TVINGESTIN [Ibuprofen phs]

Ibuprofenas, 400mg, plėvele dengtos tabletės

Vartojimas: vartoti per burną
Registratorius: Corpus Medica, UAB, Lietuva
Receptinis: Nereceptinis/Receptinis

Sudedamosios medžiagos: Ibuprofenas

Forma patvirtinta

Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos

prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2010 m. vasario 3 d. įsakymu Nr. 1A-83

VAISTINIO PREPARATO FARMACINIŲ, IKIKLINIKINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ

REZULTATŲ VERTINIMO PROTOKOLAS

Ibuprofen phs 400 mg plėvele dengtos tabletės

Ibuprofenas

1. BENDROJI INFORMACIJA

1.1. Pareiškėjas

UAB Corpus Medica

Sukilėlių 61, LT-49333

Lietuva

1.2. Gamintojas

JSC Olainfarm

Rupnicu street 5, Olaine, LV2114 Latvija

1.3. Pakuočių rūšys ir dydžiai

Lizdinė plokštelė N10 (nereceptinis)

Lizdinė plokštelė N20 (receptinis) - patvirtinta ekspertizės metu.

1.4. Registracija kitose EEE valstybėse

Paraiškos duomenimis rinkodaros teisė EEE nėra suteikta

1.5. Paraiškos tipas

1.6. Harmonizacija

• Ar šis vaistinis preparatas registruotas EEE valstybėse remiantis Direktyva 87/22/EEB?

ne

• Ar šiam vaistiniam preparatui taikytas Europos Sąjungos (toliau – ES) arbitražas?

ne

• Ar tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistiniams preparatams taikytas ES arbitražas?

ne

• Ar EEE valstybėse registruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų taikant Savitarpio pripažinimo arba Decentralizuotą procedūrą? ne

Ibuprofen phs 400 mg plėvele dengtos tabletėsPuslapis 1

• Ar preparato veikliajai medžiagai parengta šerdinė preparato charakteristikų santrauka (core SPC (toliau - SPC))?

ne

• Ar po Lietuvos Respublikos farmacijos įstatymo (Žin., 2006, Nr. 78-3056) įsigaliojimo (nuo 2006 m. liepos 18 d.) Lietuvoje registruota arba perregistruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų?

Taip: pvz. Brufen 400 mg plėvele dengtos tabletės

1.7. Referencinis vaistinis preparatas

Nepildoma

Ibuprofen phs 400 mg plėvele dengtos tabletėsPuslapis 2

2. FARMACINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KOKYBĖS)

VERTINIMAS

• REIKALAVIMAS ATLIKTI INSPEKCIJĄ PRIEŠ RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMĄ

Nėra būtina

• ĮŽANGA

Vaistinio preparato registravimo paraiška pateikta pagal direktyvos 2001/83/EB 10 a str. “pripažintas medicininis vartojimas” .

3.2.S VEIKLIOJI MEDŽIAGA

Ibuprofenas aprašytas Europos farmakopėjoje (04/2008:0721). Registracijos byloje pateikti veikliosios medžiagos gamintojo ibuprofeno kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas .

Įgaliojimai naudotis CEP-ais pateikti. EDQM duomenimis šiuo metu šis sertifikatas galioja.

3.2.S.1 Bendra informacija

3.2.S.1.1 Nomenklatūra

INN: Ibuprofenas

(2RS)-2-[4-(2- metillpropil)fenil]propano rūgštis

CAS:15687-27-1

3.2.S.1.2 Struktūra

C13H18O2

Mr 206.3

Lydymosi T.75-78 ºC

Optinis aktyvumas -0,05-+0,05º

3.2.S.1.3 Bendrosios savybės

Balti arba beveik balti kristaliniai milteliai arba bespalviai kristalai.

Tirpumas: praktiškai netirpus vandenyje, lengvai tirpus etanolyje, acetone, metanolyje, metileno chloride. Ištirpsta praskietų šarminių hidroksidų ir karbonatų tirpaluose.

Chirališkumas (RS).

3.2.S.2.Gamyba 3.2.S.2.1 Gamintojas (ai)

Kvalifikuoto asmens patvirtinimas dėl veikliosios medžiagos ibuprofeno gamintojo atitikimo GGP pateiktas.

3.2.S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Pateiktas ibuprofeno kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

3.2.S.2.3 Medžiagų kontrolė

Pateiktas ibuprofeno kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

3.2.S.2.4 Kritinių gamybos etapų ir tarpinių junginių analizė

Pateiktas ibuprofeno kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

3.2.S.2.5 Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Pateiktas ibuprofeno kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

Ibuprofen phs 400 mg plėvele dengtos tabletėsPuslapis 3

3.2.S.2.6. Gamybos proceso plėtojimas

Pateiktas ibuprofeno kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

3.2.S.3 Apibūdinimas

3.2.S.3.1 Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Pateiktas ibuprofeno kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

3.2.S.3.2 Priemaišos

Pateiktas ibuprofeno kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina.

Ibuprofeno kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikate be ibuprofeno Ph.Eur. monografijoje kontroliuojamų parametrų, papildomų parametrų nėra įtraukta.

3.2.S.4.Vaistinės medžiagos kontrolė

Ibuprofeno kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikate be ibuprofeno Ph.Eur. monografijoje kontroliuojamų parametrų, papildomų parametrų nėra įtraukta.

Galutinio produkto gamintojo veikliosios medžiagos ibuprofeno specifikacija pateikta kartu su analizės sertifikatais.

3.2.S.4.2. Analizės procedūros

Pateiktas ibuprofeno kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Ibuprofeno kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikate be ibuprofeno Ph.Eur. monografijoje kontroliuojamų parametrų, papildomų parametrų nėra įtraukta.

3.2.S.4.3. Analizės procedūrų validacija

Kadangi ibuprofeno specifikacijoje reglamentuojmų parametrų nustatymui naudojamos analizės procedūros yra tokios pačios, kaip ir reglamentuoja Europos farmakopėja straipsnyje ibuprofeno kokybei, todėl šių analizės procedūrų valiuoti nėra būtina.

3.2.S.4.4. Serijos analizės

Pateikti veikliosios medžiagos gamintojo trijų serijų ibuprofeno analizės sertifikatai.

3.2.S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Veikliosios medžiagos ibuprofeno specifikacija atitinka Europos farmakopėjos straipsnio ibuprofeno kokybei reikalavimus.

3.2.S.5 Referentinis standartas/medžiaga

Pateiktas ibuprofeno kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina.

3.2.S.6 Talpyklės/uždorio sistema

Kadangi ši talpyklės yra įtraukta ibuprofeno kokybės atitikties sertifikatą todėl jokių papildomų duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

3.2.S.7 Stabilumas

. Kadangi pakartotinio perpatikrinimo laiko trukmė yra įtraukta ibuprofeno kokybės atitikties sertifikatą todėl jokių papildomų duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

Gatavo produkto gamintojo (JSC Olainfarm) veikliosios medžiagos ibuprofeno specifikacija:

Esminių prieštaravimų dėl gatavo produkto gamintojo veikliosios medžiagos ibuprofeno specifikacijos nėra.

3.2.P GATAVAS PRODUKTAS

3.2.2.1 Apibūdinimas ir sudėtis

Ibuprofen phs 400 mg plėvele dengtų tablečių išvaizda:

Apvalios, rožinės spalvos, abipus išgaubtos, plėvele dengtos tabletės.

Ibuprofen phs 400 mg plėvele dengtos tabletėsPuslapis 4

Ibuprofen phs 400 mg plėvele dengtų tablečių sudėtis: Veiklioji medžiaga:

Ibuprofenas 400 mg

Pagalbinės medžiagos:

Šerdis

Mikrokristalinė celiuliozė Kukurūzų krakmolas

Povidonas

Kroskarmeliozės natrio druska

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas Talkas

Magnio stearatas

Plėvelė

Hipromeliozė Makrogolis 6000 Titano dioksidas (E171)

Vaistinio preparato pakuotė: PVC ir aliuminio folijos lizdinė plokštelė. Kartono dėžutėje yra 10 arba 20 plėvele dengtų tablečių.

2.4.2. Farmacinės gamybos raida (CTD 3.2.P.2) 3.2.P.2 Farmacinės gamybos raida

P.2.1. Vaistinio preparato sudedamosios medžiagos

P.2.1.1. Vaistinė medžiaga

Ibuprofenas yra gerai žinoma vaistinė medžiaga, aprašyta Ph. Eur. Jos kokybė kontroliuojama pagal Ph. Eur. monografijos ir CEP‘e aprašytus reikalavimus.

Ibuprofeno optinis aktyvumas, polimorfizmas, dalelių dydis aptarti. Ibuprofeno struktūroje yra asimetrinis anglies atomas todėl gali būti dvi enantiomerinės formos S(+) ir R(-). S(+) forma yra biologiškai aktyvus izomeras, nuo kurio priklauso priešuždegiminis aktyvumas. Organizme raceminis arba R(-) enatiomeras virsta S(+) forma. Pareiškėjas nurodo, kad produkto kūrimui naudotas raceminis (R,S)-(±)-ibuprofenas. Ibuprofeno optinis aktyvumas kontroliuojamas veikliosios medžiagos specifikacijoje.

Raceminė ibuprofeno forma yra daugumos registruotų vaistų, kurių sudėtyje yra ibuprofenas, sudėtyje. Ibuprofenas nepasižymi polimorfizmu tačiau kartais priklausomai nuo kristalinimo sąlygų gali vykti kristalų paviršiaus struktūros pasikeitimai. Ibuprofeno polimorfinė forma bei dalelių dydis kontroliuojami veikliosios medžiagos specifikacijoje.

Duomenys apie tirpumą esant įvairioms pH reikšmėms pateikti. P.2.1.2.Pagalbinės medžiagos

Gatavo produkto sudėtyje naudojamos pagalbinės medžiagos yra aprašytos Ph. Eur. ir įprastai naudojamos plėvele dengtų tablečių gamybai.

P.2.2.Vaistinis preparatas

P.2.2.1. Vaisto formos paruošimo raida

Galutinio produkto sudėties parinkimo duomenys. Pagrindinis tikslas buvo parinkti tokią pagalbinių medžiagų sudėtį, kad vaistinis preparatas labai greitai ištirptų ir suirtų. Kadangi ibuprofeno tablečių gamybai tiesioginio tabletavimo gamybos būdas nėra tinkamas todėl buvo pasirinktas drėgnos granuliacijos būdas.

P.2.2.2.Perviršiai Perviršiai nenaudojami.

P.2.2.3. Fizinės cheminės ir biologinės savybės

P.2.3.Gamybos metodo raida.

Ibuprofen phs 400 mg plėvele dengtos tabletėsPuslapis 5

Duomenys pateikti. Pasirinktas gatavo produkto gamybos metodas: drėgna granuliacija ir tiesioginis tabletavimas yra standartinis gatavo produkto gamybos būdas.

P.2.4. Talpyklės/uždorio sistema

Vidinės talpyklės nepermatomos PVC/Al folijos lizdinės plokštelės tinkamumas įrodytas stabilumo tyrimų metu.

P.2.5. Mikrobiologinės savybės

Kiekvienos išleidžiamos serijos mikrobiologinis grynumas kontroliuojamas pagal Europos farmakopėjos reikalavimus.

P.2.6. Suderinamumas

2.4.3. Gamyba (CTD 3.2.P.3) P.3.1.Gamintojas (i)

Gamybos vieta, serijų išleidimas: JSC Olainfarm

Rupnicu street 5, Olaine, LV2114 Latvija

Galiojantis GMP sertifikatas pateiktas. P.3.2. Serijos formulė

Tablečių branduolių serijos formulė pateikta.

P.3.3. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Gamybos proceso etapai yra įprastiniai, naudojami plėvele dengtų tablečių gamybai.

Gamybos proceso principinė schema pateikta vaistinio preparato byloje. Joje nurodyti gatavo produkto gamybos proceso metu naudojami kontrolės etapai.

Pateiktas patvirtinimas, kad gatavo produkto tinkamumo laiko pradžia skaičiuojama pagal “Note for Guidance on Start of Shelf-life on the Finished Dosage Form (CPMP/QWP/072/96)” gairių reikalavimus.

Gamybos proceso kontrolė pakankama.

P.3.4. Kritinių etapų ir tarpinių medžiagų kontrolė

Gatavo produkto gamybos procesas yra standartinis. Kritinių gamybos etapų nėra.

P.3.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Gatavo produkto gamybos procesas yra standartinis. Kritinių gamybos etapų nėra. Pateiktas patvirtinimas, kad validacija bus atlikta pagaminus pirmąsias tris gamybines serijas.

2.4.4. Pagalbinių medžiagų kontrolė (CTD 3.2.P4)

P.4.1.Specifikacijos

Visų pagalbinių medžiagų kokybė kontroliuojama pagal galiojančios Europos farmakopėjos straipsnių reikalavimus.

P.4.2. Analizės procedūros

Pagalbinių medžiagų kokybei kontroliuoti naudojamos Europos farmakopėjos analitinės procedūros. P.4.3. Analizės procedūrų validacija

Analitinių procedūrų validacijos duomenų pateikti nebūtina, nes naudojamos Ph. Eur. aprašytos procedūros.

P.4.4. Specifikacijų patvirtinimas

Pagalbinių medžiagų specifikacijų patvirtinimas pateiktas. Pagalbinių medžiagų kokybė kontroliuojama pagal galiojančios Europos farmakopėjos straipsnių reikalavimus.

P.4.5. Žmogaus arba gyvūninės kilmės pagalbinės medžiagos

Sudėtyje nėra žmogaus ar gyvūninės kilmės pagalbinių medžiagų. Magnio stearatas yra augalinės kilmės. Atitinkamas pagalbinės medžiagos gamintojo patvirtinimas pateiktas.

P.4.6. Neįprastos pagalbinės medžiagos Tokių medžiagų nėra.

2.4.5. Vaistinio preparato kontrolė (CTD 3.2.P.5)

P.5.1.Specifikacija (os)

Ibuprofen phs 400 mg plėvele dengtų tablečių specifikacija pateikta.

Ibuprofen phs 400 mg plėvele dengtos tabletėsPuslapis 6

P.5.2.Analizės procedūros

Pateiktas detalus gatavo produkto specifikacijoje reglamentuojamų parametrų nustatymui naudojamų metodų aprašymas. Gatavo produkto specifikacijoje reglamentuojamų parametrų nustatymui naudojami metodai yra parinkti tinkamai.

P.5.3.Analizės procedūrų validacija

Pateikti analizės procedūrų metodų validacijos protokolai:

Analitinių procedūrų validacijos kokybė atitinka ICH reikalavimus. P.5.4.Serijos analizė

Vaistinio preparato byloje pateikti 2009 m. 3 gamybos serijų (02901; 02902; 02903) analizės sertifikatai.

Visi tirti kokybės parametrai atitinka paruoštos gatavo produkto specifikacijos reikalavimus. P.5.5.Priemaišų apibūdinimas

Duomenys pateikti. Ibuprofenas yra stabili medžiaga. Gatavo produkto grynumas kontroliuojamas pagal

ICH reikalavimus. Atskirų priemaišų įvertinimo atlikti nėra būtina. P.5.6.Specifikacijos (jų) patvirtinimas

Detalus gatavo produkto specifikacijos patvirtinimas byloje pateiktas.

2.4.6. Referenciniai standartai ar medžiagos (CTD 3.2.P.6)

Duomenys pateikti. Darbinio standarto kokybė yra tinkama. Sertifikatas pateiktas.

2.4.7. Talpyklės/uždorio sistema (CTD 3.2.P.7)

Gatavo produkto vidinė pakuotė yra nepermatoma PVC/Al folijos lizdinė plokštelė. Vidinės talpyklės sudėtinių medžiagų tinkamos specifikacijos pateiktos.

Patvirtinimai, kad vidinės talpyklės (PVC/Al lizdinės plokštelės) sudėtinių medžiagų kokybė atitinka galiojančių direktyvų ir Europos farmakopėjos reikalavimus, pateikti.

2.4.8. Stabilumas (CTD 3.2.P.8)

P.8.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados.

Stabilumo tyrimų duomenys pateikti trijų gamybos serijų . Informacija apie stabilumo tyrimų metu naudotų serijų kokybę bei dydžius pateikta.

Stabilumo tyrimai pradėti 2009 07 02.

Stabilumo tyrimų programa, sąlygos ir metodologija atitinka ICH reikalavimus: Ilgalaikis tyrimas: 25 °C ± 2 °C ir 60 % RH ± 5 % RH (60 mėn.)

Tarpinis tyrimas: 30 °C ± 2 °C ir 65 % RH ± 5 % RH (12 mėn.)

Pagreitintos sąlygos:40 °C ± 2 °C ir 75 % RH ± 5 % RH (6 mėn.).

Pareiškėjas nurodo, kad jokių gatavo produkto specifikacijų žymesnių parametrų nuokrypių stabilumo tyrimų metu įprastinėse (24 mėn.) ir tarpinėmis sąlygomis (12 mėn,) sąlygomis nebuvo nustatyta. Fotostabilumo tyrimai pateikti.:

Jokių gatavo produkto specifikacijų žymesnių parametrų nuokrypių nebuvo užfiksuota, kai vaistinio preparato lizdinė plokštelė buvo laikoma kartono dėžutėje. Kitomis sąlygomis buvo užfiksuoti nežymūs išvaizdos pasikeitimai.

Stabilumo tyrimų duomenimis siūlomas vaistinio preparato tinkamumo laikas yra 2 metai. Laikyti žemesnėje kaip 25 ºC temperatūroje. Lizdinė plokštelė turi būti laikoma išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės ir šviesos.

Ibuprofen phs 400 mg plėvele dengtos tabletėsPuslapis 7

2.5. PRIEDAI (CTD 3.2.A)

• Patalpos ir įranga

Duomenys nebūtini.

• Papildomas medžiagų saugumo įvertinimas

Duomenys nebūtini.

• Neįprastos pagalbinės medžiagos

Nenaudojamos.

2.6. REGIONINĖ INFORMACIJA (CTD 3.2.R)

Pateiktas ibuprofeno kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas.

• Vaistinio preparato gamybos proceso validacijos schema

Duomenys pateikti.

• Išvados dėl medicininių priemonių

Duomenys nebūtini.

2.6.3. Išvada dėl užkrečiamos spongioforminės encefalopatijos (TSE)

Sudėtyje nėra žmogaus ar gyvūninės kilmės pagalbinių medžiagų.

• KOMENTARAI DĖL PREPARATO CHARAKTERISTIKŲ SANTRAUKOS, ŽENKLINIMO

IR PAKUOTĖS LAPELIO

Esminių prieštaravimų dėl jų kokybės nėra..

• KLAUSIMAI DĖL KOKYBĖS

Esminės pastabos

Vaistinė medžiaga

Nėra.

Vaistinis preparatas

Nėra.

Kiti klausimai

Vaistinė medžiaga

Nėra

Vaistinis preparatas

Nėra

2.9. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Vaistinio preparato registravimo paraiška pateikta pagal direktyvos 2001/83/EB 10 a str. “pripažintas medicininis vartojimas” . Vaistinio preparato veiklioji medžiaga ibuprofenas aprašytas Europos farmakopėjoje. Veikliosios medžiagos gamintojas turi ibuprofeno kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Galutinio produkto gamintojo veikliosios medžiagos ibuprofeno specifikacija yra tinkamos kokybės. Ibuprofeno specifikacijoje reglamentuojamų parametrų nustatymui naudojamos analizės procedūros yra tokios pačios, kaip ir reglamentuoja Europos farmakopėja straipsnyje ibuprofeno kokybei. Galutinio produkto sudėtyje esančios pagalbinės medžiagos yra saugios ir plačiai naudojamos farmacinių preparatų kūrimui. Pareiškėjas pateikė pakankamai duomenų paraiškai pagal direktyvos 2001/83/EB 10 a str. “pripažintas medicininis vartojimas” pagrįsti. Galutinio produkto specifikacijos kokybė yrta tinkama ir atitinka pripažintų standartų reikalavimus. Galutinio produkto kokybei kontroliuoti analizės procedūros yra parinkotos tinkamai, šiuolaikinės ir validuotos. Reglamentuojamos vaistinio preparato tinkamumo laikas ir laikymo sąlygos yra patvirtintos stabilumo tyrimo duomenimis. Visus klausimus dėl vaistinio preparato kokybės pareikėjas išsprendė todėl esminių prieštaravimų dėl vaistinio preparato kokybės nėra.

Vaistiniam preparatui Ibuprofen phs 400 mg plėvele dengtos tabletės rinkodaros teisę siūloma suteikti.

Ibuprofen phs 400 mg plėvele dengtos tabletėsPuslapis 8

3. IKIKLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (IKIKLINIKINIO SAUGUMO)

VERTINIMAS

3.1. ĮŽANGA

UAB Corpus Medica pateikė šią pilną bibliografinę paraišką suteikti rinkodaros teisę vaistiniam preparatui Ibuprofen phs 400 mg plėvele dengtos tabletės. Veiklioji medžiaga yra ibuprofenas, daugiau nei 40 metų esantis rinkoje. Ibuprofenas yra propiono rūgšties junginys, sukeliantis skausmą malšinantį, uždegimą slopinantį ir karščiavimą mažinantį poveikį. Ibuprofenas, kaip ir kitų nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU), sukeliamas poveikis priklauso nuo prostaglandinų sintezės aktyvumo slopinimo. Pirmą kartą ibuprofenas reumatoidinio artrito gydymui buvo registrupotas 1969 metais D.

Britanijoje, 1974 metatis JAV.

Pareiškėjas naujų ikiklinikinių tyrimų neatliko, o paraišką pagrindė bibliografiškai. Paraiškos tipas 2001/83/EB 10.1(a)(ii) straipsnį (pilna bibliografinė) reikalavimus atitinka.

Su paraiška yra pateikta ikiklinikinės ekspertės bibliografinių šaltinių apžvalga. Viso apžvelgti 67 šaltiniai, nuo 1969 iki 2010 metų, kurių daugumos kokybė pakankama.

3.2. FARMAKODINAMIKA

Pagrindinė farmakodinamika

Apibendrinant ikiklinikinius tyrimus paraiškoje remtasi publikacijomis (Adams 1969, Lands 1985, Dollery 1999, Capone 2007, AHFS-DI 2009, Drugdex 2009, 2010), kuriose apibendrinti ibuprofeno eksperimentiniai farmakodinamikos tyrimai. Ibuprofenas, neselektyviai slopindamas fermentus ciklooksigenazes (COX-1 ir COX-2) sukelia nuskausminantį, karščiavimą mažinantį ir uždegimą slopinantį poveikį. Be to, yra duomenų, kad ibuprofenas keičia lipoksigenazės sintezės eigą ir sutrikdoorganizme leukotrienų ir 5-hidroksieikozatetraenoinės r. sintezę. Taip pat ibuprofenas slopindamas periferinius prostaglandinus blokuoja skausmo impulso generavimą periferijoje. Tokiu būdu šiai vekliąjai medžiagai yra būdingas tirk centrinis, tiek ir periferinis poveikis. Ankstyvuosiuose tyrimuose su laboratoriniais gyvūnais (Adams), žiurkės letenėlės uždegimo testo pagalba buvo parodytas priklausomas nuo dozės priešuždegiminis poveikis – nuo 16 iki 32 kartų stipresnis nei aspirino, fenilbutazono, ibufenako ir hidrokortizono.

Kita farmakodinamika

Įtakodamas prostaglandinų sintezę ibuprofenas gali sutrikdyti jų pusiausvyrą virškinimo trakte ar sumažinti inkstų glomerulų filtraciją. Be to, ibuprofenas nežymiai (lyginant su acetilsalicilo rūgštimi arba indometacinu) slopina trombocitų agregaciją.

Išvados dėl farmakodinamikos

Pareiškėjo pateikų ikiklinikinių tyrimų bibliografinių duomenų ir apžvalgų pakanka apibudinti veikliosios medžiagos ibuprofeno farmakodinaminį profilį.

3.3. FARMAKOKINETIKA Tyrimo metodai

Pateikta bibliografinė ibuprofeno ikiklinikinių farmakokinetikos tyrimų apžvalga.

Modernesniuose tyrimuose buvo naudotas HPLC metodas, ankstyvesniuose – farmakokinetikai tirti buvo pasiteltas radioizotopinio žymėjimo metodas. Tyrimai buvo atliekami žiurkėmis, šunimis ir triušiais, tačiau pagrindiniai kinetikos duomenys buvo gauti vėliau tyrimuose su žmonėmis (aptariami klinikinėje vertinimo protokolo dalyje).

Ibuprofenas dalinai rezorbuojamas skrandyje ir pilnai dvylikapirštėje žarnoje. Metabolizuojamas (hidroksilinimo, karboksilinimo būdu) kepenyse, kur susidaro farmakologiškai neveiksnūs metabolitai, kurie daugiausia (90%) pašalinami per inkstus arba su tulžimi. Eliminacijos pusinis laikas yra 1,8-3,5 valandosžmogui ir gali būti ilgesnis gyvūnams (pvz., arkliams vidutiniškai 4,6

Ibuprofen phs 400 mg plėvele dengtos tabletėsPuslapis 9

valandos), su baltymais jungiasi apie 99%. Maksimali koncentracija plazmoje susidaro po 1-2 valandų. Ikikolinikinių tyrimų rezultatai leidžia teigti, kad ibuprofenokinetika linijinė.

Išvados dėl farmakokinetikos

Ibuprofeno farmakokinetika pakankamai gerai ištirta tiek tyrimuose su laboratoriniais gyvūnais, tiek ir su žmonėmis. Pastabų šiai bylos daliai nėra. PCS 5.2 skyriuje pateikiama tiksli informacija apie veikliųjų medžiagos farmakokinetines savybes.

3.4. TOKSIKOLOGINIAI TYRIMAI

Vienos dozės toksiškumas

Pirmieji vienos dozės toksiškumo tyrimai buvo atlikti iki 1969 metų (Adams) su pelėmis, žiurkėmis ir šunimis. Tyrimuose buvo gauta duomenų apie didelių ibuprofeno dozių sukeliamą CNS depresiją ir skrandžio pažeidimus. Vidutinė LD50 ibuprofeno dozė buvo 800 m/kg sugirdant ir 320 mg/kg i.p.pelėms ir 1600 mg/kg sugirdant arba 1300 mg/kg s.c. žiurkėms. Gyvūnai nugaišo dėl perforavusio skrandžio. Daugiau nei 125 mg/kg dozės šunims sukėlė vėmimą, meleną ir skrandžio erozijas.

Kartotinių dozių toksiškumas

26 savaičių tyrime su šunimis, 16 savaičių su žiurkėmis ir 13 savaičių tyrime su pelėmis buvo gurdytos 16 mg/kg, 180 mg/kg ir 300 mg/kg ibuprofeno paros dozės atitinkamai. Šunims daugiausia pasireiškė skrandžio erozijos. Skrandžio opų nesukelianti dozė nustatyta žiurkėms buvo 60-180 mg/kg, šunims 4-8 mg/kg ir pelėms 75 mg/kg. Kepenų pažeidimo histologinių požymių nustatyta nebuvo.

Genotoksiškumas

In vitro ir in vivo tyrimų rezultatai neparodėkliniškai reikšmingo ibuprofeno mutageniškumo.

Kancerogeniškumas

Tyrimuose su žiurkėnis ir pelėmis nebuvo nustatyta jokio kancerogeninio ibuprofeno poveikio.

Toksinis poveikis reprodukcijai ir vystymuisi

Ibuprofenas slopino triušių patelių ovuliaciją ir įvairių gyvūnų rūšių (triušių, pelių, žiurkių) kiaušialąsčių implantaciją. Tyrimai parodė, kad ibuprofenas prasiskverbia per placentos barjerą, o žiurkėms didesnės jo dozės gali sukelti apsigimimus (skilvelių pertvaros defektą).

Lokalus toleravimas

Neaktualu.

Kiti toksiškumo tyrimai

Duomenų apie tyrimus su laboratoriniais gyvūnais nepateikta.

Ekologinis toksiškumas ir pavojus aplinkai

Tokios rūšies toksiškumo nėra.

Išvados dėl toksikologinių savybių

Ikiklinikinio eksperto apžvalgoje metodiškai,darniai ir išsamiai apibendrinta literatūra apie ikiklinikinius ibuprofeno tyrimus. Pateikti atsakymai į visus klausimus, susiję su šios veikliosios medžiagos saugumu. Todėl priežąsčių, kurios prieštarautų rinkodaros suteikimui nėra.

3.5. KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

Pastabų nėra.

Ibuprofen phs 400 mg plėvele dengtos tabletėsPuslapis 10

3.6. KLAUSIMAI DĖL IKIKLINIKINĖS DALIES

• Esminiai prieštaravimai

Nėra.

• Kiti klausimai

Nėra.

3.7. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Remiantis ikiklinikinės dalies duomenimis, rinkodaros teisę suteikti galima.

Ibuprofen phs 400 mg plėvele dengtos tabletėsPuslapis 11

4. KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ

(KLINIKINIO SAUGUMO IR VEIKSMINGUMO) VERTINIMAS

4.1. ĮŽANGA

Pareiškėjas UAB Corpus Medic, pateikė šią pilną bibliografinę paraišką nacionalinei procedūrai suteikti rinkodaros teisę vaistiniam preparatui Ibuprofen phs 400 mg plėvele dengtos tabletės. Pareiškėjas savų tyrimų neatliko, o pateikė bibliografinius duomenis apie veikliųjų medžiagų klinikinius tyrimus.

Ibuprofenas yra propiono rūgšties junginys, sukeliantis skausmą malšinantį, uždegimą slopinantį ir karščiavimą mažinantį poveikį. Ibuprofenas, kaip ir kitų nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU), sukeliamas poveikis priklauso nuo prostaglandinų sintezės aktyvumo slopinimo. Pirmą kartą ibuprofenas reumatoidinio artrito gydymui buvo registrupotas 1969 metais D. Britanijoje, 1974 metatis JAV.

Siūlomos pareiškėjo indikacijos ir dozavimo rekomendacijos yra:

• Terapinės indikacijos

Trumpalaikis silpno ar vidutinio stiprumo skausmo, tokio kaip pirminės dismenorėjos, galvos, dantų, raumenų, sąnarių malšinimas.

Karščiavimo mažinimas.

• Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Suaugusieji ir vyresni kaip 12 metų vaikai

400 mg plėvele dengtos tabletės

Gydymo pradžioje reikia gerti vieną tabletę, užsigeriant vandeniu. Po to, jeigu reikia, gerti po vieną tabletę kas 4 valandas. Per 24 valandas negalima vartoti daugiau kaip 3 tablečių.

Jaunesni nei 12 metų amžiaus vaikai

Šis vaistinis preparatas netinka jaunesniems kaip 12 metų vaikams.

Senyvi žmonės, taip pat pacientai, kurių inkstų ar kepenų funkcija sutrikusi

Šių grupių pacientams specialaus dozavimo nereikia, tačiau vaistinį preparatą reikia skirti atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

Esant sunkiam inkstų arba kepenų funkcijos nepakankamumui, vaistinį preparatą skirti draudžiama. (žr. 4.3 skyrių).

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

Jei gydant trumpai, simptomai išlieka ar progresuoja, pacientui rekomenduojama pasitarti su gydytoju.

Individualiai parinktos dozės turi būti tolygiai paskirstytos per parą. Tabletę reikia užsigerti stikline vandens.

Simptomams malšinti reikia skirti mažiausią veiksmingą dozę trumpiausią laiką (žiūrėti 4.4).

Paraiškos tipas 2001/83/EB 10.1(a)(ii) straipsnį (pilna bibliografinė) reikalavimus atitinka.

Su paraiška yra pateikta klinikinės ekspertės bibliografinių šaltinių apžvalga. Viso apžvelgti 177 šaltiniai, nuo 1970 iki 2009 metų, kurių daugumos kokybė pakankama.

Ibuprofen phs 400 mg plėvele dengtos tabletėsPuslapis 12

4.2. KLINIKINĖ FARMAKOKINETIKA

Metodai

Klinikinėje apžvalgoje pateiktas bibliografinių šaltinių apie farmakokinetikos tyrimus su žmonėmis aptarimas.

Rezorbcija ir biologinis prieinamumas

Apžvalgoje cituojami šaltiniai, kurių duomenimis ibuprofenas iš greito atpalaidavimo vaisto formų rezorbuojasi 80-90% iš viršutinio virškinimo trakto aukšto. Teigiama, kad 400-1200 mg dozių kinetika linijinė.

Pasiskirstymas

Ibuprofenas ekstensyviai (iki 99%) jungiasi su plazmos baltymais. Jo nedideli kiekiai išsiskiria su motinos pienu.

Metabolizmas

Ibuprofenas yra raceminis junginys, kurio aktyvus yra S izomeras. Apie 60% neaktyvaus R izomero praktiškai visų tirtų gyvūnų, tame tarpe ir žmogaus, organizme patiria metabolinę inversiją. Ibuprofenas ekstensyviai kepenyse metabolizuojamas į neaktyvius metabolitus. Metabolizme dalyvauja P450 izofermentai - CYP2C9 ir CYP2C8.

Išskyrimas

Sveikų žminių organizme ibuprofeno pusinis laikas yra 1,5-2,5 valandos. Jis neakumuliuoja organizme nes beveik pilnai pasišalina iš organizmo daugiausia su šlapimu (80%). Taip pat su šlapimu pasišalina jo metabolitai hidroksiibuprofenas (25%) ir karboksiibuprofenas (45% viso kiekio). Su tulžimi jo išsiskiria mažiau 2%. Pavartojus 400 mg ibuprofeno dozę,motinos piene jo koncentracija sudaro 0,0008%. Skirtingai nei iš plazmos, iš sąnarių sinovijaus skysčio pasišalinimas lėtesnis – apie 4 val.

Proporcingumas dozei ir priklausomybė nuo laiko

Paraiškos duomenimis, dozės nuo 400 iki 1200 mg kinetika linijinė, Didesnės dozės kinetika nelinijinė.

Farmakokinetikos skirtumai to paties ir skirtingų individų organizme

Paracetamolis. Amžius paracetamolio bioprieinamumo neįtakoja. Vyresniame amžiuje nežymiai padidėja paracetamolio koncentracija plazmoje bei sumažėja klirensas, tačiau dozės mažinti nereikia.

Fenilefrinas. Duomenų nėra.

Farmakokinetika populiacijai, kuriai skirtas preparatas

Specifinių apribojimų tam tikrai populiacijai nėra.

Farmakokinetika ypatingoms populiacijoms

Nėra duomenų, kad lytis įtakotų ibuprofeno kinetiką.

Kliniškai reikšmingų kinetikos skirtumų tarp vaikų, suaugusiųjų ir senyvų pacientų nenustatyta.

Keleto poblikacijų duomenimis, sergantiems sunkiu kepenų nepakankamumu pacientams, pailgėja ibuprofeno absorbcija ir padvigubėja eliminacijos laikas.

Inkstų funkcijos nepakankamumas gali įtakoti ibuprofeno kinetiką.

Farmakokinetinė vaistų sąveika

Sąveika išnagrinėta klinikinio eksperto apžvalgoje. RPP pateikta tiksli informacija.

Išvados dėl farmakokinetikos

Pareiškėjas pateikė siūlomo registruoti preparato Ibuprofen phs ir rinkoje esančių ibuprofeno preparatų bioprieinamumo palyginimo remiantis bibliografiniais duomenimis bei palyginamųjų tirpumo tyrimų rezultatais:

Ibuprofen phs 400 mg plėvele dengtos tabletėsPuslapis 13

4.3. KLINIKINĖ FARMAKODINAMIKA

Veikimo mechanizmas

Ibuprofenas yra propiono rūgšties junginys, NVNU, veiksmingai slopinantis prostaglandinų sintezę.

Pagrindinė farmakodinamika

Ibuprofenas žmonėms malšina uždegimo sukeltą skausmą, patinimą ir karščiavimą.

Kita farmakodinamika

Be to, ibuprofenas grįžtamai slopina trombocitų agregaciją.

Ryšys tarp koncentracijos plazmoje ir poveikio

Duomenų nepateikta.

Farmakodinaminė vaistų sąveika ir kitokia sąveika

Sąveika PCS 4.5 skyriuje apibudinta tiksliai. Lyginant su duomenų bazėmis, visos žinomos sąveikos paminėtos.

Genetiniai farmakodinaminio atsako skirtumai

Nėra duomenų, kad tai įtakotų poveikį.

Išvados dėl farmakodinamikos

Pateiktų su paraiška duomenų pagrįsti Ibuprofen phs 400 mg plėvele dengtos tabletės farmakodinamiką pakanka. Pastabų nėra.

4.4. KLINIKINIS SAUGUMAS

Ibuprofenas 40 metų yra gana plačiai naudojamas analgetikas ir antipiretikas, todėl paraiškoje saugumo aspektai yra grindžiami tiek saugumo duomenimis iš klinikinių tyrimų, tiek ir ilgalaikių stebėjimų rinkoje duomenimis.

Nepageidaujami reiškiniai

Tiek tyrimuose, tiek ir vaistui būnant rinkoje, dažniausiai fiksuoti nepageidaujami reiškiniai buvo pykinimas ir vėmimas. Kiti rečiau pasireiškė dėl poveikio į imuninę sistemą (alerginės reakcijos, pvz., bėrimas, niežėjimas ir dilgėlinė), odą ir poodį bei nervų sistemą (svaigimas, galvos skausmas). Klinikinio eksperto apžvelgtos ir cituojamos išsamios metaanalizės (Schaffer 2006,

Bjarnason 2007), apimančios apie 3000 pacientų nuo 9 iki 80 duomenis.

Eksperto komentaras. PCS 4.8 skyriuje pateikta tiksli informacija. Nepageidaujamų reakcijų pobūdis ir dažnis atitinka saugumo duomenų bazių informaciją. Pastabų nėra.

Sunkūs nepageidaujami reiškiniai ir mirtys

Nepateikta duomenų.

Laboratoriniai duomenys

Ibuprofenas gali sumažinti hematokritą ir hemoglobino kiekį.

Ibuprofen phs 400 mg plėvele dengtos tabletėsPuslapis 14

Saugumas ypatingoms populiacijoms

Vidiniai faktoriai

Amžius

Yra tikimybė, kad kraujavimo iš virškinimo trakto ir inkstų pažeidimo rizika vyresniame amžiuje gali padidėti.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Dėl poveikio į prostaglandinų sintezę, vartojant NVNU gali būti pažeidžiami inkstai, todėl esant sutrikusiai inkstų funkcijai ibuprofeno reikėtų vartoti tik išimtinais atvejais ir trumpą laiką, o esant sunkiam inkstų nepakankamumui, jo vartojimas yra kontraindikuotinas.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Yra šiek tiek duomenų, kad alkoholikams, sergantiems kepenų ciroze pakinta ibuprofeno kinetika.

Išoriniai faktoriai

Maisto vartojimas

Ibuprofeno vartojant su maistu pakinta jo absorbcija ir Cmax.

Sąveika

Lyginant su saugumo duomenų bazėmis, informacija apie galimą sąveiką PCS 4.5 skyriuje yra pateikta išsamiai.

Vartojimas nėščiosioms ir žindyvėms

NVNU negalima vartoti paskutinius tris nėštumo mėnsius dėl galimo vaisiaus apsigimimo. Kitu laikotarppiu ir žindant ibuprofeno vartoti tik būtinu atveju ir kiek galima trumpiau. Informacija PCS pateikta tiksliai.

Vartojimo nutraukimas dėl nepageidaujamų reiškinių

Vaistas skirtas vartoti trumpai, todėl duomenys neaktualūs.

Vaisto rinkoje stebėjimo duomenys

Tokių duomenų nepateikta. Preparatas registruojamas pirmąjį kartą.

Pasiūlymai stebėjimui įregistravus

Kitokių nei įprastos farmakologinio budrumo priemonės, nėra.

Išvados dėl klinikinio saugumo

Bendrai vertinant klinikinio eksperto apžvalgoje informacija apie ibuprofeno saugumą pateikta pakankamai išsamiai. Lyginant duomenis su kitomis saugumo duomenų bazėmis, esminių prieštaravimų nenustatyta.

• FARMAKOLOGINIO BUDRUMO IR RIZIKOS VALDYMO SISTEMOS

Specialių reikalavimų nėra.

• KLINIKINIS VEIKSMINGUMAS

Pareiškėjas grindžia veiksmingumą bibliografiniais duomenimis. Pateikta klinikinio eksperto apžvalga, kurioje ciruojami klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo viso 7730 pacientų, vartoję ibuprofeną įvairios etiologijos skausmui malšinti. Kaip teigiama apžvalgoje, 2855 pacientai vartojo 400 mg ibuprofeno formą. Didžioji dalis pacientų turėjo galvos skausmą arba ibuprofenu buvo slopinamas skausmas po odontologinių operacijų, be to yra atliktų klinikinių tyrimų, kuriuose ibuprofenas buvo vartotas osteoartrito, dismenorėjos, pooperacinio skausmo, minkštųjų audinių traumų ir lėtiniam nugaros skausmui malšinti. Dauguma tyrimų truko iki 10 parų.

Pareiškėjas 5.2 modulio informaciją papildė, pateikdamas tyrimų, kurie aptarti bibliografinėje klinikinio eksperto apžvalgoje santraukas.

Dozės-atsako tyrimai ir pagrindiniai klinikiniai tyrimai

Ibuprofen phs 400 mg plėvele dengtos tabletėsPuslapis 15

Klinikiniai tyrimai ypatingoms populiacijoms

Duomenų nepateikiama.

Tyrimų suminė analizė ir metaanalizė

Duomenų nepateikiama.

Papildomi tyrimai

Išvados dėl klinikinio veiksmingumo

Pareiškėjo siūlomos registruoti indikacijos iš esmės atitinka Lietuvo įteisintų ibuprofeno preparatų indikacijas.

Pareiškėjas papildė paraišką duomenimis apie klinikiniuose tyrimuose naudotas ibuprofeno dozes.

Ibuprofen phs 400 mg plėvele dengtos tabletėsPuslapis 16

4.7. RIZIKOS IR NAUDOS SANTYKIS 4.7.1. Apibendrinantis vertinimas

Įvertinus pateiktą dokumentaciją, Ibuprofen phs 400 mg plėvele dengtos tabletės naudos ir rizikos santykis yra panašus kaip ir kitų Ibuprofeno geriamųjų preparatų, esančių rinkoje.

4.7.2. Išvada

Siūloma Ibuprofen phs 400 mg plėvele dengtos tabletės rinkodaros teisę suteikti

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO, LAPELIO IR PAKUOTĖS

DYDŽIO

PCS, PŽ ir PL reikalavimus RPP atitinka. Pastabų nėra.

• KLAUSIMAI DĖL KLINIKINĖS DALIES

• Esminiai prieštaravimai

Nėra

• Kiti klausimai

Nėra.

4.10. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

UAB Corpus Medica pateikė šią pilną bibliografinę paraišką suteikti rinkodaros teisę vaistiniam preparatui Ibuprofen phs 400 mg plėvele dengtos tabletės. Tai ibuprofeno preparatas skirtas trumpalaikiam silpno ar vidutinio stiprumo skausmo malšinimui ir karščiavimui malšinti. Ibuprofenas EB rinkoje yra ilgiau nei 10 metų.

Su paraiška pateiktų bibliografinių vaiksmingumo duomenų pakanka, kad Ibuprofen phs 400 mg plėvele dengtos tabletės siūlyti suteikti rinkodaros teisę.

4.11. REKOMENDUOJAMOS REGISTRACIJOS SĄLYGOS 4.11.1. Vaistinio preparato klasifikacija

Ibuprofen phs 400 mg plėvele dengtos tabletėsPuslapis 17

Išvada

10 tablečių pakuotė: nereceptinis vaistinis preparatas.

20 tablečių pakuotė: receptinis vaistinis preparatas.

4.11.2. Kitos sąlygos

Siūloma tvirtinti indikacija:

Trumpalaikis silpno ar vidutinio stiprumo skausmo, tokio kaip pirminės dismenorėjos, galvos, dantų, raumenų, sąnarių malšinimas.

Karščiavimo mažinimas.

Ibuprofen phs 400 mg plėvele dengtos tabletėsPuslapis 18