas, nervinė įtampa, nuotaikų kaita, krūtų jautrumo padidėjimas, gydymas.

Pareiškėjo siūlomos registruoti dozavimo rekomendacijos yra:

Gerti po 1 tabletę per dieną.

Vartojimo metodas ir trukmė

Tabletę reikia praryti nesmulkintą, užgeriant skysčiu.

Vaistą reikia vartoti ne trumpiau 3 mėnesius.

Vaikai ir paaugliai

Agnufem neskirtas vartoti vaikams ir paaugliams.

Pareiškėjas savų klinikinių tyrimų neatliko ir pagal reikalavimus pripažinto medicininio vartojimo paraiškai pateikė bibliografininius duomenis paraiškai pagrįsti. Bibliografiniai literatūros šaltiniai yra apibendrinti klinikinio eksperto apžvalgoje (26 cituoti šaltiniai, nuo 1999 iki 2011 m.) ir cituotų tyrimų santraukoje (26 šaltiniai, nuo 1999 iki 2011 m.). Abiejų modulių (2.5 ir 2.7) autorius Prof. Dr Jurgis Ramanauskas, kurio kvalifikacija įvertinti klinikinių tyrimų rezultatus yra pakankama.

4.2. KLINIKINĖ FARMAKOKINETIKA

Duomenų nepateikta.

Eksperto komentaras. Tokių tyrimų nėra atlikta, kadangi nėra iki galo aišku, kuris iš skaistminių vaisių sudėtinių cheminių junginių yra atsakingas už terapinį poveikį. Augaliniams vaistiniams preparatams tokių duomenų pateikti neprivaloma.

4.3. KLINIKINĖ FARMAKODINAMIKA

Paraiškoje yra cituojami keletas tyrimų apie skaistminių vaisių poveikį esant:

• nereguliariam menstruacijų ciklui

• priešmenstruaciniam sindromui

• mastalgijai.

Eksperto komentaras. Yra ikiklinikinių duomenų, kad skaistminių vaisių ekstraktas slopina prolaktino sekreciją, kurio padidėjimas moters organizme gali būti viena iš priešmenstruacinio sindromo sąlygų.

Agnufem 20 mg plėvele dengtos tabletės11

Tačiau patikimų klinikinės farmakodinamikos tyrimų, kurie įrodytų tokio poveikį moters organizmui, nėra atlikta arba jų rezultatai prieštaringi.

4.4. KLINIKINIS SAUGUMAS

Daniele et al. (2005) apžvelgia nepageidaujamą poveikį, pasireiškusių Vitex agnus-castus monopreparatus vartojusioms moterims. Sisteminėje apžvalgoje yra daroma išvada, kad dažniausiai pasireiškė: pykinimas, galvos skausmas, virškinimo sutrikimai, menstruacijų sutrikimai, aknė, niežulys ir eriteminis bėrimas. Autoriai nuomone, reikia vengti vartoti Vitex agnus-castu snėštumo ir žindymo laikotarpiais ir (teoriškai)galimos sąveikos su dopamino antagonistais

Daugelyje paraiškoje cituojamų klinikinių tyrimų pasireiškė toks nepageidaujamas poveikis:

• aknė

• galvos skausmas
• virškinimo sutrikimas

• bėrimai
• pakito menstruacijų ciklo trukmė

Eksperto komentaras. EMA monografijoje EMA/HMPC/144006/2009 yra įvertintas klinikinis saugumas, atsižvelgiant į turimus farmakologinio budrumo (ypač Vokietijos, kur registruota labai daug skaistminių ekstrakto preparatų) duomenis ir literatūros šaltinius. Monografijoje pripažinto vartojimo skaistminių vaisių ekstrakto preparatams yra nustatytos tokios nepageidaujamos reakcijos:

„Gali pasireikšti sunkios alerginės reakcijos su veido sutinimu, kvėpavimo sutrikimu ir rijimo sutrikimais. Yra pasitaikę alerginės odos reakcijos (niežėjimas ir dilgėlinė), galvos skausmas, svaigimas, virškinimo sutrikimai (pykinimas, pilvo skausmas), aknė, mėnesinių ciklo sutrikimas. Dažnis nežinomas“

PCS ir PL nurodoma, kad gali pasireikšti alerginių odos reakcijų ar sustiprėti priešmenstruaciniai simptomai.

• FARMAKOLOGINIO BUDRUMO IR RIZIKOS VALDYMO SISTEMOS

Įprastos farmakologinio budrumo priemonės.

• KLINIKINIS VEIKSMINGUMAS

Agnufem 20mg plėvele dengtos tabletės veiklioji medžiaga yra Vitex agnus-castus L., fructus (tikrųjų skaistminių vaisių) sausasis ekstraktas (6-8:1), kurio ekstrakcijos tirpiklis: 75 % (V/V) etanolis. Agnufem atitinka augalinio vaistinio preparato apibrėžimą, todėl pateikta dokumentacija yra nagrinėjama pagal reikalavimus šiai vaistinių preparatų grupei. Pareiškėjas siūlo įteisinti tokią Agnufem indikaciją ir dozavimo rekomendacijas:

• Terapinės indikacijos

Priešmenstruacinio sindromo simptomų, tokių kaip dirglumas, irzlumas, nervinė įtampa, nuotaikų kaita, krūtų jautrumo padidėjimas, gydymas.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gerti po 1 tabletę per dieną.

Vartojimo metodas ir trukmė

Tabletę reikia praryti nesmulkintą, užgeriant skysčiu.

Vaistą reikia vartoti ne trumpiau 3 mėnesius.

Vaikai ir paaugliai

Agnufem neskirtas vartoti vaikams ir paaugliams.

Siūlomai indikacijai ir dozavimo rekomendacijoms pagrįsti, pareiškėjas pateikė bibliografinių duomenų apie tikrųjų skaistminių vaisių klinikinius tyrimus apžvalgą ir santrauką. Taip pat, pateikė duomenų, kad siūloma registruoti indikacija yra įteisinta panašiems augaliniams vaistams EB valstybėse ilgiau nei 10 metų.

Priešmenstruacinis sindromas (PMS)

Agnufem 20 mg plėvele dengtos tabletės12

Priešmenstruacinis sindromas (N94.3) yra diagnozuojamas kei 5 dienos iki mėnesinių atsiradęs bent vienas somatinis (krūtų tempimas, pilvo pūtimas, galvos skausmas, galūnių tinimas) ir afektinis (depresija, pykčio priepuoliai, dirglumas, nerimas, sumišimas, vengimas bendrauti) simptomai.

Paraiškoje pateikti šaltiniai ir jų apibendrinimas toliau minimų klinikinių tyrimų (PMS sergančių moterų). Šiame vertinimo protokole nebus paminėti tie šaltiniai, kurių publikacijos vieta nenurodyta, neaišku, koks skaistminių ekstraktas tyrime buvo naudotas arba tyrimas atliktas su homeopatiniais daugiakomponenčiais preparatais, kurių sudėtyje buvo skaistminių vaisių.

Tyrimo dizainas: Perspektyvinis multicentrinis tyrimas

Paros dozė: 20 mg sausojo ekstrakto (6-12:1, ekstrahentas: etanolis 60% (m/m)) viena tabletė per parą, kas atitinka 180 mg skaistminių vaisių per parą.

Perspektyviniame multicentriniame tyrime, kuriame buvo tirtas skaistminių vaisių ekstrakto Ze 440 veiksmingumas, dalyvavo 50 moterų, kurioms buvo diagnozuotas PMS. Tris menstruacijų ciklus pacientės buvo gydytos viena tablete (20 mg natyvinio ekstrakto) per parą. Po trijų mėnesių ženkliai sumažėjo (42,5%; p < 0.001) PMS sinptomų skalė (naudotas MMDQ (Moos’ menstrual distress questionnaire)). ( Berger et al.)

Tyrimo dizainas: nekontroliuojamas tyrimas

Paros dozė: 1.6-3.0 mg sausojo ekstrakto (6.7-12.5:1, ekstrahentas: etanolis 60% (m/m)) kapsulė du kartus per parą, kas atitinka 40 mg skaistminių vaisių per parą.

Šiame multicentriniame nekontroliuotame tyrime dalyvavo 1634 PMS sergančios pacientės. Veiksmingumas buvo vertintas po trijų menstruacinių ciklų, pagal klausimyną, atsižvelgiant į psichikos ir somatinių simptomų saviįvertinimą. Tyrimo pabaigoje 42% pacienčių teigė, kad daugiau nejaučia PMS simptomų, 51% teigė, kad simptomai ženkliai sumažėjo ir 1%, kad simptomai sustiprėjo. Loch et al. (2000)

Tyrimo dizainas: perspektyvinis, randomizuotas, dvigubai aklas, placebo kontroliuotas tyrimas

Paros dozė: 4mg sausojo BNO 1095 ekstrakto (7-11:1, ekstrahentas: etanolis 70% (m/m)) tabletė vieną kartą per parą, kas atitinka 40 mg skaistminių vaisių per parą.

Šiame Kinijoje atliktame tyrime dalyvavo 67 (31 vaisto grupėje ir 34 placebo) kinės moterys, kurioms buvo diagnozuota PMS. Veiksmingumas buvo vertintas po trijų menstruacinių ciklų, pagal 17 klausimų klausimyną, atsižvelgiant į psichikos ir somatinių simptomų saviįvertinimą. Tyrimo pabaigoje vaisto grupėje buvo fiksuotas ženklus simptomų sumažėjimas (P < 0.05), lyginant su placebo grupe, išskyrus simptomą – pilvo pūtimas. Ma et al. (2010)

Eksperto komentaras. Tyrimas atliktas su moterimis kinėmis negali būti naudojamas veiksmingumui moterims europietėms pagrįsti, kaip kad yra teigiama EVA nuomonėje „Reflection paper on the extrapolation of results from clinical studies conducted outside the EU to the EU-population

(EMEA/CHMP/EWP/692702/2008).“

Tyrimo dizainas: Multicentrinis, randomizuotas, dvigubai aklas placebu kontroliuotas paralelinių grupių tyrimas

Paros dozė: 20 mg sausojo ekstrakto (6-12:1, ekstrahentas: etanolis 60% (m/m)) viena tabletė per parą, kas atitinka 180 mg skaistminių vaisių per parą.

Tyrime, kuriame buvo tirtas skaistminių vaisių ekstrakto Ze 440 veiksmingumas, dalyvavo 170 (86 verum grupėje, 84 placebo) moterų, kurioms buvo diagnozuotas PMS. Tris menstruacijų ciklus pacientės buvo gydytos viena tablete (20 mg natyvinio ekstrakto) per parą.

Vaisto vartojusių moterų grupėje, lyginant su placebo, pagrindiniai kintamieji buvo išreikšti labiau: vaisto gr. (n=86): -128.5, placebo gr. (n=84): -78.1. Vidutinio sumažėjimo skirtumas: : -50.5 (95% CI: - 23.5 iki -77.5). Antriniai 5 kintamieji iš 6 (dirglumas, nuovargis, irzlumas, galvos skausmas, krūtų tempimas) ženkliai sumažėjo vaisto grupėje, kiti simptomai, įskaitant pilvo pūtimą, buvo vertinti kaip

Agnufem 20 mg plėvele dengtos tabletės13

nepakitę. Bendras pagerėjimas verum ir placebo grupėje vertintas 52% ir 24% atitinkamai. Schellenberg R (2001)

Eksperto komentaras. Tik keturių (iš 18, pateiktų lentelėje 2.5 mod.) klinikinių tyrimų, cituojamų paraiškoje, duomenis galima įvertinti, nes duomenų apie kitus 14 paraiškoje nepakanka, arba jie neatitinka bibliografinio cituojamo šaltinio reikalavimų. Iš minėtų keturių, vienas (Schellenberg R (2001) yra pakankamai geros kokybės, kadangi PMS vertinant tyrimuose turi aukštą placebo laipsnį ir veiksmingumui pagrįsti tyrimas turi būti kontroliuojamas. Nors tyrimas (Ma et al. (2010) taip pat buvo kontroliuojamas, tačiau, atsižvelgiant į EVA pareikštą nuomonę „Reflection paper on the extrapolation of results from clinical studies conducted outside the EU to the EU-population

(EMEA/CHMP/EWP/692702/2008)“, tyrimas atliktas su moterimis kinėmis negali būti naudojamas veiksmingumui moterims europietėms pagrįsti. Kiti du tyrimai galėtų būti vertinami kaip papildomi.

Dviejuose cituotuose tyrimuose buvo naudotas skaistminių vaisių ekstraktas Ze 440 (6-12:1, ekstrahentas: etanolis 60% (m/m), kituose dviejuose ekstraktas 6.7-12.5:1 (ekstrahentas: etanolis 60% (m/m) ir skaistminių vaisių ekstraktas BNO 1095 7-11:1 (ekstrahentas: etanolis 70% (m/m)).

Skyrėsi ir tyrime naudotos veikliosios medžiagos dozės: ekstrakto Ze 440 atveju 20 mg arba perskaičiavus 180 mg skaistminių vaisių paros dozė ir kitų ekstraktų 4 mg arba 40 mg skaistminių vaisių paros dozė. Pareiškėjas ekstrapoliuoja į ekstrakto Ze 440 tyrimų duomenis (panašios indikacijos, dozavimo režimas, kaip ir Lietuvoje registruoto Prefemin).

4.7. RIZIKOS IR NAUDOS SANTYKIS

4.7.1. Apibendrinantis vertinimas

Su paraiška pateikta bibliografinių duomenų apie panašaus į registruojamąjį skaistminių ekstrakto veiksmingumą lengvinant moterims priešmenstruacinio sindromo simptomus. Remiantis pateikta specifikacija, tyrimuose naudotas ekstraktas Ze 440 ir Agnufem sudėtyje esantis skaistminių sausasis ekstraktas gali būti palyginami. Siūlomos registruoti indikacijos yra analogiškos minimoms EMA/HMPC/144006/2009 monografijoje. Saugumo duomenys su monografijoje įvertintais sutampa.

4.7.2. Išvada

Naudos ir rizikos santykis PMS simptomams lengvinti yra vertinamas palankiai. Siūloma Agnufem 20 mg plėvele dengtos tabletės rinkodaros teisę suteikti.

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO, LAPELIO IR PAKUOTĖS DYDŽIO

Procedūros metu pareiškėjas RPP pagal pateiktas pastabas ir šiuo metu galiojantį šabloną koregavo. Pastabų nėra..

• KLAUSIMAI DĖL KLINIKINĖS DALIES

• Esminiai prieštaravimai

Nėra.

• Kiti klausimai

Nėra.

4.10. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Klinikinės dalies duomenimis, Agnufem 20 mg plėvele dengtos tabletės rinkodaros teisę suteikti galima.

4.11. REKOMENDUOJAMOS REGISTRACIJOS SĄLYGOS

4.11.1. Vaistinio preparato klasifikacija

Agnufem 20 mg plėvele dengtos tabletės14

Priešmenstruacinio sindromo gydymas.

Agnufem 20 mg plėvele dengtos tabletės15