Hotrimox

Paracetamolis+Askorbo rūgštis+Fenilefrinas, 650mg+50mg+10mg, milteliai geriamajam tirpalui

Vartojimas: vartoti per burną
Registratorius: US Pharmacia Sp. z o.o., Lenkija
Receptinis: Nereceptinis

Sudedamosios medžiagos: Paracetamolis+Askorbo rūgštis+Fenilefrinas

Forma patvirtinta

Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos

prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2009 m. spalio 27 d. įsakymu Nr. 1A-1016 (Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos

prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2010 m. vasario 3 d. įsakymo Nr. 1A-83 redakcija

VAISTINIO PREPARATO FARMACINIŲ, IKIKLINIKINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ

REZULTATŲ VERTINIMO PROTOKOLAS

Hotrimox 650/50/10 mg milteliai geriamajam tirpalui

Paracetamolis, askorbo rūgštis, fenilefrino hidrochloridas

1. BENDROJI INFORMACIJA

• Pareiškėjas

Medica Sp. z o.o. ul. Poleczki 35 02-822 Warszawa Lenkija

• Gamintojas

US Pharmacia Sp. z o.o.

Ziębicka 40, 50-507 Wrocław

Lenkija

• Pakuočių rūšys ir dydžiai

Paketėlis: N5; 7; 8; 10; 12;

• Registracija kitose EEE valstybėse

Paraiškos duomenimis rinkodaros teisė nėra suteikta.

1.5. Paraiškos tipas

1.6. Harmonizacija

• Harmonizacija

• • Ar šis vaistinis preparatas registruotas EEE valstybėse remiantis Direktyva 87/22/EEB?

Ne.

• Ar šiam vaistiniam preparatui taikytas Europos Sąjungos (toliau – ES) arbitražas?

Ne.

• Ar tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistiniams preparatams taikytas ES arbitražas?

Ne.

1.6.4. Ar EEE valstybėse registruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pa-čios farmacinės formos vaistinių preparatų taikant Savitarpio pripažinimo arba Decentralizuotą procedūrą?

Ne.

• Ar preparato veikliajai medžiagai parengta šerdinė preparato charakteristikų santrauka

(core SPC (toliau - SPC))?

Ne.

• Ar po Lietuvos Respublikos farmacijos įstatymo (Žin., 2006, Nr. 78-3056) įsigaliojimo (nuo

2006 m. liepos 18 d.) Lietuvoje registruota arba perregistruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų?

Taip.

2012-11-09 Lietuvoje rinkodaros teisė suteikta vaistiniam preparatui COLDREX HotRem HONEY & LEMON milteliai geriamajam tirpalui, kurio veikliųjų medžiagų sudėtis yra 600 mg paracetamolio, 10 mg fenilefrino hidrochlordo ir 40 mg askorbo rūgšties (RTT -

GlaxoSmithKline Export Limited, Jungtinė Karalystė).

2009-07-219 Lietuvos rinkodaros teisė atnaujintata vaistiniam preparatui COLDREX HotRem LEMON milteliai geriamajam tirpalui, kurio veikliųjų medžiagų sudėtis yra 750 mg paracetamolio, 10 mg fenilefrino hidrochlordo ir 60 mg askorbo rūgšties (RTT -

GlaxoSmithKline Export Limited, Jungtinė Karalystė).

2. FARMACINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KOKYBĖS)

VERTINIMAS

• REIKALAVIMAS ATLIKTI INSPEKCIJĄ PRIEŠ REGISTRACIJĄ

Nėra būtina

• ĮŽANGA

Vaistinis preparatas Hotrimox 650/50/10 mg milteliai geriamajam tirpalui registruojamas nacionalinės procedūros būdu pagal Direktyvos 2001/83/EB 10a str.

Vaistinio preparato veikliosios medžiagos yra paracetamolis, askorbo rūgštis ir fenilefrino hidrochloridas.

Šių medžiagų derinys siūlomas vartoti gydyti peršalimą, gripą, į gripą panašios infekcijos simptomų, tokių kaip karščiavimas, galvos, gerklės, raumenų, kaulų ir sąnarių skausmas, taip pat peršalimo, lydimo slogos, gripo, simptomų palengvinti, prienosinių ančių gleivinės paburkimui mažinti ir kvėpavimui palengvinti.

2.3. VEIKIOJI MEDŽIAGA (BENDROJO TECHNINIO DOKUMENTO (TOLIAU – CTD) 3.2S)

Visų veikliųjų medžiagų gamintojai turi veikliųjų medžiagų kokybės atitikties sertifikatus.

PARACETAMOLIS

Paracetamolis aprašytas Europos farmakopėjoje.

Registracijos byloje pateikti dviejų veikliosios medžiagos gamintojų paracetamolio kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatai.

Įgaliojimai naudotis CEP-ais pateikti. EDQM duomenimis šiuo metu šie sertifikatai galioja.

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1. Nomenklatūra

INN Paracetamolis

Cheminis pavadinimas N-(4-hidroksifenil)acetamidas CAS Nr.

103-902

S.1.2. Struktūra Struktūrinė formulė:

HO

O

NCH3

H

Molekulinė formulė

C8H9NO2

Santykinė molekulinė masė (Mr) 151,2

Savybės

Pateikta nuoroda į Europos farmakopėjos straipsnį. Chirališkumas

Nėra.

2.3.2. Gamyba (CTD 3.2.S.2)

S.2.1. Gamintojas (-ai)

Kvalifikuoto asmens patvirtinimai dėl veikliosios medžiagos gamintojų atitikimo GGP pateiktas.

S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas.

Pateiktas deklaruojamų gamintojų paracetamolio kokybės atitikties sertifikatai todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.3. Medžiagų kontrolė

Pateiktas deklaruojamų gamintojų paracetamolio kokybės atitikties sertifikatai todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.4. Kritinių priemonių ir tarpinių produktų kontrolė

Pateiktas deklaruojamų gamintojų paracetamolio kokybės atitikties sertifikatai todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Pateiktas deklaruojamų gamintojo paracetamolio kokybės atitikties sertifikatai todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.6. Gamybos proceso raida

Pateiktas deklaruojamų gamintojų paracetamolio kokybės atitikties sertifikatai todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.3. Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1. Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Pateikti deklaruojamų gamintojų paracetamolio kokybės atitikties sertifikatai todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.3.2. Priemaišos

Visų deklaruojamų gamintojų paracetamolio grynumas atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.

• Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

S.4.1. Specifikacija

Veikliosios medžiagos gamintojų paracetamolio specifikacijos kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. Deklaruojami gamintojai turi galiojančious paracetamolio kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatus.

S.4.2. Analizės procedūros

Veikliosios medžiagos gamintojo paracetamolio specifikacijos parametrų kontrolei naudojamos Europos farmakopėjoje paracetamolio straipsnyje reglamentuojamos analizės procedūros.

S.4.3. Analizės procedūrų validacija

Duomenų pateikti nėra būtina. Visos analizės procedūros yra farmakopėjinės. S.4.4. Serijos analizės

Pateikti veikliosios medžiagos gamintojų ir galutinio produkto gamintojo paracetamolio gamybos serijų sertifikatai.

Visų serijų kokybė atitiko specifikacijos reikalavimus.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Paracetamolio specifikacijos kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.

• Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Pateiktas deklaruojamų gamintojų paracetamolio kokybės atitikties sertifikatai todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM. Duomenys apie galutinio produkto gamintojo naudojamų standartų kokybę pateikti.

• Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Duomenys pateikti.

• Stabilumas (3.2.S.7)

S.7.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados

Duomenys pateikti.

2.3. VEIKIOJI MEDŽIAGA (BENDROJO TECHNINIO DOKUMENTO (TOLIAU – CTD) 3.2S)

ASKORBO RŪGŠTIS

Askorbo rūgštis aprašyta Europos farmakopėjoje.

Registracijos byloje pateikta veikliosios medžiagos gamintojo askorbo rūgšties kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas.

Įgaliojimas naudotis CEP-ais pateiktas. EDQM duomenimis šiuo metu šis sertifikatas galioja.

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1. Nomenklatūra INN askorbo rūgštis

Cheminis pavadinimas (5R)-5-[(1S)-1,2-dihidroksietil]-3,4-dihidroksifuran-2(5H)-onas

S.1.2. Struktūra Struktūrinė formulė:

Molekulinė formulė

C6H8O6

Santykinė molekulinė masė (Mr) 194,19

Savybės

Balti arba beveik balti kristaliniai milteliai arba bespalviai kristalai, drėgmės ar oro poveikyje išblunkantys. Gerai tirpūs vandenyje, nedaug tirpūs etanolyje.

Lyd. t.: 190 ºC

Chirališkumas: +20,5º iki +21,5º

• Gamyba (CTD 3.2.S.2)

S.2.1. Gamintojas (-ai)

Kvalifikuoto asmens patvirtinimas dėl veikliosios medžiagos gamintojo atitikimo GGP pateiktas. S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas.

Pateiktas askorbo rūgšties kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.3. Medžiagų kontrolė

Pateiktas askorbo rūgšties kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.4. Kritinių priemonių ir tarpinių produktų kontrolė

Pateiktas askorbo rūgšties kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Pateiktas askorbo rūgšties kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.6. Gamybos proceso raida

Pateiktas askorbo rūgšties kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

• Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1. Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Pateiktas askorbo rūgšties kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.3.2. Priemaišos

Askorbo rūgšties grynumas atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.

2.3.4. Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

S.4.1. Specifikacija

Veikliosios medžiagos gamintojo askorbo rūgšties specifikacijos kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. Gamintojas turi galiojantį askorbo rūgšties kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą.

Galutinio produkto gamintojo askorbo rūgšties specifikacija atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. S.4.2. Analizės procedūros

Veikliosios medžiagos gamintojo ir galutinio produkto gamintojo kofeino specifikacijos parametrų kontrolei naudojamos Europos farmakopėjoje kofeino straipsnyje reglamentuojamos analizės procedūros. S.4.3. Analizės procedūrų validacija

Duomenų pateikti nėra būtina. Visos analizės procedūros yra farmakopėjinės. S.4.4. Serijos analizės

Pateikti galutinio produkto gamintojo ir veikliosios medžiagos gamintojo askorbo rūgšties analizės sertifikatai.

Serijų kokybė atitiko specifikacijos reikalavimus.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Askorbo rūgšties specifikacijos kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.

2.3.5. Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Pateiktas askorbo rūgšties kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM. Duomenys apie galutinio produkto gamintojo naudojamų standartų kokybę pateikti.

• Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Duomenys pateikti.

• Stabilumas (3.2.S.7)

S.7.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados

Askorbo rūgšties serijų stabilumo tyrimų duomenys pateikti. Tyrimai atlikti pagal ICH reikalavimus.

FENILEFRINO HIDROCHLORIDAS

2.3. VEIKIOJI MEDŽIAGA (BENDROJO TECHNINIO DOKUMENTO (TOLIAU – CTD) 3.2S)

Fenilefrino hidrochloridas aprašytas Europos farmakopėjoje.

Registracijos byloje pateikti dviejų veikliosios medžiagos gamintojų fenilefrino hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatai.

Įgaliojimai naudotis CEP-ais pateikti. EDQM duomenimis šiuo metu šie sertifikatai galioja.

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1. Nomenklatūra

rINN: Fenilefrino hidrochloridas

Cheminis pavadinimas: (R)-2-metilamino-1-(3-hidroksifenol) etanolio hidrochloridas

CAS numeris: 61-76-7

S.1.2. Struktūra Struktūrinė formulė:

Pateikti fenilefrino hidrochlorido kokybės atitikties sertifikatai todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.3. Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1. Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Pateikti fenilefrino hidrochlorido kokybės atitikties sertifikatai todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.3.2. Priemaišos

Fenilefrino hidrochlorido specifikacijos specifikacijos kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.

2.3.4. Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

S.4.1. Specifikacija

Veikliosios medžiagos gamintojų veikliosios medžiagos fenilefrino hidrochlorido specifikacijos kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. Deklaruojami gamintojai turi galiojantį fenilefrino hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą.

S.4.2. Analizės procedūros

Veikliosios medžiagos gamintojų fenilefrinio hidrochlorido specifikacijos parametrų kontrolei naudojamos Europos farmakopėjoje fenilefrino hidrochlorido straipsnyje bei kokybės atitikties sertifikatuose reglamentuojamos analizės procedūros.

S.4.3. Analizės procedūrų validacija

Pateikti fenilefrino hidrochlorido kokybės atitikties sertifikatai todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.4.4. Serijos analizės

Pateikti abiejų veikliosios medžiagos gamintojų fenilefrinio hidrochlorido serijų analizės sertifikatai. Visų serijų kokybė atitiko specifikacijos reikalavimus.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Fenilefrino hidrochlorido specifikacijos kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.

2.3.5. Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Pateikti deklaruojamo gamintojo fenilefrino hidrochlorido kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM. Duomenys apie galutinio produkto gamintojo naudojamų standartų kokybę pateikti.

2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Pateikti fenilefrino hidrochlorido kokybės atitikties sertifikatai todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7)

S.7.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados

Pateikti fenilefrino hidrochlorido kokybės atitikties sertifikatai todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.4. VAISTINIS PREPARATAS (CTD 3.2.P.1)

2.4.1. Vaistinio preparato apibūdinimas ir sudėtis (CTD 3.2.P.1)

Citrinų kvapo geltonos spalvos laisvai birūs be didelių dalelių milteliai

Vaistinio preparato pagalbinių medžiagų sudėtis:

Aspartamas (E951)

Sacharozė

Bevandenė citrinų rūgštis

Natrio citratas

Citrinų skonio aromatinės medžiagos 875928 (sudėtyje yra sacharozės), 87A069, 875060 ir 501.476AP0504

Acesulfamo kalio druska (E950) Chinolino geltonasis (E104)

Vaistinio preparato talpyklė: Popieriaus/PE/Al folijos/PE paketėlis: N5; 7; 8; 10; 12;

2.4.2. Farmacinės gamybos raida (CTD 3.2.P.2)

P.2.1. Vaistinio preparato sudedamosios medžiagos P.2.1.1. Vaistinė medžiaga

Registruojamo vaisto sudėtyje yra paracetamolis, askorbo rūgštis ir fenilefrino hidrochloridas jų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus, visų deklaruojamų gamintojų gaminamos veikliosios medžiagos turi galiojančius CEP-us.

P.2.1.2. Pagalbinės medžiagos

Pagalbinių medžiagų funkcijų aprašymas yra pateiktas. Visos pagalbinės medžiagos yra gerai žinomos ir naudojamos farmacinių preparatų kūrimui ir gamybai. Visų pagalbinių medžiagų kokybė atitinka ES galiojančių standartų reikalavimus.

P.2.2. Vaistinis preparatas

P.2.2.1. Vaisto formos paruošimo raida

Vaisto paruošimo raidos duomenys pateikti. Galutinio produkto sudėties ir gamybos metodo pasirinkimas pagrįstas. Pagrindinis tikslas buvo sukurti preparatą, kurio sudėtis, farmacinė forma būtų panaši į daug metų rinkoje esančio Reckitt Benckiser Healtcare gaminamo analogiškos sudėties preparato Lemsip Cold and Flu Original Lemon.

P.2.2.2. Perviršiai

Nenaudojami.

P.2.2.3. Fizinės, cheminės ir biologinės savybės

Duomenys pateikti.

P.2.3. Gamybos metodo raida

Galutinio produkto gamybos raidos duomenys pateikti. Pateikti galutinio produkto gamybos validacijos duomenys įrodo, kad gamybos procesas yra atsikartojantis.

P.2.4. Talpyklės/uždorio sistema

Vidinė talpyklė: Popieriaus/PE/Al folijos/PE paketėlis. Vidinės talpyklės tinkamumas įrodytas stabilumo tyrimų metu.

P.2.5. Mikrobiologinės savybės

Galutinio produkto mikrobiologinis grynumas kontroliuojamas pagal Europos farmakopėjos reikalavimus. P.2.6. Suderinamumas

Duomenys nebūtini.

2.4.3. Gamyba (CTD 3.2.P.3)

P.3.1.Gamintojas (i)

Gatavo produkto gamintojas, atsakingas už serijų išleidimą:

US Pharmacia Sp. z o.o.

Ziębicka 40, 50-507 Wrocław

Lenkija

Gamintojo licencija ir GGP sertifikatai pateikti.

P.3.2. Serijos formulė:

Galutinio produkto serijos formulė vaistinio produkto gamybos byloje pateikta. P.3.3. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Galutinio produkto gamybos procesas abiejose galutinio produkto gamybos vietose aprašytas išsamiai. Gamybos proceso galutinio produkto gamybos vietoje schema pateikta.

Galutinio produkto gamybos schemoje nurodyti galutinio produkto gamybos proceso kontrolės etapai. Patvirtinimas, kad galutinio produkto tinkamumo laiko pradžia skaičiuojama pagal “Note for Guidance on Start of Shelf-life on the Finished Dosage Form (CPMP/QWP/072/96)” gairių reikalavimus, pateiktas. P.3.4. Kritinių etapų ir tarpinių medžiagų kontrolė

Galutinio produkto gamybos proceso kritinių etapų nėra. P.3.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Galutinio produkto gamybos proceso validacijos duomenys pateikti. Galutinio produkto gamybos procesas yra kontroliuojamas ir atsikartojantis.

2.4.4. Pagalbinių medžiagų kontrolė (CTD 3.2.P4)

P.4.1. Specifikacijos

Visų pagalbinių medžiagų (išskyrus aromatinių medžiagų Lemon Flavour ir pigmento chinolino geltonojo), kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.

Aromatinių medžiagų Lemon Flavour ir pigmento chinolino geltonojo kokybė kontroliuojama pagal tiekėjų ir galutinio produkto gamintojo specifikacijų reikalavimus.

Pagalbinių medžiagų kokybė:

Visų pagalbinių medžiagų (įskaitant aromatinių medžiagų Lemon Flavour ir pigmento chinolino geltonojo specifikacijų) kokybė yra tinkama. Analizės sertifikatai pateikti.

P.4.2. Analizės procedūros

Visų pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus, todėl analizės procedūrų aprašymo pateikti nėra būtina.

P.4.3.Analizės procedūrų validacija Nėra būtina pateikti.

P.4.5. Specifikacijų patvirtinimas

Visų pagalbinių medžiagų (išskyrus aromatinių medžiagų Lemon Flavour ir pigmento chinolino geltonojo) kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. Visų aromatinių medžiagų Lemon Flavour kokybė atitinka ES direktyvos 88/388/EC reikalavimus. Chinolino geltonojo kokybė atitinka ES direktyvos

94/36/EC reikalavimus

P.4.6. Žmogaus arba gyvūninės kilmės pagalbinės medžiagos Tokių medžiagų nėra.

P.4.7. Neįprastos pagalbinės medžiagos Tokių medžiagų nėra.

• Vaistinio preparato kontrolė (CTD 3.2.P.5)

P.5.1.Specifikacija (-os)

Galutinio produkto specifikacija pateikta. Esminių prieštaravimų dėl jos kokybės nėra. P.5.2.Analizės procedūros

Pateiktas detalus galutinio produkto specifikacijoje reglamentuojamų parametrų nustatymui naudojamų metodų aprašymas. Naudojamos analitinės procedūros parinktos tinkamai ir yra šiuolaikinės. P.5.3.Analizės procedūrų validacija

Pateikti analitinių procedūrų, naudojamų galutinio produkto specifikacijos parametrų nustatymui, validacijos protokolai.

P.5.4.Serijos analizė

Pateikti galutinio produkto serijų analizės sertifikatai.

Serijų kokybė atitinka siūlomos galutinio produkto specifikacijos reikalavimus. P.5.5.Priemaišų apibūdinimas

Galutinio produkto specifikacijoje reglamentuojamų priemaišų aptarimas pateiktas. P.5.6.Specifikacijos (jų) patvirtinimas

Specifikacijos patvirtinimas pateiktas, kiekvienas parametras atskirai aptartas.

• Referenciniai standartai ar medžiagos (CTD 3.2.P.6)

Naudojamų standartų duomenys pateikti. Sertifikatai pateikti. Jų kokybė yra tinkama.

2.4.7. Talpyklės/uždorio sistema (CTD 3.2.P.7)

Vaistinio preparato vidinė talpyklė yra: Popieriaus/PE/Al folijos/PE paketėlis: N5; 7; 8; 10; 12;

Kiekvienos talpyklių sudėtinės medžiagos tinkamos specifikacijos ir sertifikatai pateikti (įskaitant IR spektrus). Patvirtinimai, kad jų kokybė atitinka galiojančiu direktyvų reikalavimus, pateikti.

2.4.8. Stabilumas (CTD 3.2.P.8)

P.8.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados.

Galutinio produkto stabilumo tyrimų duomenys pateikti.

Stabilumo tyrimų metu buvo kontroliuojami tinkamumo laiko pabaigos specifikacijos reikalavimai.

Galutinio produkto stabilumo tyrimų metu nebuvo nustatyta žymių galutinio produkto specifikacijos parametrų reglamentuojamų ribų pasikeitimų.

Siūlomas vaistinio preparato tinkamumo laikas 3 metai. Vaistinis preparatas turi būti laikomas ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.

2.5. PRIEDAI (CTD 3.2.A)

2.5.1. Patalpos ir įranga

Duomenų pateikti nėra būtina.

2.5.2. Papildomas medžiagų saugumo įvertinimas

Duomenų pateikti nėra būtina.

2.5.3. Neįprastos pagalbinės medžiagos

Tokios medžiagos nėra naudojamos.

2.6. REGIONINĖ INFORMACIJA (CTD 3.2.R)

2.6.1. Vaistinio preparato gamybos proceso validacijos schema

Pateikti veikliosios medžiagos gamintojų paracetamolio, askorbo rūgšties ir fenilefrino hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatai.

2.6.2. Išvados dėl medicininių priemonių

Duomenų pateikti nėra būtina.

2.6.3. Išvada dėl užkrečiamos spongioforminės encefalopatijos (TSE)

Tokių medžiagų nėra.

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

RPP sutvarkyti, esminių pastabų dėl jų kokybės nėra.

• KLAUSIMAI DĖL KOKYBĖS

2.8.1. Esminiai prieštaravimai

Veiklioji medžiaga

Nėra

Gatavas produktas

Nėra.

2.8.2. Kiti klausimai

Veiklioji medžiaga

Nėra.

Gatavas produktas

Nėra.

2.9. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Vaistinio preparato registravimo paraiška pateikta pagal direktyvos Direktyvos 2001/83/EB 10a str.

“pripažinto vartojimo”.

Vaistinio preparato veikliosios medžiagos paracetamolis, askorbo rūgštis, fenilefrino hidrochloridas aprašytos Europos farmakopėjoje. Registracijos byloje pateikti veikliųjų medžiagų gamintojų kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatai. Veikliųjų medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. Veikliųjų medžiagų specifikacijose reglamentuojamų parametrų nustatymui naudojamos analizės procedūros yra tokios pačios, kaip ir reglamentuoja Europos farmakopėja straipsniuose paracetamolio, askorbo rūgšties, fenilefrino hidrochlorido kokybei.

Galutinio produkto sudėties parinkimo duomenys pateikti. Siūlomo registruoti vaistinio preparato ir bibliografiniuose šaltiniuose nurodomo vaistinio preparato farmacinis ekvivalentiškumas įrodytas. Vidinės talpyklės popieriaus/PE/Al folijos/PE paketėlio tinkamumas įrodytas stabilumo tyrimų metu.

Pagalbinių medžiagų kokybė kontroliuojama pagal galiojančios Europos farmakopėjos straipsnių reikalavimus. Galutinio produkto specifikacijos kokybė yra tinkama, joje reglamentuojami visi būti parametrai, kuriuos nurodo Europos farmakopėja ir ICH gairės. Galutinio produkto stabilumo tyrimai

atlikti pagal ICH gairių reikalavimus. Stabilumo tyrimų duomenimis siūlomas vaistinio preparato tinkamumo laikas yra 3 metai. Vaistinis preparatas turi būti laikomas ne aukštesnėje kaip 25 ºC temperatūroje.

Vaistiniam preparatui Hotrimox 650/50/10 mg milteliai geriamajam tirpalui rinkodaros teisę suteikti galima.

3. IKIKLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (IKIKLINIKINIO SAUGUMO)

VERTINIMAS

3.1. ĮŽANGA

Hotrimox 650/50/10 mg milteliai geriamajam tirpalui teikiamas registracijai pagal Farmacijos įstatymo 11 st. 14 d. – pripažinto medicininio vartojimo paraišką (pripažintas medicininis vartojimas). Veikliosios vaistinio preparato medžiagos paracetamolis, fenilefrinas ir askorbo rūgštis klinikinėje praktikoje yra vartojamas daugiau kaip 10 metų, veikliųjų medžiagų savybės pakankamai aprašytos mokslinėje spaudoje), todėl registracijai teikiamą vaistinį preparatą galima laikyti gerai ištirtu.

3.2. FARMAKODINAMIKA

Paracetamolis, slopindamas prostaglandinų sintezę, veikia kaip analgetikas ir antipiretikas. Fenilefrinas, yra simpatomimetikas, sukeliantis noradenalino atpalaidavimą iš simpatomimetinių nervų galūnėlių ir tiesiogiai skatina nosies bei prienosinių ančių gleivinės arteriolių ir veninių sinusų lygiųjų raumenų -receptorius. Arteriolės susitraukia ir sumažėja gleivinės patinimas bei paraudimas, nosies užgulimą, palengvėja kvėpavimas.

Askoro rūgštis yra svarbi ląstelinio imuniteto procesams – stimuliuoja chemotaksį, padidina GMF kiekį ir glikolizę neutrofiluose ir manoma, kad tokiu būdu palankiai veikia organizmo reakciją į infekciją.

Duomenų, ikiklinikiniais duomenimis (in vitro ir in vivo) pagrindžiančių farmakodinaminį veikliųjų vaistinio preparato medžiagų poveikį, pakanka.

3.3. FARMAKOKINETIKA Absorbcija

Paracetamolis

Sugirdžius paracetamolio, jis beveik pilnai ir greitai absorbuojamas iš virškinimo trakto. Sisteminis bioprieinamumas nepilnas dėl metabolizmo pirmo praėjimo per kepenis metu. Maksimali koncentracija plazmoje susidaro per 0,5-1 val.

Fenilefrinas

Greitai ir beveik visiškai absorbuojamas iš virškinimo trakto. Biologinis prieinamumas siekia 40 %. Didžiausia veikliosios medžiagos koncentracija serume pasiekiama po 1-2 valandų.

Askorbo rūgštis

Sugirdžius askorbo rūgšties gyvūnams (taip pat ir žmonėms), ji gerai absorbuojama iš virškinimo trakto, tačiau absorbcija lėtėja, didėjant dozei. Žmonėms ir jūrų kiaulytėms, negebančioms sintetinti askorbo rūgšties rūšims, pernaša iš žarnų spindžio yra aktyvi, tuo tarpu žiurkėms ir žiurkėnams, gebantiems savo organizme sintetinti askorbo rūgštį, askorbo rūgšties pernaša yra pasyvi. Žmonėms didžiausia koncentracija plazmoje susidaro per 2-4 valandas.

Pasiskirstymas

Paracetamolis

Paracetamolis gerai pasiskirsto daugelyje organizmo audinių ir tik apie dešimtadalis jo jungiasi su plazmos baltymais.

Fenilefrinas

Nėra duomenų.

Askorbo rūgštis

Gerai pasiskirsto organizmo audiniuose. Mažiausia koncentracija aptinkama plazmoje, o didžiausia hipofizėje, antinksčiuose, akių lešiukuose ir leukocituose. Žmonių plazmoje 25% askorbo rūgšties jungiasi su plazmos baltymais.

Metabolizmas

Paracetamolis

Daugiausia kepenyse. Paracetamolis ekstensyviai konjuguojasi su gliukurono r. (60%), sulfūrine r. (35%) ir cisteinu (3%).

Fenilefrinas

Pirmo perėjimo per žarnų sienelę ir kepenis metu monoamino oksidazės metabolizuojamas.

Askorbo rūgštis

Žmonių ir gyvūnų organizme askorbo rūgštis grįžtamai oksiduojama į dehidroaskorbatą. Pastarasis negrįžtamai hidrolizuojamas į 2,3-diketogulono rūgštį, kuri vėliau skaidoma į įvairiausius galutinius produktus. Geriausiai žinomas yra oksalo rūgštis, gerai identifikuojama šlapime.

Išskyrimas

Paracetamolis

Konjuguotas paracetamolis beveik išimtinai pašalinamas su šlapimu per 24 val.

Fenilefrinas

Nėra duomenų.

Askorbo rūgštis

Nepakitusi askorbo rūgštis ir jos skilimo produktai šalinami su šlapimu.

Paracetamolio, fenilefrino ir askorbo rūgšties farmakokinetika grindžiama remiantis patikimais literatūros šaltiniais. Nors modernių tyrimų su gyvūnais neatlikta, tačiau dėl ilgo šių medžiagų naudojimo medicinoje yra pakankamai klinikinių duomenų apie paracetamolio, kofeino ir fenilefrino kinetiką žmogaus organizme.

3.4. TOKSIKOLOGINIAI TYRIMAI

Toksikologinės paracetamolio, fenilefrino ir askorbo rūgšties savybės gerai aprašytos mokslinėje literatūroje.

Vienos dozės toksiškumas

Paracetamolis

Toksinį poveikį sukelia tik didelės paracetamolio dozės. Pelėms, gavusioms geraimojo paracetamolio, LD50 yra 295-1660 mg/kg, žiurkėms 4500-7000 mg/kg.

Fenilefrinas

Gerai ištirtas geriamojo fenilefrino toksiškumas. Pelėms gavusioms geriamojo fenilefrino, LD50 120 mg/kg, žiurkėms 350 mg/kg.

Askorbo rūgštis

Žiurkėms LD50 yra didesnis nei 5000 mg/kg (geriamojo vaistinio preparato LD50 –žiurkėms 1190 mg/kg).

Kartotinių dozių toksiškumas

Paracetamolis

Nuo labai didelių paracetamolio dozių (daug kartų didesnių už terapines) gali pasireikšti hematologiniai pokyčiai, hepatotoksinis poveikis.

Mirčių nesukėlė nei 800 mg/kg per parą 20 dienų iš eilės nei iš eilės, nei 400 mg/kg per parą 100 dienų žiurkėms girdant paracetamolio.

Fenilefrinas

Kartotinių fenilefrino dozių toksiškumas tirtas su žiurkėmis ir pelėmis, veiliosioms medžgos gavusiomis 14 parų, 12 savaičių ir 2 metus. Vidutinės paros dozės žiurkėms buvo 24 mg/kg ir 50 mg/kg; pelėms – 133 mg/kg, ir 270 mg/kg. Tirtems gyvūnams nebuvo pastebėta specifinių organų pokyčių, išskyrus uždegiminę akių pažaidą, siejamą su džiovinančiu veikliosios medžiagos poveikiu. Vejus metus veikliosios medžigos gavusioms žiurkėms buv mažesnis svoris, lyginant su kontroliais gyvūnais. Išgyvenamumo trukmė , lyginant su kontroliniais gyvūais, nesiskyrė. Veikliosios medžiagos gavusioms žiurkėms pasireiškė židininiai kepenų uždegiminiai pokyčiai, patinams – prostatos uždegimas, mononuklerinių ląstelių leukemija ir feochromacitoma.

Askorbo rūgštis

Pelėms, žiurkėms ir jūrų kiaulytėms 500-2500 mg/kg dozės po oda, į veną, per burną skiriant iki 2 metų toksinio poveikio nesukėlė.

Toksinis poveikis reprodukcijai ir vystymuisi

Paracetamolis

Tyrimai su gyvūnais neatskleidė jokio žalingo poveikio vaisingumui ir jokio teratogeninio poveikio, skiriant daug didesnes paracetamolio dozes, palyginti su terapinėmis dozėmis, skiriamomis žmonėms.

Kontroliuojami epidemiologiniai tyrimų su žmonėmis duomenys neparodė, kad paracetamolio vartojimas būtų kaip nors susijęs su sklaidos trūkumais.

Fenilefrinas

Tyrimų, kuriais būtų tirtas fenilefrino poveikis reprodukcijai ir vystymuisi nėra. Tačiau yra tyrimų duomenų, rodančių , kad ekspozicija simpatomimetiniais aminais sukėlė viščiukų galūnių defektus. Taip pat yra duomenų apie galūnių defektus kūdikiams, kurių motinos nėštumo metu vartojo simatomimetinių aminų.

Askorbo rūgštis

Tyrimais su gyvūnais nepatvirtintas.

Genotoksiškumas, kancerogeniškumas

Paracetamolis

Literatūroje yra buvę pranešimų apie tai, kad paracetamolis genotoksiškai veikia gyvūnus in vitro ir in vivo. Europos patentuotų vaistinių preparatų komitetas (ang. The Committee on Proprietary Medicinal Products, CPMP) išnagrinėjo visus duomenis apie galimą paracetamolio genotoksinį bei kancerogeninį poveikį (Bergman et al, 1996) ir nusprendė, kad normaliai gydant paracetamoliu genotoksinio ar karcinogeninio poveikio pavojaus nėra ir nereikia imtis kokių nors tolesnių veiksmų.

Fenilefrinas

Ilgalaikiai (2 metų trukmės) kancerogeniškumo tyrimai su žiurėmis ir pelėmis kancerogeninio šios veikliosios medžiagos poveikio neparodė.

Askorbo rūgštis

Tyrimais su gyvūnais nepatvirtintas.

Paracetamolio, fenilefrino ir askorbo rūgšties toksikologinis poveikis grindžiama remiantis patikimais literatūros šaltiniais. Ikiklinikiniais duomenų, pagrindžiančių veikliosios vaistinio preparato medžiagos saugumą pakanka.

3.5. KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

PCS 5.3 skyriuje informacija apie įprastinius ikiklinikinio saugumo tyrimų duomenis pateikta.

3.6. KLAUSIMAI DĖL IKIKLINIKINĖS DALIES

• Esminiai prieštaravimai

Nėra.

• Kiti klausimai

Nėra.

3.7. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Bibliografinių duomenų, pagrindžiančių ikiklinikinį vaistinio preparato saugumą, pakanka. Remiantis pateiktais bibliografiniais ikiklinikinių tyrimų duomenimis, galima daryti išvadą, kad vaistinio preparato naudos ir rizikos santykis ikiklinikiniu požiūriu palankus.

4. KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ

(KLINIKINIO SAUGUMO IR VEIKSMINGUMO) VERTINIMAS

4.1. ĮŽANGA

Hotrimox 650/50/10 mg milteliai geriamajam tirpalui teikiamas registracijai pagal Farmacijos įstatymo 11 st. 14 d. – pripažinto medicininio vartojimo paraišką (pripažintas medicininis vartojimas). Veikliosios vaistinio preparato medžiagos paracetamolis, fenilefrinas ir askorbo rūgštis klinikinėje praktikoje yra vartojamas daugiau kaip 10 metų, veikliųjų medžiagų savybės pakankamai aprašytos mokslinėje spaudoje), todėl registracijai teikiamą vaistinį preparatą galima laikyti gerai ištirtu.

4.2. KLINIKINĖ FARMAKOKINETIKA

Vaistinio preparato farmakokinetika grindžiama publikuotais literatūros duomenimis.

Paracetamolis greitai ir beveik visiškai absorbuojamas iš virškinimo trakto. Didžiausia koncentracija kraujyje pasiekiama maždaug po 1 valandos. Jis silpnai jungiasi su plazmos baltymais (25-50 % vartojant terapinėmis dozėmis). Veikliosios medžiagos pusinės eliminacijos laikas yra nuo 2 iki 4 valandų. Analgetinis poveikis tęsiasi 4-6 valandas, antipiretinis – 6-8 valandas. Kepenų biotransformacija yra pagrindinis veikliosios medžiagos eliminacijos būdas. Tik nedidelė dalis (2-4 %) šalinama nepakitusi pro inkstus. Pagrindinis paracetamolio metabolitas (apie 90 %) suaugusiesiems yra paracetamolio ir gliukurono rūgšties junginys, vaikams – tas pats su sulfurine rūgštimi. Susidaro nedidelis kepenims toksiško tarpinio metabolito, N-acetil-para-benzokvinonimino, kiekis (apie 5 %), kuris kepenyse konjuguojamas su gliutationu ir pašalinamas su šlapimu konjugatų su cisteinu bei merkapturine rūgštimi pavidalu.

Fenilefrino hidrochloridas greitai ir beveik visiškai absorbuojamas iš virškinimo trakto. Biologinis prieinamumas siekia 40 %. Didžiausia veikliosios medžiagos koncentracija serume pasiekiama po 1-2 valandų. Veikliosios medžiagos biologinis pusinės eliminacijos periodas yra nuo 2 iki 3 valandų.

Askorbo rūgštis gerai absorbuojama iš virškinimo trakto (70–80 %). Koncentracija plazmoje didėja iki pasiekiama pusiausvyros dozė - apie 90-150 mg per parą. Patenkusi į kraujo plazmą ekstensyviai pasiskirsto visuose audiniuose. Apie 25% nespecifiškai jungiasi su plazmos baltymais. Praeina per placentos barjerą ir išskiria su motinos pienu.

Organizme askorbo rūgštis yra oksiduojama į dehidroaskorbatą. Po to gliutationo dėka jis yra vėl dalinai konvertuojamas į pradinę formą. Askorbo rūgštis išsiskiria per inkstus tiek nepakitusios formos, tiek metabolitų pavidalu.

4.3. KLINIKINĖ FARMAKODINAMIKA

Paracetamolis yra fenacetino darinys, turintis analgetinį ir antipiretinį poveikį. Slopindamas arachidono rūgšties ciklooksigenazę, jis neleidžia formuotis prostaglandinams centrinėje nervų sistemoje (CNS). Dėl to susilpnėja jautrumas mediatorių (pvz., kininų ir serotonino) poveikiui, kuris pasireiškia skausmo slenksčio padidėjimu. Sumažėjusi prostaglandinų koncentracija pogumburyje sukelia antipiretinį poveikį. Paracetamolio analgetinis poveikis panašus kaip ir NVNU. Tačiau palyginti su pastaraisiais, paracetamolis neslopina periferinės prostaglandinų sintezės. Todėl jis neturi antiuždegiminių savybių ir nesukelia NVNU būdingo šalutinio poveikio. Paracetamolis, priešingai nei salicilatai, neturi įtakos rūgščių bei šarmų balansui, taip pat neveikia kraujo plokštelių agregacijos.

Fenilefrinas yra simpatomimetinis vaistinis preparatas. Jis sukelia noradenalino atpalaidavimą iš simpatomimetinių nervų galūnėlių ir tiesiogiai skatina nosies bei prienosinių ančių gleivinės rezistentinių arteriolių ir veninių sinusų lygiųjų raumenų -receptorius. Jos susitraukia ir sumažėja gleivinės patinimas bei paraudimas.

Askorbo rūgštis dalyvauja kolageno ir tarpląstelinės medžiagos biosintezėje, ir yra antioksidantas. Vykstant kolageno sintezei ji dalyvauja prolino radikalų hidroksilinime ir lizino hidroksilinime (susidarant hidroksiprolino ir hidroksilizino produktams), dėl ko prokolagenas virsta kolagenu. Askorbo rūgštis lengvai virsta dehidroaskorbo rūgštimi ir dalyvauja oksidacijos-redukcijos reakcijose.

Ji būtina antinksčių steroidų hidroksilinimui; būdamas steroidų 7α-hidroksilazės kofaktoriumi, katalizuoja cholesterolio virtimą 7α-hidroksicholesteroliu vykstant tulžies rūgščių biosintezei. Askorbo rūgštis sudaro oksidacijos-redukcijos sistemas kartu su citochromu C, glutationu, flavinu ir piridino nukleotidais.

Ji dalyvauja tirozino, fenilalanino, folio rūgšties, geležies, histamino, noradrenalino, karnitino, proteinų ir lipidų metaboliniuose procesuose. Askorbo rūgštis skatina prostaciklino sintezę. Ji slopina tromboksano sintezę, slopina lipidų peroksidaciją ir neutralizuoja superoksido laisvuosius radikalus. Be to manoma, kad ji yra imuninės sistemos moduliatorius, nes dalyvauja imunoglobulinų gamyboje.

4.4. KLINIKINIS SAUGUMAS

Klinikinėje santraukoje cituojamų klinikinių tyrimų duomenys rodo, kad visos vaistinio preparato medžiagos, vartojamos rekomenduojamomis dozėmis yra gerai toleruojamas, o sukeliai nepageidaujami poveikiai dažniausiai yra lengvi ir praeina savaime. Literatūroje aprašomi tokie nepageidaujami veikliųjų vaistinio preparato medžiagų poveikia.

Paracetamolis

Padidėjęs jautrumas. Padidėjusios jautrumo reakcijos vartojant paracetamolio yra retos ir duomenų apie tai literatūroje labai mažai. Yra duomenų apie odos reakcijas(niežulį, dilgėlinę, makulopapulinį bėrimą ir kitas alergines reakcijas ( ryklės edemą, angioneurozinę edemą), bronchų spazmą (analgetikų sukelta astma).

Hematologinės reakcijos. Labai retai pasitaiko kraujo dikrazijos, įskaitant trombocitopeniją, agranulocitozę ir leukopeniją (vartjant paracetamolio didelėmis dozėmis ilgai).

Hepatotoksiškumas. Perdozavimo atveju (pvz. ilgesnį laiką vartojant didesnes nei 7,5-10 g paracetamolio per parą dozes).

Kiti poveikiai. Apsinuodijus paracetamoliu galima azotemija ir inkstų kanalėlių nekrozė.

Fenilefrinas

Fenilefrinui būdingi tokie poveikiai kaip ir kitiems simpatomimetiniams aminams.

Centrinė nervų sistema. Neramumą, nervingumą, silpnumą, svaigulį, širdies ploto skausmą ar diskomfortą, tremorą, kvėpavimo sutrikimą, blyškumą. Fenifrinas gali sukelti silpną centrinę nervų sistemą stimuliuojantį poveikį.

Poveikis širdžiai ir kraujagyslėms. Tachikardija, refelksinė bradikardija, kraujospūdžio padidėjimas. Padidėjęs jautrumas. Yra duomemų apie kryžminį fenilefrino ir pseudoefedrino padidėjusį jautrumą.

Askorbo rūgštis

Vartojant tokiomis dozėmis, kokia yra vaistinio preparato sudėtyje, nepageidaujamas poveikis paprastai nepasireiškia.

Saugumas ypatingoms populiacijoms

Paracetamolis

Paciento amžius paracetamolio biologiniam prieinamumui įtakos neturi, todėl kokių nors apribojimų vartoti paracetamolį dėl amžiaus nėra. Įprastinė vaikams vartojama dozė siekia 15 mg/kg kūno svorio, todėl

Hotrimox 650/50/10 mg milteliai geriamajam tirpalui, kurio vienoje dozėje yra 650 mg paracetamolio, yra neskirtas vartoti jaunesniems nei 12 metų vaikams.

Sergantiesiems aktyviu hepatitu arba sunkiu kepenų nepakankamumu dėl kitos priežasties, paracetamolio vartojimas draudžiamas. Tokių pacientų organizme paracetamolio pusinės eliminacijos laikas gali pailgėti

1,5- 2 kartus.

Sunkiu inkstų nepakankamumu sergantiems pacientams paracetamolio vartojimas draudžiamas. Paracetamolis laikomas saugiu vaistiniu preparatu, tinkamu vartoti nėštumo metu, tačiau šio vaistinio preparato vartojimo nėštumo ir žindymo laikotarpiu saugumas nepriimtinas dėl sudėtyje esančio fenilefrino.

Fenilefrinas

Fenilefrino nedidelis kiekis patenka į motinos pieną. Tyrimai su gyvūnais ir nėščiosiomis parodė, kad fenilefrinas gali būti šiek tiek susijęs su tam tikrais apsigimimais. Fenilefrinas prasiskverbia į motinos pieną ir gali sukelti poveikį žindomam naujagimui ir kūdikiui. Todėl šis veikliųjų medžiagų derinys netinkamas vartoti nėštumo metu ir žindymo laikotarpiu. Pastarosios būklės neįtrauktos į kontraindikacijas, nors 4.6 skyriuje nurodyta, kad vaistinio preparato negalima vartoti nėštumo metu.

Askorbo rūgštis

Gerai kontroliuojmų tyrimų su nėščiomis moterimis duomenų nėra. Didesnės nei rekomenduojama su maistu gaunamos askorbo rūgšties paros dozė (nėštumo metu rekomenduojama askorbo rūgties paros dozė siekia 80 mg) dozės nėštumo metu vartojimas galimas tk jei numatoma nauda viršija galimą riziką. Vaistinio preparato sudėyje esančios askorbo rūgšties kiekis nedidelis ir nesiekia nėštumo metu rekomenduojamo askorbo rūgties paros kiekio, tačiau šio vaistinio preparato vartojimo nėštumo ir žindymo laikotarpiu saugumas nepriimtinas dėl sudėtyje esančio fenilefrino.

Saugumas, susijęs su vaistų sąveika ir kitokia sąveika

1. PCS tiksliai įvardintos visos galimos sąveikos.

Paracetamolio vartojant kartu su MAO inhibitoriais gali pasireikšti sujaudinimas ir karščiavimas.

• Vaistinis preparatas gali sustiprinti geriamųjų vaistų nuo diabeto ir antikoaguliantų (varfarino, kumarino) poveikį. Šį vaistą vartojant kartu su rifampicinu, vaistais nuo epilepsijos, barbitūratais arba kitais kepenų mikrosomų fermentus skatinančiais vaistiniais preparatais, padidėja toksinio poveikio kepenims rizika. Metoklopramidas pagreitina, o visi cholinolitikai sulėtina paracetamolio absorbciją iš virškinimo trakto.

• Šio vaistinio preparato vartojant kartu su simpatomimetikais ir skydliaukės hormonais gali sustiprėti tachikardija. Geriamieji kontraceptikai, cimetidinas, kvinolonai, metoksalenas, meksiletinas ir verapamilis sulėtina kofeino metabolizmą.
• MAO inhibitoriai gali sustiprinti paracetamolio ir fenilefrino poveikį.

• Fenilefrinas gali susilpninti guanetidino, mekamilamino, metildopos, rezerpino hipotenzinį poveikį. Šį vaistinį preparatą vartojant kartu su indometacinu, β-adreno receptorių antagonistais arba metildopa gali pasireikšti hipertenzinė krizė. Dėl kartu vartojamų triciklių antidepresantų gali susilpnėti fenilefrino poveikis.

Atsižvelgiant į galimas pavojingas sąveikas, vaistinio preaparato draudžiama vartoti kartu su MAO inhibitoriais ir tricikliais antidepresantais bei zidovudinu. Vienu metu vartojant paracetamolio ir zidovudino, gali pasireikšti neutropenija ir padidėti kepenų pažeidimo rizika.

• Askorbo rūgštis padidina skrandžio rūgštį neutralizuojančiuose vaistuose esančio aliuminio absorbciją ir padidina geležies absorbciją.

• FARMAKOLOGINIO BUDRUMO IR RIZIKOS VALDYMO SISTEMOS

Farmakologinio budrumo ir rizikos valdymo sistemos kompanijoje įdiegtos ir veikia tinkamai.

• KLINIKINIS VEIKSMINGUMAS

Kadangi vaistinis preparatas teikiamas registracijai pagal 2001/83/EC direktyvos 10a straipsnį (pripažintas medicininis vartojimas), nuosavų vaistinio preparato veiksmingumo tyrimų pareiškėjas nepateikia. Vaistinio preparato veiksmingumas grindžiamas publikuotais literatūros duomenimis.

Klinikinėje santraukoje pateikta veiksmingumo tyrimų apžvalga, bibliografiniais duomenimis grindžianti paracetamolio, fenilefrino ir askorbo rūgšties derinio veiksmingumą peršalimo ir gripo bei į jį panašių ligų simptominiam gydymui.

Rinkodaros teisei gauti teikiamos indikacijos „Peršalimo, gripo, į gripą panašios infekcijos simptomų, tokių kaip karščiavimas, galvos, gerklės, raumenų, kaulų ir sąnarių skausmas, taip pat peršalimo, lydimo slogos, gripo, simptomų palengvinimas, prienosinių ančių gleivinės paburkimo mažinimas ir kvėpavimo palengvinimas.“

Veiksmingumo tyrimų duomenų, pagrindžiančių pareiškėjo teikiamas indikacijas pakanka. Teikiamą indikacijų formuluotę reikia tik nežymiai akoreguotiredakciniu požiūriu (korekcijos nurodytos elektroninėje RPP dokumento versijoje peržiūros formatu).

Veiksmingumo tyrimų duomenų apžvalga pateikiama lentėje žemiau.

4.7. RIZIKOS IR NAUDOS SANTYKIS

4.7.1. Apibendrinantis vertinimas

Atsižvelgiant į pateiktą dokumentaciją galima daryti išvadą, kad bibliografinių duomenų, pagrindžiančių Hotrimox 650/50/10 mg milteliai geriamajam tirpalui veiksmingumą ir saugumą visoms teikiamos indikacijos pakanka.

4.7.2. Išvada

Remiantis klinikiniais bylos duomenimis, galima daryti išvadą, kad Hotrimox 650/50/10 mg milteliai geriamajam tirpalui naudos ir rizikos santykis visų teikiamų indikacijų požiūriu yra palankus.

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO, LAPELIO IR PAKUOTĖS DYDŽIO

PCS, PŽ ir PL parengtas tinkamai.

• KLAUSIMAI DĖL KLINIKINĖS DALIES

4.9.1. Esminiai prieštaravimai

Nėra.

4.9.2. Kiti klausimai

Nėra.

4.10. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Siūloma suteikti vaistiniam preparatui Hotrimox 650/50/10 mg milteliai geriamajam tirpalui rinkodaros teisę.

Siūloma tvirtinti tokias indikacijas.

Peršalimo ir gripo simptomų, pvz., karščiavimo, šaltkrėčio, galvos, gerklės, raumenų, kaulų ir sąnarių skausmo, bendro negalavimo malšinimas, nosies, prienosinių ančių užgulimo, slogos, čiaudulio lengvinimas.

Vaistinio preparato klasifikacija

Apžvalga apie vaistinį preparatą

Hotrimox 650/50/10 mg milteliai geriamajam tirpalui teikiamas registracijai pagal Farmacijos įstatymo 11 st. 14 d. – pripažinto medicininio vartojimo paraišką (pripažintas medicininis vartojimas). Veikliosios vaistinio preparato medžiagos paracetamolis, fenilefrinas ir askorbo rūgštis klinikinėje praktikoje yra vartojamas daugiau kaip 10 metų, veikliųjų medžiagų savybės pakankamai aprašytos mokslinėje spaudoje), todėl registracijai teikiamą vaistinį preparatą galima laikyti gerai ištirtu.

Veikimo būdas ir sukeliamas poveikis

Paracetamolis slopindamas arachidono rūgšties ciklooksigenazę, jis neleidžia formuotis prostaglandinams centrinėje nervų sistemoje (CNS). Dėl to susilpnėja jautrumas mediatorių (pvz., kininų ir serotonino) poveikiui, kuris pasireiškia skausmo slenksčio padidėjimu. Sumažėjusi prostaglandinų koncentracija pogumburyje sukelia karščiavimą mažinantį poveikį. Paracetamolio skausmą malšinantis poveikis panašus kaip ir nesteroidinių vaistų nuo uždegimo. Tačiau palyginti su pastaraisiais, paracetamolis neslopina periferinės prostaglandinų sintezės. Todėl jis neturi antiuždegiminių savybių ir nesukelia nesteroidiniams vaistams nuo uždegimo būdingo šalutinio poveikio.

Fenilefrinas sukelia noradenalino atpalaidavimą iš simpatomimetinių nervų galūnėlių ir tiesiogiai stimuliuoja nosies bei prienosinių ančių gleivinės arteriolių ir veninių sinusų lygiųjų raumenų -receptorius. Kraujagyslės susitraukia ir sumažėja gleivinės paburkimas.

Askorbo rūgštis dalyvauja kolageno ir tarpląstelinės medžiagos biosintezėje, ir yra antioksidantas. Vykstant kolageno sintezei ji dalyvauja prolino radikalų hidroksilinime ir lizino hidroksilinime (susidarant hidroksiprolino ir hidroksilizino produktams), dėl ko prokolagenas virsta kolagenu. Askorbo rūgštis lengvai virsta dehidroaskorbo rūgštimi ir dalyvauja oksidacijos-redukcijos reakcijose.

Ji būtina antinksčių steroidų hidroksilinimui; būdamas steroidų 7α-hidroksilazės kofaktoriumi, katalizuoja cholesterolio virtimą 7α-hidroksicholesteroliu vykstant tulžies rūgščių biosintezei. Askorbo rūgštis sudaro oksidacijos-redukcijos sistemas kartu su citochromu C, glutationu, flavinu ir piridino nukleotidais.

Ji dalyvauja tirozino, fenilalanino, folio rūgšties, geležies, histamino, noradrenalino, karnitino, proteinų ir lipidų metaboliniuose procesuose. Askorbo rūgštis skatina prostaciklino sintezę. Ji slopina tromboksano sintezę, slopina lipidų peroksidaciją ir neutralizuoja superoksido laisvuosius radikalus. Be to manoma, kad ji yra imuninės sistemos moduliatorius, nes dalyvauja imunoglobulinų gamyboje.

Indikacijos. Peršalimo ir gripo simptomų, pvz., karščiavimo, šaltkrėčio, galvos, gerklės, raumenų, kaulų ir sąnarių skausmo, bendro negalavimo malšinimas, nosies, prienosinių ančių užgulimo, slogos, čiaudulio lengvinimas.

Vartojimo metodas. Vaistinis preparatas yra geriamas. Suaugusiųjų ir vyresnių nei 12 metų vaikų dozė yra 1 paketėlis kas 4-6 valandas (ne daugiau 6 paketėlių per parą).