Alveofact [Linopul]

Galvijų plaučių fosfolipidų frakcija, 45mg/ml, į trachėją ir (ar) bronchus lašinama suspensija

Vartojimas: vartoti į trachėją ir (ar) bronchus
Registratorius: Lyomark Pharma GmbH, Vokietija
Receptinis: Receptinis

Sudedamosios medžiagos: Galvijų plaučių fosfolipidų frakcija

Forma patvirtinta

Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos

prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2010 m. vasario 3 d. įsakymu Nr. 1A-83

VAISTINIO PREPARATO FARMACINIŲ, IKIKLINIKINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ

REZULTATŲ VERTINIMO PROTOKOLAS

Linopul 45 mg/ml į trachėją ir (ar) bronchus lašinama suspensija (milteliai ir tirpiklis suspensijai)

Galvijų plaučių fosfolipidų frakcija (Plaučių surfaktantas)

• Registracija kitose EEE valstybėse

Paraiškos duomenimis neregistruotas.

• Paraiškos tipas

• Harmonizacija

• • Ar šis vaistinis preparatas registruotas EEE valstybėse remiantis Direktyva 87/22/EEB?

Tokių duomenų nėra

• • Ar šiam vaistiniam preparatui taikytas Europos Sąjungos (toliau – ES) arbitražas?

Ne.

1.6.3. Ar tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistiniams preparatams taikytas ES arbitražas?

Ne.

• Ar EEE valstybėse registruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pa-čios farmacinės formos vaistinių preparatų taikant Savitarpio pripažinimo arba Decentralizuotą procedūrą?

Tokių duomenų nėra

• Ar preparato veikliajai medžiagai parengta šerdinė preparato charakteristikų santrauka

(core SPC (toliau - SPC))?

Ne.

1.6.6. Ar po Lietuvos Respublikos farmacijos įstatymo (Žin., 2006, Nr. 78-3056) įsigaliojimo (nuo

2006 m. liepos 18 d.) Lietuvoje registruota arba perregistruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų?

Taip. Lietuvoje 2010 m. rinkodaros teisė atnaujinta analogiško poveikio vaistiniam preparatui Curosurf (kiaulių plaučių fosfolipidų frakcija), UAB Norameda, Lietuva.

2. FARMACINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KOKYBĖS)

VERTINIMAS

• REIKALAVIMAS ATLIKTI INSPEKCIJĄ PRIEŠ REGISTRACIJĄ

Nėra būtina.

• ĮŽANGA

Vaistinis preparatas Linopul 45 mg/ml į trachėją ir (ar) bronchus lašinama suspensija (milteliai ir tirpiklis suspensijai) registruojamas nacionalinės procedūros būdu pagal Direktyvos 2001/83/EB 10a str. („pripažintas medicininis vartojimas“).

Vaistinio preparato veiklioji medžiaga yra galvijų plaučių fosfolipidų frakcija (plaučių surfaktantas) yra gelsvi sausi milteliai (54 mg ar 108 mg), prieš vartojant suspenduojami 1,2 ml ar 2,4 ml pridėtame tirpiklyje. Gaunama 45 mg/ml į trachėją ir (ar) bronchus lašinama suspensija.

2.3. VEIKIOJI MEDŽIAGA (BENDROJO TECHNINIO DOKUMENTO (TOLIAU – CTD) 3.2S)

• Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1. Nomenklatūra

INN

Nėra.

Cheminis pavadinimas Netaikoma.

CAS Nr. Netaikoma.

Gamintojo ar laboratorijos kodas SF-RI 1

Kiti pavadinimai

Galvijų plaučių fosfolipidų frakcija Plaučių surfaktantas

SF-RI 1 sausi milteliai

S.1.2. Struktūra

Veiklioji medžiaga SF-RI_1 sausi milteliai, sumaišyta (mišri) nesterili serija gaunama išplaunant galvijų plaučių audinį. Jį sudaro fosfolipidų, neutralių riebalų, riebalų rūgščių, prie riebaluose tirpaus surfaktanto prisijungę baltymai ir kalcis.

Fizinė forma:

Maišyta nesterili serija yra gelsvi ar geltoni, amorfiniai, higroskopiniai milteliai Struktūrinė formulė

Tiksli struktūrinė formulė negali būti pateikta, nes tai yra natūralus mišinys. Apie 90 % sudaro fosfolipidai, iš kurių daugiausia fosfatidilcholino (lecitino) – apie 80% ir fosfatidilglicerolio – apie 11%.

Molekulinė formulė

Netaikoma.

Santykinė molekulinė masė

Fosfolipidų komponento – 760 Daltonų. S.1.3. Bendrosios savybės

Plaučių surfaktantas yra išgrynintas ekstrahuotas surfaktantas iš galvijų plaučių, jo sudėtis atitinka plaučių surfaktanto organinio ekstrakto sudėtį.

Šis fosfolipidų mišinys suspendavus vandeniniame tirpale sudaro lipidų dalelių koloidinę dispersiją. Fizinės savybės

Fizinės savybės tipiškos natūraliam surfaktantui: palengvina plaučių išsiplėtimą, iškvepiant stabilizuoja alveoles, apsaugo alveolių ląsteles nuo dehidratacijos ir be to, apsaugo nuo infekcijų.

• Gamyba (CTD 3.2.S.2)

S.3.2.1. Gamintojas (-ai)

CEP sertifikato turėtojas

Lyonmark Pharma GmbH Keltenring 17

82041 Oberhaching near Munich Vokietija

Gamybos vieta

PharmaZell GmbH

Rosenheimerstraβe 43

83064 Raubling Vokietija

Pateikti abiejų gamintojų gamybos licencijos ir GMP sertifikatai.

Taip pat pateiktas kvalifikuoto asmens patvirtinimas dėl veikliosios medžiagos gamintojo atitikimo GGP. S.3.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas.

Pagrindinės gamybos proceso stadijos yra tinkamai aprašytos ir pateikta principinė gamybos schema. Gamybos proceso metu vykdomi kontrolės tyrimai nurodyti.

Pateiktos naudojamų filtrų charakteristikos ir analizės sertifikatai. S.3.2.3. Medžiagų kontrolė

SF-RI 1sausi milteliai atitinka Ph. Eur. 1483 monografijos “Products with risk of transmitting agents of animal spongiform encephalopathies” reikalavimus. Veikliajai medžiagai yra išduotas TSE sertifikatas. Skerdyklose kiekvienas gyvūnas tikrinamas dėl BSE.

Kitos pradinės medžiagos atitinka konkrečių Ph.Eur. monografijų reikalavimus. Pateikti analizės sertifikatai.

S.3.2.4. Kritinių priemonių ir tarpinių produktų kontrolė

Atliekama pateikta proceso etapų kontrolė pateikta lentelėje. Kiekvienas proceso metu atliekamas tyrimas identifikuotas kaip gamybos kontrolės parametras.

Sumaišyta (mišri) serija tiriama pagal veikliosios medžiagos kokybės specifikaciją. Gamybos procesas įvertintas ir rezultatai pateikti validavimo protokole.

S.3.2.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Procesas įvertintas BSE atžvilgiu. Informacija pateikta EDQM. Išduotas TSE CEP sertifikatas.

Gamybos procesas validuotas naudojant penkias mišrias serijas. Gamybos procesas validuotas tinkamai.

S.3.2.6. Gamybos proceso raida

Surfaktanto ir įvairių gyvūnų plaučių išskyrimo procedūra plačiai aprašyta literatūroje. Dėl to kokių nors specialių tyrimų neatlikta. Gamyba iš galvijų plaučių vykdoma daug metų, gaunamas produktas tinkamos kokybės. Literatūros šaltiniai nurodyti.

2.3.3. Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1. Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Veiklioji medžiaga yra kompleksinis natūralus mišinys fosfolipidų (88,5%), laisvų riebalų rūgščių (0,6%), laisvo cholesterolio (4,0%), neutralių riebalų ( <4%), asocijuotų baltymų (1%) ir kalcio.

Kokybinė ir kiekybinė sudėtis apibūdinama įprastais biocheminiais parametrais (tirpus fosfatas, bendras baltymas, kalcio kiekis), elektroforetiniais (baltymų išsidėstymas), fiziniais parametrais (pH, paviršiaus įtempimas - pasklidimo greitis).

Fosfolipidų frakciją sudaro: fosfatidilcholinas, (78%), fosfatidilglicerolis (11%), fosfatidiletanolaminas (4,2%),fosfatidiinozitolis (1,3%), kardiolipinas (1,0%), fosfstidilserinas (0,6%) ir lizolecitinas(0,4%). Šis paskutinis junginys yra fosfolipidų hidrolizės produktas, susidarantis ekstrakcijos metu.

Riebalų rūgštys yra palmitino rūgštis (55%), oleino rūgštis (18%), stearino rūgštis (5%), miristino rūgštis (3,2%)kitos rūgštys (2%).

S.3.2. Priemaišos

Galimų priemaišų apibūdinimai ir priimtinos ribos pateikti. 2.3.4. Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

S.4.1. Specifikacija

Pateikta veikliosios medžiagos specifikacija. Veikliosios medžiagos specifikacijos kokybė priimtina. S.4.2. Analizės procedūros

Visos analizės procedūros plačiai aprašytos. S.4.3. Analizės procedūrų validacija

Visi tyrimo metodai validuoti pagal reikalingus kriterijus, validavimo duomenys pateikti. Metodai validuoti tinkamai.

S.4.4. Serijos analizės

Pateikti šešių veikliosios medžiagos serijų analizės duomenys: Visų serijų kokybė atitiko specifikacijos reikalavimus.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Išsamus specifikacijos patvirtinimas pateiktas. Vaistinė medžiaga ir atitinkamas vaistinis preparatas gaminami nuo 1989 m. Kokybės kontrolei užtikrinti naudojami Ph.Eur. arba aprašyti šiuolaikiniai analizės metodai.

2.3.5. Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Konkretus standartas nenurodytas. Analizės procedūroms naudojamas referencinis standartas, kvalifikuotas ir dokumentuotas pagal nustatytą specifikaciją (bylos pateikimo metu naudotas standartas serija SF 6020).

2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Veiklioji medžiaga yra laikoma stiklo buteliukuose azoto atmosferoje. Tiekėjo sertifikatas ir specifikacija pateikti. Buteliukas atitinka Ph.Eur. reikalavimus ir yra tinkamas sąlyčiui su maisto produktais.

Pakuotės tinkamumas patvirtintas veikliosios medžiagos stabilumo tyrimais.

2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7)

S.7.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados

Trijų veikliosios medžiagos gamybinių serijų 24 mėn. ilgalaikiai stabilumo tyrimai 5°C ± 3°C ir pagreitinti 6 mėn. 25 ± 2°C/60%RH±5% temperatūroje tyrimai pagrindžia 24 mėn. tinkamumo ir pakartotino patikrinimo laiką. Laikymo sąlygos : laikyti šaldytuve (2°C - 8°C).

2.4. VAISTINIS PREPARATAS (CTD 3.2.P.1)

2.4.1. Vaistinio preparato apibūdinimas ir sudėtis (CTD 3.2.P.1)

Vaistinių preparato išvaizdos apibūdinimas:

Beveik balti liofilizuoti milteliai flakone.

Paruoštas vartoti pusiau izotoniniame (0,45%) natrio chlorido tirpale preparatas yra pieno pavidalo šiek tiek gelsva be gumulėlių suspensija.

Vaistinio preparato vieno flakono sudėtis pateikta. Pakuotė (54 mg/1,2 ml)

I tipo stiklo 4 ml tūrio flakonas, užkimštas butilo gumos kamščiu ir užsandarintas aliuminio plomba. Vienkartinis švirkštas - I tipo stiklo 3,0 ml tūrio su chlorobutilo gumos stūmoklio kamščiu.

Pakuotė (108 mg/2,4 ml)

I tipo stiklo 6 ml tūrio flakonas, užkimštas butilo gumos kamščiu ir užsandarintas aliuminio plomba. Vienkartinis švirkštas - I tipo stiklo 3,0 ml tūrio su chlorobutilo gumos stūmoklio kamščiu.

2.4.2. Farmacinės gamybos raida (CTD 3.2.P.2)

P.2.1. Vaistinio preparato sudedamosios medžiagos P.2.1.1. Vaistinė medžiaga

Veiklioji medžiaga Alveofact (SF-RI 1) pagaminta Pharmazell GmbH Rosenheimerstr.43, 83064 Raubling, Vokietija.

Tai yra daugiakomponentinis mišinys, gaunamas išplaunant galvijų plaučių audinį. Jį sudaro fosfolipidai, neutralūs riebalai, laisvos riebalų rūgštys, asocijuoti baltymai ir kalcis. Jo fizinės savybės panašios į natūralių fosfolipidų, vandeninėje terpėje sudaro lipidų pūslelių lašelių koloidinę dispersiją 50nm – kelių mikrometrų dydžio.

P.2.1.2. Pagalbinės medžiagos

Tirpiklis – bespalvis skaidrus sterilus tirpalas, pH 7,3-8,3, kurį sudaro natrio chloridas, natrio-vandenilio karbonatas ir injekcinis vanduo. Registruojamo vaisto sudėtyje esančios pagalbinės medžiagos yra gerai žinomos, jų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.

P.2.2. Vaistinis preparatas

P.2.2.1. Vaisto formos paruošimo raida

Vaisto formos paruošimo tikslas buvo sukurti sausą vaisto formą (miltelius), kuriuos suspendavus tinkamame tirpiklyje būtų gauta preparatas analogiškas vartojamai skystai vaisto formai, tačiau pasižymintis didesniu stabilumu., t.y. kad preparatas galėtų būti laikomas ne šaldytuve.

Suspenduoto preparato kokybinė ir kiekybinė sudėtis turi būti identiška skystai vaistinio preparato formai, su kuria atlikti klinikiniai tyrimai ir kuri yra registruota kai kuriose šalyse. Tai pat identiškos turi būti suspenduoto preparato fiziko-cheminės savybės.

Suspenduoto preparato vidutinis dalelių dydis yra didesnis negu skysto preparato, tačiau tai neturi įtakos biologiniam aktyvumui. Registruojamo preparato klampumas yra žymiai mažesnis už skysto preparato. Manoma, kad šis skirtumas vartojant į trachėją ir plaučius yra sauso preparato pranašumas.

P.2.2.2. Perviršiai

Išpilstymo stadijoje naudojamas 10% perviršis tam, kad užtikrinti nominalų vaisto ištraukimą iš flakono. P.2.2.3. Fizinės, cheminės ir biologinės savybės

Vaistinis preparatas –liofilizuoti milteliai, prieš vartojimą suspenduojami steriliame natrio chlorido tirpale. Svarbūs parametrai yra geras resuspendavimas, biologinis aktyvumas ir paviršiaus įtempimas. Šie tyrimai atliekami išleidimo ir stabilumo tyrimų metu.

Vaistas vartojamas tik ligoninėje. Paruošta suspensija yra instiliuojama į viršutinius kvėpavimo takus. Nustatyta, kad nepriklausomai nuo dalelių dydžio fosfolipidų dalelės iškart absorbuojamos ant paviršiaus be surfaktanto. Dozės-atsako kreivė rodo, kad preparato aktyvumas nepriklauso nuo dalelių dydžio. Įrodyta, kad lipidų dalelės tirpale, siekiančios 170µm dydį, neužkemša oro takų, kurių diametras periferijoje gali būti tik10 µm. Vienintelis paaiškinimas yra tas, kad surfaktanto dalelės transformuojasi į monomolekulinę lipidų plėvelę.

P.2.3. Gamybos metodo raida

Liofilizuoto vaistinio preparato miltelių flakonuose gamyba vykdoma steriliomis sąlygomis: veiklioji medžiaga ištirpinama tirpiklių mišinyje, steriliai filtruojama, užpildomi flakonai ( su 10% perviršiu) ir liofilizuojama.

Sterilūs stiklo švirkštai su gumos kamščiais užpildomi natrio-vandenilio karbonato – natrio chlorido tirpalu, užkemšami ir sterilinami autoklave. Pakuotės medžiagos standartinės, tipinės tokiai vaisto formai. Jų tinkamumas įrodytas stabilumo tyrimais.

2.4. Talpyklės/uždorio sistema

Vidinė talpyklė tipiška tokio tipo preparatams – I tipo stiklo flakonas, užkimštas butilo gumos kamščiu ir užsandarintas aliuminio plomba.

P.2.5. Mikrobiologinės savybės

Mikrobiologinis grynumas yra kontroliuojamas gamybos proceso pabaigoje: sterilumas – pagal Ph.Eur. 2.6.1 ir bakteriniai endotoksinai – pagal 2.6.14 monografijas. Konservantai nenaudojami.

P.2.6. Suderinamumas

Preparatas suderinamas su pridedamu tirpikliu. Gauta suspensija yra pieno konsistensijos, šiek tiek gelsva suspensija, pasižymi labai charakteringu kvapu. Suspensijos pH 6,0-7,5.

2.4.3. Gamyba (CTD 3.2.P.3)

P.3.1.Gamintojas (i)

Gatavo produkto gamintojas, atsakingas už serijų išleidimą

Lyomark Pharma GmbH Keltenring 17

82041 Oberhaching Vokietija

Gatavo produkto gamintojas, atsakingas už gamybą ir kokybės kontrolę (išskyrus nurodytą žemiau)

BAG Health Care GmbH Amtsgerichtsstr. 1-5 35423 Lich

Vokietija

Biologiniai (tapatybės, sterilumo ir bakterinių endotoksinų) testai

Labor L+S AG

Mangelsfeld 4

97708 Bad Bocklet-Großenbrach Vokietija

Cheminiai/fiziniai (paviršiaus įtempimo,lizolecitino, riebaluose tirpaus fosfato ir tirpiklių likučių) tyrimai

PharmaZell GmbH

Rosenheimerstr. 43 83064 Raubling Vokietija

Gatavo produkto pakavimas į antrinę pakuotę

Biokanol Pharma GmbH Kehler Str. 7

76437 Rastat Vokietija

Visų gamintojų GGP sertifikatai ir Lyomark Pharma GmbH, BAG Health Care GmbH ir Biokanol Pharma GmbH gamybos licencijos pateiktos.

Pateikta proceso struktūrinė schema. P.3.2. Serijos formulė:

Serijos formulės abiems stiprumams pateiktos.

Tirpalai ruošiami su 10% perviršiu tam, kad garantuoti 45 mg/ml suspensijos ištraukimą. P.3.3. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Gatavo produkto gamybos procesas aprašytas išsamiai. Gamybos procesą sudaro:

• Tirpalo paruošimas

• Tirpalo pirminis ir sterilus filtravimas per 0,2µm filtrą
• Flakonų ir kamščių paruošimas ir sterilinimas
• Aseptinis flakonų užpildymas steriliu tirpalu

• Užpildytų flakonų liofilizavimas
• Kamščių ir plombų uždėjimas

• Flakonų vizualinė inspekcija
• Pakavimas į tinkamai paženklintas dėžes
• Laikymas ≤ 25 ºC temperatūroje

• Galutinis pakavimas į dėžutės. Į rinkinį įeina: liofilizuotų miltelių flakonas, tirpikliu užpildytas švirkštas, flakono adapteris, injekcinė adata.

Gamybos proceso schema pateikta.

P.3.4. Kritinių etapų ir tarpinių medžiagų kontrolė

Gatavo produkto gamybos proceso kritinių etapų kontrolės parametrai pateikti. Tarpinių produktų nėra.

P.3.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Registruojamo produkto gamybos proceso validacijos protokolas pateiktas. Trijų gamybinio dydžio serijų (užpildymo tūris 54 mg ir 108 mg) validavimo duomenys pateikti.

Proceso metu atliekamų kontrolinių tyrimų ir galutinio produkto kontrolės tyrimų rezultatai rodo, kad gatavo produkto gamybos procesas yra tinkamas ir atsikartojantis.

• Pagalbinių medžiagų kontrolė (CTD 3.2.P4)

P.4.1. Specifikacijos

Gatavame produkte pagalbinių medžiagų nėra. Tačiau gamybos procese irpikliais naudojamoms medžiagoms taikomi reikalavimai kaip pagalbinėms medžiagoms. Visų pagalbinių medžiagų specifikacijos tinkamos, analizės sertifikatai pateikti.

P.4.2. Analizės procedūros

Visų pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus, todėl analizės procedūrų aprašymo pateikti nėra būtina.

P.4.3.Analizės procedūrų validacija

Visų pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus, todėl pateikti nėra būtina.

P.4.5. Specifikacijų patvirtinimas

Duomenų pateikti nėra būtina. Visų pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.

P.4.6. Žmogaus arba gyvūninės kilmės pagalbinės medžiagos Tokių medžiagų nėra.

P.4.7. Neįprastos pagalbinės medžiagos Tokių medžiagų nėra.

• Vaistinio preparato kontrolė (CTD 3.2.P.5)

P.5.1.Specifikacija (-os)

Pateiktos gatavo produkto (54 mg ir 108 mg) liofilizuotų miltelių ir paruoštos suspensijos išleidimo ir tinkamumo laiko specifikacijos.

Specifikacijos tinkamos P.5.2.Analizės procedūros

Naudojami gerai žinomi įprasti fizikiniai, cheminiai, biologiniai metodai. Pateiktas detalus gatavo produkto specifikacijoje reglamentuojamų parametrų nustatymui naudojamų metodų aprašymas

P.5.3.Analizės procedūrų validacija

Farmakopėjinius metodus ( masės vienodumo, drėgmės ir pH) nebūtina validuoti.

Pateikti lizolecitino tapatybės/grynumo HPTLC metodo, tirpiklių likučių (GC) metodo, riebaluose tirpių fosfatų, paviršiaus įtempimo, SF-IR tapatybės (HPTLC), kiekio (UV/VIS) spektrofot.), biologinio aktyvumo nustatymo metodo validavimo pagal atitinkamus kriterijus duomenys. Visi metodai validuoti tinkamai.

P.5.4.Serijos analizė

Pateikti trijų serijų kiekvieno užpildymo kiekio serijų analizės duomenys. Visos serijos atitinka specifikacijas.

P.5.5.Priemaišų apibūdinimas

Įvertinti galimi priemaišų (tirpiklių), kurie naudojami veikliosios medžiagos ištirpinimui, likučiai. Tirpiklių likučių kiekiai atitinka numatytus reikalavimus.

P.5.6.Specifikacijos (jų) patvirtinimas

Specifikacijos pagrindimas pateiktas. Atskirų parametrų nustatytos ribos ir tyrimo metodai užtikrina tinkamą gatavo produkto kokybę.

2.4.6. Referenciniai standartai ar medžiagos (CTD 3.2.P.6)

Naudojami standartai kvalifikuoti pagal kvalifikavimo programą. Standartų kokybė tinkama.

2.4.7. Talpyklės/uždorio sistema (CTD 3.2.P.7)

Vaistinio preparato (54 mg) vidinė talpyklė yra įprastinis 4 ml talpos I tipo flakonas (Ph.Eur.), užkimštas butilo gumos kamščiu (Ph.Eur.), užspaustas aliuminio plomba su nuimamu violetiniu PP dangteliu. Vaistinio preparato (108 mg) vidinė talpyklė yra įprastinis 6 ml talpos I tipo flakonas (Ph.Eur.), užkimštas butilo gumos kamščiu (Ph.Eur.), užspaustas aliuminio plomba su nuimamu baltu PP dangteliu.

Išorinė talpyklė: kartono dėžutė.

Vidinės talpyklės sudėtinių medžiagų tinkamos specifikacijos, brėžiniai, kokybės ir analizės sertifikatai pateikti. Vidinės talpyklės kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus parenterinių preparatų fasavimui. Talpyklės tinkamumą patvirtina stabilumo tyrimai.

2.4.8. Stabilumas (CTD 3.2.P.8)

P.8.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados.

Pateikti abiejų stiprumų trijų gamybinės apimties serijų ilgalaikiai, tarpinėse sąlygose ir pagreitinti stabilumo tyrimai, atlikti pagal tinkamumo laiko pabaigos specifikaciją. Visi tiriami parametrai atitinka specifikacijas. Stabilumo tyrimai pagrindžia 3 metų tinkamumo laiką, laikant ne aukštesnėje kaip 30ºC temperatūroje.

Pradėto vartoti (ištirpinto vaistinio preparato) 3 serijų rezultatai pagrindžia siūlomą tinkamumo laiką: 6 val. neaukštesnėje kaip 30ºC temperatūroje arba 24 val. 2ºC-8ºC temperatūroje.

Pateiktas patvirtinimas, kad kasmet į stabilumo tyrimų programą bus įtraukiama bent po vieną gamybinės apimties vaistinio preparato seriją.

2.4. VAISTINIS PREPARATAS (CTD 3.2.P.1)

TIRPIKLIS

Vaistinio preparato tirpiklis yra 1,2 ml (2,4 ml) pusiau izotoninis vandeninis natrio chlorido tirpalas užpildytame švirkšte.

Pateikta tirpiklio 1,2 ml ir 2,4 ml sudėtis.

Pakuotė – I tipo bespalvio stiklo 3,0 ml švirkšto cilindras su chlorobutilo gumos kamščiu ir poliizopreno švirkšto galiuko dangteliu.

• Vaistinio preparato apibūdinimas ir sudėtis (CTD 3.2.P.1)

• Farmacinės gamybos raida (CTD 3.2.P.2)

P.2.1. Vaistinio preparato sudedamosios medžiagos

P.2.1.1. Vaistinė medžiaga

Tirpiklis, skirtas Linopul (Alveofact) milteliams suspenduoti.

P.2.1.2. Pagalbinės medžiagos

P.2.2. Vaistinis preparatas

P.2.2.1. Vaisto formos paruošimo raida

P.2.2.2. Perviršiai

P.2.2.3. Fizinės, cheminės ir biologinės savybės

P.2.3. Gamybos metodo raida

P.2.4. Talpyklės/uždorio sistema

P.2.5. Mikrobiologinės savybės

P.2.6. Suderinamumas

2.4.3. Gamyba (CTD 3.2.P.3)

P.3.1.Gamintojas (i)

Gamintojas, kuris atlieka gamybą ir kokybės kontrolę:

IDT Biologika GmbH Am Pharmapark 06861 Dessau-Roßlau Vokietija

Gamintojas atsakingas už serijos išleidimą:

Lyomark Pharma GmbH Keltenring 17

D-82041 Oberhaching Vokietija

Pateiktos gamintojų gamybos licencijos. P.3.2. Serijos formulė

Pateikta serijos formulė dviejų dydžių serijoms.

P.3.3. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Gamybos procesas išsamiai aprašytas. Lentelėje nurodyti gamybos proceso metu atliekami kontroliniai tyrimai.

Pateikta proceso schema.

P.3.4. Kritinių etapų ir tarpinių medžiagų kontrolė

Nurodyti atskirų gamybos stadijų metu atliekamos kontrolės, metodai joms atlikti ir specifikacijos reikalavimai.

P.3.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Proceso validavimas atliktas. Pateikti vienos serijos validavimo duomenys. Visi tirpalo paruošimo, išpilstymo ir gatavo produkto kokybės parametrai atitiko reikalavimus. Sterilinimo procesas „Terminal Heat Sterilisation“ atitinka Ph.Eur. reikalavimus. Gamintojas nurodo, kad proceso validavimas bus atliktas ir su kitomis dviem gamybinėmis tirpiklio serijomis.

2.4.4. Pagalbinių medžiagų kontrolė (CTD 3.2.P4)

P.4.1. Specifikacijos

Visos pagalbinės medžiagos atitinka Ph.Eur. monografijų reikalavimus. P.4.2. Analizės procedūros

Analizė atliekama Ph.Eur. metodais. P.4.3.Analizės procedūrų validacija

Analizė atliekama Ph.Eur. metodais, kurių validuoti nereikia. P.4.5. Specifikacijų patvirtinimas

Pateikti visų pagalbinių medžiagų natrio chlorido, natrio-vandenilio karbonato ir injekcinio vandens analizės sertifikatai.

 P.4.6. Žmogaus arba gyvūninės kilmės pagalbinės medžiagos Tokių medžiagų nėra.

 P.4.7. Neįprastos pagalbinės medžiagos Tokių medžiagų nėra.

2.4.5. Vaistinio preparato kontrolė (CTD 3.2.P.5)

P.5.1.Specifikacija (-os)

1,2 ml ir 2,4 ml tirpiklio specifikacijos pateiktos.

P.5.2.Analizės procedūros

Visi tyrimai atliekami Ph.Eur. aprašytais metodais. P.5.3.Analizės procedūrų validacija

Duomenys nepateikti.

P.5.4.Serijos analizė

Duomenys pateikti. Abiejų užpildymo tūrių tirpiklio keturių serijų analizės duomenys atitinka specifikaciją. P.5.5.Priemaišų apibūdinimas

Duomenys nepateikti.

P.5.6.Specifikacijos (jų) patvirtinimas

Specifikacijos patvirtinimas pateiktas.

2.4.6. Referenciniai standartai ar medžiagos (CTD 3.2.P.6)

Referenciniai standartai nenaudojami.

2.4.7. Talpyklės/uždorio sistema (CTD 3.2.P.7)

Tirpiklio talpyklė – bespalvio I tipo stiklo stiklinis švirkštas su pilku chlorobutilo gumos kamščiu ir poliizopreno švirkšto galiuko dangteliu. Vidinės talpyklės sudėtinių medžiagų tinkamos specifikacijos, brėžiniai, kokybės ir analizės sertifikatai pateikti. Vidinės talpyklės kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus parenterinių preparatų fasavimui. Talpyklės tinkamumą patvirtina stabilumo tyrimai.

1,2 ml užpildymo tūrio švirkštas yra 2,25 ml talpos, 2,4 ml užpildymo tūrio – 3 ml talpos. Atnaujintas 3.2.P.7 modulis.

2.4.8. Stabilumas (CTD 3.2.P.8)

P.8.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados.

Stabilumo tyrimų programa sudaryta 60 mėn., tyrimo sąlygos: 25°C ± 2°C/60% RH ± 5%, 30°C ± 2°C/70% RH ± 5% ir 40°C ± 2°C/75% RH ± 5%, tiriami gamybinės apimties abiejų užpildymo tūrių tirpikliai .

Tirpikliui siūlomas 3 metų tinkamumo laikas yra pagrįstas stabilumo tyrimų duomenimis.

2.5. PRIEDAI (CTD 3.2.A)

2.5.1. Patalpos ir įranga

Duomenys apie gamybos vietą ir naudojamą įrangą pateikti.

2.5.2. Papildomas medžiagų saugumo įvertinimas

Pateiktas EDQM išduotas CEP sertifikatas dėl veikliosios medžiagos saugumo TSE atžvilgiu. Pateikti trys validavimo protokolai dėl SF-RI 1 saugumo virusų atžvilgiu.

2.5.3. Neįprastos pagalbinės medžiagos

Tokios medžiagos nėra naudojamos.

2.6. REGIONINĖ INFORMACIJA (CTD 3.2.R)

2.6.1. Vaistinio preparato gamybos proceso validacijos schema

Netaikoma. Gamybos proceso validavimo duomenys pateikti bylos 3.2.P.3.5. skyriuje.

2.6.2. Išvados dėl medicininių priemonių

Duomenų pateikti nėra būtina.

2.6.3. Išvada dėl užkrečiamos spongioforminės encefalopatijos (TSE)

Pateiktas plaučių surfaktanto galiojantis TSE sertifikatas pateiktas.

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

Esminių prieštaravimų dėl RPP kokybės nėra.

• KLAUSIMAI DĖL KOKYBĖS

2.8.1. Esminiai prieštaravimai Veiklioji medžiaga

Nėra.

Gatavas produktas

Nėra.

2.8.2. Kiti klausimai

Veiklioji medžiaga

Nėra.

Gatavas produktas

Milteliai

Nėra.

Tirpiklis

Nėra.

2.9. IŠVADA

Vaistinio preparato Linopul 45 mg/ml į trachėją ir (ar) bronchus lašinama suspensija (milteliai ir tirpiklis suspensijai) rinkodaros teisę suteikti galima.

Linopul 45 mg/ml į trachėją ir (ar) bronchus lašinama suspensija (milteliai ir tirpiklis suspensijai)10

3. IKIKLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (IKIKLINIKINIO SAUGUMO)

VERTINIMAS

3.1. ĮŽANGA

Linopul 45 mg/ml į trachėją ir (ar) bronchus lašinama suspensija (milteliai ir tirpiklis suspensijai) teikiamas registracijai pagal Farmacijos įstatymo 11 str. 14 d. – pripažinto medicininio vartojimo paraišką (pripažintas medicininis vartojimas). Veiklioji vaistinio preparato medžiaga galvijų plaučių fosfolipidų frakcijos (surfaktantas) klinikinėje praktikoje yra vartojamas daugiau kaip 10 metų, veikliosios medžiagos savybės pakankamai aprašytos mokslinėje spaudoje, ES šalyse yra tos pačios farmacinės formos ir stiprumo vaistinių preparatų (Alveofact ir Infasur), todėl registracijai teikiamą vaistinį preparatą galima laikyti gerai ištirtu.

3.2. FARMAKODINAMIKA

Iš galvijų plaučių išgautą surfaktantą sudaro 92 proc. fosfolipidų, 3,2 proc. cholesterolio, 0,6 proc. hidrofobinių surfatanto baltymų ir 0,4 proc. riebalų rūgščių.

Iš galvijų plaučių išgautas surfaktantas, veikia taip pat kaip ir plaučiuose esantis natūralus surfaktantas. Tai yra jis sumažina alveolių paviršiaus įtempimą ir įkvėpimo metu stabilizuoja alveoles, neleisdamas joms subliūkšti. Tai pagerina plaučių paslankumą ir kvėpuojamųjų dujų mainus. Natūralų surfaktantą sekretuoja alvelių II tipo ląstelių lamelariniai kūneliai. Natūralų surfaktantą sudaro 90 proc. fosfolipidų ir 10 proc. surfaktanto baltymų. Surfaktanto fosfolipidai greitai absorbuojasi ant plaučių ertmės oro ir skysčio ribos paviršiaus ir keičia alveolių paviršiaus įtempimą. Surfaktanto baltymai yra svarbūs fosfolipidų jungimuisi prie alveolių paviršiaus, jų pasklidimui ir stabilumui.

Surfaktanto farmakodinaminis poveikis susijęs su jo fizikinėmis ir cheminėmis savybėmis. T.Y. su jo gebėjimu sąveikauti su paviršiumi ir pasklisti.

Tyrimais in vitro yra ištirta daug fizikinių ir cheminių surfaktanto savybių. Svarbiausios iš jų yra paviršiaus įtempimas, pasklidimas ir viskoziškumas.

Surfaktanto paviršiaus įtempimą ir pasklidimą nusako Vmax (maksimalus greiti) ir EC (50%) ( pusė maksimalios veiksmingos koncentracijos). Nustatyta, kad svarbiausios rodmenų charakteristikos turi būti šiose ribose Vmax ≤ 34 cm/s, o EC (50%) ≤ 23 mmol/l ir Vmax ≥ 45 cm/s, o EC (50%) >23 mmol/l. Vaistinis preparatas atitinta šiuo metu vis dar galiojančias aukščiau nurodytas charakteristikas.

Tyrimuose su gyvūnais palyginus iš avių, triušių, galvijų ir žmogaus amniono skysčių išskirtus surfaktantus (paviršiaus įtempimo ir absorbcijos požiūriu), nustatyta, kad galvijų surfaktantas buvo geriausias mažinant paviršiaus įtempimą mažuose kompresijos plotuose. Tuo tarpu dujų mainų atsistatymas buvo geresnis vartojant avių surfaktantą.

Surfaktanto viskoziškumas yra taip pat svarbus jo poveikiui. Paviršiaus įtepimas ir viskoziškumas yra iš esmės nepriklausomi rodmenys. Ikiklinikiniais tyrimais nustatyta [King D.M, 2002], kad surfaktanto viskoziškumas didėja didėjant jo sudėtyje esančių fosfolipidų kiekiui. Tyrimo autorių nuomone viskozišumas lemia surfaktanto patekimą į plaučius ir pasiskirstymą juose ir gali skirtis priklausomai nuo preparato sudėties, koncentracijos, temperatūros, joninės aplinkos.

Palyginus šio vaistinio preparato ir kitų surfaktantų (Curosurf, Survata) sudėtį ir viskoziškumą reikšmingo viskoziškumo skirtumo nenustatyta.

Tyrimo duomenis iliustruojantis paveikslas pateiktas žemiau.

Natyvinio surfaktanto suspensijoje yra multilamelarinių kūnelių (viduląstelinis poveikį paviršiaus įtempimui darančių medžiagų komponentas, kurį gamina ir sekretuoja pneumocitai) ir smulkių multilamelarinių pūslelių. Tubulinio mielino (kuris plaučių spindyje susidaro iš lamelarinių kūnelių) sufaktanto sudėtyje nėra. Šios sudėtinės medžiagos yra analogiškos plaučių spindyje esančioms struktūroms. Tačiau plaučių spindyje natūraliai dar yra ir tubulinio mielino.

3.3. FARMAKOKINETIKA Absorbcija

Surfaktantas yra pakaitiniam gydymui vartojamas vaistinis preparatas, po sulašinimo į trachėją sukeliantis lokalų poveikį plaučiuose. Todėl įprastiniai farmakokinetikos tyrimai, susiję su sisteminiu vaistinio preparato poveikiu neaktualūs ir nėra susiję su jo veiksmingumu.

Linopul 45 mg/ml į trachėją ir (ar) bronchus lašinama suspensija (milteliai ir tirpiklis suspensijai)11

Tiriant suaugusius triušius, į trachėją sulašinus vienkartinę 35 mg/kg kūno masės radioaktyviąja medžiaga žymėto vaistinio preparato (14-C lecitino) dozę maksimalus radioaktyvumas kraujyje (2,5 – 5 % suminės dozės) stebėtas po 7 – 24 val. Kraujo radioaktyvumas buvo susijęs su eritrocitais. Plazmoje nustatytas mažesnis radioaktyvumas. Praėjus 8 paroms po vaistinio preparato vartojimo radioaktyvumas vis dar buvo nustatomas. Padidėjęs vidaus organų radioaktyvumas gali būti paaiškinamas tuo, kad radioaktyviąja medžiaga žymėtas lecitinas ir jo skilimo produktai dalyvavo organizmo metabolizmo procesuose.

Šie duomenys rodo, kad po sulašinimo į trachėją vaistinis preparatas absorbuojamas į kraujotaką.

Pasiskirstymas

Lokalus pasiskirstymas plaučiuose. Tiriant suaugusias žiurkes, sulašinus 20 mg/kg kūno masės vaistinio preparato dozę, maksimali koncentracija plaučiuose susidarė per 10 min., tačiau pasiskirstymas plaučiuose nebuvo tolygus.

Plaučiuose vaistinis preparatas tolygiai pasiskirstė per 30 min. Praėjus 7 valandoms po vaistinio preparato vartojimo didžioji radioaktyviąja medžiaga žymėto surfaktanto dalis vis dar buvo plaučiuose. Plaučiuose radioaktyvumas buvo stebėtas ir praėjus 7 dienoms po vaistinio preparato vartojimo.

Pasiskirstymas organizme. Radioaktyvia medžiaga žymėto vaistinio preparato pasiskirstymas organizme buvo tirtas žiurkėms ir triušiams (Busch, 1987). Suaugusių žiurkių radiografinis tyrimas parodė, kad sula6inus vaistinio preparato į trachėją, jis greitai pasiskirstė plaučiuose. Per 10 -180 min. ėmė didėti radioaktyvumas vidaus organuose (kepenyse, inkstuose). Vaistinio preparato pasiskirstymas ir ekskrecija truko gerokai ilgiau nei 3 valandas. Suaugusių triušių, į trachėją gavusių 35 mg/ kg kūno svorio radioaktyvia medžiaga žymėto surfaktanto, tyrimas parodė, kad radioaktyvumas stebėtas visame kūne. Radioaktyvumo kaupimasis stebėtas kepenyse, inkstuose ir antinksčiuose. Manoma, kad radioaktyvumas šiuose organuose nustatytas dėl cholino skaidymo. Apskaičiuotas pusinės eliminacijos laikas iš kraujo buvo 70 val. (galimai dėl kartotinio cholino panaudojimo).

Didžiausias radioaktyvumas aptiktas plaučiuose (žiurkėms) praėjus 7 val. po paskyrimo, pėdsakai rasti kepenyse, inkstuose ir antinksčiuose.

Metabolizmas

Tyrimai, atlikti su beždžionėmis, triušiais bei in vitro tyrimai rodo, kad į trachėją sulašintas surfaktantas iš dalies suardomas plaučiuose paviršiuje esančių epitelinių ląstelių bei pašalinamas iš plaučių su limfa.

Manoma, kad degradacijos produktai kartotinai sunaudojami plaučių epitelinėse ląstelėse ir kepenyse.

Išskyrimas

Tyrimai su suaugusiais triušiais, kuriems į trachėją buvo sulašinta vienkartinė 35 mg/kg kūno masės radioaktyviąja medžiaga žymėto surfaktanto dozė parodė, kad per 8 paras su išmatomis ir šlapimu pasišalino 6 proc. 50 -65 proc. vartotos dozės buvo vis dar nustatoma organizme. Manoma , kad apie 40 -50 proc. radioaktyvumo buvo iškvepiama su CO2.

3.4. TOKSIKOLOGINIAI TYRIMAI

3.4. TOKSIKOLOGINIAI TYRIMAI

Toksikologiniai surfaktanto tyrimai buvo atlikti su sveikais suaugusiais gyvūnais. Toksikologinės savybės gerai parašytos mokslinėje literatūroje.

Vienos dozės toksiškumas

Į veną vartoto surfaktanto poveikis kraujotakai, kvėpavimui ir nervų ir raumenų refleksams tirtas katėms. Tyrimai parodė, kad gyvybinius rodmenis gali paveikti tik 25 µmol/ kg dozė, suleista į veną ar absorbuota iš kvėpavimo takų. Disse (1987) nurodė, kad greita vaistinio preparato absorbcija neturėtų sukelti pavojingo poveikio žmogui. Toksinis poveikis taip pat tirtas pelėms ir žiurkėms. Pelėms, gavusioms geriamojo surfaktanto, LD50 yra 2,5 g/kg, žiurkėms – 2 g/kg (Fujiwara, 1980).

Kartotinių dozių toksiškumas

Kartotinių dozių toksiškumas tirtas su žiurkėmis, vieną mėnesį gavusiomis 500 mg/kg paros dozę į pilvaplėvę. Žiurkėms nepasireiškė kūno masės pokyčių ar akimi matomų ar histologiniais tyrimais patvirtintų plaučių ar kitų organų pokyčių ar reakcijų susijusių su „svetimo“ baltymo turinčio preparato vartojimu.

Linopul 45 mg/ml į trachėją ir (ar) bronchus lašinama suspensija (milteliai ir tirpiklis suspensijai)12

Kartotinių į trachėją lašinto surfaktanto dozių toksiškumas tirtas su suaugusiomis žiurkėmis, veikliosios medžiagos gavusiomis 4 paras. Vartotos vaistinio preparato koncentracijos, dozės ir jų vartojimo intervalai buvo parinkti atsižvelgiant į klinikines vaistinio preparato vartojimo aplinkybes. Tirtiems gyvūnams nebuvo pastebėta elgesio ar kūno masės pokyčių; taip pat nebuvo nustatyta morfologinių pokyčių plaučiuose.

Toksinis poveikis reprodukcijai ir vystymuisi

Šis vaistinis preparatas vartojamas neišnešiotiems naujagimiams. Vaistinio preparato vartojimas suaugusiesiems, ypač nėštumo metu nenumatytas. Toksinis poveikis reprodukcijai ir vystymuisi netirtas.

Genotoksiškumas, kancerogeniškumas

Surfaktantas yra natūralus galvijų plaučių surfaktanto preparatas. Kancerogeninis ar mutageninis vaistinio preparato poveikis nėra tikėtinas. Be to, vaistinio preparato vartojama trumpai.

3.5. KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

PCS 5.3 skyriuje informacijos apie įprastinius ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenis nepateikta. Šio skyriaus informaciją būtina pateikti.

3.6. KLAUSIMAI DĖL IKIKLINIKINĖS DALIES

• Esminiai prieštaravimai

Nėra.

• Kiti klausimai

PCS 5.3 skyriuje informacijos apie įprastinius ikiklinikinio saugumo tyrimų (ūminio toksiškumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksinį, kancerogeninį poveikį) nepateikta.

Šio skyriaus informaciją būtina papildyti.

3.7. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Bibliografinių duomenų, pagrindžiančių ikiklinikinį vaistinio preparato saugumą, pakanka. Remiantis pateiktais bibliografiniais ikiklinikinių tyrimų duomenimis, galima daryti išvadą, kad vaistinio preparato naudos ir rizikos santykis ikiklinikinių požiūriu palankus.

Linopul 45 mg/ml į trachėją ir (ar) bronchus lašinama suspensija (milteliai ir tirpiklis suspensijai)13

4. KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ

(KLINIKINIO SAUGUMO IR VEIKSMINGUMO) VERTINIMAS

4.1. ĮŽANGA

Linopul 45 mg/ml į trachėją ir (ar) bronchus lašinama suspensija (milteliai ir tirpiklis suspensijai) teikiamas registracijai pagal Farmacijos įstatymo 11 str. 14 d. – pripažinto medicininio vartojimo paraišką (pripažintas medicininis vartojimas). Veiklioji vaistinio preparato medžiaga galvijų plaučių fosfolipidų frakcijos (surfaktantas) klinikinėje praktikoje yra vartojamas daugiau kaip 10 metų, veikliosios medžiagos savybės pakankamai aprašytos mokslinėje spaudoje, ES šalyse yra tos pačios farmacinės formos ir stiprumo vaistinių preparatų (Alveofact ir Infasur), todėl registracijai teikiamą vaistinį preparatą galima laikyti gerai ištirtu.

4.2. KLINIKINĖ FARMAKOKINETIKA

Vaistinio preparato farmakokinetika grindžiama publikuotais literatūros duomenimis.

Surfaktantas yra pakaitiniam gydymui vartojamas vaistinis preparatas, po sulašinimo į trachėją sukeliantis lokalų poveikį plaučiuose. Todėl įprastiniai farmakokinetikos tyrimai, susiję su sisteminiu vaistinio preparato poveikiu neaktualūs ir nėra susiję su jo veiksmingumu.

Absorbcija ir pasiskirstymas. Teisingai sulašinus į trachėją surfaktantas per kelias sekundes pasiekia alveoles ir absorbuojasi ant alveolių paviršiaus sudarydamas tokį pat paviršiaus įtempimą kaip natūralus surfaktantas. Nors teorinė mažos molekulinės masės organinių junginių sisteminės absorbcijos galimybė yra, tačiau ji neturėtų būti reikšminga klinikiniu požiūriu.

Metabolizmas ir eliminacija. Iš plaučių surfaktantas pasišalina ne patekdamas į sisteminę kraujotaką, bet dėl metabolinės degradacijos. Į trachėją sulašintas surfaktantas fagocituojamas, pakeičiamas ir išskiriamas per plaučius. Tytimai in vitro rodo, kad surfaktanto pusinės eliminacijos laikas siekia apie 30 valandų. Tiek endogeninis tiek egzogeninis surfaktantas suaugusiesiems iš alveolių pasišalina per kelias valandas. Iš nebrandžių neišnešiotų naujagimių plaučių, kuriuose stinga surfaktanto, surfaktantas pasišalina lėčiau.

Farmakokinetinė sąveika. Yra duomenų, kad surfaktantas išaktyvina įkvepiamąjį tobramiciną 9fosfolipidai išaktyviną beveik visus aminoglikozidus). Išaktyvinimas tikėtinas esant didesnei fosfolipidų koncentracijai. Neišnešiotiems naujagimiams tokios sąveikos tikybė pirmosiomis valandomis po gimimo yra mažai tikėtina.

4.3. KLINIKINĖ FARMAKODINAMIKA

Esminės biologinės natūralaus žmogaus surfaktanto savybės yra žinomos. Dėl struktūrinio plaučių nebrandumo ir surfaktanto stygiaus neišnešiotiems naujagimiams vystosi kvėpavimo sutrikimo sindromas (KSS), dar vadinamas respiracinio distreso sindromu ar hialininių membranų liga). Kvėpavimo sutrikimo sindromo pasireiškimo dažnis mažėja didėjant naujagimių nestaciniams amžiui ( naujagimiams, gimusiems 26-28 nėštumo savaitę kvėpavimo sutrikimo sindromo pasireiškimo dažnis siekia 50 proc., 30-31 savaitę gimusiems naujagimiams – 25 proc.).

Kiaulių ar galvijų plaučių surfaktantais papildomas natūralaus surfaktanto trūkumas prieš laiką gimusiems naujagimiams.

Surfaktantas sulašinamas į plaučius per trachėjos vamzdelį. Patekęs į plaučius surfaktantas atlieka natūralaus surfaktanto funkcijas. Visos reakcijos, susijusios su egzogeninio surfaktanto pateikimu į plaučius pasireiškia dėl tiesioginės egzogeninio surfaktanto baltymo ir fosfolipidų sąveikos su naujagimio alveolių ląstelių paviršiumi ir daro poveikį dujų pernašai plaučių audinyje.

4.4. KLINIKINIS SAUGUMAS

Klinikinėje santraukoje cituojamų klinikinių tyrimų duomenys rodo, kad vaistinio preparato veiklioji medžiaga specifinio pavojaus nekelia.

Didelis neišnešiotumas yra susijęs su įvairiais sveikatos sutrikimais, įskaitant infekciją, traukulius, intrakranijines kraujosruvas, nekrotizuojantį enterokolitą, kraujavimas iš plaučių, neišnešiotų naujagimių apnėjos, neišnešiotų naujagimių retinopatiją. Tyrimai parodė, kad surfaktantu gydytų ir placebo gavusių pacientų grupėse šių neišnešiotumo komplikacijų skirtumo nenustatyta ( Žr. lenteles žemiau.).

Linopul 45 mg/ml į trachėją ir (ar) bronchus lašinama suspensija (milteliai ir tirpiklis suspensijai)14

Atsižvelgiant į specifinę populiaciją, kuriai skirtas vaistinis preparatas, nenustatyta, kad gydymas surfaktantu būtų sukėlęs sunkių nepageidaujamų reiškinių. Sunkūs (galimai mirtini) šalutiniai poveikiai kvėpavimo organų veiklai dažniau pasitaikė placebo grupėje. Juos galima vertinti ne kaip tiesioginį žalingą placebo poveikį, tačiau, kaip negydymo padarinius.

Bibliografinių saugumo tyrimų duomenų, klinikinėje santraukoje pateikta pakankamai. Surfaktantas specifinio pavojaus žmogui nekelia. Šiuo metu neišnešiotų naujagimių kvėpavimo sutrikimo gydymas surfaktantu yra laikomas standartiniu gydymo metodu.

• FARMAKOLOGINIO BUDRUMO IR RIZIKOS VALDYMO SISTEMOS

Farmakologinio budrumo ir rizikos valdymo sistemos kompanijoje įdiegtos ir veikia tinkamai.

• KLINIKINIS VEIKSMINGUMAS

Kadangi vaistinis preparatas teikiamas registracijai pagal 2001/83/EC direktyvos 10a straipsnį (pripažintas medicininis vartojimas), nuosavų vaistinio preparato veiksmingumo tyrimų pareiškėjas nepateikia. Vaistinio preparato veiksmingumas grindžiamas publikuotais literatūros duomenimis.

Klinikinėje santraukoje pateikta veiksmingumo tyrimų apžvalga, bibliografiniais duomenimis grindžianti vaistinio preparato veiksmingumą kvėpavimo sutrikimo sindromo prevencijai ir gydymui.

šiai indikacijai pagrįsti klinikinėje santraukoje pateikiama 32 klinikinių tyrimų duomenų analizė. 29 tyrimai buvo atsitiktinės parinkties, kontroliuojamieji, 3 nekontroliuojamieji. 9 kontroliuojamuosiuose tyrimuose kontrolei buvo parinktas placebas, 11 tyrimų buvo „aktyvios kontrolės“ tipo.

Tirta populiacija. 25 nėštumo savaitę ar vėliau gimę neišnešioti vyriškos ir moteriškos naujagimiai, kuriems buvo kvėpavimo sutrikimo riziką.

Daugumą klinikinių tyrimų sudarė tyrimai, kuriais buvo siekiama nustatyti šio vaistinio preparato veiksmingumą vartojant jį kvėpavimo sutrikimo sindromo prevencijai. Kitą klinikinėje santraukoje pateiktų klinikinių tyrimų dalį sudaro ir KSS gydymo tikslu vartoto surfaktanto tyrimai.

Vienas iš svarbiausių veiksmingumo klinikinių tyrimo vertinamųjų baigčių prevencijos ir gydymo tyrimuose buvo mirtingumas, kita svarbi pirminė vertinamoji baigtis buvo KSS sindromo išraiška (klinikiniai požymiai, dujų apykaitos parametrai, pvz., Pa O2 /Fi O2 ).

Antrines vertinamąsias baigtis galima suskirstyti į ilgalaikes ir trumpalaikes.

Trumpalaikės antrinės vertinamosios baigtys: komplikacijų dažnis, pvz., pneumotorakso, ar ir plaučių intersticinės emfizemos, brochopulmoninės displazijos (lėtinės plaučių ligos) , dirbtinės plaučių ventiliacijos parametrų pokyčiai, klinikiniai organų funkcijos sutrikimų požymiai (inkstų, kepenų, hematologiniai, širdies ir kraujagyslių veiklos).

Ilgalaikės antrinės vertinamosios baigtys: mirtingumas iki 6 mėnesių po gimimo, gyvenimo kokybės rodmenys, stebėjimo 12 mėnesių laikotarpiu duomenys

Dažniausi šio vaistinio preparato veiksmingumo kriterijai buvo mirtingumas dėl KSS, dujų apykaitos rodmenys, išgyvenamumas be lėtinės plaučių ligos.

Atliktų klinikinių tyrimų duomenys rodo, kad 25 30 savaičių gestacijos naujagimiams KSS prevencijai vartojant surfaktanto (šio ar kitų), reikšmingai pagerėja plaučių funkcija, padidėja išgyvenamumas be lėtinės plaučių ligos, sutrumpėja dirbtinės plaučių ventiliacijos trukmė ir gydymo naujagimių intensyvios terapijos skyriuje trukmė.

4.7. RIZIKOS IR NAUDOS SANTYKIS

4.7.1. Apibendrinantis vertinimas

Atsižvelgiant į pateiktą dokumentaciją galima daryti išvadą, kad bibliografinių duomenų, pagrindžiančių Linopul 45 mg/ml į trachėją ir (ar) bronchus lašinama suspensija (milteliai ir tirpiklis suspensijai) veiksmingumą ir saugumą visoms teikiamos indikacijos pakanka.

4.7.2. Išvada

Remiantis klinikiniais bylos duomenimis, galima daryti išvadą, kad Linopul 45 mg/ml į trachėją ir (ar) bronchus lašinama suspensija (milteliai ir tirpiklis suspensijai) naudos ir rizikos yra palankus.

Šiuo metu neišnešiotų naujagimių kvėpavimo sutrikimo gydymas surfaktantu yra laikomas standartiniu gydymo metodu.

Linopul 45 mg/ml į trachėją ir (ar) bronchus lašinama suspensija (milteliai ir tirpiklis suspensijai)15

<...>

4.10. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Nuosavų klinikinių tyrimų duomenų pareiškėjas nepateikia. Vaistinio preparato veiksmingumas ir saugumas grindžiamas bibliografiniais duomenimis .Vaistinis preparatas atitinka kriterijus, kuriais remiantis jį galima laikyti pripažinto medicininio vartojimo vaistiniu preparatu. Veiksmingumo tyrimų duomenų, pagrindžiančių rinkodaros teisei gauti teikiamas indikacijas pakanka. Šiuo metu neišnešiotų naujagimių kvėpavimo sutrikimo gydymas surfaktantu yra laikomas standartiniu gydymo metodu. Vaistinio preparato saugumas žinomas. Jo veiklioji medžiaga specifinio pavojaus populiacijai, kuriai skirtas vaistinis preparatas nekelia.

Remiantis klinikiniais bylos duomenimis, galima daryti išvadą, kad Linopul 45 mg/ml į trachėją ir (ar) bronchus lašinama suspensija (milteliai ir tirpiklis suspensijai) naudos ir rizikos santykis yra palankus.

Remiantis byloje pateiktais duomenims siūloma suteikti vaistiniam preparatui rinkodaros teisę.

Suteikiant rinkodaros teisę siūloma tvirtinti tokias indikacijas.

Neišnešiotų naujagimių kvėpavimo sutrikimo sindromo profilaktika (jei yra šio sindromo rizika) ir gydymas.

• REKOMENDUOJAMOS REGISTRACIJOS SĄLYGOS

• • Vaistinio preparato klasifikacija

Išvada

Receptinis vaistinis preparatas.

Apžvalga apie vaistinį preparatą

Linopul 45 mg/ml į trachėją ir (ar) bronchus lašinama suspensija (milteliai ir tirpiklis suspensijai) teikiamas registracijai pagal Farmacijos įstatymo 11 st. 14 d. – pripažinto medicininio vartojimo paraišką (pripažintas medicininis vartojimas). Veiklioji vaistinio preparato medžiaga galvijų plaučių fosfolipidų frakcijos (surfaktantas) klinikinėje praktikoje yra vartojamas daugiau kaip 10 metų, veikliosios medžiagos savybės pakankamai aprašytos mokslinėje spaudoje, ES šalyse yra tos pačios farmacinės formos ir stiprumo vaistinių preparatų (Alveofact ir Infasur), todėl registracijai teikiamą vaistinį preparatą galima laikyti gerai ištirtu.

Veikimo būdas ir sukeliamas poveikis

Patekęs į plaučius surfaktantas atlieka natūralaus surfaktanto funkcijas. Visos reakcijos, susijusios su egzogeninio surfaktanto pateikimu į plaučius pasireiškia dėl tiesioginės egzogeninio surfaktanto baltymo ir fosfolipidų sąveikos su naujagimio alveolių ląstelių paviršiumi ir daro poveikį dujų pernašai plaučių audinyje.

Indikacijos

Neišnešiotų naujagimių kvėpavimo sutrikimo sindromo profilaktika (jei yra šio sindromo rizika) ir gydymas.

Vartojimo metodas. Vartojamas tik į trachėją ir (ar) bronchus.

Išdavimo tvarka. Receptinis vaistas.

Linopul 45 mg/ml į trachėją ir (ar) bronchus lašinama suspensija (milteliai ir tirpiklis suspensijai)16