Imatinibas, 100mg, plėvele dengtos tabletės
Vartojimas: vartoti per burną
Registratorius: Amomed Pharma GmbH, Austrija
Receptinis: Receptinis
Sudedamosios medžiagos: Imatinibas
1. Kas yra Imatinib Amomed ir kam jis vartojamas
Imatinib Amomed yra vaistas, kuriame yra aktyviosios medžiagos, vadinamos imatinibu. Šis vaistas veikia slopindamas nenormalių ląstelių augimą sergant toliau išvardintomis ligomis. Ligos apima kai kurias vėžio formas.
Imatinib Amomed vartojama gydyti suaugusiųjų ir vaikų:
- Lėtinė mieloleukemija (LML). Leukemija yra baltųjų kraujo kūnelių vėžys. Šie baltieji kraujo kūneliai paprastai padeda organizmui kovoti su infekcija. Lėtinė mieloleukemija yra leukemijos forma, kuriai esant pradeda nekontroliuojamai daugintis tam tikros nenormalios baltųjų kraujo kūnelių ląstelės (vadinamų mieloidinėmis ląstelėmis).
- Philadelphia chromosomai teigiamai ūminei limfoleukemijai (Ph teigiama ŪLL) gydyti.
Leukemija yra baltųjų kraujo kūnelių vėžys. Šie baltieji kraujo kūneliai paprastai padeda organizmui kovoti su infekcija. Ūminė mieloleukemija yra leukemijos forma, kuriai esant pradeda nekontroliuojamai daugintis tam tikros nenormalios baltųjų kraujo kūnelių ląstelės (vadinamų limfoblastais). Imatinibas slopina šių ląstelių augimą.
Suaugusiems pacientams Imatinib Amomed yra naudojamas gydyti paskutinės stadijos lėtinę mieloleukemiją, vadinamą mieloblastine krize, tačiau vaikų ir paauglių atveju galima gydyti visų stadijų ligą.
Imatinib Amomed taip pat skirta suaugusiems gydyti:
- Mielodisplazinėms ar mieloproliferacinėms ligoms (MDS/MPL) gydyti. Tai kraujo ligos, kurių metu kai kurios kraujo ląstelės pradeda daugintis nekontroliuojamos. Imatinibas slopina šių ląstelių augimą, sergant tam tikrais šių ligų potipiais.
- Hipereozinofilijos sindromui (HES) ir (arba) lėtinei eozinofilinei leukemijai (LEL) gydyti. Tai yra kraujo ligos, kurių metu kai kurios kraujo ląstelės (vadinamos eozinofilais) pradeda daugintis nekontroliuojamos. Imatinibas slopina šių ląstelių augimą, sergant tam tikrais šių ligų potipiais.
- Virškinimo trakto stromos naviką (VTSN). VTSN – tai skrandžio ir žarnyno vėžys. Jis atsiranda dėl nekontroliuojamo šių organų pagalbinio audinio ląstelių augimo.
- Iškiliajai dermatofibrosarkomai (dermatofibrosarcoma protuberans - DFSP) gydyti. DFSP - tai po oda esančio audinio vėžys, kurio metu kai kurios ląstelės pradeda nekontroliuojamai augti. Imatinibas slopina šių ląstelių augimą.
Toliau šiame lapelyje apibūdinant minėtas ligas bus naudojamos nurodytos santrumpos.
Jei turite klausimų dėl to, kaip veikia Imatinib Amomed arba kodėl jums buvo skirtas šis vaistas, teiraukitės savo gydytojo.
2. Kas žinotina prieš vartojant Imatinib Amomed
Imatinib Amomed jums gali paskirti tiktai gydytojas, kuris turi patirties su vaistais, skirtais gydyti kraujo vėžį.
Atidžiai laikykitės savo gydytojo instrukcijų, net jei jos skiriasi nuo bendrosios šiame lapelyje pateiktos informacijos.
Imatinib Amomed vartoti negalima:
- jei esate alergiški imatinibui ar bet kuriai kitai sudėtinei šio vaisto medžiagai, nurodytai 6 skyriuje.
Jei tai taikoma jums, praneškite savo gydytojui ir nevartokite Imatinib Amomed.
Jei įtariate, kad galite būti alergiški, bet nesate tikri, pasitarkite su gydytoju.
Įspėjimai ir atsargumo priemonės
Prieš vartodami Imatinib Amomed pasitarkite su gydytoju, jei:
- turite ar kada nors esate turėję problemų su kepenimis, inkstais ar širdimi.
- jei vartojate vaistą levotiroksiną, nes jums buvo pašalinta skydliaukė.
Jei tai taikoma jums, praneškite savo gydytojui ir nevartokite Imatinib Amomed.
Gydymo Imatinib Amomed metu iš karto praneškite savo gydytojui, jei jums greitai pradeda augti svoris. Imatinib Amomed gali sukelti (sunkų) skysčių susilaikymą organizme.
Kol vartojate Imatinib Amomed, jūsų gydytojas reguliariai tikrins, ar vaistai veikia. Taip pat jums turi būti reguliariai tiriamas kraujas, jūs turite būti sveriami.
Vaikams ir paaugliams
Imatinib Amomed taip pat yra vaistas, skirtas vaikams, sergantiems LML. Patirties su mažesniais nei 2 metų amžiaus vaikais, sergančiais LML, nėra. Vartojimo patirties vaikams, sergantiems Ph teigiama ŪLL, yra nedaug, o vartojimo patirties vaikams, sergantiems MDS/MPL, DFSP, VTSN ir HES/LEL, yra labai nedaug.
Kai kurių vaikų ir paauglių, gaunančių Imatinib Amomed, augimas gali būti lėtesnis nei įprastai. Augimą stebės gydytojas reguliarių vizitų metu.
Kiti vaistai ir Imatinib Amomed
Pasakykite savo gydytojui arba vaistininkui, jei vartojate, neseniai vartojote arba ketinate vartoti kitus vaistus, įskaitant įsigytus be receptų (pvz., paracetamolį), taip pat žolinius (pvz., jonažolės preparatų). Kai kurie kartu vartojami vaistai gali sąveikauti su Imatinib Amomed. Jie gali slopinti arba intensyvinti Imatinib Amomed veikimą, kas galėtų nulemti didesnius pašalinius poveikius arba sumažinti Imatinib Amomed efektyvumą. Imatinib Amomed gali daryto tokį poveikį kitiems vaistams.
Pasakykite gydytojui, jei vartojate vaistų, kurie apsaugo nuo kraujo krešulių susidarymo.
Nėštumas / žindymo laikotarpis ir vaisingumas
- Jei laukiatės arba maitinate savo pienu, manote, kad galite būti nėščia arba ketinate lauktis, pasitarkite su gydytoju dėl vaisto vartojimo.
- Imatinib Amomed nerekomenduojamas nėštumo metu, nes gali pakenkti kūdikiui, nebent yra labai būtinas. Jūsų gydytojas su jumis aptars galimas Imatinib Amomed vartojimo nėštumo metu rizikas.
- Moterys, galinčios pastoti, vaistų vartojimo metu turėtų vartoti kontraceptikus.
- Vartodamos Imatinib Amomed nemaitinkite kūdikio savo pienu.
- Pacientai, kuriems svarbus jų vaisingumas, Imatinib Amomed vartojimo metu turi konsultuotis su savo gydytojais.
Vairavimas ir mechanizmų valdymas
Vartodami vaistą galite jausti svaigulį arba mieguistumą, gali lietis vaizdas. Jei taip nutinka, nevairuokite arba nevaldykite įrankių arba mechanizmų tol, kol vėl gerai nesijausite ir aiškiai nematysite.
3. Kaip vartoti Imatinib Amomed
Jūsų gydytojas išrašė jums Imatinib Amomed, nes jūs rimtai sergate. Imatinib Amomed gali padėti kovoti su liga.
Tačiau visada vartokite vaistą tiksliai taip, kaip nurodė jūsų gydytojas arba vaistininkas. Svarbu, kad vaistus vartotumėte tiek, kiek nurodė gydytojas arba vaistininkas. Jeigu abejojate, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.
Nenustokite vartoti Imatinib Amomed tol, kol to nepasakys gydytojas. Jei negalite vartoti vaistų, kaip nurodė gydytojas, arba galvojate, kad jums jų nebereikia, nedesldami susisiekite su savo gydytoju.
Kokį kiekį vartoti
Vartojimas suaugusiesiems
Jūsų gydytojas jums nurodys tiksliai, kiek Imatinib Amomed tablečių turite vartoti.
- Jei gydoma LML:
Priklausomai nuo Jūsų būklės, įprasta pradinė dozė yra 600 mg vartojant po 6 tabletės kartą per parą.
- Jei gydoma VTSN:
Pradinė vartojimo dozė yra 400 mg arba 4 tabletės kartą per dieną.
Jei sergate LML ar VTSN, jūsų gydytojas jums išrašė didesnę arba mažesnę dozę pagal jūsų organizmo reagavimą į gydymą. Jei jūsų paros dozė yra 800 mg (8 tabletės), turite gerti 4 tabletes ryte ir 4 tabletes vakare.
- Jeigu gydoma Ph teigiama ŪLL:
Pradinė vartojimo dozė yra 600 mg arba 6 tabletės kartą per dieną.
- Jei gydoma MSD/MPL:
Pradinė vartojimo dozė yra 400 mg arba 4 tabletės kartą per dieną.
- Jei gydoma HES/LEL:
Pradinė dozė yra 100 mg, t.y. vartojant po 1 tabletę kartą per parą. Priklausomai nuo Jūsų atsako į gydymą, Jūsų gydytojas gali nuspręsti padidinti dozę iki 400 mg, vartojant po 4 tabletes kartą per parą.
- Jei gydoma DFSP:
Dozė yra 800 mg per parą (8 tabletes), vartojant po 4 tabletes ryte ir 4 tabletes vakare.
Vartojimas vaikams
Jūsų gydytojas jums nurodys tiksliai, kiek Imatinib Amomed tablečių turi vartoti jūsų vaikas. Skirtojo Imatinib Amomed kiekis priklauso nuo vaiko ligos stadijos, kūno svorio ir ūgio. Bendroji paros dozė vaikams neturi viršyti 800 mg. Gydymas gali būti skiriant vaistus išgerti visą dozę kartą per dieną arba po pusės dozės per du kartus (ryte ir vakare).
Kaip vartoti Imatinib Amomed
- Išgerkite Imatinib Amomed valgymo metu. Tai padeda apsaugoti nuo skrandžio problemų dėl Imatinib Amomed vartojimo.
- Prarykite tabletes užgerdami didele stikline vandens.
Jei negalite praryti tablečių, galite jas ištirpinti stiklinėje vandens arba obuolių sulčių:
- Naudokie 50 ml skysčio kiekvienai 100 mg tabletei.
- Sumaišykite šaukšteliu, kai tabletės visai ištirps.
- Kai ištirpsta, viską iškart išgerkite. Stiklinėje gali likti neištirpusios tabletės likučių.
Kaip ilgai vartoti Imatinib Amomed
Vartokite Imatinib Amomed kasdien tiek, kiek nurodo gydytojas.
Ką daryti pavartojus per didelę Imatinib Amomed dozę? Jei netyčia išgėrėte daugiau vaisto tablečių nei reikia, nedelsdami praneškite apie tai gydytojui. Gali prireikti medicininio stebėjimo. Vaistus visada pasiimkite su savimi.
Pamiršus išgerti Imatinib Amomed
- Jei pamiršote išgerti dozę, atsiminę tai tuoj pat ją išgerkite. Jei artėja kitos dozės vartojimo laikas, praleiskite užmirštą išgerti dozę.
- Tada toliau įprastai vartokite vaistus.
- Nevartokite dvigubos dozės vietoj praleistosios.
Jeigu turite daugiau klausimų dėl šio vaisto vartojimo, kreipkitės į gydytoją, vaistininką arba slaugytoją.
4. Galimas šalutinis poveikis
Kaip visi vaistai, Imatinib Amomed gali sukelti šalutinių poveikių, nors jie pasireiškia ne visiems. Jie paprastai nežymūs arba vidutiniai.
Pašaliniai poveikiai gali pasireikšti:
- Labai dažnai: daugiau nei 1 iš 10 žmonių.
- Dažnai: daugiau nei 1 iš 10 žmonių.
- Nedažnai: daugiau nei 1 iš 100 žmonių.
- Retai: daugiau nei 1 iš 1000 žmonių.
- Labai retai: daugiau nei 1 iš 10000 žmonių.
- Nežinoma: dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).
Kai kurie pašaliniai poveikiai gali būti labai rimti. Jei jaučiate ką nors iš toliau nurodytų požymių, būtinai nedesldami praneškite gydytojui:
Labai dažni arba dažni šalutiniai poveikiai:
- Greitas svorio augimas. Imatinib Amomed gali sukelti skysčių susilaikymą organizme (sunkų skysčių susilaikymą).
- Infekcijos požymiai, pvz., karščiavimas, staigus peršalimas, gerklės skausmas arba opos burnoje. Imatinib Amomed gali sumažinti kraujo ląstelių skaičių, todėl gali lengvai atsirasti infekcija.
- Netikėtas kraujavimas arba kraujosruvos (kai nesusižeidžiate).
Nedažni arba reti šalutiniai poveikiai:
- Skausmas krūtinėje, nereguliarus širdies ritmas (širdies problemų požymis).
- Kosulys, sunkus kvėpavimas arba skausmas kvėpuojant (plaučių problemų požymiai).
- Svaigimo, alpulio jausmas (žemo kraujospūdžio požymis).
- Pykinimas, apetito praradimas, tamsus šlapimas, geltona oda arba akių obuoliai (kepenų problemų požymiai).
- Bėrimai, raudona oda, kai pūslėtumas ant lūpų, prie akių, ant odos ir burnoje, odos lupimasis, karščiavimas, raudoni arba rožiniai odos spuogeliai, niežtėjimas, deginimas, spuoguotumas (odos problemų ženklas).
- Aštrus pilvo skausmas, kraujas vėmaluose, išmatose arba šlapime, juodumas išmatose (virškinimo sistemos sutrikimų požymis).
- Staigus šlapimo kiekio sumažėjimas, troškulio pojūtis (inkstų problemų požymiai).
- Silpnumo pojūtis (pykinimas), viduriavimas ir vėmimas, pilvo skausmas arba karščiavimas (žarnyno sutrikimų požymiai).
- Aštrus galvos skausmas, silpnumas arba galūnių arba veido paralyžius, sunkus kalbėjimas, staigus sąmonės praradimas (nervų sistemos problemos, tokios kaip kraujavimas ar tinimas smegenyse / kaukolėje).
- Išblyškusi oda, nuovargis, dusulys, tamsus šlapimas (raudonų kraujo kūnelių žemas lygis).
- Skausmas akyse arba regėjimo blogėjimas.
- Klubų skausmas arba sunkus ėjimas.
- Kojų ir rankų pirštų tirpimas arba šalimas (Reino (Raynaud) sindromo požymiai).
- Staigus odos patinimas ir paraudimas (odos infekcijos, vadinamos celiulitu, požymiai).
- Sutrikusi klausa.
- Raumenų silpnumas ir spazmai, kai neritmingai plaka širdis (kalio kiekio kraujyje pokyčių požymiai).
- Kraujosruvos.
- Skrandžio skausmai su pykinimu.
- Raumenų spazmai su karščiavimu, raudonu-rudu šlapimu, skausmu raumenyse arba raumenų silpnumu (raumenų problemų požymiai).
- Dubens skausmas su pykinimu ir vėmimu, kai netikėtai kraujuoja iš vaginos, kai jaučiamas svaigulys arba alpstama dėl žemo kraujospūdžio (kiaušidžių arba gimdos problemų požymiai).
- Pykinimas, oro trūkumas, nereguliarus širdies ritmas, neskaidrus šlapimas, nuovargis ir / arba diskomfortas sąnariuose, kai tai patvirtina blogi laboratorinių tyrimų rezultatai (pvz., didelis kalio, šlapimo rūgšties ir fosforo kiekis, mažas kalcio kiekis kraujyje).
Jei jaučiate ką nors iš anksčiau nurodytų požymių, būtinai nedesldami praneškite gydytojui:
Kiti šalutiniai poveikiai:
Labai dažni šalutiniai poveikiai:
- Galvos skausmas arba nuovargis.
- Pykinimas, vėmimas, viduriavimas arba nevirškinimas.
- Bėrimas.
- Raumenų mėšlungis arba skausmas sąnariuose, raumenyse arba kauluose.
- Patinimas: paakių arba kulkšnių.
- Svorio augimas.
Jei jaučiate tokius aštrius pojūčius, praneškite gydytojui.
Dažni šalutinai poveikiai:
- Anoreksija, svorio praradimas arba sutrikdytas skonio pojūtis.
- Silpnumas arba svaigulys.
- Nemiga (insomnija).
- Akių niežulys, raudonavimas, patinimas (konjunktyvitas), pavandenijusios akys arba apsiblausęs regėjimas.
- Kraujavimas iš nosies.
- Pilvo skausmas arba išsipūtimas, dujų kaupimasis, rėmuo arba vidurių užkietėjimas.
- Niežulys.
- Neįprastas plaukų slinkimas arba suplonėjimas.
- Rankų arba kojų tirpimas.
- Opos burnoje.
- Sąnarių skausmas su patinimu.
- Sausa burna, oda arba akys.
- Odos jautrumo padidėjimas arba sumažėjimas.
- Išpylimas karščiu, atvėsimas arba prakaitavimas naktį.
Jei jaučiate tokius aštrius pojūčius, praneškite gydytojui.
Nežinoma:
- Delnų ir padų paraudimas ir / arba patinimas, dėl ko jaučiamas dilgčiojimas ir deginantis skausmas.
- Vaiko augimo ir brendimo sulėtėjimas.
Jei jaučiate tokius aštrius pojūčius, praneškite gydytojui.
Jeigu jums pasireiškė koks nors pašalinis poveikis, kreipkitės į gydytoją arba slaugę / seselę. Tai taip pat apima bet kokius pašalinius poveikius, neišvardintus šiame lapelyje.
Pranešimas apie šalutinį poveikį
Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis, įskaitant šiame lapelyje nenurodytą, pasakykite gydytojui arba vaistininkui. Apie šalutinį poveikį taip pat galite pranešti tiesiogiai, užpildę interneto svetainėje www.vvkt.lt esančią formą, paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, tel: 8 800 73568, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt. Pranešdami apie šalutinį poveikį galite mums padėti gauti daugiau informacijos apie šio vaisto saugumą.
5. Kaip laikyti Imatinib Amomed
Šį vaistą laikykite vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.
- Ant kartono dėžutės nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, šio vaisto vartoti negalima. Vaistas tinkamas vartoti iki paskutinės nurodyto mėnesio dienos.
- Šiam vaistui specialių laikymo sąlygų nereikia.
- Vaistų negalima išmesti į kanalizaciją arba su buitinėmis atliekomis. Kaip išmesti nereikalingus vaistus, klauskite vaistininko. Šios priemonės padės apsaugoti aplinką.
6. Pakuotės turinys ir kita informacija.
Imatinib Amomed sudėtis
- Veiklioji medžiaga yra imatinibo mesilatas. Kiekvienoje Imatinib Amomed tabletėje yra imatinibo mesilato, atitinkančio 100 mg imatinibo.
- Pagalbinės medžiagos yra mikrokristalinė celiuliozė (E460), mažai pakeista hidroksipropilceliuliozė (E463), povidonas (E1201), krospovidonas (A tipo) (E1201), koloidinis bevandenis silicio dioksidas, magnio stearatas (E572).
- Tabletės plėvelė pagaminta iš hipromeliozės (E464), makrogolio 400, talko (E553b), raudonojo geležies oksido (E172), geltonojo geležies oksido (E172).
Imatinib Amomed išvaizda ir kiekis pakuotėje
Imatinib Amomed 100 mg plėvele dengtos tabletės yra tamsiai geltonos ar rusvai oranžinės, apvalios, 10,1 mm (± 5 %) skersmens, jų vienoje pusėje yra laužimo vagelė, o kitoje pusėje įspausta „100“. Tabletę galima padalyti į lygias dozes.
Imatinib Amomed tiekiamas pakuotėse po 30, 60, 90, 120, 180 plėvele dengtų tablečių.
Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.
Tarptautinis pavadinimas | Imatinibas |
Vaisto stiprumas | 100mg |
Vaisto forma | plėvele dengtos tabletės |
Grupė | Vaistinis preparatas |
Pogrupis | Cheminis vaistas |
Vartojimas | vartoti per burną |
Registracijos numeris | LT/1/13/3420 |
Registratorius | Amomed Pharma GmbH, Austrija |
Receptinis | Receptinis |
Vaistas registruotas | 2013.10.31 |
Vaistas perregistruotas |
1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS
Imatinib Amomed 100 mg plėvele dengtos tabletės
2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS
Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 100 mg imatinibo (imatinibo mesilato pavidalu).
Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.
3. FARMACINĖ FORMA
Plėvele dengta tabletė
Tamsiai geltonos ar rusvai oranžinės, apvalios, 10,1 mm (± 5 %) skersmens plėvele dengtos tabletės, kurių vienoje pusėje yra laužimo vagelė, o kitoje pusėje įspausta „100“. Tabletę galima padalyti į lygias dozes.
4. KLINIKINĖ INFORMACIJA
4.1 Terapinės indikacijos
Imatinib Amomed skiriama gydyti:
- vaikus, kuriems naujai diagnozuota Filadelfijos (Philadelphia) chromosomai (bcr-abl) teigiama (Ph+) lėtine mieloleukemija (LML) ir kuriems kaulų čiulpų transplantacija nėra pirmo pasirinkimo gydymas;
- vaikus, kuriems yra Ph+ LML lėtinė fazė po neveiksmingo gydymo interferonu alfa arba akceleracijos fazėesant padidinto intensyvumo fazei, arba limfoblastominei krizei;
- suaugusiems asmenims su Ph+ CML esant limfoblastominei krizei.
- suaugusiųjų ir vaikų naujai diagnozuotos Philadelphia chromosomai teigiamos ūminės limfoleukemijos (Ph+ ŪLL) gydymui kartu su chemoterapija.
- suaugusiųjų recidyvavusios ar refrakterinės Ph+ŪLL monoterapijai.
- suaugusiųjų mielodisplazines ar mieloproliferacines ligas (MDS/MPL), susijusias su trombocitų kilmės augimo faktoriaus receptoriaus (platelet-derived growth factor receptor, PDGFR) genų pakitimais.
- suaugusiųjų progresavusį hipereozinofilijos sindromą (HES) ar (arba) lėtinę eozinofilinę leukemiją (LEL) su FIP1L1-PDGFRa pokyčiu.
Imatinibo poveikis kaulų čiulpų transplantacijos rezultatams nenustatytas.
Imatinibas skiriamas
- suaugusiesiems, kuriems yra Kit (CD 117) teigiamas nerezekuotinas ir (ar) metastazavęs piktybinis virškinimo trakto stromos navikas (VTSN), gydyti.
- adjuvantiniam suaugusiųjų, kuriems po atliktos Kit (CD 117) teigiamo VTSN rezekcijos yra reikšmingai padidėjusi recidyvo rizika, gydymui. Pacientai, kuriems yra maža ar labai maža recidyvo rizika neturėtų gauti adjuvantinio gydymo.
- suaugusiesiems, kuriems yra nerezekuotina iškilioji dermatofibrosarkoma (dermatofibrosarcoma protuberans - DFSP) ar, kuriems yra pasikartojanti ir (ar) metastazavusi DFSP ir kurių negalima operuoti.
Suaugusiems pacientams ir vaikams imatinibo efektyvumas grindžiamas bendra hematologinio ir citologinio atsako dalimi ir gyvenimo trukme be ligos progresavimo, kai yra LML, hematologiniu ir citogenetiniu atsako dažniu, kai yra Ph+ ŪLL, MDS/MPL, hematologiniu atsako dažniu, kai yra HES/LEL, objektyvia atsako dalimi suaugusiųjų pacientų, sergančių nerezekuotinu ir (ar) metastazavusiu VTSN ir DFSP, tarpe ir išgyvenamumo be ligos recidyvo trukme, kai preparato skiriama adjuvantiniam VTSN gydymui. Patirtis gydant imatinibu pacientus, sergančius MDS/MPL, susijusia su PDGF geno pakitimais yra labai ribota (žr. 5.1 skyrių). Nėra kontroliuojamų tyrimų, įrodančių klinikinę naudą ar pailgėjusią gyvenimo trukmę, kai yra kuri nors iš šių ligų, išskyrus naujai diagnozuotą lėtinę LML fazę.
4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas
Gydymą turi pradėti gydytojas, turintis patirties gydant pacientus su atitinkamais hematologiniais piktybiniais navikais ir piktybinėmis sarkomomis.
Jeigu skiriama 400 mg ar didesnė dozė (žr. dozavimo rekomendacijas toliau), rekomenduojama vartoti išleidžiamas 400 mg dalijamos tabletės.
Paskirtą dozę reikia vartoti ber burną su maistu ir didele stikline vandens, sumažinant žarnyno sudirginimo tikimybę. 400 mg arba 600 mg dozės turi būti geriamos vieną kartą per dieną, o kasdieninės 800 mg dozės turi būti geriamos du kartus per dieną po 400 mg – ryte ir vakare.
Pacientams, kurie negali nuryti plėvele dengtų tablečių, galima ištirpinti tabletes mineralinio vandens ar obuolių sulčių stiklinėje. Reikalingą skaičių tablečių reikia suberti į atitinkamą kiekį skysčio (maždaug 50 ml vienai 100 mg tabletei ir 200 ml 400 mg tabletei) ir sumaišyti šaukštu. Tirpalą reikia išgerti iškart po to, kai tabletės visiškai ištirpsta.
LML dozavimas suaugusiems pacientams
Rekomenduojama Imatinib Amomed dozė yra 600 mg per dieną suaugusiems pacientams mieloblastinės krizės metu. Mieloblastinė krizė yra apibrėžiama kaip ≥ 30 % blastų padidėjimas kraujyje ar kaulų čiulpuose arba ne hepatosplenomegalija, o kita ekstramedulinė liga.
Gydymo trukmė: Klinikinių tyrimų metu imatinibas vartotas iki ligos progresavimo. gydymo nutraukimo po to, kai pasiekiamas pilnas citogenetinis atsakas, poveikis nebuvo tirtas.
Jei nėra sunkios neigiamos reakcijos į vaistą bei esant sunkiai su leukemija nesusijusiai neutropenijai ar trombocitopenijai toliau išvardintais atvejais pacientams su mieloblastine krize dozę galima padidinti nuo 600 mg iki daugiausiai 800 mg (vartojamos du kartus per dieną po 400 mg): jei negautas patenkinamas hematologinis atsakas po mažiausiai 3 gydymo mėnesių; jei negautas citogenetinis atsakas po 12 gydymo mėnesių; arba anksčiau pasiektas hematologinis ir / arba citogenetinis atsakas prarastas. Po dozės padidinimo pacientus reikia atidžiai stebėti dėl padidėjusios neigiamų reakcijų į didesnes dozes tikimybės.
LML dozavimas vaikams
Dozė vaikams priklauso nuo kūno paviršiaus ploto (mg/m2). Vaikams su lėtinės fazės LML ir pažengusios fazės LML rekomenduojama dienos dozė yra 340 mg/m2 (neviršijant suminės 800 mg dozės). Gydymą galima skirti po vieną dozę per dieną arba padalinti dienos dozę į dvi – rytinę ir vakarinę. Dozės rekomendacija šiuo metu yra pagrįsta riboto skaičiaus vaikų tyrimu (žr. 5.1 ir 5.2 skyrius).
Gydymo patirties su mažesniais nei 2 metų amžiaus vaikais, sergančiais LML, nėra.
Vaikams, kuriems nepasireiškia stipri neigiama reakcija į vaistą ir nėra sunkios su leukopenija nesusijusios neutropenijos ar trombocitopenijos, toliau išvardintomis aplinkybėmis galima apsvarstyti galimybę padidinti dienos dozę nuo 340 mg/m2 iki 570 mg/m2 (neviršijant 800 mg suminės dozės): jei liga progresuoja (bet kuriuo metu); jei negautas patenkinamas hematologinis atsakas po mažiausiai 3 gydymo mėnesių; jei negautas citogenetinis atsakas po 12 gydymo mėnesių; arba anksčiau pasiektas hematologinis ir / arba citogenetinis atsakas prarastas. Po dozės padidinimo pacientus reikia atidžiai stebėti dėl padidėjusios neigiamų reakcijų į didesnes dozes tikimybės.
Dozavimas, kai yra suaugusiųjų Ph+ ŪLL
Rekomenduojama Imatinib Amomed dozė yra 600 mg per dieną suaugusiems pacientams su Ph+ŪLL. Visų fazių metu gydymui turi vadovauti hematologai, turintys šios ligos gydymo patirties.
Gydymo planas. Pagal turimus duomenis, Imatinib Amomed 600 mg per parą dozė buvo efektyvi ir saugi kartu su chemoterapiniais preparatais pradinės, dozės didinimo ir palaikomosios chemoterapijos fazės metu (žr. 5.1 skyrių) suaugusiems pacientams, kuriems pirmą kartą diagnozuota Ph+ ŪLL. Gydymo Imatinib Amomed trukmė gali priklausyti nuo pasirinktos gydymo programos, bet dažniausiai ilgiau vartojant Imatinib Amomed rezultatai buvo geresni.
Suaugusiesiems pacientams, kuriems yra recidyvas ar gydymui atspari Ph+ ŪLL, gydymas vien tik Imatinib Amomed po 600 mg per parą yra saugus, efektyvus ir gali būti skiriamas, kol liga pradės progresuoti.
Dozavimas, kai yra vaikų Ph+ ŪLL
Dozė vaikams priklauso nuo kūno paviršiaus ploto (mg/m2). Kai yra Ph+ ŪLL, vaikams rekomenduojama 340 mg/m2 paros dozė (bendros 600 mg dozės viršyti negalima).
Dozavimas, kai yra MDS/MPL
MDS ar MPL sergantiems suaugusiesiems pacientams rekomenduojama Imatinib Amomed dozė yra 400 mg per parą.
Gydymo trukmė: Klinikinio tyrimo, tęsiamo iki šiol, metu gydymas Imatinib Amomed buvo tęsiamas iki ligos progresavimo (žr. 5.1 skyrių). Tyrimo metu gydymo vidutinė trukmė buvo 47 mėnesiai (24 dienos – 60 mėnesių).
Dozavimas, kai yra HES/LEL
Rekomenduojama Imatinib Amomed dozė suaugusiesiems pacientams, sergantiems HES/LEL, yra 100 mg per parą.
Galima didinti dozę nuo 100 mg iki 400 mg, jei nėra nepageidaujamų reakcijų ir jeigu įvertinimas rodo nepakankamą atsaką į gydymą.
Gydymą reikia tęsti tol, kol pacientui stebimas teigiamas poveikis.
Dozavimas pacientams, kuriems yra VTSN
Rekomenduojama imatinibo dozė suaugusiesiems pacientams, kuriems yra nerezekuotinas ir (ar) metastazavęs piktybinis VTSN, yra 400 mg per parą.
Dar mažai duomenų apie nuo 400 mg iki 600 mg ar 800 mg padidintos dozės poveikį pacientams, kuriems liga progresavo vartojant mažesnę dozę (žr. 5.1 skyrių).
Gydymo trukmė. Klinikinių tyrimų metu VTSN sergantys pacientai imatinibu buvo gydomi iki ligos progresavimo. Analizės metu nustatyta, kad vidutinė gydymo trukmė buvo 7 mėnesiai (nuo 7 dienų iki 13 mėnesių). Gydymo nutraukimo poveikis po gauto atsako netirtas.
Rekomenduojama imatinibo dozė adjuvantiniam suaugusiųjų, kuriems atlikta VTSN rezekcija, gydymui yra 400 mg per parą. Optimali gydymo trukmė kol kas nenustatyta. Klinikinių tyrimų duomenimis gydymo trukmė šiai indikacijai truko 36 mėnesius (žr. 5.1 skyrių).
Dozavimas, kai yra DFSP
DFSP sergantiems suaugusiesiems pacientams rekomenduojama Imatinib Amomed dozė yra 800 mg per parą.
Dozės koregavimas dėl neigiamų poveikių
Nehematologiniai neigiami poveikiai
Jei vartojant Imatinib Amomed išsivysto rimtas nehematologinis neigiamas poveikis, gydymą reikia pristabdyti, iki kol priežastis bus nustatyta ir pašalinta. Po to gydymą galima tęsti, priklausomai nuo neigiamo poveikio pradinio rimtumo.
Jei bilirubino koncentracija daugiau nei 3 kartus viršija nustatytą viršutinę normos ribą (angl. institutional upper limit of normal (IULN)) arba kepenų transaminazių aktyvumas viršija IULN daugiau nei 5 kartus, Imatinib Amomed vartojimą reikia pristabdyti, iki kol bilirubino koncentracija sumažės iki mažiau nei 1,5 viršijančios IULN ir transaminazių aktyvumas sumažės iki mažiau nei 2,5 viršijančios IULN. Gydymą Imatinib Amomed galima tęsti mažesnėmis dieninėmis dozėmis. Suaugusiesiems dozę reikia sumažinti nuo 400 mg iki 300 mg arba nuo 600 mg iki 400 mg, ar nuo 800 mg iki 600 mg, o vaikams nuo 340 mg/m2 per parą iki 260 mg/m2 per parą.
Nepageidaujamos kraujo ir limfinės sistemos reakcijos
Stiprios neutropenijos ir trombocitopenijos atveju dozės sumažinimo ar gydymo pertraukimo rekomendacijos pateikiamos lentelėje žemiau.
Dozių koregavimas neutropenijos ir trombocitopenijos atveju:
HES/LEL (pradinė dozė - 100 mg) | ANS < 1.0 × 109/l ir (ar) trombocitai < 50 x 109/l | 1. Sustabdykite Imatinib Amomed vartojimą, iki ANS sumažės iki ≥ 1,5 x 109/l ir trombocitai ≥ 75 x 109/l. 2. Tęskite gydymą Imatinib Amomed ankstesnėmis dozėmis (prieš pasireiškiant sunkiam neigiamam poveikiui). |
Lėtinė LML, MDS/ MPL ir VTSN fazė (pradinė dozė 400 mg) HES/LEL (400 mg dozėmis) | ANS < 1,0 × 109/l ir (ar) trombocitų < 50 × 109/l | 1. Sustabdykite Imatinib Amomed vartojimą, iki ANS sumažės iki ≥ 1,5 x 109/l ir trombocitai ≥ 75 x 109/l. 2. Tęskite gydymą Imatinib Amomed ankstesnėmis dozėmis (prieš pasireiškiant sunkiam neigiamam poveikiui). 3. Jei ANS < 1,0 x109/l ir / arba trombocitai < 50 x109/l pasikartoja, pakartokite 1 veiksmą ir tęskite Imatinib Amomed vartojimą mažesnėmis 300 mg/m2 dozėmis. |
Vaikams lėtinės LML fazės atveju (340 mg/m2 dozėmis) | ANS < 1,0 × 109/l ir (ar) trombocitai < 50 x 109/l | 1. Sustabdykite Imatinib Amomed vartojimą, iki ANS sumažės iki ≥ 1,5 x 109/l ir trombocitai ≥ 75 x 109/l. 2. Tęskite gydymą Imatinib Amomed ankstesnėmis dozėmis (prieš pasireiškiant sunkiam neigiamam poveikiui). 3. Jei ANS < 1,0 x109/l ir / arba trombocitai < 50 x109/l pasikartoja, pakartokite 1 veiksmą ir Imatinib Amomed vartojimą mažesnėmis 260 mg/m2 dozėmis. |
Blastinė krizė ir Ph+ ŪLL (pradinė dozė 600 mg) | aANS < 0,5 x 109/l ir (ar) trombocitai < 10 x 109/l | 1. Patikrinkite, ar citopenija yra susijusi su leukemija (paimkite čiulpų punkciją arba padarykite biopsiją). 2. Jei citopenija nėra susijusi su leukemija, sumažinkite Imatinib Amomed dozę iki 400 mg. 3. Jei citopenija tęsiasi 2 savaites, dar sumažinkite dozę iki 300 mg. 4. Jei citopenija išlieka 4 savaites ir nėra susijusi su leukemija, sustabdykite Imatinib Amomed vartojimą, iki kol ANS sumažės iki ≥ 1 x 109/l ir trombocitai ≥ 20 x 109/l, po to tęskite gydymą 300 mg dozėmis. |
Vaikų LML ir mieloblastinės krizės akceleracijos fazė (pradinė dozė 340 mg/m2) | aANS < 0,5 x 109/l ir (ar) trombocitai < 10 x 109/l | 1. Patikrinkite, ar citopenija yra susijusi su leukemija (paimkite čiulpų punkciją arba padarykite biopsiją). 2. Jei citopenija nėra susijusi su leukemija, sumažinkite Imatinib Amomed dozę iki 260 mg/m2. 3. Jei citopenija tęsiasi 2 savaites, dar sumažinkite dozę iki 200 mg/m2. 4. Jei citopenija išlieka 4 savaites ir nėra susijusi su leukemija, sustabdykite Imatinib Amomed vartojimą, iki kol ANS sumažės iki ≥ 1 x 109/l ir trombocitai ≥ 20 x 109/l, po to tęskite gydymą 200 mg/m2 dozėmis. |
DFSP (800 mg dozėmis) | ANS < 1,0 × 109/l ir (ar) trombocitai < 50 x 109/l | 1. Sustabdykite Imatinib Amomed vartojimą, iki ANS sumažės iki ≥ 1,5 x 109/l ir trombocitai ≥ 75 x 109/l. 2. Tęskite gydymą Imatinib Amomed 600 mg dozėmis. 3. Jei ANS < 1,0 x109/l ir / arba trombocitai < 50 x109/l pasikartoja, pakartokite 1 veiksmą ir tęskite Imatinib Amomed vartojimą mažesnėmis 400 mg/m2 dozėmis. |
ANS = absoliutus neutrofilų skaičius
a pasireiškia mažiau nei po 1 gydymo mėnesio
Specialios populiacijos
Vaikams: Vartojimo vaikams, jaunesniems kaip 2 metų ir sergantiems LML bei jaunesniems kaip 1 metų ir sergantiems Ph+ ŪLL, patirties nėra (žr. 5.1 skyrių). Vartojimo patirtis vaikams, sergantiems MDS/MPL, DFSP, VTSN ir HES/LEL, labai ribota.
Klinikinių tyrimų metu imatinibo saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 18 metų vaikams, sergantiems MDS/MPL, DFSP, VTSN ir HES/LEL, neištirti. Turimi literatūros duomenys pateikiami 5.1 skyriuje, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.
Kepenų nepakankamumas: imatinibas daugiausiai metabolizuojamas per kepenis. Pacientams su nedidele, vidutine ar stipria kepenų disfunkcija reikia skirti minimalią rekomenduojamą dienos dozę – 400 mg. Jei dozė netoleruojama, ją galima sumažinti (žr. 4.4, 4.8 ir 5.2 sk.).
Kepenų nepakankamumo klasifikacija:
Kepenų nepakankamumas | Kepenų funkcijos patikrinimas |
Lengva | Bendras bilirubino kiekis: = 1,5 ULN AST: >ULN (gali būti normalus arba <ULN, jei bendrasis bilirubino kiekis >ULN) |
Vidutinė | Bendras bilirubino kiekis: > 1,5–3,0 ULN AST: bet kokia |
Sunki | Bendras bilirubino kiekis: > 3–10 ULN AST: bet kokia |
ULN = viršutinė normali riba institucijai
AST = aspartato aminotransferazė
Inkstų nepakankamumas: Pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas ar atliekamos dializės, iš pradžių turi būti skiriama mažiausia rekomenduojama 400 mg paros dozė. Tačiau rekomenduojama imtis atsargumo priemonių. Netoleruojamą dozę galima mažinti. ei dozė yra neveiksminga – didinti (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).
Senyviems pacientams: imatinibo farmakokinetika senyviems pacientams atskirai tirta nebuvo. Suaugusiems pacientams klinikiniuose tyrimuose, kuriuose 20 % ir daugiau pacientų buvo 65 metų ir vyresni, jokių reikšmingų su amžiumi susijusių farmakokinetikos pokyčių užfiksuotų nebuvo. Senyviems pacientams atskiros rekomendacijos dėl dozės nebūtinos.
4.3 Kontraindikacijos
Padidėjęs jautrumas veikliajai ar bet kuriai pagalbinei medžiagai, išvardintai 6.1 skyriuje.
4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės
Kai imatinibas vartojamas kartu su kitais medicininiais produktais, kyla vaistų tarpusavio sąveikos tikimybė. Būtina laikytis atsargumo priemonių, kai imatinibas vartojama kartu su proteazės inhibitoriais, priešgrybeliniais azolo dariniais, tam tikrais makrolidais (žr. 4.5 skyrių), CYP3A4 substratais, kurių yra siaura terapinė platuma (pvz., ciklosporinas, pimozidas, takrolimuzas, sirolimuzas, ergotaminas, diergotaminas, fentanilis, alfetanilis, terfenadinas, bortezomibas, docetakselis, chinidinas) ar varfarinu ir kitais kumarino junginiais (žr. 4.5 skyrių).
Imatinibą vartojant kartu su vaistiniais preparatais, kurie sukelia CYP3A4 (pvz., deksametazonas, fenitoinas, karbamazepinas, rifampicinas, fenobarbitalis arba jonažolė (Hypericum perforatum), kontakto su imatinibu poveikis gali būti gerokai mažesnis ir gali padidėti nesėkmingo gydymo rizika. Todėl kartu vartoti stiprius CYP3A4 induktorius ir imatinibą reikėtų vengti (žr. 4.5 skyrių).
Hipotiroidizmas
Pacientams su hipotireoze, kuriems taikomas pakeičiamasis gydymas levotiroksinu gydymu imatinibu metu, buvo užregistruotų hipotireozės atvejų (žr. 4.5 skyrių). Tokiems pacientams reikia atidžiai stebėti tirostimuliuojančio hormono (TSH) koncentraciją.
Toksinis poveikis kepenims
Imatinibas metabolizuojamas didžiąja dalimi kepenyse, tik 13 % pasišalina per inkstus. Pacientams su kepenų nepakankamumu (lengvu, vidutiniu ar sunkiu) reikia atidžiai stebėti periferinius kraujo rodiklius ir kepenų fermentų koncentraciją (žr. 4.2, 4.8 ir 5.2 skyrius). Reikia pažymėti, kad pacientams, kuriems diagnozuotas virškinimo trakto stromos navikas (VTSN), gali būti metastazių kepenyse, kurios gali sukelti kepenų nepakankamumą.
Su imatinibu buvo užfiksuota kepenų pažeidimo atvejų, įskaitant kepenų nepakankamumą ir kepenų nekrozę. Kai imatinibas vartojamas kartu su didelėmis chemoterapinių preparatų dozėmis, buvo užfiksuotas rimtų kepenų reakcijų padažnėjimas. Kai imatinibas vartojamas kartu su chemoterapinių preparatų dozėmis, kurios buvo susietos su kepenų nepakankamumu, reikia stebėti kepenų funkciją (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius).
Skysčių susilaikymas
Sunkus skysčių susilaikymas (skystis pleuros ertmėje, edema, plaučių edema, ascitas, paviršinė edema) užfiksuotas maždaug 2,5 % pacientų, kuriems naujai diagnozuota LML, gaunantiems imatinibą. Todėl primygtinai rekomenduojama pacientus reguliariai sverti. Netikėtą stiprų svorio prieaugį reikia atidžiai ištirti ir prireikus imtis atitinkamų papildomos priežiūros ir gydymo priemonių. Klinikiniuose tyrimuose užfiksuotas tokių atvejų padažnėjimas tarp vyresnio amžiaus ir širdies ligomis sirgusių pacientų. Todėl pacientus su širdies nepakankamumu reikia atidžiai stebėti.
Pacientai, sergantys širdies ligomis
Pacientams, sergantiems širdies ligomis, kuriems kyla širdies veiklos sutrikimų rizika ar kuriems yra buvęs diagnozuotas inkstų nepakankamumas, reikia atidžiai stebėti, ar nepasireiškė širdies ar inkstų nepakankamumo požymių ir simptomų ir prireikus nedelsiant imtis juos stabilizuoti.
Hipereozinofiliniu sindromu (HES) sergantiems pacientams su slapta HES ląstelių infiltracija miokarde, registruoti pavieniai kardiogeninio šoko ar kairiojo skilvelio disfunkcijos atvejai, siejami su HES ląstelių degranuliacija po gydymo imatinibu pradžios. Buvo užfiksuota, kad būklę buvo galima atstatyti naudojant sisteminius steroidus, pagalbines priemones kraujotakos sistemai ir laikinai sustabdant imatinibo vartojimą. Kadangi vartojant imatinibą neigiami poveikiai širdžiai buvo užfiksuoti kaip nedažni, prieš pradedant gydymą HES/CEL populiacijai reikėtų įvertinti gydymo imatinibu naudos ir pavojaus santykį.
Mielodisplazinės / mieloproliferacinės ligos su trombocitų kilmės augimo faktoriaus receptoriaus (angl. platelet-derived growth factor receptor, PDGFR) genų pakitimu gali būti siejamos su eozinofilų kiekio padidėjimu. Pacientus su HES/CEL ir pacientus su MDS/MPD, susijusioms su eozinofilų kiekio padidėjimu, prieš pradedant imatinibo vartojimą turi apžiūrėti specialistas kardiologas, jiems reikia padaryti echokardiogramą ir nustatyti troponino koncentraciją serume. Jei kuris nors parodymas neatitinka normos ribų, pradedant gydymą pacientą turėtų stebėti kardiologas vieną-dvi savaites kartu su imatinibu profilaktiškai skiriant sisteminio veikimo steroidų (1–2 mg/kg).
Kraujavimas iš virškinimo trakto
Tyrimuose su pacientais su nerezektuojama ir / arba metastazavusia VTSN buvo užfiksuota kraujavimo iš virškinimo trakto ir navikuose atvejų (žr. 4.8 skyrių). Remiantis turimais duomenimis, nebuvo nustatyta jokių išankstinių lemiančių faktorių (pvz., navikų dydžio, navikų vietos, koaguliacijos sutrikimų), dėl kurių pacientams su VTSN kurio nors tipo kraujavimo pavojus būtų didesnis. Kadangi kraujagyslės susilpnėja ir kraujavimo tikimybė yra klinikinės VTSN eigos dalis, reikia laikytis visų pacientų kraujavimo stebėjimo ir kontrolės procedūrų ir standartinių praktikų.
Naviko irimo sindromas
Dėl galimo naviko irimo sindro<mo (angl. tumour lysis syndrome (TLS)) prieš pradedant gydymą imatinibu rekomenduojama atstatyti klinikiniu požiuriu reikšmingą dehidraciją ir sureguliuoti padidėjusį šlapimo rūgšties kiekį (žr. 4.8 skyrių).
Laboratoriniai tyrimai
Gydymo imatinibu metu reikia reguliariai atlikti išsamų kraujo tyrimą. Pacientų su LML gydymas imatinibu yra siejamas su neutropenija arba trombocitopenija. Tačiau tokių citopenijų dažnis greičiausiai gali būti siejamas su gydomos ligos stadija, ir jos dažniau pasireiškė pacientams su akceleracijos fazės LML arba mieloblastine krize, lyginant su pacientais su lėtinės fazės LML. Gydymą imatinibu galima pertraukti arba dozę galima sumažinti, kaip rekomenduojama 4.2 skyriuje.
Reikia reguliariai stebėti imatinibą gaunančių pacientų kepenų funkciją (transaminazių, bilirubino, šarminės fosfatazės koncentraciją).
Pacientų, kurių inkstų funkcija yra sutrikusi, kontaktas su imatinibo plazma yra intensyvesnis negu pacientų, kurių inkstų funkcija yra normali, greičiausiai dėl padidėjusio imanitibą surišančio baltymo alfa rūgšties glikoproteino (AGP) plazmos lygio tokių pacientų organizmuose. Pacientai su inkstų nepakankamumu turi gauti minimalią pradinę dozę. Pacientams su sunkiu inkstų nepakankamumu gydymą reikia skirti atsargiai. Jei dozė netoleruojama, ją galima sumažinti (žr. 4.2 ir 5.2 sk.).
Vaikų populiacija:
Vaikams ir jauniems paaugliams, gaunantiems imatinibą, buvo užfiksuota augimo slopinimo atvejų. Ilgalaikis poveikis imanitibu gydytų vaikų augimui nenustatytas. Todėl rekomenduojama atidžiai stebėti vaikų, gaunančių Imatinib Amomed, augimą (žr. 4.8 sk.).
4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika
Veikliosios medžiagos, kurios gali padidinti imatinibo plazmos koncentraciją:
Medžiagos, kurios slopina citochromo P450 izofermento CYP3A4 veikimą (pvz., proteazės inhibitoriai, tokie kaip indinaviras, lopinaviras/ritonaviras, ritonaviras, sakvinaviras, telapreviras, nelfinaviras, bocepreviras; priešgrybeliniai azolo dariniai, įskaitant ketokonazolą, itrakonazolą, posakonazolą, vorikonazolą; tam tikri makrolidai, tokie kaip eritromicinas, klaritromicinas ir telitromicinas), gali slopinti imatinibo metabolizmą ir padidinti jo koncentraciją. Sveikiems pacientams, kurie gavo imatinibo, kai jis buvo skiriamas kartu su viena doze ketokonazolo (CYP3A4 inhibitoriaus), kontaktas su imatinibu buvo gerokai didesnis (imatinibo vidurkis Cmaks. ir AUC padidėjo atitinkamai 26 % ir 40 %). Skiriant imatinibą su CYP3A4 šeimos inhibitoriais reikia elgtis atsargiai.
Veikliosios medžiagos, kurios gali sumažinti imatinibo plazmos koncentraciją:
Medžiagos, kurios skatina CYP3A4 veikimą (pvz., deksametazonas, fenitoinas, karbamazepinas, rifampicinas, fenobarbitalis arba jonažolė (Hypericum perforatum)), kontakto su imatinibu poveikis gali būti gerokai mažesnis ir gali padidėti nesėkmingo gydymo rizika. Po pradinio kelių dozių rifampicino 600 mg skyrimo, po to skiriant vieną 400 mg dozę imatinibo, Cmaks. ir AUC(0-∞) sumažėjo mažiausiai 54 % ir 74 %, nuo atitinkamų verčių, gautų nevartojant rifampicino. Pacientams su piktybinėmis gliomomis, gydytiems imatinibu kartu su fermentų išsiskyrimą skatinančiais priešepilepsiniais vaistais (EIAED), tokiais kaip karbamazepinas, okskarbazepinas ir fenitoinas, užfiksuoti panašūs rezultatai. Plazmos AUC imatinibui sumažėjo 73 %, lyginant su pacientais, kurie negavo EIAED. Rifampicino ar kitų stiprių CYP3A4 skatinimo medžiagų vartojimo kartu su imatinibu reikia vengti.
Veikliosios medžiagos, kurių plazmos koncentraciją imatinibas gali pakeisti
Imatinibas padidina simvastatino (CYP3A4 medžiagos) Cmaks. vidurkį ir AUC atitinkamai 2 ir 3,5 karto, tai rodo, kad imatinibas yra CYP3A4 inhibitorius. Todėl būtina laikytis atsargumo priemonių, kai imatinibas vartojama kartu su CYP3A4 substratais, kurių yra siaura terapinė platuma (pvz., ciklosporinu, pimozidu, takrolimuzu, sirolimuzu, ergotaminu, diergotaminu, fentaniliu, alfetaniliu, terfenadinu, bortezomibu, docetakseliu ir chinidinu). Imatinibas gali padidinti kitų CYP3A4 metabolizuojamų vaistų (pvz., triazol-benzodiazepinų, dihidropiridino kalcio kanalų blokatorių, atskirų HMG-CoA reduktazės inhibitorių, statinų ir pan.) plazmos koncentraciją.
Dėl žinomos padidėjusios kraujavimo rizikos, siejamos su imatinibo vartojimu (t.y., hemoragijos), pacientams, kuriuos reikia gydyti antikoaguliantais, vietoj kumarino darinių, tokių kaip varfarinas, reikėtų skirti mažos molekulinės masės ar standartinio heparino.
In vitro imatinibas slopina citochromo P450 izofermento CYP2D6 aktyvumą, kai jo koncentracija yra panaši į tą, kuri veikia CYP3A4 aktyvumą. Imatinibas, vartojant jį 400 mg dozėje du kartus per parą, slopina metaprololio metabolizmą CYP2D6 fermentų sistemoje, kai metaprololio Cmax ir AUC padidėjo maždaug 23 % (90 % PI [1,16-1,30]). Dozės koreguoti nereikia, kai imatinibas yra skiriamas kartu su CYP2D6 substratais, tačiau su CYP2D6 substratais su siauru terapiniu langu, tokiu kaip metoprololis, reikia elgtis ypač atsargiai. Pacientams, gydytiems metoprololiu, gali reikėti skirti klinikinį stebėjimą.
In vitro imatinibas slopina paracetamolio O-gliukuronizaciją su Ki verte 58,5 mikromol/l. Šis slopinimas nebuvo pastebėtas in vivo po imatinibo 400 mg ir paracetamolio 1000 mg vartojimo. Didesnės imatinibo ir paracetamolio dozės nebuvo tirtos.
Vienu metu vartoti dideles dozes imatinibo ir paracetamolio reikia atsargiai.
Pacientų, kuriems buvo atlikta tiroidektomija ir skiriamas levotiroksinas, plazmos kontakto su levotiroksinu lygis gali sumažėti, kai kartu yra skiriamas imatinibas (žr. 4.4 skyrių). Rekomenduojama elgtis atsargiai. Pastebėtos sąveikos mechanizmas šiuo metu nėra žinomas.
Yra klinikinės patirties kartu vartojant imatinibą ir chemoterapiją pacientų, sergančiųjų Ph+ ŪLL, tarpe (žr. 5.1 skyrių), bet vaisto-vaisto sąveikos tarp imatinibo ir chemoterapijos kontrolės nėra gerai aprašytos. Imatinibo sukeliamų nepageidaujamų reiškinių, pvz., hepatotoksiškumo, kaulų čiulpų supresijos arba kitų, gali daugėti ir pranešta, kad kartu vartojant L-asparaginazės, gali padidėti hepatotoksiškumas (žr. 4.8 skyrių). Todėl imatinibą kartu su kitais vaistais reikia vartoti labai atsargiai.
4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis
Nėštumas
Apie nėščiųjų gydymą imatinibu gauti duomenys yra riboti. Tačiau su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių), todėl galimas pavojus vaisiui nežinomas. Imatinibo nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus. Jei vaistas naudojamas nėštumo metu, pacientas turi būti informuotas apie potencialią riziką vaisiui.
Galinčioms pastoti moterims reikia rekomenduoti gydymo metu naudoti veiksmingas kontraceptines priemones.
Žindymo laikotarpis
Apie imatinibo išsiskyrimą į motinos pieną turima informacija yra ribota. Dviejuose krūtimi maitinančių moterų tyrimuose buvo nustatyta, kad ir imatinibas, ir jo aktyvus metabolitas gali išsiskirti į motinos pieną. Pieno plazmos santykis, nustatytas vienam pacientui, imatinibui buvo nustatytas kaip lygus 0,5 ir 0,9 metabolitui, tai rodo, kad į pieną išsiskiria daugiau metabolito. Vertinant imatinibo ir metabolito jungtinę koncentraciją ir maksimalią dozę, kurią su pienu kasdien gauna kūdikis, bendroji gaunama dozė turėtų būti maža (~10 % terapinės dozės). Tačiau kadangi mažų imatinibo dozių poveikis kūdikiams yra nežinomas, imatinibą gaunančios moterys neturėtų maitinti krūtimi.
Vaisingumas
Neklinikiniuose tyrimuose žiurkių patinams ir patelėms poveikio vaisingumui nustatyta nebuvo (žr. 5.3 skyrių). Nebuvo atlikta tyrimų, imatinibą skiriant pacientams, taigi vaisto poveikis vaisingumui ir gametogenezei nebuvo neištirtas. Dėl savo vaisingumo, susijusio su gydymu imatinibu, nerimaujantys pacientai turėtų pasitarti su savo gydytoju.
4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus
Pacientus reikėtų informuoti, kad gydomi imatinibu jie gali patirti tokį nepageidaujamą poveikį kaip svaigulys, išplaukęs vaizdas ar mieguistumas, todėl vairuoti mašinas ir valdyti mechanizmus reikia atsargiai.
4.8 Nepageidaujamas poveikis
Pacientai su pažengusiomis piktybinių navikų stadijomis turi daug sveikatos sutrikimų, kurie apsunkina pašalinių poveikių priežasties nustatymą dėl ligos įvairių simptomų, jos progresavimo ir daugelio kartu skirtų vaistinių preparatų.
Klinikiniuose LML bandymuose CML vaistų vartojimas buvo nutrauktas dėl su vaistais susijusių pašalinių poveikių 2,4 % pacientams, kuriems navikas buvo diagnozuotas neseniai, 4 % pacientų vėlyvoje lėtinėje stadijoje po nesėkmingo gydymo inteferonu, 4 % pacientų padidinto intensyvumo stadijoje po nesėkmingo gydymo inteferonu, ir 5 % pacientų mieloblastinės krizės metu po nesėkmingo gydymo inteferonu. VTSN tiriamų vaistų vartojimas buvo nutrauktas dėl su jais susijusių pašalinių reakcijų 4 % pacientų.
Pašalinės reakcijos buvo panašios visoms indikacijoms su dviem išimtimis: Buvo pastebėtas dažnesnis kaulų čiulpų veiklos slopinimas LML pacientams nei VTSN, kas tikriausiai susiję su esama liga. Tyrime su pacientais su neoperuojamu ir / ar metastaziniu VTSN 7 (5 %) pacientai patyrė CTC klasės 3/4 virškinamojo trakto kraujavimus (3 pacientai), kraujavimus naviko viduje (3 pacientai) arba abu (1 pacientas). VT navikų vietos buvo VT kraujavimų šaltiniai (žr. skyrių 4.4). VT ir naviko kraujavimas gali būti labai rimtas, o kartais mirtinas. Dažniausi (> 10 %) su vaistu susiję nepageidaujami reiškiniai abiem ligomis sergantiems pacientams buvo nestiprus pykinimas, vėmimas, viduriavimas, pilvo skausmas, nuovargis, mialgija, raumenų mėšlungis ir bėrimas. Paviršutinės edemos buvo nustatytos visuose tyrimuose ir dažniausiai buvo apibūdintos kaip aplink akis ar ant apatinių galūnių esančios edemos. Tačiau šios edemos retai buvo itin ryškios ir gali būti gydomos diuretikais, kitomis pagalbinėmis priemonėmis arba sumažinant imatinibo dozę.
Kai imatinibas buvo vartojamas kartu su didelės dozės chemoterapija Ph+ ALL pacientų, buvo pastebėtas laikinas kepenų toksiškumas pakilus transaminazės ir bilirubinu lygiui. Atsižvelgiant į ribotus saugumo duomenis, iki šiol vaikams pasireiškusių nepageidaujamų reiškinių pobūdis atitinka žinomus saugumo savybių duomenis Ph+ ŪLL sergantiems suaugusiesiems. Duomenys apie saugumo savybes Ph+ ŪLL sergantiems vaikams yra labai riboti, vis dėlto naujų nerimą keliančių saugumo duomenų nustatyta nebuvo.
Kiti pašalinės reakcijos, pvz., skystis pleuros ertmėje, ascitai, plaučių edema ir greitas svorio augimas su arba be paviršutinės edemos, gali būti bendrai vadinami „skysčiu sulaikymu“. Šias reakcijas įprastai galima suvaldyti laikinai nutraukiant imatinibo vartojimą ir su diuretikais ir kitomis pagalbinėmis priežiūros priemonėmis. Tačiau kai kurios šių reakcijų gali būti rimtos ar pavojingos gyvybei, ir keletas pacientų su mieloblastine krize mirė su sudėtinga skysčio pleuros ertmėje, širdies nepakankamumo ir inkstų nepakankamumo medicinine istorija. Vaikų klinikiniuose tyrimuose nebuvo nustatyta jokių specialių saugumo rezultatų.
Nepageidaujamos reakcijos
Daugiau nei vieną kartą pasitaikiusios nepageidaujamos reakcijos yra išvardintos toliau pagal sistemines klases ir dažnumą. Dažnis nepageidaujamų reiškinių yra apibrėžtas naudojant šį standartą: labai dažnos (≥1/10), dažnos ( nuo ≥1/100 iki < 1/10), nedažnos (≥1/1000 iki < 1/100), retos (nuo ≥1/10 000 iki < 1/1000), labai retos (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).
Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio dažnio tvarka, dažniausias pirmiausia.
Neigiamos reakcijos ir jų dažnumas pateikiami 1 lentelėje yra pagrįsti pagrindiniais registravimo tyrimais.
1 lentelė. Neigiamos reakcijos klinikiniuose tyrimuose
Infekcijos ir infestacijos | |
Nedažnos: | Herpes zoster, herpes simplex, nazofaringitas, pneumonija1, sinusitas, celiulitas, viršutinių kvėpavimo takų infekcija, gripas, šlapimo takų infekcija, gastroenteritas, kraujo užkrėtimas |
Retos: | Grybelinė infekcija |
Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | |
Retos: | Naviko lizės sindromas |
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | |
Labai dažnos: | Neutropenija, trombocitopenija, anemija |
Dažnos: | Pancitopenija, febrilinė neutropenija |
Nedažnos: | Trombocitemija, limfopenija, kaulų čiulpų slopinimas, eozinofilija, limfadenopatija |
Retos: | Hemolizinė anemija |
Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | |
Dažnos: | Anoreksija |
Nedažnos: | Hipokalemija, padidėjęs apetitas, hipofosfatemija, sumažėjęs apetitas, dehidracija, podagra, hiperurikemija, hiperkalcemija, hiperglikemija, hiponatremija |
Retos: | Hiperkalemija, hipomagnezemija |
Psichikos sutrikimai | |
Dažnos: | Nemiga |
Nedažnos: | Depresija, sumažėjęs lytinis potraukis, nerimas |
Retos: | Sutrikimas |
Nervų sistemos sutrikimai | |
Labai dažnos: | Galvos skausmas2 |
Dažnos: | Galvos svaigimas, parestezija, skonio sutrikimas, hipestezija |
Nedažnos: | Migrena, mieguistumas, apalpimas, periferinė neuropatija, atminties sutrikimas, sėdmens nervo skausmai, neramių kojų sindromas, drebulys, cerebrinis kraujavimas |
Retos: | Padidėjęs intrakranialinis spaudimas, konvulsijos, optinis neuritas |
Akių sutrikimai | |
Dažnos: | Vokų edema, padidėjęs ašarotumas, junginės kraujosruvos, akies sausumas, neryškus matymas |
Nedažnos: | Akių sudirgimas, akių skausmas, edema aplink akį, odenos kraujosruvos, tinklainės kraujosruvos, blefaritas, geltonosios dėmės edema |
Retos: | Katarakta, glaukoma, papiloedema |
Ausų ir labirintų sutrikimai | |
Nedažnos: | Svaigimas (vertigo), ūžimas ausyse, apkurtimas |
Širdies sutrikimai | |
Nedažnos: | Stiprus ir greitas širdies plakimas, tachikardija, stazinis širdies nepakankamumas3, plaučių edema |
Retos: | Aritmija, prieširdžių virpėjimas, širdies sustojimas, miokardo infarktas, krūtinės angina, skystis perikarde |
Kraujagyslių sutrikimai4 | |
Dažnos: | Veido ir kaklo paraudimas, hemoragija |
Nedažnos: | Hipertenzija, hematoma, subdurinė hematoma, periferinis šalimas, hipotenzija, Reino (Raynaud) fenomenas |
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpusienio sutrikimai | |
Dažnos: | Dusulys, kraujavimas iš nosies, kosulys |
Nedažnos: | Skystis pleuros ertmėje5, ryklės ir gerklų skausmas, faringitas |
Retos: | Pleuritinis skausmas, plaučių fibrozė, plaučių hipertenzija, kraujavimas iš plaučių |
Virškinimo trakto sutrikimai | |
Labai dažnos: | Pykinimas, viduriavimas, vėmimas, dispepsija, pilvo skausmas6 |
Dažnos: | Dujų susikaupimas žarnyne, pilvo pūtimas, gastroezofaginis refliuksas, vidurių užkietėjimas, burnos džiūvimas, gastritas |
Nedažnos: | Stomatitas, burnos išopėjimas, kraujavimas iš virškinimo trakto7, raugulys, melena, ezofagitas, ascitas, skrandžio opa, hematemezė, lūpos uždegimas, disfagija, pankreatitas |
Retos: | Kolitas, žarnų nepraeinamumas, uždegiminė žarnų liga |
Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | |
Dažnos: | Padidėjusi kepenų fermentų koncentracija |
Nedažnos: | Hiperbilirubinemija, hepatitas, gelta |
Retos: | Kepenų nepakankamumas8, kepenų nekrozė |
Odos ir poodinio audinio sutrikimai | |
Labai dažnos: | Edema apie akis, dermatitas/egzema/bėrimas |
Dažnos: | Niežulys, veido edema, sausa oda, eritema, alopecija, naktinis prakaitavimas, fotosensibilizacijos reakcija |
Nedažnos: | Pustulinis bėrimas, sumušimas, padidėjęs prakaitavimas, dilgėlinė, ekchimozė, padidėjęs polinkis į kraujosruvas, sumažėjęs plaukuotumas, odos hipopigmentacija, eksfoliacinis dermatitas, nagų lūžinėjimas, folikulitas, petechijos, psoriazė, purpura, odos hiperpigmentacija, pūslinis bėrimas |
Retos: | Ūminė febrilinė neutrofilinė dermatozė (Svyto (Sweet) sindromas), nagų spalvos pakitimas, angioneurozinė edema, pūslelinis bėrimas, daugiaformė eritema, leukocitoklastinis vaskulitas, Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas, ūminė generalizuota egzanteminė pustuliozė (ŪGEP) |
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | |
Labai dažnos: | Raumenų spazmas ir mėšlungis, skeleto ir raumenų skausmas, taip pat mialgija, artralgija, kaulų skausmas9 |
Dažnos: | Sąnarių tinimas |
Nedažnos: | Sąnarių ir raumenų sąstingis |
Retos: | Raumenų silpnumas, artritas, rabdomiolizė ar miopatija |
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | |
Nedažnos: | Inkstų skausmas, hematurija, ūminis inkstų nepakankamumas, padažnėjęs šlapinimasis |
Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai | |
Nedažnos: | Ginekomastija, erekcijos sutrikimas, menoragija, menstruacijų ciklo sutrikimas, lytinė disfunkcija, spenelio skausmas, krūtų padidėjimas, kapšelio edema |
Retos: | Geltonkūnio hemoragija ar hemoraginė kiaušidžių cista |
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | |
Labai dažnos: | Skysčių susilaikymas ir edema, nuovargis |
Dažnos: | Silpnumas, karščiavimas, odos vandenė, šaltkrėtis, sąstingis |
Nedažnos: | Skausmas krūtinėje, bloga savijauta |
Tyrimai | |
Labai dažnos: | Padidėjęs kūno svoris |
Dažnos: | Sumažėjęs kūno svoris |
Nedažnos: | Padidėjusi kreatinino koncentracija kraujyje, padidėjusi kreatinfosfokinazės koncentracija kraujyje, padidėjusi laktatdehidrogenazės koncentracija kraujyje, padidėjusi šarminės fosfatazės koncentracija kraujyje |
Retos: | Padidėjusi amilazės koncentracija kraujyje |
1Pneumonija dažniausiai registruota pacientams, kuriems buvo transformuota LML, ir pacientams, kuriems buvo VTSN.
2Galvos skausmas dažniausiai pasireiškė pacientams, kuriems buvo VTSN.
3Vertinant pagal pacientų metus (angl. patient-years), kardiologiniai reiškiniai, įskaitant stazinį širdies nepakankamumą, dažniau stebėti pacientams, kuriems buvo transformuota LML, nei pacientams, sergantiems lėtine LML.
4Veido ir kaklo paraudimas dažniausiai pasireiškė pacientams, kuriems buvo VTSN, o kraujavimas (hematoma, hemoragija) – pacientams, kuriems buvo VTSN, ir pacientams, kuriems buvo transformuota LML (LMLAF ir LML-BK).
5Skystis pleuros ertmėje dažniau registruotas pacientams, kuriems buvo VTSN, ir pacientams, kuriems buvo transformuota LML (LML-AF ir LML-BK), nei pacientams, sergantiems lėtine LML.
6+7Pilvo skausmas ir kraujavimas iš virškinimo trakto dažniausiai stebėtas pacientams, kuriems buvo VTSN.
8Registruoti keli mirtini kepenų nepakankamumo ir kepenų nekrozės atvejai.
9Skeleto ir raumenų skausmas bei susiję reiškiniai dažniau stebėti pacientams, sergantiems LML, nei pacientams, kuriems buvo VTSN.
Žemiau nurodytų reakcijų tipai daugiausiai registruoti po imatinibo pateikimo į rinką. Tai nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta spontaniniuose pranešimuose, taip pat sunkūs nepageidaujami reiškiniai, stebėti tebevykstančių tyrimų, išplėstinių gydymo programų, klinikinių farmakologinių tyrimų ir bandomųjų nepatvirtintų indikacijų tyrimų metu. Kadangi šios reakcijos registruotos neaiškaus dydžio populiacijoje, ne visuomet galima patikimai įvertinti jų dažnumą arba nustatyti priežastinį ryšį su imatinibo vartojimu.
2 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, remiantis po pateikimo į rinką gautais pranešimais
Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | |
Dažnis nežinomas: | Naviko kraujosruva/naviko nekrozė |
Imuninės sistemos sutrikimai | |
Dažnis nežinomas: | Anafilaksinis šokas |
Nervų sistemos sutrikimai | |
Dažnis nežinomas: | Smegenų edema |
Akių sutrikimai | |
Dažnis nežinomas: | Stiklakūnio kraujosruva |
Širdies sutrikimai | |
Dažnis nežinomas: | Perikarditas, širdies tamponada |
Kraujagyslių sutrikimai | |
Dažnis nežinomas: | Trombozė/embolija |
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpusienio sutrikimai | |
Dažnis nežinomas: | Ūminis kvėpavimo nepakankamumas1, intersticinė plaučių liga |
Virškinimo trakto sutrikimai | |
Dažnis nežinomas: | Žarnų nepraeinamumas/žarnų obstrukcija, virškinimo trakto perforacija, divertikulitas |
Odos ir poodinio audinio sutrikimai | |
Dažnis nežinomas: | Delnų ir padų eritrodizestezijos sindromas, lichenoidinė keratozė, plokščioji kerpligė, toksinė epidermio nekrolizė |
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | |
Dažnis nežinomas: | Nevaskulinė nekrozė/šlaunikaulio galvutės nekrozė, vaikų augimo sulėtėjimas |
1Registruota pacientų, sergančių progresavusia liga, sunkiomis infekcijomis, sunkia neutropenija ir kitomis sunkiomis gretutinėmis būklėmis, mirties atvejų.
Pakitę laboratoriniai testai
Hematologija
Visų tyrimų metu LML sergantiems pacientams stebėta citopenija, ypač neutropenija ir trombocitopenija, dažniau vartojant dideles ≥ 750 mg dozes (I fazės tyrimas). Tačiau citopenijos aiškiai priklauso nuo ligos stadijos, III-IV laipsnio neutropenija (ANS < 1,0 x 109/l) ir trombocitopenija (trombocitų < 50 x 109/l) buvo 4–6 kartus dažniau nustatyta pacientams, kuriems buvo blastinė krizė ar akceleracijos fazė (neutropenija ir trombocitopenija atitinkamai 59–64 % ir 44–63 %), lyginant su pacientais, kuriems buvo naujai diagnozuota lėtinė LML fazė (16,7 % neutropenija ir 8,9 % trombocitopenija). Naujai diagnozuotos lėtinės LML fazės metu IV laipsnio neutropenija (ANS < 0,5 x 109/l) ir trombocitopenija (trombocitų < 10 x 109/l) stebėta atitinkamai 3,6 % ir < 1 %pacientų. Vidurinė neutropenijos ir trombocitopenijos epizodų trukmė paprastai yra atitinkamai 2–3 savaitės ir 3–4 savaitės. Šiuos reiškinius dažniausiai galima kontroliuoti sumažinus imatinibo dozę ar laikinai jį nutraukus, tačiau retai tenka gydymą visiškai nutraukti. Vaikų, sergančių LML, tarpe dažniausiai stebėtas nepageidaujamas poveikis buvo III-IV laipsnio citopenijos, įskaitant neutropeniją, trombocitopeniją ir anemiją Paprastai jos pasireiškė per pirmus gydymo mėnesius.
Atlikto klinikinio tyrimo duomenimis, jame dalyvavusiems pacientams, kuriems buvo nerezekuotinas ir (ar) metastazavęs VTSN, III–IV laipsnio anemija pasitaikė atitinkamai 5,4 % ir 0,7 %. Ji gali būti susijusi su virškinimo trakto ir vidunavikiniu kraujavimu, bent jau kai kuriems pacientams. III–IV laipsnio neutropenija stebėta atitinkamai 7,5 % ir 2,7 % pacientų, o III laipsnio trombocitopenija – 0,7 % pacientų. Nė vienam pacientui nepasireiškė IV laipsnio trombocitopenija. Leukocitų (baltųjųkraujo kūnelių,BKK) ir neutrofilų daugiausia sumažėjo per pirmąsias šešias gydymo savaites, paskui jų kiekis santykinai nekito.
Biochemija
LML sergantiems pacientams stebėta labai padidėjusi transaminazių (< 5 %) ar bilirubino (< 1 %) koncentracija, kuri paprastai sumažėdavo sumažinus dozę ar laikinai nutraukus gydymą (šių epizodų trukmės mediana buvo maždaug viena savaitė). Dėl pakitusių kepenų funkcijos laboratorinių rodiklių gydymą visiškai reikėjo nutraukti mažiau kaip 1 % LML sirgusių pacientų. 6,8 % VTSN sergančių pacientų (tyrimas B2222) buvo stebėtas 3 ar 4 laipsnio ALT (alanino aminotransferazių) koncentracijos padidėjimas ir 4,8 % - 3 ar 4 laipsnio AST (aspartataminotransferazių) padidėjimas. Bilirubino koncentracija didėjo mažiau kaip 3 %.
Pasitaikė citolizinio bei cholestazinio hepatito ir kepenų nepakankamumo atvejų, kai kurie iš jų baigėsi mirtimi (vienam pacientui – vartojusiam didelę paracetamolio dozę).
Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas
Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.
4.9 Perdozavimas
Didesnės dozės nei rekomenduojama terapinė dozė vartojimo patirties yra nedaug. Pavienių pranešimų metu ir literatūros šaltiniuose registruoti pavieniai imatinibo perdozavimo atvejai. Perdozavusį vaisto pacientą reikia stebėti ir taikyti atitinkamas simptominio gydymo priemones. Paprastai praneštais atvejais pacientų būklė „pagerėjo“ arba jie „pasveiko“. Perdozavus skirtingų vaisto dozių, pranešta apie pasireiškusius toliau išvardytus reiškinius.
Suaugusiųjų populiacija
Išgėrus 1200–1600 mg dozę (trukmė varijuoja nuo 1 iki 10 dienų): pasireiškė pykinimas, vėmimas, viduriavimas, bėrimas, eritema, edema, patinimas, nuovargis, raumenų spazmai, trombocitopenija, pancitopenija, pilvo skausmas, galvos skausmas, sumažėjęs apetitas.
Išgėrus 1800–3200 mg dozę (iki 3200 mg kasdien 6 dienas): pasireiškė silpnumas, raumenų skausmas, padidėjusi kreatinfosfokinazės koncentracija, padidėjusi bilirubino koncentracija, virškinimo trakto skausmas.
Išgėrus 6400 mg (viena dozė): literatūros šaltiniuose pranešta apie vieną tokį atvejį, kai vienam pacientui pasireiškė pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas, karščiavimas, veido patinimas, sumažėjęs neutrofilų skaičius kraujyje, padidėjusi transaminazių koncentracija.
Išgėrus 8–10 g (viena dozė): pranešta apie pasireiškusį vėmimą ir virškinimo trakto skausmą.
Vaikų populiacija
Vienam 3 metų berniukui, kuris išgėrė vienkartinę 400 mg dozę, pasireiškė vėmimas, viduriavimas ir anoreksija, o kitam 3 metų berniukui, kuris išgėrė vienkartinę 980 mg dozę, sumažėjo leukocitų skaičius kraujyje ir pasireiškė viduriavimas.
Pacientą, perdozavusį vaisto, reikia stebėti ir taikyti atitinkamas pagalbinio gydymo priemones.
5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS
5.1 Farmakodinaminės savybės
Farmakoterapinė grupė: baltymo tirozino kinazės inhibitorius, ATC kodas: L01XE01
Veikimo mechanizmas
Imatinibas yra mažos molekulės baltymo tirozino kinazės inhibitorius, kuris gali slopinti Bcr-Abl tirozino kinazės (TK), veiklą bei kelių receptorių TK: Kit, c-Kit proto-onkogeną koduojančio kameninių ląstelių faktoriaus (SCF) receptorių, diskoidino domeno receptorius (DDR1 ir DDR2), kolonijas stimuliuojančio faktoriaus receptorius alfa ir beta (PDGFR-alfa ir PDGFR-beta). Imatinibas taip pat gali slopinti ląstelių procesus, kuriuos skatina šių receptorių kinazių aktyvinimas.
Farmakodinaminis poveikis
Imatinibas yra proteintirozinkinazės inhibitorius, kuris in vitro, ląstelės lygmenyje ir in vivo stipriai slopina Bcr-Abl tirozinkinazę. Junginys selektyviai slopina proliferaciją ir indukuoja apoptozę Bcr-Abl teigiamose ląstelių eilėse, taip pat šviežiose leukeminėse ląstelėse, gautose iš Philadelphia chromosomai teigiamų LML ir ūmine limfoblastine leukemija (ŪLL) sergančių pacientų.
In vivo gyvūnų modelyje su Bcr-Abl teigiamomis naviko ląstelėmis junginiui (monoterapijoje) būdingas antinavikinis aktyvumas.
Imatinibas taip pat yra trombocitų kilmės augimo faktoriaus (platelet-derived growth factor, PDGF) tirozinkinazių receptorių, PDGF-R, kamieninių ląstelių faktoriaus (stem cell factor, SCF), c-Kit inhibitorius. Jis slopina PDGF ir SCF medijuojamus ląstelių procesus. In vitro imatinibas slopina proliferaciją ir indukuoja virškinimo trakto stromos naviko (VTSN) ląstelių, kurios ekspresuoja aktyvintą kit mutaciją, apoptozę. MDS/MPL, HES/LEL ir DFSP patogenezėje svarbus PDGF receptorių ar Abl baltymo tirozino kinazės aktyvavymas, kurį gali skatinti jungimasis su įvairiais baltymais ar PDGF gamyba. Imatinibas slopina sutrikusio PDGFR ir Abl kinazės aktyvumo sukeltą signalo perdavimą ir ląstelių dauginimąsi.
Klinikiniai lėtinės mieloleukemijos tyrimai
Imatinibo veiksmingumas nustatomas bendra hematologinio ir citogenetinio atsako dalimi ir gyvenimo trukme be ligos progresavimo. Kontroliuotų klinikinių tyrimų, įrodančių klinikinę naudą, t.y., nuo ligos priklausomų požymių išnykimą ar pailgėjusią gyvenimo trukmę, neatlikta.
Atliktas vienas didelis tarptautinis, atviri, nekontroliuojamasi II fazės tyrimas pacientams, kuriems buvo Philadelphia chromosomai teigiamos (Ph+) LML progresavusi, blastinė ligos fazė. Be to, vaikai buvo gydomi dviejų I fazės tyrimų ir vieno II fazės tyrimo metu.
38 % visuose tyrimuose dalyvavusių pacientų buvo ≥ 60 metų ir 12 % – ≥ 70 metų.
Mieloblastinė krizė: Tyrime dalyvavo 260 pacientų, kuriems buvo mieloblastinė krizė. 95 (37 %) pacientai anksčiau gavo chemoterapiją dėl akceleracijos fazės ar blastinės krizės (anksčiau gydyti pacientai) ir 165 (63 %) negydyti (negydyti pacientai). Pirmieji 37 pacientai pradėti gydyti 400 mg doze. Paskui protokolas buvo papildytas, kad galima būtų skirti didesnę dozę, taigi kiti 223 pacientai buvo pradėti gydyti 600 mg doze.
Svarbiausias veiksmingumo kintamasis buvo hematologinio atsako, apibūdinamo visišku hematologiniu atsaku, išnykusia leukemija (t. y., išnykusiais blastais iš kaulų čiulpų ir kraujo, bet nevisiškai atsigavusiam periferiniam kraujui kaip esant visiškam atsakui), ar grįžimu į lėtinę LML fazę, vertinant pagal tuos pačius kriterijus kaip ir akceleracijos fazės tyrimo metu, dažnis. Šio tyrimo metu hematologinis atsakas gautas 31 % pacientų (36 % – anksčiau negydytiems ir 22 % – anksčiau gydytiems). Atsako dažnis taip pat buvo didesnis pacientams, gydytiems 600 mg doze (33 %), lyginant su gydytais 400 mg doze (16 %, p=0,0220). Nustatyta vidutinė anksčiau negydytų ir anksčiau gydytų pacientų išgyvenamumo trukmė buvo atitinkamai 7,7 mėn. ir 4,7 mėn.
Limfoblastinė krizė: nedaug (n=10) pacientų buvo įtraukta į I fazės tyrimą. Hematologinio atsako dažnis buvo 70 %, jo trukmė – 2–3 mėnesiai.
3 lentelė. LML tyrimų suaugusiųjų tarpe atsakas
| Tyrimas 0102 38 mėnesių duomenys Mieloblastinė krizė (n=260) |
| % pacientų (CI95%) |
Hematologinis atsakas1 Visiškas hematologinis atsakas (VHA) Išnykusi leukemija (NEL) Grįžimas į lėtinę fazę (GLF) | 31 % (25,2‑36,8) 8 % 5 % 18 % |
Didysis citogeninis atsakas2 | 15 % (11,2‑20,4) |
Visiškas | 7 % |
(Patvirtintas3) [95 % CI] | (2 %) [0,6‑4,4] |
Dalinis | 8 % |
1 Hematologinio atsako kriterijai (visi atsakai turi būti patvirtinti po ≥ 4 savaičių): VHA: Tyrime 0102 [ANS ≥ 1.5 x 109/l, trombocitų ≥ 100 x 109/l, nėra blastų kraujyje, blastų < 5 % kaulų čiulpuose, nėra ekstramedulinės ligos]. NEL Tokie pat kriterijai kaip VHA bet ANS ≥ 1 x 109/l ir trombocitų ≥ 20 x 109/l GLF < 15 % blastų KČ ir PK, < 30 % blastų+promielocitų KČ ir PK, < 20 % bazofilų PK, nėra kitos, išskyrus blužnies ir kepenų, ekstramedulinės ligos (tik 0102 ir 0109). KČ = kaulų čiulpai , PK = periferinis kraujas 2 Citogenetinio atsako kriterijai: Didįjį atsaką sudaro visiškas ir dalinis atsakas: visiškas (0 % Ph+ metafazių), dalinis (1–35 %) 3 Visiškas citogenetinis atsakas patvirtinamas antrą kartą citogenetiškai vertinant kaulų čiulpus praėjus mažiausiai vienam mėnesiui po pirminio kaulų čiulpų tyrimo |
Vaikų populiacija. Iš viso 26 jaunesni kaip 18 metų vaikai, kuriems buvo lėtinė LML fazė (n=11) ar LML blastinė krizė, ar Ph+ ūminė leukemija (n=15), buvo įtraukti į dozės didinimo I fazės tyrimą. Tai buvo intensyviai gydyti vaikai: 46 % buvo transplantuoti kaulų čiulpai, 73 % – buvo gavę kelių vaistų chemoterapiją. Pacientams buvo skirta imatinibo po 260 mg/m2 per parą (n=5), 340 mg/m2 per parą (n=9), 440 mg/m2 per parą (n=7), 570 mg/m2 per parą (n=5). Iš 9 pacientų, kuriems buvo lėtinė LML fazė ir prieinami citogenetiniai rodikliai, 4 (44 %) ir 3 (33 %) buvo gautas atitinkamai visiškas ir dalinis citogenetinis atsakas, MCyR dažnis – 77 %.
II fazės atvirame, daugiacentriame, vienos grupės tyrime dalyvavo 51 vaikas, sergantis naujai diagnozuota ir negydyta lėtinės fazės LML. Pacientai buvo gydomi imatinibu 340 mg/m2 doze be pertraukų, nes nebuvo dozės ribojančio nepageidaujamo poveikio. Gydymas imatinibu sukėlė greitą atsaką vaikų, sergančių naujai diagnozuota LML su 78 % VHA, tarpe po 8 gydymo savaičių. Aukštas VHA lygis yra susijęs su išsivysčiusiu 65 % visišku citogenetiniu atsaku (CCyR), kuris lygintinas su duomenimis suagusiųjų tarpe. Be to, buvo stebimas 16 % dalinis citogenetinis atsakas (PCyR), kai MCyR dažnis – 81 %. Daugumai pacientų, pasiekusių CCyR, tarp 3 ir 10 mėnesių išsivystė CCyR su atsako trukmės mediana, remiantis Kaplan-Meier 5,6 mėnesių išgyvenamumo rodikliu.
Europos vaistų agentūra atleido nuo įsipareigojimo pateikti imatinibo tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis, sergantiesiems Philadelphia chromosomai (bcr-abl translokacija) teigiama lėtine mieloleukemija (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).
Klinikiniai Ph+ ŪLL tyrimai
Pirmą kartą diagnozuota Ph+ ŪLL: Kontroliuojamo (ADE10) tyrimo metu, kuriame imatinibas buvo lygintas su pradine chemoterapija penkiasdešimt penkiems 55 metų ir vyresniems pacientams, kuriems diagnozė nustatyta pirmą kartą, vartojant vieną imatinibą buvo gautas reikšmingai didesnis pilno hematologinio atsako dažnis lyginant su chemoterapiją gavusiaisiais (96,3 % lyginant su 50 %; p=0,0001). Kai pacientams, kuriems nebuvo gautas atsakas ar gautas silpnas atsakas, buvo paskirtas pagalbinis gydymas imatinibu, pilnas hematologinis atsakas buvo gautas 9 pacientams (81,8 %) iš 11. Šis klinikinis efektas buvo susijęs su didesniu bcr-abl transkriptų sumažėjimu po 2 gydymo savaičių imatinibą vartojusių pacientų grupėje (p=0,02) lyginant su chemoterapiją gavusiaisias. Po pradinio gydymo visi pacientai gavo imatinibą bei papildomą chemoterapiją (žr. 4 lentelę), po 8 savaičių bcr-abl transkriptų kiekis buvo vienodas abiejose grupėse. Kaip ir tikėtasi planuojant tyrimą, skirtumo tarp remisijos trukmės, laiko be ligos ir gyvenimo trukmės nebuvo, nors pacientų, kuriems buvo pasiektas pilnas molekulinis atsakas ir išliko minimali liekamoji liga, buvo geresni ir remisijos trukmės (p=0,01) ir laiko be ligos (p=0,02) rezultatai).
Keturių nekontroliuojamų tyrimų (AAU02, ADE04, AJP01 ir AUS01), kuriuose dalyvavo 211 pacientų, kuriems pirmą kartą diagnozuota Ph+ ŪLL, rezultatai atitinka aukščiau paminėto tyrimo rezultatus. Skiriant imatinibą kartu su pradine chemoterapija (žr. 4 lentelę) pilno hematologinio atsako dažnis buvo 93 % (147 iš 158 pacientų, kuriuos buvo galima vertinti), o didžiojo citogenetinio atsako dažnis buvo 90 % (19 iš 21 paciento, kuriuos buvo galima įvertinti). Pilno molekulinio atsako dažnis buvo 48 % (49 iš 102 pacientų, kuriuos buvo galima vertinti). Laikas be ligos (DSF) ir gyvenimo trukmė (OS) pastoviai viršijo 1 metus ir buvo aukštesni kaip anksčiau nustatyti (DFS p<0,001; OS p<0,0001) dvejuose tyrimuose (AJP01 ir AUS01).
4 lentelė. Chemoterapijos gydymas, taikomas kartu su imatinibu
Tyrimo Nr. ADE10 | |
Prefazė | Gerti DEX 10 mg/m2, 1-5 dienas; CP 200 mg/m2 i.v., 3, 4, 5 dieną; MTX 12 mg intratekaliai, 1 dieną |
Remisijos sukėlimas | Gerti DEX 10 mg/m2, 6-7 dieną, 13-16 dieną; VCR 1 mg i.v., 7, 14 dieną; IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 valandos), 7, 8, 14, 15 dieną; CP 500 mg/m2 i.v.(1 valanda) 1 dieną; Ara-C 60 mg/m2 i.v., 22-25, 29-32 dienas |
Konsoliduojantis gydymas I, III, V | MTX 500 mg/m2 i.v. (24 valandos), 1, 15 dieną; gerti 6-MP 25 mg/m2, 1-20 dieną |
Konsoliduojantis gydymas II, IV | Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 valanda), 1-5 dienas; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 valanda), 1-5 dienas. |
Tyrimas Nr. AAU02 | |
Pradinis gydymas (de novo Ph+ ŪLL) | Daunorubicinas 30 mg/m2 i.v., 1-3 dienas, 15-16 dienas; VCR bendra dozė 2 mg i.v., 1, 8, 15, 22 dieną; CP 750 mg/m2 i.v., 1, 8 dieną; gerti prednizoloną 60 mg/m2, 1-7, 15-21 dienas; gerti IDA 9 mg/m2, 1-28 dienas; MTX 15 mg intratekaliai, 1, 8, 15, 22 dieną; Ara-C 40 mg intratekaliai, 1, 8, 15, 22 dieną; metilprednizolonas 40 mg intratekaliai, 1, 8, 15, 22 dieną. |
Konsoliduojantis gydymas (de novo Ph+ ŪLL) | Ara-C 1 000 mg/m2/12 h i.v.(3 valandos), 1-4 dienas; mitoksantronas 10 mg/m2 i.v. 3-5 dienas; MTX 15 mg intratekaliai, 1 dieną; metilprednizolonas 40 mg intratekaliai, 1 dieną |
Tyrimo Nr. ADE04 | |
Prefazė | Gerti DEX 10 mg/m2, 1-5 dienas; CP 200 mg/m2 i.v., 3-5 dienas; MTX 15 mg intratekaliai, 1 dieną. |
Pradinis gydymas I | Gerti DEX 10 mg/m2, 1-5 dienas; VCR 2 mg i.v., 6, 13, 20 dieną; daunorubicinas 45 mg/m2 i.v., 6-7, 13-14 dieną |
Pradinis gydymas II | CP 1 g/m2 i.v. (1 valanda), 26, 46 dieną; Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 valanda), 28-31, 35-38, 42-45 dienas; gerti 6-MP 60 mg/m2, 26-46 dienas. |
Konsoliduojantis gydymas | Gerti DEX 10 mg/m2, 1-5 dienas; vindezinas 3 mg/m2 i.v., 1 dieną; MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 valandos), 1 dieną; etopozidas 250 mg/m2 i.v. (1 valanda) 4-5 dienas; Ara-C 2x 2 g/m2 i.v. (3 valandos, 12 valandų), 5 dieną |
Tyrimo Nr. AJP01 | |
Pradinis gydymas | CP 1,2 g/m2 i.v. (3 valandos), 1 dieną; daunorubicinas 60 mg/m2 i.v. (1 valanda), 1-3 dienas; vinkristinas 1,3 mg/m2 i.v., 1, 8, 15, 21 dieną; gerti prednizoloną 60 mg/m2/per parą. |
Konsoliduojantis gydymas | Pakaitinis chemoterapijos kursas: aukštos dozės chemoterapija su MTX 1 g/m2 i.v. (24 valandos), 1 dieną, ir Ara-C 2 g/m2 i.v. (12 valandų), 2-3 dieną, 4 kursus |
Palaikomasis gydymas | VCR 1,3 g/m2 i.v., 1 dieną; gerti prednizoloną 60 mg/m2, 1-5 dienas |
Tyrimo Nr. AUS01 | |
Pradinis- konsoliduojantis gydymas | Hiper-CVAD gydymas: CP 300 mg/m2 i.v. (3 valandos, 12 valandų), 1-3 dienas; vinkristinas 2 mg i.v., 4, 11 dieną; doksorubicinas 50 mg/m2 i.v. (24 valandos), 4 dieną; DEX 40 mg/per parą 1-4 dienas ir 11-14 dienas, keičiamas MTX 1 g/m2 i.v. (24 valandos), 1 dieną, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 valandos, 12 valandų), 2-3 dieną (iš viso 8 kursai). |
Palaikomasis gydymas | VCR 2 mg i.v. kas mėnesį 13 mėnesių; gerti prednizoloną po 200 mg, 5 dienas per mėnesį 13 mėnesių |
Visi gydymo režimai taikomi vartojant steroidų CNS ligų profilaktikai. | |
Ara-C: citozino arabinozidas; CP: ciklofosfamidas; DEX: deksametazonas; MTX: metotreksatas; 6-MP: 6-merkaptopurinas VM26: tenipozidas; VCR: vinkristinas; IDA: idarubicinas; i.v.: vartoti į veną |
Vaikai ir paaugliai: Į atvirąjį, daugiacentrį, nuoseklių kohortų, ne atsitiktinių imčių, III fazės klinikinį tyrimą I2301 buvo įtraukta iš viso 93 vaikai, paaugliai ir jauni suaugę pacientai (nuo 1 iki 22 metų), kurie sirgo Ph+ ŪLL. Šio tyrimo metu pacientams po indukcinio gydymo buvo skiriamas Imatinib (po 340 mg/m2 per parą) kartu su intensyvia chemoterapija. 1-5 kohortų pacientams Imatinib buvo skiriamas netolygiai, skirtingose kohortose vaisto buvo skiriama didėjančia trukme ir gydymas buvo pradedamas anksčiau arba vėliau; 1-osios kohortos pacientams buvo skiriamas mažiausio intensyvumo gydymas, o 5-osios kohortos pacientams buvo skiriamas intensyviausias gydymas Imatinib (ilgiausia vartojimo trukmė dienomis ir tęstinis Imatinib dozavimas kasdien pirmųjų chemoterapijos kursų metu). Skiriant tęstinį gydymą Imatinib kasdien nuo pat chemoterapijos kursų pradžios, 5-osios kohortos pacientų (n=50) 4 metų trukmės išgyvenamumo be recidyvų (angl. event-free survival – EFS) rodiklis pagerėjo, lyginant su istoriniais duomenimis (n=120), kai pastaruoju atveju pacientams buvo skiriama standartinė chemoterapija be Imatinib (atitinkamai 69,6 %, lyginant su 31,6 %). Tikėtinas 4 metų trukmės bendrojo išgyvenamumo rodiklis 5-osios kohortos pacientams buvo 83,6 %, lyginant su 44,8 % istoriniais duomenimis. 20 iš 50 (40 %) 5-osios kohortos pacientų buvo atlikta hematopoetinių kamieninių ląstelių transplantacija.
5 lentelė. Chemoterapijos gydymas, skirtas kartu su imatinibu I2301 tyrimo metu
Konsoliduojančio gydymo blokas 1 (3 savaitės) | VP-16 (100 mg/m2 per parą, IV): 1-5 dienos Ifosfamidas (1,8 g/m2 per parą, IV): 1-5 dienos MESNA (po 360 mg/m2 dozę q3h, 8 dozės per parą, IV): 1-5 dienos G-CSF (5 μg/kg, SC): 6-15 dienos arba kol ANS bus > 1500 nuo žemiausios reikšmės IT Metotreksatas (dozė priklausomai nuo amžiaus): TIK 1-ąją dieną Trigubas IT gydymas (dozė priklausomai nuo amžiaus): 8, 15 dienos |
Konsoliduojančio gydymo blokas 2 (3 savaitės) | Metotreksatas (5 g/m2 per 24 valandas, IV): 1-ąją dieną Leukovorinas (75 mg/m2 po 36 valandų, IV; 15 mg/m2 IV ar PO q6h x 6 dozės) iii: 2-ąją ir 3-iąją dienomis Trigubas IT gydymas (dozė priklausomai nuo amžiaus): 1-ąją dieną ARA-C (3 g/m2 dozė q12h x 4, IV): 2-ąją ir 3-iąją dienomis G-CSF (5 μg/kg, SC): 4-13 dienos arba kol ANS bus > 1500 nuo žemiausios reikšmės |
Reindukcinio gydymo blokas 1 (3 savaitės) | VCR (1,5 mg/m2 per parą, IV): 1, 8 ir 15 dienos DAUN (45 mg/m2 per parą boliusu, IV): 1-ąją ir 2-ąją dienomis CPM (250 mg/m2 dozė q12h x 4 dozės, IV): 3-iąją ir 4-ąją dienomis PEG-ASP (2500 TV/m2, IM): 4-ąją dieną G-CSF (5 μg/kg, SC): 5-14 dienos arba kol ANS bus > 1500 nuo žemiausios reikšmės Trigubas IT gydymas (dozė priklausomai nuo amžiaus): 1-ąją ir 15-ąją dienomis DEX (6 mg/m2 per parą, PO): 1-7 dienos ir 15-21 dienos |
Intensyvinimo blokas 1 (9 savaitės) | Metotreksatas (5 g/m2 per 24 valandas, IV): 1-ąją ir 15-ąją dienomis Leukovorinas (75 mg/m2 po 36 valandų, IV; 15 mg/m2 IV ar PO q6h x 6 dozės) iii: 2, 3, 16 ir 17 dienomis Trigubas IT gydymas (dozė priklausomai nuo amžiaus): 1-ąją ir 22-ąją dienomis VP-16 (100 mg/m2 per parą, IV): 22-26 dienos CPM (300 mg/m2 per parą, IV): 22-26 dienos MESNA (150 mg/m2 per parą, IV): 22-26 dienos G-CSF (5 μg/kg, SC): 27-36 dienos arba kol ANS bus > 1500 nuo žemiausios reikšmės ARA-C (3 g/m2, q12h, IV): 43, 44 dienomis L-ASP (6000 TV/m2, IM): 44-ąją dieną |
Reindukcinio gydymo blokas 2 (3 savaitės) | VCR (1,5 mg/m2 per parą, IV): 1, 8 ir 15 dienomis DAUN (45 mg/m2 per parą boliusu, IV): 1-ąją ir 2-ąją dienomis CPM (250 mg/m2 dozė q12h x 4 dozės, IV): 3-iąją ir 4-ąją dienomis PEG-ASP (2500 TV/m2, IM): 4-ąją dieną G-CSF (5 μg/kg, SC): 5-14 dienos arba kol ANS bus > 1500 nuo žemiausios reikšmės Trigubas IT gydymas (dozė priklausomai nuo amžiaus): 1-ąją ir 15-ąją dienomis DEX (6 mg/m2 per parą, PO): 1-7 dienos ir 15-21 dienos |
Intensyvinimo blokas 2 (9 savaitės) | Metotreksatas (5 g/m2 per 24 valandas, IV): 1-ąją ir 15-ąją dienomis Leukovorinas (75 mg/m2 po 36 valandų, IV; 15 mg/m2 IV ar PO q6h x 6 dozės) iii: 2, 3, 16 ir 17 dienomis Trigubas IT gydymas (dozė priklausomai nuo amžiaus): 1-ąją ir 22-ąją dienomis VP-16 (100 mg/m2 per parą, IV): 22-26 dienos CPM (300 mg/m2 per parą, IV): 22-26 dienos MESNA (150 mg/m2 per parą, IV): 22-26 dienos G-CSF (5 μg/kg, SC): 27-36 dienos arba kol ANS bus > 1500 nuo žemiausios reikšmės ARA-C (3 g/m2, q12h, IV): 43, 44 dienomis L-ASP (6000 TV/m2, IM): 44-ąją dieną |
Palaikomasis gydymas (8 savaičių trukmės ciklai) 1–4 ciklai | MTX (5 g/m2 per 24 valandas, IV): 1-ąją dieną Leukovorinas (75 mg/m2 po 36 valandų, IV; 15 mg/m2 IV ar PO q6h x 6 dozės) iii: 2-ąją ir 3-iąją dienomis Trigubas IT gydymas (dozė priklausomai nuo amžiaus): 1, 29 dienomis VCR (1,5 mg/m2, IV): 1, 29 dienomis DEX (6 mg/m2 per parą, PO): 1-5 dienos; 29-33 dienos 6-MP (75 mg/m2 per parą, PO): 8-28 dienos Metotreksatas (20 mg/m2 per savaitę, PO): 8, 15, 22 dienomis VP-16 (100 mg/m2, IV): 29-33 dienos CPM (300 mg/m2, IV): 29-33 dienos MESNA IV 29-33 dienos G-CSF (5 μg/kg, SC): 34-43 dienos |
Palaikomasis gydymas (8 savaičių trukmės ciklai) 5-asis ciklas | Kaukolės švitinimas (tik 5-asis blokas) 12 Gy per 8 frakcijas visiems pacientams, kuriems nustatyta CNS1 ir CNS2 diagnozė 18 Gy per 10 frakcijų pacientams, kuriems nustatyta CNS3 diagnozė VCR (1,5 mg/m2 per parą, IV): 1, 29 dienomis DEX (6 mg/m2 per parą, PO): 1-5 dienos; 29-33 dienos 6-MP (75 mg/m2 per parą, PO): 11-56 dienos (neskirti 6-MP 6-10-ąją dienomis, kai taikomas kaukolės švitinimas, pradedant nuo pirmosios 5-ojo ciklo dienos. Pradėti skirti 6-MP pirmąją dieną po kaukolės švitinimo pabaigos.) Metotreksatas (20 mg/m2 per savaitę, PO): 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 dienomis |
Palaikomasis gydymas (8 savaičių trukmės ciklai) 6-12 ciklai | VCR (1,5 mg/m2 per parą, IV): 1, 29 dienomis DEX (6 mg/m2 per parą, PO): 1-5 dienos; 29-33 dienos 6-MP (75 mg/m2 per parą, PO): 1-56 dienos Metotreksatas (20 mg/m2 per savaitę, PO): 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 dienomis |
G-CSF = granuliocitų kolonijas stimuliuojantis faktorius, VP-16 = etoposidas, MTX = metotreksatas, IV = į veną, SC = po oda, IT = intratekaliai (į povoratinklinę ertmę), PO = per burną, IM = į raumenis, ARA-C = citarabinas, CPM = ciklofosfamidas, VCR = vinkristinas, DEX = deksametazonas, DAUN = daunorubicinas, 6-MP = 6-merkaptopurinas, E.Coli L-ASP = L-asparaginazė, PEG-ASP = PEG asparaginazė, MESNA= 2-merkaptoetano natrio sulfonatas, iii= arba kol MTX koncentracija bus < 0,1 μM, q6h = kas 6 valandas, Gy= Grėjus.
Atliktas AIT07 tyrimas – daugiacentris, atviras, atsitiktinių imčių, II/III fazės tyrimas, į kurį buvo įtraukti 128 pacientai (nuo 1 iki < 18 metų); pacientams buvo skiriamas gydymas imatinibu kartu su chemoterapija. Šio tyrimo metu gauti saugumo duomenys, atrodo, atitinka imatinibo saugumo savybes skiriant Ph+ ŪLL sergantiems pacientams.
Recidyvavusi ar refrakterinė Ph+ ŪLL: 53 pacientams iš 411, kuriuos buvo galima vertinti dėl atsako, sergantiems recidyvuojančia ar refrakterine Ph+ ŪLL, vartojusiems vien tik imatinibą, hematologinio atsako dažnis buvo 30 % (pilno – 9 %), o didžiojo citogenetinio atsako dažnis buvo 23 %. (Reikia pažymėti, kad 353 pacientai iš 411, dalyvavo išplėstinėje gydymo programoje ir nebuvo renkami pirminiai jų atsako duomenys.) Laiko iki progresavimo mediana bendrojoje 411 pacientų, kuriems buvo recidyvavusi ar refrakterinė Ph+ ŪLL, populiacijoje buvo nuo 2,6 iki 3,1 mėnesių, o 401 paciento, kuriuos buvo galima įvertinti, gyvenimo trukmės mediana buvo nuo 4,9 iki 9 mėnesių. Duomenys buvo panašūs, kai analizė buvo pakartota įtraukiant tik 55 metų amžiaus ar vyresnius pacientus.
Klinikiniai MDS ir MPL tyrimai
Šių ligų gydymo imatinibu patirtis yra labai ribota ir remiasi hematologinio ir citogenetinio atsako dažniais. Kontroliuotų klinikinių tyrimų, rodančių klinikinį pranašumą arba padidėjusį išgyvenamumą, neatlikta. Viename atvirame, daugiacentriame, II fazės klinikiniame tyrime (tyrimas B2225) buvo tiriamas imatinibo efektyvumas įvairioms pacientų, sergančių gyvybei pavojingomis ligomis, susijusiomis su Abl, Kit ar PDGFR baltymų tirozinkinazėmis, grupėms. Tyrime dalyvavo 7 pacientai, sergantys MDS/MPL, kurie buvo gydomi imatinibu 400 mg per parą doze. Trys pacientai pasiekė visišką hematologinį atsaką (VHA) ir vienas – dalinį hematologinį atsaką (DHA). Pradinio tyrimo metu trims iš keturių pacientų su nustatytais PDGFR genų pakitimais pasireiškė hematologinis atsakas (2 VHA ir 1 DHA). Šių pacientų amžius svyravo nuo 20 iki 72 metų. Be to, kiti 24 pacientai, sergantys MDS/MPL, buvo aprašyti 13 straipsnių. 21 pacientas buvo gydomas imatinibu 400 mg doze, kiti 3 pacientai gavo mažesnes dozes. Vienuolikai pacientų buvo nustatyti PDGF genų pakitimai, 9 iš jų pasiekė VHA ir 1 DHA. Šių pacientų amžius svyravo nuo 2 iki 79 metų. Remiantis atnaujinta informacija apie 6 iš 11 pacientų nesename straipsnyje, paaiškėjo, jog jiems visiems citogenetinė remisija išliko (trukmė 32-38 mėnesiai). Tame pačiame straipsnyje aprašomi 12 pacientų, sergančių MDS/MPL su PDGFR genų pakitimais (5 pacientai iš B2225 tyrimo) ilgalaikio stebėjimo duomenys. Šie pacientai gavo imatinibo vidutiniškai 47 mėnesius (ribos 24 dienos – 60 mėnesių). 6 iš šių pacientų dabar stebimi ilgiau kaip 4 metus. Vienuolika pacientų pasiekė greitą VHA; dešimčiai visiškai išnyko citogenetiniai pokyčiai ir patikrinus RT-PGR, sumažėjo arba išnyko susijungusių transkriptų. Hematologinis ir citogenetinis atsakai buvo atitinkamai pastovūs vidutiniškai 49 mėnesius (ribos 19-60) ir 47 mėnesius (ribos 16-59). Patvirtinus diagnozę, bendras išgyvenamumas yra 65 mėnesiai (ribos 25-234). Imatinibo paskyrimas pacientams be genetinių translokacijų bendrai pagerėjimo nesukėlė.
Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų su MDS ir MPL sergančiais vaikais neatlikta. 4 literatūros šaltiniuose aprašyti 5 pacientai, sirgę su PDGFR genų pakitimais susijusiomis MDS/MPL. Šių pacientų amžius svyravo nuo 3 mėnesių iki 4 metų, jiems buvo skiriama 50 mg per parą imatinibo dozė arba nuo 92,5 mg/m2 iki 340 mg/m2 kūno paviršiaus ploto per parą dozė. Visiems pacientams pasiektas visiškas hematologinis atsakas, citogenetinis atsakas ir (arba) klinikinis atsakas.
Klinikiniai HES/LEL tyrimai
Viename atvirame, daugiacentriame, II fazės klinikiniame tyrime (tyrimas B2225) buvo tiriamas imatinibo efektyvumas įvairioms pacientų, sergančių gyvybei pavojingomis ligomis, susijusiomis su Abl, Kit ar PDGFR baltymų tirozinkinazėmis, grupėms. Šio tyrimo metu 14 pacientų, sergantys HES/LEL, buvo gydomi imatinibu 100 mg – 1 000 mg dozėmis per parą. Kiti 162 pacientai, sergantys HES/LEL, aprašyti 35 atvejų pranešimuose ir atvejų serijose gavo 75 mg – 800 mg imatinibo per parą. 117 iš bendros 176 pacientų populiacijos buvo nustatyti citogenetiniai pokyčiai. 61 iš 117 šių pacientų nustatyta FIP1L1-PDGFRα lydima kinazė. Be to, keturiems HES sergantiems pacientams buvo nustatyta teigiama FIP1L1-PDGFRα lydima kinazė kituose 3 aprašytuose atvejuose. Visi 65 pacientai su teigiama FIP1L1-PDGFRα lydima kinaze pasiekė pastovų VHA mėnesiams (nuo 1+ iki 44+ mėnesių, tikrinta pranešimo metu). Kaip pranešama naujame straipsnyje, 21 iš šių 65 pacientų taip pat pasiekė pilną molekulinę remisiją vidutiniškai stebint 28 mėnesius (13-67 mėnesius). Šių pacientų amžius svyravo nuo 25 iki 72 metų. Tyrėjų atvejų pranešimuose papildomai buvo pranešta apie simptomų ir kitus organų funkcijų sutrikimų pagerėjimus. Pagerėjimai buvo nustatyti širdies, nervų, odos/poodinio audinio, kvėpavimo/krūtinės/tarpuplaučio, griaučių/raumenų/jungiamojo audinio/kraujagyslių ir virškinimo trakto organų sistemose.
Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų su HES/LEL sergančiais vaikais neatlikta. 3 literatūros šaltiniuose aprašyti 3 pacientai, sirgę su PDGFR genų pakitimais susijusiais HES ir LEL. Šių pacientų amžius svyravo nuo 2 metų iki 16 metų, jiems buvo skiriama 300 mg/m2 kūno paviršiaus ploto per parą arba nuo 200 mg iki 400 mg per parą imatinibo dozė. Visiems pacientams pasiektas visiškas hematologinis atsakas, visiškas citogenetinis atsakas ir (arba) visiškas molekulinis atsakas.
Klinikiniai pacientų, kuriems buvo nerezekuotinas ir (ar) metastazavęs VTSN, tyrimai
Vienas II fazės atviras, randomizuotas, nekontroliuojamas tarptautinis tyrimas buvo atliktas su pacientais, kuriems buvo nerezekuotinas ar metastazavęs piktybinis virškinimo trakto stromos navikas (VTSN). Šiame tyrime dalyvavo 147 pacientai, kurie buvo atsitiktinai suskirstyti gerti po 400 mg arba po 600 mg vieną kartą per parą iki 36 mėn. Šių pacientų amžius buvo nuo 18 iki 83 metų, jiems buvo nustatyta patologinė Kit+ piktybinio VTSN, kuris buvo nerezekuotinas ir (ar) metastazavęs, diagnozė. Rutiniškai buvo atliktas imunohistocheminis tyrimas su Kit antikūnais (A-4502, triušių polikloninis antiserumas, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) pagal avidino-biotino-peroksidazės komplekso metodo analizę po antigeno sugrąžinimo
Svarbiausias veiksmingumo įrodymas – objektyvus atsako dažnis. Buvo reikalaujama naviką išmatuoti bent vienoje vietoje. Atsakas apibūdintas pagal Southwestern Oncology Group (SWOG) kriterijus. Duomenys pateikti 6 lentelėje.
6 lentelė. Geriausias naviko atsakas STIB2222 (VTSN) tyrimo metu)
Geriausias atsakas | Visos dozės (n = 147) 400 mg (n = 73) 600 mg (n = 74) n (%) |
Visiškas atsakas | 1 (0,7) |
Dalinis atsakas | 98 (66,7) |
Stabili liga | 23 (15,6) |
Progresuojanti liga | 18 (12,2) |
Neįvertinama | 5 (3,4) |
Nežinoma | 2 (1,4) |
Dviejų dozių grupių atsako dažnis nesiskyrė. Preliminariais duomenimis, reikšmingam skaičiui pacientų, kurių liga buvo stabili, ilgiau gydant buvo gautas dalinis atsakas (stebėjimo periodo mediana 31 mėnesių). Atsako trukmės mediana buvo 13 savaičių (95 % PI 12–23). Periodo iki gydymo nesėkmės pacientams, kuriems buvo gautas atsakas, mediana buvo 122 savaitės (95 % PI 106–147), o bendroje tyrimo populiacijoje ji buvo 84 savaitės (95 % PI 71–109). Bendrojo išgyvenamumo mediana nebuvo gauta. Kaplan-Meier išgyvenamumo po 36 mėnesių stebėjimo periodo rodiklis buvo 68 %.
Dviejų klinikinių tyrimų metu (tyrimas B2222 ir tarpgrupinis tyrimas S0033) imatinibo paros dozė puvo padidinta iki 800 mg pacientams, kurių liga progresavo vartojant mažesnes 400 mg ar 600 mg paros dozes. Iki 800 mg paros dozė buvo padidinta iš viso 103 pacientams; 6 pacientams buvo gautas dalinis atsakas, 21 pacientui po dozės padidinimo liga stabilizavosi, bendroji klinikinė nauda buvo 26 %. Remiantis turimais saugumo duomenimis, dozės didinimas nuo mažesnių 400 mg ar 600 mg dozių per parą iki 800 mg per parą imatinibo saugumo rodiklių, atrodo nepaveikė.
Klinikiniai adjuvantinio VTSN gydymo tyrimai
Pagalbiniam VTSN gydymui naudojamas imatinibas buvo tirtas daugiacentrio, dvigubai aklo, ilgalaikio gydymo, placebu kontroliuojamo III fazės klinikinio tyrimo (Z9001), kuriame dalyvavo 773 pacientai, metu. Šie pacientai buvo 18–91 metų amžiaus. Į tyrimą buvo įtraukti pacientai, kuriems histologiškai buvo patvirtinta pirminio VTSN su imunocheminiu būdu nustatyta Kit baltymo ekspresija diagnozė ir kurių naviko didžiausias matmuo buvo ≥ 3 cm bei kuriems prieš 14-70 dienų iki įtraukimo į tyrimą buvo atlikta radikali pirminio VTSN rezekcija. Po pirminio VTSN rezekcijos pacientai atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į dvi gydymo grupes: imatinibo 400 mg per parą arba placebo grupes (gydymas buvo skiriamas vienerius metus).
Pirminė vertinamoji klinikinio tyrimo baigtis buvo išgyvenamumas be ligos recidyvo (angl. recurrence-free survival – RFS), nustatomas kaip laikas nuo randomizacijos dienos iki recidyvo pasireiškimo dienos arba mirties dėl bet kokios priežasties.
Imatinibas reikšmingai pailgino RFS rodiklį; 75 % pacientų, kuriems nepasireiškė ligos recidyvas 38 mėnesius, lyginant su 20 mėnesių laikotarpiu placebo grupėje (95 % PI, [30 - nevertintinas]; [14 - nevertintinas], atitinkamai); (rizikos santykis = 0,398 [0,259-0,610], p<0,0001). Vertinant po vienerių gydymo metų, bendrojo RFS rodiklis imatinibo grupėje buvo reikšmingai geresnis lyginant su placebo grupe (atitinkamai 97,7 % ir 82,3 %; p<0,0001). Taigi, ligos recidyvo atsiradimo rizika buvo sumažinta apytiksliai 89 %, lyginant su placebu (rizikos santykis = 0,113 [0,049-0,264]).
Pacientams po pirminio VTSN operacinio gydymo ligos recidyvo rizika buvo įvertinta retrospektyviai, remiantis toliau nurodytais prognostiniais veiksniais: naviko dydžiu, mitozės indeksu ir naviko lokalizacija. Mitozės indekso duomenys surinkti 556 pacientams iš 713 atrinktos gydymui (angl. intention-to-treat – ITT) populiacijos asmenų. Remiantis Jungtinių valstijų sveikatos nacionalinio instituto (United States National Institutes of Health - NIH) ir Ginkluotųjų pajėgų patologijos instituto (Armed Forces Institute of Pathology – AFIP) sudaryta rizikos klasifikacija, pacientų pogrupių analizės rezultatai pateikti 7 lentelėje. Žemos ir labai žemos rizikos grupėje vaistinio preparato naudos nepastebėta. Bendram išgyvenamumui naudos nepastebėta.
7 lentelė. Z9001 klinikinio tyrimo RFS analizės pagal NIH ir AFIP rizikos klasifikacijas santrauka
Rizikos kriterijai | Rizikos lygis | Pacientų skaičius % | Atvejų skaičius /Pacientų skaičius | Bendrasis rizikos santykis (95 % PI)* | RFS dažnis (%) | |
Imatinibas lyginant su placebu | 12 mėn. | 24 mėn. | ||||
Imatinibas lyginant su placebu | Imatinibas lyginant su placebu | |||||
NIH | Maža | 29,5 | 0/86 ir 2/90 | NR | 100 ir 98,7 | 100 ir 95,5 |
Vidutinė | 25,7 | 4/75 ir 6/78 | 0,59 (0,17; 2,10) | 100 ir 94,8 | 97,8 ir 89,5 | |
Didelė | 44,8 | 21/140 ir 51/127 | 0,29 (0,18; 0,49) | 94,8 ir 64,0 | 80,7 ir 46,6 | |
AFIP | Labai maža | 20,7 | 0/52 ir 2/63 | NR | 100 ir 98,1 | 100 ir 93,0 |
Maža | 25,0 | 2/70 ir 0/69 | NR | 100 ir 100 | 97,8 ir 100 | |
Vidutinė | 24,6 | 2/70 ir 11/67 | 0,16 (0,03; 0,70) | 97,9 ir 90,8 | 97,9 ir 73,3 | |
Didelė | 29,7 | 16/84 ir 39/81 | 0,27 (0,15; 0,48) | 98,7 ir 56,1 | 79,9 ir 41,5 |
* Visas stebėjimo laikotarpis; NR – Nenustatytas
Atlikto antrojo daugiacentrio atvirojo III fazės tyrimo (SSG XVIII/AIO) metu buvo lyginamas VTSN sergančių pacientų po chirurginės naviko rezekcijos 12 mėnesių trukmės gydymas su 36 mėnesių trukmės gydymu 400 mg imatinibo paros doze, kai buvo viena iš toliau nurodytų sąlygų: naviko skersmuo > 5 cm ir mitozių skaičius > 5/50 didelės didinamosios galios laukų (DDGL); arba naviko skersmuo > 10 cm ir bet koks mitozių skaičius; arba bet kokio skersmens navikas ir mitozių skaičius > 10/50 DDGL; arba navikas plyšęs į pilvaplėvės ertmę. Tyrime sutiko dalyvauti ir buvo atrinkti iš viso 397 pacientai (199 pacientams skirtas 12 mėnesių trukmės gydymas, o 198 pacientams skirtas 36 mėnesių trukmės gydymas), jų amžiaus mediana buvo 61 metai (svyravo nuo 22 iki 84 metų). Vidutinė stebėjimo laikotarpio mediana buvo 54 mėnesiai (nuo randomizacijos dienos iki tyrimo pabaigos), nuo pirmojo paciento atrankos iki tyrimo pabaigos dienos praėjo iš viso 83 mėnesiai.
Pirminė tyrimo vertinamoji baigtis buvo išgyvenamumas be ligos recidyvo (angl. recurrence-free survival – RFS), nustatomas kaip laikas nuo randomizacijos dienos iki recidyvo pasireiškimo dienos arba mirties dėl bet kokios priežasties.
Trisdešimt šešių (36) mėnesių trukmės gydymas imatinibu reikšmingai pailgino RFS rodiklį, lyginant su 12 mėnesių trukmės gydymu imatinibu (bendrasis rizikos santykis (RS) lygus 0,46 [0,32, 0,65], p<0,0001) (žr. 8 lentelę, 1 pav.).
Be to, trisdešimt šešių (36) mėnesių trukmės gydymas imatinibu reikšmingai pailgino bendrojo išgyvenamumo rodiklį, lyginant su 12 mėnesių trukmės gydymu imatinibu (RS = 0,45 [0,22, 0,89], p=0,0187) (žr. 8 lentelę, 2 pav.).
Ilgesnė gydymo trukmė (> 36 mėnesių) gali atitolinti kitų recidyvų pasireiškimo pradžią; tačiau šių duomenų reikšmė bendrajam išgyvenamumui iki šiol nežinoma. 12 mėnesių trukmės ir 36 mėnesių trukmės gydymo grupėse bendrasis mirčių atvejų skaičius buvo, atitinkamai, 25 ir 12.
Atlikus gydymui atrinktos populiacijos analizę (t. y., įtraukiant visos tyrimo populiacijos duomenis) nustatyta, kad 36 mėnesių trukmės gydymas imatinibu buvo veiksmingesnis nei 12 mėnesių trukmės gydymas. Atlikus planuotą pogrupių analizę pagal mutacijos tipą nustatyta, kad 36 mėnesius gydant pacientus, kuriems nustatytos 11 egzono mutacijos, RFS rodiklio rizikos santykis buvo 0,35 [95 % PI: 0,22, 0,56]. Kadangi pasireiškusių recidyvų skaičius buvo nedidelis, negalima pateikti jokių išvadų apie vaisto poveikį pacientų, kuriems nustatytos kitos retesnės mutacijos, pogrupiams.
8 lentelė. 12 mėnesių ir 36 mėnesių trukmės gydymas Imatinib (SSGXVIII/AIO klinikinis tyrimas)
| 12 mėnesių trukmės gydymo | 36 mėnesių trukmės gydymo |
RFS rodiklis | %(PI) | %(PI) |
12 mėnesiai | 93.7 (89.2-96.4) | 95.9 (91.9-97.9) |
24 mėnesiai | 75.4 (68.6-81.0) | 90.7 (85.6-94.0) |
36 mėnesiai | 60.1 (52.5-66.9) | 86.6 (80.8-90.8) |
48 mėnesiai | 52.3 (44.0-59.8) | 78.3 (70.8-84.1) |
60 mėnesiai | 47.9 (39.0-56.3) | 65.6 (56.1-73.4) |
Survival |
|
|
36 mėnesiai | 94.0 (89.5-96.7) | 96.3 (92.4-98.2) |
48 mėnesiai | 87.9 (81.1-92.3) | 95.6 (91.2-97.8) |
60 mėnesiai | 81.7 (73.0-87.8) | 92.0 (85.3-95.7) |
1 pav. Pirminės vertinamosios baigties išgyvenamumo be ligos recidyvo duomenys, Kaplan-Meier kreivė (ITT populiacija)
2 pav. Bendrojo išgyvenamumo duomenys, Kaplan-Meier kreivė (ITT populiacija)
Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų su c-Kit teigiamais VTSN sergančiais vaikais neatlikta. 7 literatūros šaltiniuose aprašyta 17 pacientų, sirgusių VTSN (su nustatytomis Kit ir PDGFR genų mutacijomis arba be jų). Šių pacientų amžius svyravo nuo 8 metų iki 18 metų, jiems buvo skiriamos imatinibo (kaip adjuvanto arba metastazinės ligos gydymo sudėtinė dalis) dozės nuo 300 mg iki 800 mg per parą. Daugeliui vaikų, kurie buvo gydomi nuo VTSN, trūko duomenų apie nustatytas c-Kit arba PDGFR genų mutacijas, todėl tai galėjo lemti nevienalytes klinikines išeitis.
DFSP klinikiniai tyrimai
Viename II fazės, atvirame, daugiacentriniame, klinikiniame tyrime (tyrimas B2225) dalyvavo 12 DFSP sergančių pacientų, vartojusių 800 mg imatinibo per parą. DFSP sirgusių pacientų amžius buvo nuo 23 iki 75 metų; įtraukimo į tyrimą metu pacientai sirgo metastazavusia DFSP, vietiškai recidyvavusia po pirminės rezekcijos ir, kai nebuvo tikimasi, kad kartotinė rezekcija bus naudinga. Pirminiai veiksmingumo duomenys rėmėsi objektyvaus atsako dažniu. Iš 12 tirtų pacientų 9 buvo gautas atsakas, vienam – pilnas, o 8 - dalinis. Trims pacientams iš tų, kuriems buvo gautas dalinis atsakas, navikas pašalintas operacijos metu. Gydymo trukmės mediana B2225 tyrimo metu buvo 6,2 mėnesio, o didžiausia trukmė - 24,3 mėnesio. Dar 6 DFSP sirgusių ir imatinibu gydytų pacientų ligos istorijos nagrinėtos 5 paskelbtuose klinikinių atvejų aprašymuose, jų amžius svyravo nuo 18 mėnesių iki 49 metų. Iš viso dėl DFSP buvo gydyta 18 pacientų, aštuoniems iš jų buvo metastazių. Literatūroje aprašyti suaugę pacientai vartojo arba 400 mg (4 atvejai), arba 800 mg (1 atvejis) imatinibo per parą. Penkiems (5) pacientams buvo gautas atsakas, 3 – pilnas, o 2 - dalinis. Literatūroje skelbtų atvejų gydymo trukmės mediana buvo nuo 4 savaičių iki daugiau kaip 20 mėnesių. Translokacija t(17:22)[(q22:q13)] arba jos genų produktas buvo beveik visuose atsakuose į imatinibo terapiją.
Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų su DFSP sergančiais vaikais neatlikta. 3 literatūros šaltiniuose aprašyti 5 pacientai, kurie sirgo DFSP ir kuriems buvo nustatyta PDGFR genų pakitimų. Šių pacientų amžius svyravo nuo naujagimio iki 14 metų, jiems buvo skiriama 50 mg per parą imatinibo dozė arba nuo 400 mg/m2 iki 520 mg/m2 kūno paviršiaus ploto per parą dozė. Visiems pacientams pasiektas dalinis ir (arba) visiškas atsakas.
5.2 Farmakokinetinės savybės
Imatinibo farmakokinetika
Imatinibo farmakokinetika tirta vartojant nuo 25 mg iki 1 000 mg dozes. Plazmos farmakokinetikos pobūdis buvo tiriamas 1-ąją dieną ir 7-ąją arba 28-ąją dieną, kai koncentracija plazmoje pasidaro pastovi.
Absorbcija
Vidutinis absoliutus imatinibo biologinis prieinamumas yra 98 %. Nustatyta didelis skirtingų pacientų plazmos imatinibo AUC reikšmės svyravimas po išgertos dozės. Vartojamo su riebiu maistu imatinibo absorbcijos greitis labai nedaug sumažėja (Cmax sumažėja 11 % ir tmax pailgėja 1,5 val.), taip pat šiek tiek sumažėja AUC (7,4 %) lyginant su vaisto vartojimu nevalgius. Anksčiau atliktos virškinimo trakto operacijos įtaka vaisto absorbcijai netirta.
Pasiskirstymas
Kai susidaro kliniškai reikšminga imatinibo koncentracija, apie 95 % vaisto jungiasi su plazmos baltymais (pagal eksperimentus in vitro), daugiausia su albuminu ir alfa rūgščiuoju glikoproteinu ir labai mažai su lipoproteinu.
Biotransformacija
Pagrindinis cirkuliuojantis metabolitas žmogaus organizme yra N-demetilintas piperazino derivatas, kuris in vitro veikia taip pat stipriai kaip ir jo pirmtakas Šio metabolito plazmos AUC sudaro tik 16 % imatinibo AUC. N-demetilintas metabolitas jungiasi su plazmos baltymais panašiai kaip pagrindinis junginys.
Imatinibas ir N-demetilmetabolitas kartu sudaro 65 % cirkuliuojančio radioaktyvumo (AUC0-48h). Kitas cirkuliuojantis radioaktyvumas priklauso nuo kelių mažesnių metabolitų.
Tyrimai in vitro parodė, kad CYP3A4 yra pagrindinis žmogaus P450 fermentas, katalizuojantis imatinibo biotransformaciją. Iš daugelio kartu vartotų vaistinių preparatų (acetaminofeno, acikloviro, alopurinolio, amfotericino, citarabino, eritromicino, flukonazolo, hidroksišlapalo, norfloksacino, penicilino V) tik eritromicino (IC50 50 μM) ir flukonazolo (IC50 118 μM) slopinamas imatinibo metabolizmas gali būti kliniškai reikšmingas.
In vitro nustatyta, kad imatinibas yra konkurencinis CYP2C9, CYP2D6 ir CYP3A4/5 substratų inhibitorius. Žmogaus kepenų mikrosomų Ki rodmuo buvo atitinkamai 27, 7,5 ir 7,9 μmol/l. Didžiausia pacientų imatinibo koncentracija plazmoje yra 2–4 µmol/l, taigi galimas CYP2D6 ir (ar) CYP3A4/5 medijuojamo kartu vartojamų vaistų metabolizmo slopinimas. Imatinibas neturi įtakos 5-fluorouracilo biotransformacijai, tačiau slopina paklitakselio metabolizmą dėl konkurencinio CYP2C8 slopinimo (Ki = 34,7 µM) Šis Ki rodmuo yra daug didesnis negu tikėtina imatinibo koncentracija pacientų plazmoje, todėl, imatinibą vartojant kartu su 5-fluorouracilu ar paklitakseliu, sąveikos neturėtų būti.
Eliminacija
Pagal junginio išsiskyrimą po išgertos 14C-žymėtojo imatinibo dozės, maždaug 81 % dozės per 7 dienas išsiskiria su išmatomis (68 % dozės) ir šlapimu (13 % dozės). Nepakitęs imatinibas sudaro 25 % dozės (5 % šlapime, 20 % išmatose), kita dalis yra metabolitų pavidalu.
Plazmos farmakokinetika
Sveikų savanorių išgerto vaisto t½ buvo maždaug 18 val., tai rodo, kad vaistą galima vartoti vieną kartą per parą. Geriant 25–1 000 mg imatinibo, vidutinio AUC didėjimas, didėjant dozei, buvo linijinis ir proporcingas dozei. Kartotinai vartojamo imatinibo kinetika nepakito, o akumuliacija buvo 1,5–2,5 karto didesnė, kai, vaistą vartojant vieną kartą per parą, buvo pasiekta pastovi koncentracija.
VTSN pacientų farmakokinetika
VTSN sergančių pacientų ekspozicija, kai koncentracija pastovi, buvo 1,5 karto didesnė negu LML sergančių pacientų, vartojančių tą pačią dozę (400 mg per parą). Preliminari VTSN sergančių pacientų populiacijos farmakokinetikos analizė parodė, kad trys kintamieji (albuminas, BKK ir bilirubinas) turi statistiškai patikimą ryšį su imatinibo farmakokinetika. Sumažėjęs albumino kiekis sąlygoja mažesnį klirensą (Cl/f); didesnis BKK skaičius mažina CL/f. Tačiau šie ryšiai nėra pakankamai ryškūs, kad tektų koreguoti dozę. Šiems pacientams kepenų metastazės gali sąlygoti kepenų nepakankamumą ir susilpnėjusį metabolizmą.
Populiacijos farmakokinetika
LML pacientų populiacijos farmakokinetikos analizė rodo, kad amžius turi mažą įtaką pasiskirstymo tūriui (12 % padidėja vyresniems kaip 65 metų asmenims). Manoma, kad šis pokytis yra kliniškai nereikšmingas. Nustatyta kūno svorio įtaka imatinibo klirensui: pacientų, sveriančių 50 kg, vidutinis klirensas gali būti 8,5 l/h, o, sveriančių 100 kg – padidėja iki 11,8 l/h. Tačiau dėl šių pokyčių dozės pagal kūno svorį koreguoti nereikia. Imatinibo kinetikai lytis reikšmės neturi.
Vaikų populiacijos farmakokinetika
Abiejų I ir II fazės tyrimų metu nustatyta, kad vaikų, kaip ir suaugusiųjų, organizme išgertas imatinibas greitai absorbuojamas. Skiriant vaikams po 260 mg/m2 ir po 340 mg/m2 per parą, gauta tokia pat ekspozicija kaip ir suaugusiesiems skiriant atitinkamai po 400 mg ir 600 mg per parą. Lyginant AUC(0-24) 8-ąją ir 1-ąją dienomis, nustatyta, kad vartojant 340 mg/m2 per parą dozę būna 1,7 karto didesnė vaisto akumuliacija po kartotinio vieną kartą per parą dozavimo.
Remiantis apibendrinta hematologinėmis ligomis (LML, Ph+ŪLL ar kitomis imatinibu gydomomis hematologinėmis ligomis) sergančių vaikų populiacijos farmakokinetikos duomenų analize, imatinibo klirensas didėja priklausomai nuo didėjančio kūno paviršiaus ploto (KPP). Atsižvelgus į KPP poveikį, kiti demografiniai rodikliai (pvz., amžius, kūno svoris ir kūno masės indeksas) neturi kliniškai reikšmingos įtakos imatinibo ekspozicijai. Duomenų analizė patvirtino, kad imatinibo ekspozicija vaikų populiacijos pacientams, kurie vartojo po 260 mg/m2 dozę kartą per parą (neviršijant 400 mg kartą per parą) arba po 340 mg/m2 dozę kartą per parą (neviršijant 600 mg kartą per parą), buvo panaši kaip ekspozicija suaugusiųjų organizmuose, kai suaugusiesiems buvo skiriama po 400 mg arba 600 mg imatinibo dozę kartą per parą.
Pakenkimas organų funkcijai
Pro inkstus išsiskiria nedaug imatinibo ir jo metabolitų. Atrodo, kad pacientams, kuriems yra lengvas ir vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, būdinga apytikriai 1,5-2 kartus didesnė ekspozicija plazmoje nei pacientams, kurių inkstų funkcija normali. Toks padidėjimas gretintinas su 1,5 karto didesniu stipriai imatinibą surišančio AGP kiekiu plazmoje. Tikriausiai laisvo imatinibo klirensas yra panašus ir vaistą vartojant pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, ir tiems, kurių inkstų funkcija normali, nes pro inkstus išsiskiria tik nedidelė imatinibo dalis (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).
Nors farmakokinetinės analizės duomenys parodė, kad galimi ryškūs svyravimai tarp asmenų, imatinibo ekspozicija nedidėja pacientams, kuriems yra įvairaus laipsnio kepenų nepakankamumas, lyginant su pacientais, kurių kepenų funkcija normali (žr. 4.2, 4.4 ir 4.8 skyrius).
5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys
Ikiklinikinis imanitabo saugumo profilis buvo vertinamas atliekant tyrimus su žiurkėmis, šunimis, beždžionėmis ir triušiais.
Kartotinių dozių toksiškumo tyrimai parodė lengvus ar vidutinio sunkumo hematologinius pakitimus atliekant tyrimus su žiurkėmis, šunimis ir beždžionėmis, taip pat kaulų čiulpų pakitimus atliekant tyrimus su žiurkėmis ir šunimis.
Pažeistos žiurkių ir šunų kepenys. Atliekant tyrimus su abiem rūšimis, pastebėtas nežymus ar vidutinis transaminazių aktyvumo padidėjimas ir nedidelis cholesterolio, trigliceridų, bendrojo baltymo ir albumino koncentracijos sumažėjimas. Kepenyse nepastebėta jokių histopatologinių pakitimų. Stiprus toksinis poveikis kepenims pastebėtas atliekant tyrimus su šunimis, kuriems gydymas buvo taikomas 2 savaites: padidėjęs kepenų fermentų kiekis, kepenų ląstelių nekrozė, tulžies latakų nekrozė bei tulžies latakų hiperplazija.
Toksinis poveikis inkstams pastebėtas atliekant tyrimus su beždžionėmis, kurioms gydymas taikomas 2 savaites: židininė mineralizacija ir inkstų kanalėlių dilatacija ir kanalėlių nefrozė. Keliems iš šių gyvūnų pastebėtas padidėjęs kraujo šlapalo azoto (BUN) ir kreatinino koncentracijos padidėjimas. Atliekant 13 savaičių trukmės tyrimą su žiurkėmis, kurioms buvo skiriama > 6 mg/kg dozė, stebėta inkstų spenelių ir šlapimo pūslės pereinamojo epitelio hiperplazija be serumo ar šlapimo rodiklių pokyčių. Padidėjęs nepasireiškusių infekcijų rodiklis stebėtas taikant ilgą imatinibo gydymą.
Atliekant 39 savaičių tyrimą su beždžionėmis, kurioms buvo skiriama mažiausia 15 mg/kg dozė, apytiksliai trečdalis didžiausios 800 g žmogaus dozės, apskaičiuotos pagal žmogaus kūno paviršių, nenustatytas joks poveikio neturintis didžiausios dozės lygis (NOAEL) (nepastebėtas joks nepageidaujamo poveikio lygis). Atliekant tyrimus su šiais gyvūnais, gydymas nulėmė paprastai slopinimų maliarijos infekcijų pablogėjimą.
Atliekant in vitro bakterinių ląstelių (AMES tyrimas), in vitro žinduolių ląstelių (pelių limfoma) ir in vivo žiurkių mikrobranduolių tyrimus, nenustatyta imatinibo toksinio poveikio. Teigiamas genotoksinis imatinibo poveikis nustatytas atliekant in vitro žinduolių ląstelių tyrimą (kinų žiurkėno kiaušidė) dėl klastogeniškumo (chromosomų aberacijos) esant metabolinei aktyvacijai.
Atliekant vaisingumo tyrimą, kurio metu 70 dienų prieš poravimąsi žiurkių patinams buvo skiriama 60 mg/kg dozė, apytiksliai lygi didžiausiai klinikinei 800 mg dienos dozei, apskaičiuotai pagal kūno paviršiaus plotą, nustatytas sėklidžių ir antsėklidžių svorio bei judrių spermatozoidų procento sumažėjimas. Tai nebuvo nustatyta skiriant ≤ 20 mg/kg dozę. Nežymus ar vidutinis spermatogenezės sumažėjimas taip pat buvo stebimas atliekant tyrimus su šunimis, kuriems buvo skiriamos ≥ 30 mg/kg per burną vartojamos dozės. Kai 14 dienų prieš poravimąsi iki 6 nėštumo dienos buvo skiriama vaistinio preparato, nenustatytas joks poveikis poravimuisi ir pastojusių patelių skaičiui. Skiriant 60 mg/kg dozę, žiurkių patelėms nustatytas reikšmingas poimplantacinis vaisiaus praradimo ir mažesnio gyvų vaisių skaičiaus rodiklis. Skiriant ≤ 20 mg/kg toks poveikis nebuvo nustatytas.
Vystymosi iki ir po gimdymo tyrimuose, atliktuose su žiurkėmis, 14 arba 15 nėštumo dieną raudonos makšties išskyros buvo stebimo grupėse, kuriose kasdien buvo skiriamos 45 mg/kg per burną vartojamos dozės. Skiriant tą pačią dozę, padidėjo negyvų jauniklių, taip pat jauniklių, nugaišusių per pirmąsias keturias savo gyvenimo dienas, skaičius. F1 jaunikliams, duodant tą pačią dozę, vidutinis kūno svoris buvo mažesnis nuo gimimo iki galutinio gyvavimo laiko ir šiek tiek mažesnis buvo jauniklių, pasiekusių apyvarpės atsiskyrimo kriterijus, skaičius. Kai buvo duodama 45 mg/kg per parą dozė, F1 vaisingumas buvo nepakitęs, o rezorbcijų skaičius padidėjo bei gyvybingų vaisių skaičius sumažėjo. Poveikio neturintis lygis (NOEL) tiek jauniklius augančioms patelėms, tiek F1 kartos jaunikliams buvo 15 mg/kg per parą (ketvirtadalis didžiausios 800 mg žmogui skiriamos dozės).
Žiurkėms organogenezės laikotarpiu gavusioms 100 mg/kg dozes, apytiksliai lygias didžiausiai klinikinei 800 mg/kg paros dozei, apskaičiuotai pagal kūno paviršiaus plotą, imatinibas buvo teratogeniškas. Teratogeninis poveikis pasireiškė eksencefalija ar encefalocele, kaktikaulio nebuvimu ar sumažėjimu ir momenkaulio nebuvimu. Skiriant ≤ 30 mg/kg tokie poveikiai nebuvo nustatyti.
Atliekant dviejų metų kancerogeniškumo tyrimą su žiurkėmis, kurio metu buvo skiriamos 15, 30 ir 60 mg/kg imatinibo paros dozės, paaiškėjo statistiškai reikšmingas patinėlių (skiriant 60 mg/kg paros dozę) ir patelių (skiriant ≥30 mg/kg paros dozę) ilgaamžiškumo sumažėjimas. Kritusių gyvūnėlių histopatologinių tyrimų metu nustatytos pagrindinės gyvūnėlių žūties ar jų užmigdymo priežastys buvo: kardiomiopatija (abiem lytims), lėtinė progresuojanti nefropatija (patelėms) ir apyvarpės liaukų papiloma. Neoplastinis procesas pažeidė inkstus, šlapimo pūslę, šlaplę, apyvarpės ir varputės liaukas, plonąjį žarnyną, prieskydines liaukas, antinksčius ir ne liaukinę skrandžio dalį.
Apyvarpės ar varputės liaukų papilomos ar karcinomos stebėtos žiurkėms, kurios gavo nuo 30 mg/kg ir didesnę per parą dozę, kas yra maždaug 0,5 arba 0,3 karto didesnis poveikis (pagal AUC) negu žmonėms atitinkamai vartojant 400 mg arba 800 mg per parą ir 0,4 karto didesnis poveikis vaikams (pagal AUC) vartojant 340 mg/m2 per parą. Poveikio neturintis lygis (NOEL) buvo 15 mg/kg per parą. Inkstų adenoma ar karcinoma, šlapimo pūslės ir šlaplės papiloma, plonojo žarnyno adenokarcinoma, prieskydinių liaukų adenoma, gėrybiniai ir piktybiniai antinksčių šerdinės dalies navikai bei ne liaukinės skrandžio dalies papiloma ar karcinoma stebėtos duodant 60 mg/kg per parą dozę, kas yra maždaug 1,7 karto arba 1 kartą didesnis poveikis (pagal AUC) negu žmonėms atitinamai vartojant 400 mg arba 800 mg per parą ir 1,2 karto didesnis poveikis vaikams (pagal AUC) vartojant 340 mg/m2 per parą. Poveikio neturintis lygis (NOEL) buvo 30 mg/kg per parą.
Šių kancerogeniškumo tyrimų, atliktų su žiurkėmis, rezultatų reikšmė ir mechanizmas žmonėms dar neaiškus.
Ankstesniuose tyrimuose nebuvo registruota kitų, ne neoplastinių širdies ir kraujagyslių sistemos, kasos, endokrininių liaukų ir dantų pažeidimų. Svarbiausi pakitimai buvo širdies hipertrofija ir išsiplėtimas, dėl ko kai kuriems gyvūnėliams pasireiškė širdies nepakankamumo simptomai.
Nustatyta, kad veiklioji medžiaga imatinibas kelia pavojų nuosėdose aptinkamiems organizmams.
6. FARMACINĖ INFORMACIJA
6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas
Tabletės šerdis:
Mikrokristalinė celiuliozė (E460)
Mažai pakeista hidroksipropilceliuliozė (E463)
Povidonas (E1201)
Krospovidonas (A tipo) (E1201)
Koloidinis bevandenis silicio dioksidas
Magnio stearatas (E572)
Tabletės plėvelė:
Hipromeliozė (E464)
Makrogolis 400
Talkas (E553b)
Raudonasis geležies oksidas (E172)
Geltonasis geležies oksidas (E172)
6.2 Nesuderinamumas
Duomenys nebūtini.
6.3 Tinkamumo laikas
2 metai.
6.4 Specialios laikymo sąlygos
Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.
6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys
PVC / PE / PVDC / aliuminio lizdinės plokštelės
Pakuotėse yra 30, 60, 90, 120, 180 plėvele dengtų tablečių.
Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.
6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms
Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.
Populiariausios ligos
Rekomenduojamos gydymo įstaigos
Anekdotai
- Daktare, sakykit, o kiek laiko galima išgyventi be smegenų?
- Sakykite, kiek jums metų?
- Daugiau anekdotų
Dienos Klausimas
Ar jau teko išbandyti naują vaistą vitamino D trūkumui gydyti „Defevix”, vartojamą tik 1 kartą per mėnesį ?