Troxevasin

Trokserutinas, 300mg, kietosios kapsulės

Vartojimas: vartoti per burną
Registratorius: Actavis Group hf., Islandija
Receptinis: Nereceptinis

Sudedamosios medžiagos: Trokserutinas

Forma patvirtinta

Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos

prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2009 m. spalio 27 d. įsakymu Nr. 1A-1016 (Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos

prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2010 m. vasario 3 d. įsakymo Nr. 1A-83 redakcija

VAISTINIO PREPARATO FARMACINIŲ, IKIKLINIKINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ

REZULTATŲ VERTINIMO PROTOKOLAS

Troxevasin 300 mg kietosios kapsulės

Trokserutinas

1. BENDROJI INFORMACIJA

• Pareiškėjas

Actavis Group PTC ehf Reykjavikurvegi 76-78

220 Hafnarfjörður

Islandija

• Gamintojas

Balkanpharma-Razgrad AD 68 Aprilsko vastanie Blvd. 7200 Razgrad

Bulgarija

• Pakuočių rūšys ir dydžiai

Lizdinė plokštelė N50, N100

• Registracija kitose EEE valstybėse

Paraiškos duomenimis vaistas yra registruotas Bulgarijoje (2007/04/10), Latvijoje (2009/10/05),

Estijoje (2008/06/20) ir Rumunijoje (2003/12/23).

1.5. Paraiškos tipas

• Harmonizacija

• • Ar šis vaistinis preparatas registruotas EEE valstybėse remiantis Direktyva

87/22/EEB? ne

• • Ar šiam vaistiniam preparatui taikytas Europos Sąjungos (toliau – ES) arbitražas?

ne

1.6.3. Ar tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistiniams preparatams taikytas ES arbitražas?

ne

• Ar EEE valstybėse registruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų taikant Savitarpio pripažinimo arba

Decentralizuotą procedūrą? ne

• Ar preparato veikliajai medžiagai parengta šerdinė preparato charakteristikų santrauka (core SPC (toliau - SPC))?

ne

• Ar po Lietuvos Respublikos farmacijos įstatymo (Žin., 2006, Nr. 78-3056) įsigaliojimo

(nuo 2006 m. liepos 18 d.) Lietuvoje registruota arba perregistruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų?

ne

Troxevasin 300 mg kietosios kapsulės2

2. FARMACINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KOKYBĖS)

VERTINIMAS

• Reikalavimas atlikti inspekciją prieš registraciją

Nėra būtina.

• Įžanga

Vaistinis preparatas Troxevasin 300 mg kietosios kapsulės registruojamas pagal Farmacijos įstatymo

11 st. 14 d. – pripažinto medicininio vartojimo paraišką. Tai rinkodaros pažymėjimo sąlygų papildymas registruotam vaistiniam preparatui Troxevasin 2% gelis (LT/1/96/2158/001-003), kurio rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2010/09/08. Registracijos metu siūloma įteisinti naują farmacinę formą/stiprumą/vartojimo būdą. Vaistinio preparato veiklioji medžiaga trokserutinas mažina kapiliarų laidumą bei trapumą, saugo endotelio ląstelių pagrindinę membraną nuo įvairių priežasčių sukelto pažeidimo.

2.3. Veiklioji medžiaga (Bendrojo techninio dokumento (toliau – CTD) 3.2S)

Trokserutinas yra aprašytas Europos farmakopėjoje (Ph. Eur. 01/2008:2133). Registracijos byloje reglamentuojami du veikliosios medžiagos gamintojai: vienas jų pateikė galiojantį kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą (CEP-ą), o kitas – veikliosios medžiagos gamybos bylą (DMF).

Gamintojas 1 (trokserutino CEP-o turėtojas)

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1. Nomenklatūra

Tarptautinis bendrinis pavadinimas (INN) Trokserutinas

Europos farmakopėjos pavadinimas

Trokserutinas Cheminis pavadinimas

2-[3,4-bis(2-hidroksietoksi)fenil]-3-[[6-O-(6-deoksi-α-L-manopiranozil)-β-D-gliukopiranozil]oksi]-5-hidroksi-7-(2-hidroksietoksi)-4H-1-benzopiran-4-onas (tri(hidroksietil)rutinas).

CAS Nr. 7085-55-4

S.1.2. Struktūra Struktūrinė formulė:

Molekulinė formulė: C33H42O19 Santykinė molekulinė masė: 743 S.1.3. Bendrosios savybės

Trokserutinas yra gelsvai žali higroskopiški kristaliniai milteliai. Lengvai tirpūs vandenyje, nedaug tirpūs 96% etanolyje, praktiškai netirpūs metileno chloride. Jautrūs šviesai.

2.3.2. Gamyba (CTD 3.2.S.2)

S.2.1. Gamintojas (-ai)

Kvalifikuoto asmens patvirtinimas dėl veikliosios medžiagos gamybos proceso atitikimo geros gamybos praktikos reikalavimams, pateiktas.

S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas.

Veikliosios medžiagos gamintojas pateikė kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Duomenis jau įvertino EDQM.

S.2.3. Medžiagų kontrolė

Veikliosios medžiagos gamintojas pateikė kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Duomenis jau įvertino EDQM.

S.2.4. Kritinių priemonių ir tarpinių produktų kontrolė

Veikliosios medžiagos gamintojas pateikė kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Duomenis jau įvertino EDQM.

S.2.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Veikliosios medžiagos gamintojas pateikė kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Duomenis jau įvertino EDQM.

S.2.6. Gamybos proceso raida

Veikliosios medžiagos gamintojas pateikė kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Duomenis jau įvertino EDQM.

2.3.3. Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1. Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Veikliosios medžiagos gamintojas pateikė kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Duomenis jau įvertino EDQM.

S.3.2. Priemaišos

Veikliosios medžiagos gamintojas pateikė kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Duomenis jau įvertino EDQM.

2.3.4. Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

S.4.1. Specifikacija

Veikliosios medžiagos specifikacija sudaryta pagal Europos farmakopėjos monografijos (Ph. Eur. 01/2008:2133) ir ICH Q3C gairių reikalavimus.

S.4.2. Analizės procedūros

Veikliosios medžiagos gamintojas pateikė kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Duomenis jau įvertino EDQM.

S.4.3. Analizės procedūrų validacija

Validacija atlikta pagal ES gairių reikalavimus.

S.4.4. Serijos analizės sertifikatai

Pateikti veikliosios medžiagos gamintojo trijų serijų analizės sertifikatai, atitinkantys specifikacijos reikalavimus.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Veikliosios medžiagos gamintojas pateikė kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Duomenis jau įvertino EDQM.

2.3.5. Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Veikliosios medžiagos gamintojas pateikė galiojantį kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Duomenis jau įvertino EDQM.

2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Pakuotės medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos ir EK reikalavimams.

2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7)

S.7.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados

Veikliosios medžiagos stabilumas komercinio pobūdžio pakuotėje tirtas pagal ICH keliamus reikalavimus. Veikliosios medžiagos gamintojas pateikė kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Duomenis jau įvertino EDQM.

Gamintojas 2 (trokserutino DMF turėtojas)

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1. Nomenklatūra

Tarptautinis bendrinis pavadinimas (INN) Trokserutinas

Europos farmakopėjos pavadinimas

Trokserutinas Cheminis pavadinimas

2-[3,4-bis(2-hidroksietoksi)fenil]-3-[[6-O-(6-deoksi-α-L-manopiranozil)-β-D-gliukopiranozil]oksi]-5-hidroksi-7-(2-hidroksietoksi)-4H-1-benzopiran-4-onas.

CAS Nr.

Troxevasin 300 mg kietosios kapsulės4

7085-55-4

S.1.2. Struktūra Struktūrinė formulė:

Molekulinė formulė: C33H42O19 Santykinė molekulinė masė: 743 S.1.3. Bendrosios savybės

Trokserutinas yra gelsvai žali higroskopiški kristaliniai milteliai. Lengvai tirpūs vandenyje, nedaug tirpūs 96% etanolyje, praktiškai netirpūs metileno chloride. Jautrūs šviesai.

2.3.2. Gamyba (CTD 3.2.S.2)

S.2.1. Gamintojas (-ai)

Kvalifikuoto asmens patvirtinimas dėl veikliosios medžiagos gamybos proceso atitikimo geros gamybos praktikos reikalavimams, pateiktas.

S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas.

Uždarojoje gamybos bylos dalyje pateiktas detalus veikliosios medžiagos gamybos proceso aprašymas ir schema.

S.2.3. Medžiagų kontrolė

Trokserutino sintezės metu naudojamų medžiagų kokybės kontrolė vykdoma tinkamai. S.2.4. Kritinių priemonių ir tarpinių produktų kontrolė

Duomenys byloje pateikti.

S.2.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Validuotos gamybinės serijos, vadovaujantis ICH reikalavimais. Validacijos metu įrodyta, kad gamybos procesas ir naudojama įranga užtikrina proceso atsikartojamumą.

S.2.6. Gamybos proceso raida

Duomenys byloje pateikti. Trokserutino gamybos procesas vykdomas taip, kad atitiktų Europos farmakopėjos monografijos reikalavimus.

2.3.3. Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1. Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Trokserutino struktūra yra įrodyta elementine analize, 1H-NMR, 13C-NMR, UV, IR ir masių spektroskopija. Struktūrą įrodantys spektrai pateikti.

S.3.2. Priemaišos

Veikliojoje medžiagoje kontroliuojamos organinės, neorganinės priemaišos bei likutinių organinių tirpiklių likutinis kiekis.

2.3.4. Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

S.4.1. Specifikacija

Veikliosios medžiagos specifikacija paruošta pagal trokserutino Europos farmakopėjos monografijos (Ph. Eur. 01/2008:2133) ir ICH Q3C gairių reikalavimus. Specifikacijos kokybė priimtina.

S.4.2. Analizės procedūros

Visų analitinių procedūrų aprašymai byloje pateikti. Trokserutinas yra tiriamas pagal Europos farmakopėjoje aprašytas procedūras.

S.4.3. Analizės procedūrų validacija

Validacijos kokybė atitinka ICH keliamus reikalavimus. S.4.4. Serijos analizės sertifikatai

Pateikti trijų nuoseklių gamybinių serijų analizės sertifikatai. Gatavo produkto kokybė atitinka specifikacijos keliamus reikalavimus.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Specifikacijos patvirtinimas pateiktas. Veikliosios medžiagos specifikacija atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus trokserutinui ir ICH Q3C gairių reikalavimus.

2.3.5. Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Referencinių standartų kokybė yra tinkama.

Troxevasin 300 mg kietosios kapsulės5

2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Pakuotės kokybė atitinka Europos farmakopėjos ir EK direktyvos reikalavimams.

2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7)

S.7.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados

Komercinėje pakuotėje supakuotos veikliosios medžiagos stabilumas tirtas pagal ICH keliamus reikalavimus.

2.4. VAISTINIS PREPARATAS (CTD 3.2.P.1)

2.4.1. Vaistinio preparato apibūdinimas ir sudėtis (CTD 3.2.P.1)

Geltonos spalvos kietos želatininės kapsulės, pripildytos geltonos ar gelsvai žalios spalvos miltelių. Troxevasin 300 mg kietųjų kapsulių sudėtis pateikiama žemiau esančioje lentelėje:

Vaistinio preparato pakuotė yra PVC/aliuminio ar PVC/PVdC/aliuminio lizdinės plokštelės. Kartono dėžutėje yra 50 arba 100 kietųjų kapsulių.

2.4.2. Farmacinės gamybos raida (CTD 3.2.P.2)

P.2.1. Vaistinio preparato sudedamosios medžiagos P.2.1.1. Vaistinė medžiaga

Vaistinė medžiaga yra trokserutinas. Tai gelsvai žali, higroskopiški kristaliniai milteliai, lengvai tirpūs vandenyje, nedaug tirpūs etanolyje, praktiškai netirpūs metileno chloride. Ji kontroliuojama pagal Europos farmakopėjos reikalavimus.

P.2.1.2. Pagalbinės medžiagos

Visos vaisto sudėtyje esančios pagalbinės medžiagos yra gerai žinomos farmacijos pramonėje ir naudojamos kapsulių gamyboje. Pagalbinių medžiagų pasirinkimas pagrįstas, funkcijos aprašytos.

P.2.2. Vaistinis preparatas

P.2.2.1. Vaisto formos paruošimo raida

Vaistinis preparatas yra kuriamas kaip kietoji kapsulė, taikant standartinį kapsulių gamybos metodą. P.2.2.2. Perviršiai

Duomenys pateikti.

P.2.2.3. Fizinės, cheminės ir biologinės savybės

Duomenys pateikti.

P.2.3. Gamybos metodo raida

Gamybos metodo raida byloje pateikta. Naudojamas standartinis kietųjų kapsulių gamybos procesas, kai sumaišytais sausais užpildo ingredientais automatiškai užpildomos kapsulės.

P.2.4. Talpyklės/uždorio sistema

PVC/Al arba PVC/PVdC/Al lizdinės plokštelės. Stabilumo tyrimų duomenys įrodo, kad ši pakuotė užtikrina vaistinio preparato kokybę visą tinkamumo laikotarpį.

Troxevasin 300 mg kietosios kapsulės6

P.2.5. Mikrobiologinės savybės

Vaistinio preparato mikrobiologinio grynumo parametras atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus, keliamus nesteriliems per burną vartojamiems preparatams.

P.2.6. Suderinamumas

Vaistinio preparato sudedamosios medžiagos tarpusavyje yra suderinamos.

2.4.3. Gamyba (CTD 3.2.P.3)

P.3.1.Gamintojas (i)

Gatavo produkto gamyba, kokybės kontrolė, pakavimas, serijų išleidimas: Balkanpharma-Razgrad AD

68 Aprilsko vastanie Blvd.

7200 Razgrad Bulgarija

P.3.2. Serijos formulė

Serijos formulė byloje pateikta.

P.3.3. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Pagrindiniai gamybos proceso etapai:

žaliavų sijojimas ir svėrimas; maišymas;

kapsulių užpildymas;

pakavimas.

Byloje pateiktas išsamus gamybos proceso aprašymas ir proceso schema bei nurodyti gatavo produkto gamybos proceso metu naudojami kontrolės etapai.

P.3.4. Kritinių etapų ir tarpinių medžiagų kontrolė

Kritiniai gamybos etapai byloje įvardinti. Gamybos procesas kontroliuojamas tinkamai. P.3.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Gatavo produkto gamybos proceso validacija atlikta pagal ICH reikalavimus. Gamybos proceso validacijos duomenys įrodo, kad gamybos procesas yra kontroliuojamas ir atsikartojantis.

2.4.4. Pagalbinių medžiagų kontrolė (CTD 3.2.P4)

P.4.1. Specifikacijos

Kapsulės užpildą sudaro laktozė monohidratas ir magnio stearatas, kurių kokybė kontroliuojama pagal galiojančių Europos farmakopėjos monografijų reikalavimus. Kietųjų kapsulių sudėtyje esantys dažikliai E 104 ir E 110 atitinka 2008/128/EC direktyvos reikalavimams. Pagalbinių medžiagų analizės sertifikatai, patvirtinantys jų kokybę, byloje pateikti.

P.4.2. Analizės procedūros

Pagalbinių medžiagų analizei naudojami metodai, kurie aprašyti Europos farmakopėjoje. P.4.3.Analizės procedūrų validacija

Pagalbinių medžiagų analizei yra taikomos Europos farmakopėjoje aprašytos procedūros, todėl jų validacija nebūtina.

P.4.5. Specifikacijų patvirtinimas

Pagalbinių medžiagų analizei yra taikomos Europos farmakopėjoje aprašytos procedūros, todėl specifikacijos pagrindimas nėra būtinas.

P.4.6. Žmogaus arba gyvūninės kilmės pagalbinės medžiagos

Kietųjų želatininių kapsulių gamintojas pateikė želatinos atitikties Europos farmakopėjai sertifikatų kopijas, kuriose nurodyta, kad želatina atitinka BSE/TSE reikalavimams.

Laktozės monohidratas yra išgaunamas tik iš sveikų gyvūnų pieno, skirto žmonių vartojimui. P.4.7. Neįprastos pagalbinės medžiagos

Tokių medžiagų nėra.

2.4.5. Vaistinio preparato kontrolė (CTD 3.2.P.5)

P.5.1.Specifikacija (-os)

Troxevasin 300 mg kietųjų kapsulių išleidimo ir tinkamumo laiko pabaigos specifikacijos pateiktos. Specifikacijų kokybė atitinka ES gairių (ICH Q6A) reikalavimams. Gatavo produkto specifikacijos sudarytos tinkamai.

P.5.2.Analizės procedūros

Byloje pateikti visų analizės procedūrų aprašymai specifikacijoje reglamentuojamų parametrų nustatymui. Gatavo produkto specifikacijoje reglamentuojamų parametrų nustatymui naudojamos procedūros yra parinktos tinkamai.

Troxevasin 300 mg kietosios kapsulės7

P.5.3.Analizės procedūrų validacija

Analitinių procedūrų validacijos kokybė atitinka ICH reikalavimams. P.5.4.Serijos analizė

Byloje pateikti gamybinių serijų analizės sertifikatai. Analizės sertifikatų rezultatai atitinka specifikacijoje nurodytus reikalavimus.

P.5.5.Priemaišų apibūdinimas

Duomenys pateikti.

P.5.6.Specifikacijos (jų) patvirtinimas

Specifikacijos patvirtinimas byloje pateiktas.

2.4.6. Referenciniai standartai ar medžiagos (CTD 3.2.P.6)

Duomenys apie naudojamų referencinių standartų kokybę pateikti. Jų kokybė priimtina.

2.4.7. Talpyklės/uždorio sistema (CTD 3.2.P.7)

Gatavo produkto vidinė talpyklė yra PVC/Al arba PVC/PVdC/Al lizdinės plokštelės. Lizdinės plokštelės kartu su pakuotės lapeliu yra pakuojamos į kartono dėžutes. Pakuotės kokybė atitinka Europos farmakopėjos bei EK 10/2011 reglamento „Dėl plastikinių medžiagų ir gaminių, skirtų liestis su maisto produktais“ reikalavimams.

2.4.8. Stabilumas (CTD 3.2.P.8)

P.8.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados.

Gatavo produkto stabilumo tyrimai atlikti pagal ICH reikalavimus.

Vadovaujantis ICH Q1A ir ICH Q1E galiojančiomis gairėmis, gatavam produktui yra reglamentuojamas 5 metų tinkamumo laikas ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje, laikant gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos ir drėgmės.

2.5. PRIEDAI (CTD 3.2.A)

• Patalpos ir įranga

Duomenys nebūtini.

• Papildomas medžiagų saugumo įvertinimas

Duomenys nebūtini.

• Neįprastos pagalbinės medžiagos

Duomenys nebūtini. Tokių nėra.

2.6. REGIONINĖ INFORMACIJA (CTD 3.2.R)

• Vaistinio preparato gamybos proceso validacijos schema

Duomenys pateikti.

• Išvados dėl medicininių priemonių

Duomenys nebūtini.

2.6.3. Išvada dėl užkrečiamos spongioforminės encefalopatijos (TSE)

Duomenys pateikti.

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

Nėra.

• KLAUSIMAI DĖL KOKYBĖS

2.8.1. Esminiai prieštaravimai

Veiklioji medžiaga

Nėra

Gatavas produktas

Nėra

2.8.2. Kiti klausimai

Veiklioji medžiaga

Nėra.

Gatavas produktas

Nėra.

Troxevasin 300 mg kietosios kapsulės8

2.9. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Kokybės dalies duomenimis, Troxevasin 300 mg kietosios kapsulės rinkodaros teisę suteikti galima.

Troxevasin 300 mg kietosios kapsulės9

3. IKIKLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (IKIKLINIKINIO SAUGUMO)

VERTINIMAS

3.1. Įžanga

Ši pilna bibliografinė paraiška pateikta papildyti Lietuvoje 1996 m. registruoto vaistinio preparato Troxevasin 2% gelis (R LT/l/96/2158 001) rinkodaros pažymėjimo sąlygas. Su šia paraiška siekiama įteisinti nauja vaisto forma – 300 mg kietosios kapsulės.

Toxevazin kapsulių veiklioji medžiaga yra trokserutinas. Trokserutinas mažina kapiliarų laidumą bei trapumą, todėl saugo endotelio ląstelių pagrindinę membraną nuo įvairių priežasčių sukelto pažeidimo, t. y. sukelia poveikį, didinantį kapiliarų atsparumą Troksirutinas (veiklioji preparato medžiaga) yra naudojamas ir kitų, registruotų EB valstybėse ilgiau nei 10 preparatų sudėtyje, todėl publikacijos apie atliktus ikiklinikinius tyrimus gali būti naudojamos šiai paraiškai pagrįsti, o tyrimų rezultatai pilna apimtimi ekstrapoliuojami paraiškai pagrįsti.

Su paraiška yra pateikta ikiklinikinio eksperto apžvalga, kurioje yra cituojami 26 literatūros šaltiniai nuo 1977 iki 2005 metų. Apžvalga yra pakankamai geros kokybės, joje cituojami ikiklinikiniai tyrimai bei jų rezultatai išdėstyti tinkamai chronologiškai bei aiškiai interpretuoti.

3.2. Farmakodinamika

Antitrombozinis ir agregaciją slopinantis poveikis

Su paraiška apžvelgti eksperimentiniai darbaiparodė aiškias trihidroksietilrutozido antiagregacines savybes įvairiems gyvūnams in vivo (pradedant dozėmis 0,1-1 mg/ kg) bei in vitro – įvairiuose trombocitų agregacijos modeliuose.

Endotelį apsaugantis poveikis

Cituojami tyrimai in vitro, troxerutinas slopino vandenilio peroksido poveikį kraujagyslių endoteliui

(Hladovec, 1986).

Kapiliarų pralaidumą mažinantis poveikis

Suleidus trokserutino į veną žiurkėms ar šunims (dozės 100 mg/kg – 300 mg/kg), visiškai išnyko įvairių medžiagų ar traumos sukeltas kraujagyslių permeabilitetas (Alvarez-Guerra et al, 2003; Wadworth & Faulds, 1992).

Poveikis į edemą

Tuose pačiuose tyrimuose buvo konstatuotas tromboflebito sunkumo ir edemos trukmės sumažėjimas.

Poveikis į eritrocitų f-jas

Šaltinyje (Wadworth & Faulds, 1992) pažymima, kad tyrime in vivo trokserutinas slopino ertitrocitų agregaciją esant jo koncentracijai kraujyje nuo 0.75×10-2 iki 7.5×10-2 mol/L.

Taip pat pateikiama pavienių citatų apie laisvuosiuis radikalus surišantį, priešuždegiminį trokserutino poveikį.

Pareiškėjas, reziumuodamas farmakodinamikos tyrimus pateikia yokį veikimo mechanizmo apibudinimą (PCS 5.1 sk.):

Trokserutinas mažina kapiliarų laidumą bei trapumą, todėl saugo endotelio ląstelių pagrindinę membraną nuo įvairių priežasčių sukelto pažeidimo, t. y. sukelia poveikį, didinantį kapiliarų atsparumą. Šis medikamentas didina venos sienelės lygiųjų raumenų tonusą, slopina venas plečiantį histamino, bradikinino, acetilcholino poveikį. Trokserutinas mažina šalia venų esančio audinio uždegimą, trombocitų agregaciją, didina venų ir kapiliarų tonusą. Be pagrindinio, t.y. venų ir kapiliarų tonusą didinančio poveikio, trokserutinas sukelia ir kitokį įvairaus stiprumo poveikį: stabilizuoja membranas, slopina kraujavimą, uždegimą, mažina kai kurių nuodų poveikį, saugo kepenis nuo pažeidimo, didina organizmo atsparumą radiacijai ir kt. Vaistas slopina trombocitų agregaciją bei mažina varikozinio sindromo sukeltą audinių mitybos sutrikimą. Dėl minėto įvairaus poveikio trokserutinas gerai tinka lėtiniam venų nepakankamumui ir jo komplikacijoms gydyti.

Vaisto farmakodinaminė reakcija pasireiškia dėl veikliosios medžiagos dalyvavimo oksidacijos ir redukcijos reakcijose, hialuronidazės aktyvumo bei oksidacijos slopinimo. Dėl pastarojo poveikio medikamentas mažina askorbo rūgštie ir epinefrino oksidaciją bei lipidų peroksidaciją. Be to, jis slopina trombocitų agregaciją bei mažina varikozinio sindromo sukeltą audinių mitybos sutrikimą.

Komentaras. Pateikti duomenys iš esmės atitinka iki šiol tarnybos turimus duomenis. PCS tarp jau registruotos (gelis) ir siūlomos registruoti (kapsulės) informacijos skirtumų nėra.

3.3. Farmakokinetika

Tyrimų apžvalgoje cituojama serija autorių tyrimų, kurie buvo atlikti su 14C ženklintu trihidroksietilrutozidu (TR) pelių organizme. Rezorbcija pelėms išgėrus ženklintos medžiagos buvo

greita, TR nesikaupė galvos smegenyse, tačiau trumpai akumuliavo kepenyse ir inkstuose, o po 2-3 val. 14C daugiausia buvo aptinkamas žarnyne. Pelių patinėliams sušvirkštus į veną 14C TR, po 15 min. Jo buvo aptinkama kepenyse, inkstų geldelėse ir plonosiose žarnose, o po 72 valandų tik storojoje žarnoje ir išmatose. 14C nebuvo nustatyta vaisiuose, praėjus 3 val. po TR sušvirkštimo, nei amniono skystyje. 27-29% TR jungėsi su plazmos baltymais. Pelių organizme daugiau nei 70 % dozės buvo pašalinama su išmatomis, su šlapimu apie 21 %.

Komentaras. Duomenys nesiskiria nuo jau pateiktų tarnybai Troxevazin gelio registracijos metu..

3.4. Toksikologiniai tyrimai

Ūminis toksiškumas (LD50)

Peroraliai

Pelės ir žiurkės:>20 000 mg/kg kūno svorio

Intraveniškai

Pelės ir žiurkės:>5 000 mg/kg kūno svorio

Poūmis ir lėtinis toksiškumas

Žiurkėms 4 savaites, 3 arba 6 mėnesius girdant 3 g/kg kūno nebuvo nustatyta kokių nors patologinių nukrypimų. Taip pat patomorfologinis gyvūnų organų tyrimas kokių nors nuokrypių neparodė.

Poveikis reprodukcijai

Cituojamuose tyrimuose tiek TR, tiek ir jo kombinacijos su kumarinu, poveikio gyvūnų reprodukcijai visom prasmėm neturėjo.

Mutageniškumas, kancerogeniškumas

Nenustatytas (tyrimai atlikti su standartinių testų serijomis). Eksperto pastaba. Tačiau tyrimai atlikti iki GLP įvedimo.

Komentaras. Duomenų, kurie turėtų įtakos vaistinio preparato saugumo vertinimui, veiksmingumo vertinimui, rizikos ir naudos santykio vertinimui ir (arba) SPC, nėra. Tyrimų santrauka tiksliai atspindėta RPP.

3.5. Komentarai dėl SPC, pakuotės ŽENKLINIMO ir lapelio

Esminius tyrimų duomenis SPC 4.6, 5.1, 5.2 ir 5.3 skyriai atspindi tiksliai. 5.2 ir 5.3 skyriai papildytipagal šablonio reikalavimus ir pagal atnaujintas bibliografines apžvalgas (skiriasi nuo gelio).

3.6. Klausimai dėl ikiklinikinės dalies

3.6.1. Esminiai prieštaravimai

Nėra.

3.6.2. Kiti klausimai

Nėra.

3.7. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Remiantis su paraiška pateiktos bei pirminės bylos duomenimis apie ikiklinikinius trokserutino tyrimus, siūloma Troxevasin 300 mg kietosios kapsulės rinkodaros teises suteikti.

Troxevasin 300 mg kietosios kapsulės11

4. KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ

(KLINIKINIO SAUGUMO IR VEIKSMINGUMO) VERTINIMAS

4.1. Įžanga

Ši pilna bibliografinė paraiška pateikta papildyti Lietuvoje 1996 m. registruoto vaistinio preparato Troxevasin 2% gelis (R LT/l/96/2158 001) rinkodaros pažymėjimo sąlygas. Su šia paraiška siekiama įteisinti nauja vaisto forma – 300 mg kietosios kapsulės.

Toxevasin kapsulių veiklioji medžiaga yra trokserutinas. Trokserutinas (TR) mažina kapiliarų laidumą bei trapumą, todėl saugo endotelio ląstelių pagrindinę membraną nuo įvairių priežasčių sukelto pažeidimo, t. y. sukelia poveikį, didinantį kapiliarų atsparumą trokserutinas (veiklioji preparato medžiaga) yra naudojamas ir kitų, registruotų EB valstybėse ilgiau nei 10 preparatų sudėtyje, todėl publikacijos apie atliktus ikiklinikinius tyrimus gali būti naudojamos šiai paraiškai pagrįsti, o tyrimų rezultatai pilna apimtimi ekstrapoliuojami paraiškai pagrįsti.

Su paraiška yra pateikta klinikinio eksperto apžvalga, kurioje yra cituojami 30 literatūros šaltinių. Apžvalga yra pakankamai geros kokybės, joje cituojami ikiklinikiniai tyrimai bei jų rezultatai išdėstyti tinkamai chronologiškai bei aiškiai interpretuoti.

Pareiškėjas siūlo įteisinti tas pačias indikacijas kaip ir preparato, kuriam papildoma paraiška:

Lėtinio venų nepakankamumo simptomų, pavyzdžiui, kojų skausmo, sunkumo, patinimo lengvinimas.

Dozavimo rekomendacijos atitinka naudotas dozes klinikiniuose tyrimuose naudytą trokserutino dozavimą – 300-1500 mg per parą.

4.2. Klinikinė farmakokinetika

Klinikinės farmakokkinetikos tyrimai su trokserutinu atlikti tik su sveikais savanoriais. Tyrimų duomenimis, apie 10% išgertos trokserutino dozės patenka į žmogaus kraują. Viename tyrime [Ditrich et al,1985] su sveikais savanoriais, buvo tirta 900 mg trokserutino išgertos dozės (tirpalo ir tablečių) farmakokinetika. Buvo nustatyti maksimalios koncentracijos pikai – po 0,5 ir 2 val. Apie 0,12% trokserutino dozės pasišalino nepakitus su šlapimu. Nustatytas elimanacijos pusinis laikas buvo 3,83 tirpalui ir 6,53 valandos tabletėms. Toliau pateikiamos koncentracijos kreivės:

Kituose trijuose tyrimuose su savanoriais, buvo nustatyta, kad didžioji dalis į kraujotaką patekusio trokserutino pasišalina su tulžimi, iki 6% su šlapimu. Tyrime, kuriame buvo tirti venų chirurgines operacijas patyrę pacientai (Patwardhan et al, 1995), 4 dienas iki operacijos pavartotas trokserutinas

3500 mg/p arba 2000 mg/p ženkliai kaupėsi venų sienelėje.

Komentaras. Nors tyrimų su žmonėmis nėra atlikta daug, tačiau jų rezultatai leidžia daryti prielaidą, kad pakankama veikliosios medžiagos dalis rezorbuojasi iš virškinimo trakto.

Duomenų, kurie turėtų įtakos vaistinio preparato saugumo vertinimui, veiksmingumo vertinimui, rizikos ir naudos santykio vertinimui ir PCS, nėra.

4.3. Klinikinė farmakodinamika

Pavienių farmakodinamikos tyrimų rezultatai rodo, kad trokserutinas mažina eritrocitų agregaciją ir didina fibrinolizinį kraujo plazmos aktyvumą, mažina kapiliarų filtracijos laipsnį, mažina kojų edemą dėl veninės stazės.

Duomenų, kurie turėtų įtakos vaistinio preparato saugumo vertinimui, veiksmingumo vertinimui, rizikos ir naudos santykio vertinimui ir (arba) SPC, nėra.

4.4. Klinikinis saugumas

Troxevasin rinkoje yra nuo 1981 metų. Troxevasin 300 mg kapsulės registruotos 22 šalyse, įskaitant EB valstybes (Bulgarija, Estija, Latvija, Rumunija). Per laikotarpį nuo 2008 iki 2011 metų kompanija pardavė apie 300 mln kapsulių. Actavis Group farmakologinio budrumo grupė gavo tik du pranešimus api trihidroksietilrutozido sukeltą eritemą ir dilgėlinį bėrimą. Abu buvo susiję su lokaliu TR naudojimu (gelis).

Klinikiniuose tyrimuose naudotos TR dozės iki 7000 mg/p. Tyrimų trukmė buvo iki 60 parų. Juose nustatytos nepageidaujamos reakcijos daugiausia buvo susiję su virškinimo traktu, imunine sistema ir nervų sistema. Kompanija atliko saugumo duomenų analizę ir PCS 4.8 skyriuje pateikė informaciją:

Imuninės sistemos sutrikimai

NedažniGalimos odos alerginės reakcijos- dilgėlinė ir niežulys.

Nervų sistemos sutrikimai

RetiGalvos skausmas ir miego sutrikimai

Virškinimo trakto sutrikimai

NedažniPykinimas, vėmimas, dispepsija, meteorizmas, viduriavimas

Specialiosios populiacijos

Vaisto vartoti vaikams, nėščiosioms ir žindyvėms nerekomenduojama, kadangi duomenų nėra.

Komentaras. SPC saugumo informacija pateikta tinkamai.

• Farmakologinio budrumo ir rizikos valdymo sistemos

Įprastos farmakologinio budrumo priemonės.

• Klinikinis veiksmingumas

Vertinant klinikinį veiksmingumą buvo remtasi bibliografiniais klinikinių tyrimų duomenimis. Pariškoje yra cituojami 6 klinikiniai randomizuoti, akli ir kontroliuoti tyrimai, kuriuose dalyvavo apie

300 pacientų. Buvo naudotos 900 mg/ 3500 mg/ 4000 mg paros dozės, papildomai cituojamas didesnis tyrimas (Vanscheidt et al, 2002), kuriame dalyvavo 450 pacientų, tačiau tirtas buvo kombinuotas trokserutino ir kumarino preparatas. Visuose gautas statistiškai ženklus poveikis į kojų edemas dėl venų stazės.

Taip pat, pareiškėjas grįsdamas šios veikliosios medžiagos pripažintą vartojimą, pateikė panašiį preparatų, registruotų EB valstybėse indikacijų sąrašą:

Troxevasin 300 mg kietosios kapsulės13

Įvertinus duomenų bazėse registruotas dozavimo rekomendacijas, esminių skirtumų nuo siūlomų pareiškėjo nenustatyta.

4.7. Rizikos ir naudos santykis

4.7.1. Apibendrinantis vertinimas

Duomenų, pagrįsti pripažinto vartojimo indikacijas pakanka. Šio preparato naudos ir rizikos santykis yra panašus kaip ir preparato Troxevasin gelis, kuriam atliekama ši linijinė plėtra.

4.7.2. Išvada

Siūloma rinkodaros teisę suteikti.

• Komentarai dėl SPC, pakuotės ŽENKLINIMO, lapelio ir pakuotės dydžio

Pareiškėjas pagal pateiktas pastabas RPP papildė ir pataisė. Pastabų nėra.

• Klausimai dėl klinikinės dalies

4.9.1. Esminiai prieštaravimai

Nėra.

4.9.2. Kiti klausimai

Nėra.

4.10. Apibendrinimas ir Išvada

Pareiškėjo pateikta klinikinė dokumentacija pakankama, pagrįsti vaistinio preparato Troxevasin 300 mg kietosios kapsulės saugumą ir veiksmingumą. Todėl siūloma jį registruoti, papildant Lietuvoje

1996 m. registruoto vaistinio preparato Troxevasin 2% gelis (R LT/l/96/2158 001) rinkodaros pažymėjimo sąlygas.

4.11. Rekomenduojamos registracijos sąlygos

4.11.1. Vaistinio preparato klasifikacija

4.11.2. Kitos sąlygos

Siūlomos tvirtinti indikacijos:

Lėtinio venų nepakankamumo simptomų, pavyzdžiui, kojų skausmo, sunkumo, patinimo lengvinimas.

Troxevasin 300 mg kietosios kapsulės15