Cefepime MIP

Tarptautinis pavadinimas	Cefepimas
Vaisto stiprumas	1g
Vaisto forma	milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui
Grupė	Vaistinis preparatas
Pogrupis	Cheminis vaistas
Vartojimas	leisti į veną
Registracijos numeris	LT/1/14/3666
Registratorius	MIP Pharma GmbH, Vokietija
Receptinis	Receptinis
Vaistas registruotas	2014.12.23
Vaistas perregistruotas

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Cefepime MIP 1 g milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Cefepime MIP 1 g milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui:

Kiekviename flakone yra cefepimo dihidrochlorido monohidrato, atitinkančio 1 g cefepimo.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui

Balti arba gelsvi milteliai.

Paruošto tirpalo pH yra 4,0–7,0.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Cefepime MIP skirtas gydyti toliau išvardytoms sunkioms infekcinėms ligoms, kurias sukėlė cefepimui jautrūs patogeniniai mikroorganizmai (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Suaugusiesiems ir vyresniems kaip 12 metų vaikams, sveriantiems ≥ 40 kg

• Pneumonija.
• Komplikuotos šlapimo takų infekcinės ligos (įskaitant pielonefritą).
• Komplikuotos pilvo ertmės infekcinės ligos.
• Su dialize susijęs peritonitas pacientams, kuriems atliekama nuolatinė ambulatorinė peritoninė dializė (NAPD).

Suaugusiesiems

• Ūminės tulžies pūslės ir latakų infekcinės ligos.

Vaikams (nuo 2 mėnesių iki 12 metų, sveriantiems ≤ 40 kg)

• Pneumonija.
• Komplikuotos šlapimo takų infekcinės ligos (įskaitant pielonefritą).
• Bakterinis meningitas (žr. 4.4 skyrių).

Pacientų, sergančių bakteremija, pasireiškiančia ar įtariama pasireiškusia kartu su anksčiau minėtomis infekcijomis, gydymas.

Cefepimas gali būti vartojamas empiriškai gydant suaugusiųjų, paauglių ir vaikų nuo 2 mėnesių iki 12 metų febrilinę neutropeniją, kuri, kaip įtariama, kilo dėl bakterinės infekcijos. Pacientams, kurių rizika susirgti sunkiomis infekcinėmis ligomis yra didelė (pvz., pacientams, kuriems neseniai buvo persodinti kaulų čiulpai, kuriems yra hipotenzija, piktybinė kraujo liga arba kurie serga sunkia ar užsitęsusia neutropenija), antimikrobinė monoterapija gali netikti. Nėra pakankamai duomenų cefepimo monoterapijos tokiems pacientams veiksmingumui pagrįsti. Patartina taikyti kombinuotą terapiją aminoglikozidų ar glikopeptidų grupės antibiotiku, atsižvelgiant į individualaus paciento rizikos pobūdį.

Cefepimas turi būti skiriamas su kitais antibakteriniais preparatais, kai galima sukėlėjų bakterijų grupė neapsiriboja jo veikimo spektru.

Reikia atsižvelgti į oficialias tinkamo antibakterinių vaistinių preparatų vartojimo rekomendacijas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Paruoštas cefepimas gali būti vartojamas į veną kaip lėta injekcija per 3–5 minutes arba trumpa infuzija maždaug per 30 min.

Dozavimas ir vartojimo metodas priklauso nuo infekcijos pobūdžio ir sunkumo, patogenų jautrumo, inkstų funkcijos ir bendros paciento konstitucijos.

Dozavimas pacientams, kurių inkstų funkcija yra normali:

Suaugusieji ir vaikai, sunkesni negu 40 kg (apytiksliai vyresni negu 12 metų amžiaus):

Vienkartinės dozės ir dozavimo intervalas
Sunkios infekcijos: bakteremija; pneumonija; komplikuotos šlapimo takų infekcijos (įskaitant pielonefritą); ūminės tulžies pūslės ir latakų infekcijos.	Labai sunkios infekcijos: komplikuotos pilvo ertmės infekcijos; empirinis febriline neutropenija sergančių pacientų gydymas.
po 2,0 g kas 12 valandų	po 2,0 g kas 8 valandas

Kūdikiai ir vaikai (nuo 1 mėnesio iki 12 metų amžiaus ir (arba) sveriantys ≤ 40 kg, kurių inkstų funkcija normali)

Vienkartinės dozės (mg kūno svorio kg), dozavimo intervalas ir gydymo trukmė
	Sunkios infekcijos: pneumonija; komplikuotos šlapimo takų infekcijos (įskaitant pielonefritą).	Labai sunkios infekcijos: bakteremija; bakterinis meningitas; empirinis febriline neutropenija sergančių pacientų gydymas.
Vyresni negu 2 mėnesių amžiaus vaikai, sveriantys ≤ 40 kg:	50 mg vienam kūno svorio kg kas 12 valandų Sunkesnės infekcijos: 50 mg vienam kūno svorio kg kas 8 valandas 10 dienų	50 mg vienam kūno svorio kg kas 8 valandas 7–10 dienų
Kūdikiai nuo 1 iki mažiau kaip 2 mėnesių amžiaus:	30 mg vienam kūno svorio kg kas 12 valandų Sunkesnės infekcijos: 30 mg vienam kūno svorio kg kas 8 valandas 10 dienų	30 mg vienam kūno svorio kg kas 8 valandas 7–10 dienų

Patirtis gydant jaunesnius negu 2 mėnesių amžiaus vaikus yra ribota. Dozavimo rekomendacijos (30 mg vienam kūno svorio kg kas 12 arba 8 valandas) buvo sudarytos remiantis vyresnių negu 2 mėnesių amžiaus vaikų farmakokinetiniais duomenimis ir tinka kūdikiams nuo 1 mėnesio iki mažiau negu 2 mėnesių amžiaus.

Vaikams, sveriantiems > 40 kg, taikomos suaugusiųjų dozavimo rekomendacijos.

Vyresniems negu 12 metų amžiaus pacientams, kurių kūno svoris < 40 kg, taikomos jaunesnių pacientų, kurių kūno svoris < 40 kg, dozavimo rekomendacijos.

Didžiausia rekomenduojama paros dozė – po 2 g kas 8 valandas – kaip ir suaugusiesiems, neturėtų būti viršijama.

Dozavimas pacientams, kurių inkstų funkcija yra sutrikusi:

Pacientams, kurių inkstų funkcija yra sutrikusi, cefepimo dozė turėtų būti koreguojama siekiant kompensuoti lėtesnę eliminaciją per inkstus.

Suaugusieji ir paaugliai (> 12 metų amžiaus ir sveriantys daugiau kaip 40 kg):

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi lengvai ar vidutiniškai, rekomenduojama pradinė 2,0 g cefepimo dozė.

Šioje lentelėje nurodoma tokia palaikomoji dozė:

Kreatinino klirensas [ml/min.]	Rekomenduojama palaikomoji dozė: vienkartinės dozės ir vartojimo intervalas
	Sunkios infekcijos: bakteremija; pneumonija; komplikuotos šlapimo takų infekcijos (įskaitant pielonefritą); ūminės tulžies pūslės ir latakų infekcijos.	Labai sunkios infekcijos: komplikuotos pilvo ertmės infekcijos; empirinis febriline neutropenija sergančių pacientų gydymas.
> 50 (įprasta dozė, koreguoti nereikia)	po 2 g kas 12 val.	po 2 g kas 8 val.
30–50	po 2 g kas 24 val.	po 2 g kas 12 val.
11–29	po 1 g kas 24 val.	po 2 g kas 24 val.
≤ 10	po 0,5 g kas 24 val.	po 1 g kas 24 val.

Dializuojamiems pacientams:

Maždaug 68 % cefepimo, dializės pradžioje esančio hemodializuojamų pacientų organizme, bus pašalinta per 3 dializės valandas. Farmakokinetinis modeliavimas rodo, kad šiems pacientams dozė turi būti sumažinta. Rekomenduojamos šios dozės:

įsotinamoji 1 g dozė pirmą gydymo cefepimu parą, paskui 500 mg per parą, išskyrus febrilinės neutropenijos atveju, kuriuo rekomenduojama 1 g per parą dozė.

Dializės dienomis cefepimas turėtų būti vartojamas po dializės kurso. Jeigu įmanoma, cefepimas turėtų būti vartojamas kiekvieną dieną tuo pačiu metu.

Pacientams, kuriems yra atliekama nuolatinė ambulatorinė peritoninė dializė (NAPD), rekomenduojamos tokios dozės:

• po 1 g cefepimo kas 48 valandas sergant sunkiomis infekcijomis (bakteremija, pneumonija, komplikuotomis šlapimo takų infekcijomis (įskaitant pielonefritą), ūminėmis tulžies pūslės ir latakų infekcijomis);
• po 2 g cefepimo kas 48 valandas sergant labai sunkiomis infekcijomis (pilvo ertmės infekcijomis, peritonitu, empiriškai gydant febriline neutropenija sergančius pacientus).

Kūdikiams nuo 1 mėnesio ir vaikams iki 12 metų amžiaus, sveriantiems ≤ 40 kg

50 mg vienam kūno svorio kilogramui dozė pacientams nuo 2 mėnesių iki 12 metų (žr. 5.2 skyrių) amžiaus ir 30 mg vienam kūno svorio kilogramui dozė kūdikiams nuo 1 iki 2 mėnesių amžiaus yra lygintina su 2 g doze suaugusiesiems, įskaitant tokį patį dozavimo intervalų pratęsimą, kaip parodyta lentelėje.

Vaikams nuo 2 mėnesių amžiaus, iki 40 kg kūno svorio (apytiksliai 12 metų)

Vienkartinės dozės (mg kūno svorio kg) ir dozavimo intervalas
Kreatinino klirensas [ml/min.]	Sunkios infekcijos: pneumonija; komplikuotos šlapimo takų infekcijos (įskaitant pielonefritą);	Labai sunkios infekcijos: bakteremija; bakterinis meningitas; empirinis febriline neutropenija sergančių pacientų gydymas.
> 50 (įprasta dozė, koreguoti nereikia)	50 mg kūno svorio kg kas 12 val.	50 mg kūno svorio kg kas 8 val.
30–50	50 mg vienam kūno svorio kg kas 24 val.	50 mg vienam kūno svorio kg kas 12 val.
11–29	25 mg vienam kūno svorio kg kas 24 val.	50 mg vienam kūno svorio kg kas 24 val.
≤ 10	12,5 mg vienam kūno svorio kg kas 24 val.	25 mg vienam kūno svorio kg kas 24 val.

Kūdikiams nuo 1 iki mažiau kaip 2 mėnesių amžiaus

Vienkartinės dozės (mg/kg kūno svorio) ir dozavimo intervalas
Kreatinino klirensas [ml/min.]	Sunkios infekcijos: pneumonija; komplikuotos šlapimo takų infekcijos (įskaitant pielonefritą);	Labai sunkios infekcijos: bakteremija; bakterinis meningitas; empirinis febriline neutropenija sergančių pacientų gydymas.
> 50 (įprasta dozė, koreguoti nereikia)	30 mg vienam kūno svorio kg kas 12 val.	30 mg vienam kūno svorio kg kas 8 val.
30–50	30 mg vienam kūno svorio kg kas 24 val.	30 mg vienam kūno svorio kg kas 12 val.
11–29	15 mg vienam kūno svorio kg kas 24 val.	30 mg vienam kūno svorio kg kas 24 val.
≤ 10	7,5 mg vienam kūno svorio kg kas 24 val.	15 mg vienam kūno svorio kg kas 24 val.

Sutrikusi kepenų funkcija:

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Senyviems pacientams:

Kadangi yra didesnė rizika, kad senyvų pacientų inkstų funkcija bus susilpnėjusi, dozė turėtų būti parenkama atsargiai ir paciento inkstų funkcija turėtų būti nuolat stebima. Jeigu inkstų funkcija yra susilpnėjusi, rekomenduojama pakoreguoti dozę (žr. 4.4 skyrių).

Gydymo trukmė

Įprasta gydymo trukmė yra 7–10 dienų. Apskritai per vieną gydymo kursą cefepimas turėtų būti vartojamas ne trumpiau kaip 7 dienas ir ne ilgiau kaip 14 dienų. Empiriškai gydant febrilinę neutropeniją, įprasta terapijos trukmė yra 7 dienos arba kol išnyks neutropenija.

Vartojimo metodas

Tinkamai paruoštas cefepimas gali būti sušvirkščiamas kaip tiesioginė intraveninė injekcija per 3–5 minutes arba į infuzijos rinkinio vamzdelį, kol pacientui lašinamas suderinamas intraveninis skystis, arba kaip intraveninė infuzija per 30 minučių. Informacija apie nesuderinamumą ir vaistinio preparato ruošimo prieš vartojant instrukcija pateikta 6.2 ir 6.6 skyriuose.

4.3 Kontraindikacijos

Cefepimą draudžiama vartoti pacientams, kuriems anksčiau yra pasireiškęs padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai, cefalosporinų klasės antibiotikams, penicilinams ar kitiems beta laktamų antibiotikams (monobaktamams ir karbapenemams).

Kadangi preparato sudėtyje yra L-arginino, jo negali vartoti pacientai, kurių jautrumas L-argininui yra padidėjęs ir kuriems yra acidozė. Todėl hiperkalemijos atvejais rekomenduojama šį preparatą skirti atsargiai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Įspėjimai

Padidėjusio jautrumo reakcijos

Kaip ir visų beta laktamų antibakterinių preparatų atveju, buvo pranešta apie sunkias ir kartais mirtinas padidėjusio jautrumo reakcijas. Pasireiškus sunkiai padidėjusio jautrumo reakcijai, gydymas cefepimu turi būti tuoj pat nutrauktas ir imtasi tinkamų neatidėliotinų priemonių.

Prieš pradedant gydyti reikia tiksliai išsiaiškinti, ar pacientui buvo pasireiškusios padidėjusio jautrumo reakcijos į cefepimą, beta laktamus ar kitus vaistinius preparatus. 10 % atvejų yra kryžminis reaktyvumas tarp padidėjusio jautrumo penicilinui ir cefalosporinams.

Cefepimas turėtų būti skiriamas atsargiai pacientams, sirgusiems astma ar alergine diateze. Pirmą kartą vartojantis cefepimą pacientas turi būti atidžiai stebimas.

Inkstų sutrikimas

Pacientams, kurių inkstų funkcija yra sutrikusi, pavyzdžiui, dėl inkstų nepakankamumo sumažėjęs šlapimo išskyrimas (kreatinino klirensas ≤ 50 ml/min.), arba jie serga kitomis ligomis, kurios gali pabloginti inkstų funkciją, cefepimo dozė turi būti koreguojama siekiant kompensuoti lėtesnį eliminacijos per inkstus greitį. Kadangi pacientų, kurie serga inkstų nepakankamumu arba kitomis ligomis, kurios gali pabloginti inkstų funkciją, serume nuo įprastų dozių gali susidaryti didelės antibiotikų koncentracijos ir tokios likti ilgai, šiems pacientams skiriant cefepimo palaikomoji dozė turi būti sumažinta. Nuolat vartojamos dozės turi būti nustatomos atsižvelgiant į inkstų sutrikimo laipsnį, infekcijos sunkumą ir sukėlėjų jautrumą (žr. 4.2 skyrių „Dozavimas ir vartojimo metodas“ ir 5.2 skyrių „Farmakokinetinės savybės“). Saugumo stebėjimo metu po vaistinio preparato pateikimo į rinką pranešta apie šiuos sunkius nepageidaujamus reiškinius: grįžtamąją encefalopatiją (sąmonės sutrikimą, įskaitant sumišimą, haliucinacijas, stuporą ir komą), miokloniją, traukulius (įskaitant nekonvulsinę epilepsinę būklę) ir (arba) inkstų nepakankamumą (žr. 4.8 skyrių „Nepageidaujamas poveikis“). Dauguma atvejų pasireiškė pacientams, kurių inkstų funkcija buvo sutrikusi ir kurie vartojo didesnes nei rekomenduojama cefepimo dozes.

Apskritai neurotoksiškumo simptomai išnyko nustojus vartoti cefepimą ir (arba) po hemodializės, tačiau kai kurie atvejai baigėsi mirtimi.

Inkstų funkcija turi būti atidžiai stebima, jeigu nefrotoksiškai galintys veikti vaistai, pavyzdžiui, aminoglikozidai ir stiprūs diuretikai, yra vartojami su cefepimu.

Specialios vartojimo sąlygos

Pranešama apie su Clostridium difficile susijusį viduriavimą (CDAD) vartojant beveik visus antibakterinius preparatus, taip pat ir cefepimą. Jo sunkumas gali svyruoti nuo lengvo viduriavimo iki mirtino kolito. Reikia turėti omenyje CDAD galimybę visiems pacientams, kurie viduriuoja pavartoję antibiotikų. Reikalinga tiksli ligos istorija nuo to laiko, kai pranešama apie CDAD, atsiradusį per du mėnesius nuo antibakterinių preparatų pavartojimo. Įtarus ar patvirtinus CDAD, gali reikėti nustoti vartoti antibiotikus, vartojamus ne nuo C. difficile.

Vartojant cefepimą, kaip ir kitus antibiotikus, gali atsirasti per didelis atsparių organizmų kiekis. Jeigu gydant išsivystytų superinfekcija, būtina imtis atitinkamų priemonių.

Vartojimas senyviems pacientams

Iš daugiau kaip 6400 suaugusiųjų, gydytų cefepimu e klinikiniuose tyrimuose, 35 % buvo 65 metų amžiaus ar vyresni, o 16 % buvo 75 metų amžiaus ar vyresni. Klinikinis veiksmingumas ir saugumas senyviems pacientams, kurie klinikiniuose tyrimuose gavo įprastą rekomenduojamą suaugusiojo dozę, buvo panašus į klinikinį veiksmingumą ir saugumą suaugusiems (ne senyviems) pacientams, jeigu pacientų inkstų funkcija nebuvo sutrikusi. Pusinės eliminacijos iš organizmo laikas buvo vidutiniškai ilgesnis ir inkstų klirenso vertės buvo mažesnės palyginti su jaunesnių pacientų. Rekomenduojama pakoreguoti dozę, jeigu inkstų funkcija yra pablogėjusi (žr. 4.2 skyrių „Dozavimas ir vartojimo metodas“ ir 5.2 skyrių „Farmakokinetinės savybės“).

Žinoma, kad cefepimas daugiausiai šalinamas per inkstus, ir toksinių reakcijų į šį vaistą rizika gali būti didesnė pacientams, kurių inkstų funkcija yra sutrikusi. Kadangi labiau tikėtina, kad senyvų pacientų inkstų funkcija bus sutrikusi, turi būti atsargiai parenkama dozė ir stebima inkstų funkcija (žr. 4.8 skyrių „Nepageidaujamas poveikis“ ir 5.2 skyrių „Farmakokinetinės savybės“). Senyviems pacientams, kurių inkstų funkcija buvo sutrikusi ir kuriems buvo duota įprasta cefepimo dozė, pasireiškė sunkūs nepageidaujami reiškiniai, įskaitant grįžtamąją encefalopatiją (sąmonės sutrikimas, įskaitant sumišimą, haliucinacijas, stuporą ir komą), miokloniją, traukulius (įskaitant nekonvulsinę epilepsinę būklę) ir (arba) inkstų nepakankamumą (žr. 4.8 skyrių „Nepageidaujamas poveikis“).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos su kitais vaistiniais preparatais tyrimų nebuvo atlikta.

Buvo nustatyta teigiama Kumbso reakcija be hemodializės pacientams, vartojantiems cefepimą du kartus per parą, organizme (žr. 4.8 skyrių).

Gliukozės šlapime nustatymo rezultatas gali būti klaidingai teigiamas, todėl rekomenduojama taikyti gliukozės oksidazės metodą.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Reprodukciniai pelių, žiurkių ir triušių tyrimai nepateikė vaisiaus pažeidimo įrodymų, tačiau nebuvo atlikta tinkamų ir gerai kontroliuojamų tyrimų su nėščiomis moterimis. Kadangi gyvūnų reprodukcijos tyrimai ne visada nusako galimą žmogaus organizmo reakciją, šį vaistą galima vartoti nėštumo laikotarpiu tik esant būtinybei.

Žindymas

Labai maža cefepimo koncentracija išskiriama į motinos pieną. Skirti cefepimo žindančiai moteriai reikia apdairiai, paskui kūdikis turi būti atidžiai stebimas.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Vaistinio preparato poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus nebuvo tirtas. Tačiau galimos nepageidaujamos reakcijos, tokios kaip pakitusi sąmonės būsena, svaigulys, sumišimas arba haliucinacijos, gali daryti poveikį gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus (žr. 4.4 skyrių "Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės", 4.8 skyrių "Nepageidaujamas poveikis" ir 4.9 skyrių "Perdozavimas").

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujami poveikiai skirstomi į šias kategorijas pagal organų sistemų klases, MedDRA terminologiją ir MedDRA dažnį: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1000 iki ≤1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki ≤1/1000), labai reti (≤1/10 000) ir dažnis nežinomas (iš turimų duomenų dažnis negali būti nustatytas).

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Lentelė: Nepageidaujamos reakcijos į vaistą atliekant klinikinius tyrimus ir pateikus vaistą į rinką

Organų sistemų klasė	Dažnis	MedDRA terminas
Infekcijos ir infestacijos	Nedažni	Burnos kandidozė, makšties infekcija
	Reti	Kandidozė

Kraujo ir limfinės sistemos	Labai dažni	Teigiamas Kumbso testas
sutrikimai
	Dažni	Pailgėjęs protrombino laikas, pailgėjęs
		dalinis tromboplastino laikas,
		anemija, eozinofilija
	Nedažni	Trombocitopenija, leukopenija,
		neutropenija
	Dažnis nežinomas	Aplazinė anemijaa, hemolizinė
		anemijaa, agranulocitozė
Imuninės sistemos sutrikimai	Reti	Anafilaksinė reakcija
	Dažnis nežinomas	Anafilaksinis šokas
Metabolizmo ir mitybos	Dažnis nežinomas	Klaidingai teigiama šlapimo gliukozė
sutrikimai
Psichikos sutrikimai	Dažnis nežinomas	Sumišimo būsena, haliucinacijos
Nervų sistemos sutrikimai	Nedažni	Galvos skausmas
	Reti	Traukuliai, parestezija, disgeuzija,
		svaigulys
	Dažnis nežinomas	Koma, stuporas, encefalopatija, pakitusi
		sąmonės būsena, mioklonija
Kraujagyslių sutrikimai	Dažni	Infuzijos vietos flebitas
	Reti	Vazodilatacija
	Dažnis nežinomas	Hemoragijaa
Kvėpavimo, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai	Reti	Dusulys
Virškinimo trakto sutrikimai	Dažni	Viduriavimas
	Nedažni	Pseudomembraninis kolitas, kolitas,
		pykinimas, vėmimas
	Reti	Pilvo skausmas, vidurių užkietėjimas
	Dažnis nežinomas	Virškinimo trakto sutrikimas
Kepenų ir tulžies latakų sutrikimai	Dažni	Padidėjusi alanino aminotransferazės koncentracija,
		padidėjusi aspartato aminotransferazės koncentracija,
		padidėjusi kraujo bilirubino koncentracija
Odos ir poodinio audinio	Dažni	Bėrimas
sutrikimai	Nedažni	Eritema, dilgėlinė, niežulys
	Dažnis nežinomas	Toksinė epidermio nekrolizėa, Stivenso-
		Džonsono (Stevens-Johnson) sindromasa,
		daugiaformė eritemaa
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai	Nedažni	Padidėjusi kraujo šlapalo koncentracija, padidėjusi
		kraujo kreatinino koncentracija
	Dažnis nežinomas	Inkstų nepakankamumas, toksinė nefropatijaa

Lytinės sistemos ir krūties	Reti	Lytinių organų niežėjimas
sutrikimai
Bendrieji sutrikimai ir	Dažni	Infuzijos vietos reakcija, injekcijos vietos
vartojimo vietos pažeidimai		skausmas, injekcijos vietos uždegimas
	Nedažni	Karščiavimas, infuzijos vietos uždegimas
	Reti	Šaltkrėtis
Tyrimai	Dažni	Padidėjusi šarminės fosfatazės koncentracija

^a Nepageidaujamos reakcijos, kurios paprastai priskiriamos kitiems klasės junginiams.

Vaikų populiacija

Cefepimo saugumo charakteristikos kūdikiams ir vaikams yra panašios į suaugusiųjų. Dažniausias nepageidaujamas reiškinys, kuris, manoma, yra susijęs su cefepimu, klinikinių tyrimų metu buvo bėrimas.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Sunkiai perdozavus, ypač pacientams, kurių inkstų funkcija yra sutrikusi, hemodializė padės pašalinti cefepimą iš organizmo; peritoninė dializė yra nevertinga. Pasitaikė atsitiktinių perdozavimo atvejų pacientams, kurių inkstų funkcija yra sutrikusi, davus dideles dozes (žr. 4.2 skyrių „Dozavimas ir vartojimo metodas“ ir 4.4 skyrių „Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės“). Perdozavimo simptomai yra encefalopatija (sąmonės sutrikimas, įskaitant sumišimą, haliucinacijas, stuporą ir komą), mioklonija ir traukuliai (žr. 4.8 skyrių).

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – ketvirtosios kartos cefalosporinas; ATC kodas: J01DE01.

Veikimo mechanizmas

Cefepimo veikimo mechanizmas pagrįstas bakterijų ląstelių sienelių sintezės slopinimu (augimo fazėje) slopinant peniciliną surišančius baltymus (PBP), t. y. transpeptidazes. Rezultatas yra baktericidinis veikimas.

Farmakodinamikos ir farmakokinetikos santykis

Veiksmingumas labiausiai priklauso nuo laiko, per kurį vaisto koncentracija viršija patogeno minimalią slopinamąją koncentraciją (MSK), trukmės.

Atsparumo mechanizmas

Cefepimas silpnai jungiasi su chromosomose koduojamomis beta laktamazėmis ir yra labai atsparus daugelio beta laktamazių hidrolizei.

Bakterijų atsparumas cefepimui gali atsirasti dėl vieno ar kelių mechanizmų:

• sumažėjęs peniciliną surišančių baltymų afinitetas cefepimui,
• beta laktamazių, kurios geba veiksmingai hidrolizuoti cefepimą (pvz., kelių plataus veikimo ir chromosominės kilmės beta laktamazių), produkcija,
• išorinės membranos nepralaidumas, ribojantis cefepimo galimybę pasiekti peniciliną surišančius baltymus gramneigiamuose organizmuose,
• veikliųjų medžiagų šalinimo siurbliai.

Tarp cefepimo ir kitų cefalosporinų bei penicilinų yra dalinis arba visiškas kryžminis atsparumas.

Cefepimo bandymai atliekami naudojant etaloninę skiedimo seriją. Jautrioms ir atsparioms padermėms nustatytos šios minimalios slopinamosios koncentracijos:

EUCAST (Europos jautrumo antimikrobiniams vaistams tyrimų komiteto) ribinės vertės (2014-01-01)

Patogenas	Jautrus	Atsparus
Enterobacteriaceae	≤ 1 mg/l	> 4 mg/l
Pseudomonas spp.	≤ 8 mg/l 1	> 8 mg/l
Staphylococcus spp.	pastaba 2	pastaba 2
Streptococcus (A, B, C, G grupės)	pastaba 3	pastaba 3
Streptococcus pneumoniae	≤ 1 mg/l 4	> 2 mg/l
Viridans grupės streptokokai	≤ 0,5 mg/l	> 0,5 mg/l
Haemophilus influenzae	≤ 0,25 mg/l 4	> 0,25 mg/l
Moraxella catarrhalis	≤ 4 mg/l	> 4 mg/l
FK/FD (su padermėmis nesusijusios) ribinės vertės 5	≤ 4 mg/l	> 8 mg/l

1 Ribinės vertės susijusios su gydymu didelėmis dozėmis.

2 Stafilokokų jautrumas cefalosporinams nustatomas pagal jautrumą cefoksitinui, išskyrus ceftazidimą, cefiksimą ir ceftibuteną, kuriems ribinės vertės nenustatytos ir jų nereikėtų skirti stafilokokinėms infekcijoms gydyti.

3 A, B, C ir G grupių streptokokų jautrumas cefalosporinams nustatomas pagal jautrumą benzilpenicilinui.

4 Izoliatai, kurių mažiausia slopinamoji koncentracija (MSK) yra didesnė už jautrumo ribinę vertę, yra labai reti arba apie juos dar nepranešta. Identifikavimas ir antimikrobinio jautrumo tyrimai dėl bet kurių iš tokių izoliatų turi būti pakartoti ir, gavus patvirtinančius rezultatus, izoliatas turi būti siunčiamas į atitinkamą laboratoriją. Kol nėra patvirtintų izoliatų, kurių mažiausia slopinamoji koncentracija (MSK) didesnė negu dabartinė atsparumo ribinė vertė, klinikinio atsako įrodymų, apie juos pranešama kaip apie atsparius.

5 Ribinės vertės taikomos 2 g x 2 paros intraveninei dozei ir didelei dozei – mažiausiai 2 g x 3.

Jautrumas

Kai kurių rūšių įgyto atsparumo paplitimas gali skirtis pagal geografinę padėtį ir laiką, todėl pageidautina atsižvelgti į vietinę informaciją apie atsparumą, ypač gydant sunkias infekcijas. Kai atsparumo paplitimas yra žinomas ir preparato veiksmingumas esant bent kelių tipų infekcijai abejotinas, rekomenduojama pasitarti su ekspertu.

Cefepimas paprastai yra veiksmingas prieš šiuos mikroorganizmus in vitro (duomenys: 2012 m. gruodžio mėn.).

Dažniausiai jautrios rūšys

Aerobiniai gramteigiami mikroorganizmai

Staphylococcus aureus (jautri meticilinui)

Streptococcus pneumoniae (įskaitant penicilinui atsparias rūšis) °

Streptococcus pyogenes °

Aerobiniai gramneigiami mikroorganizmai

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis °

Morganella morganii

Proteus mirabilis %

Proteus vulgaris °

Serratia liquefaciens °

Serratia marcescens

Rūšys, kurios gali įgyti atsparumą vartojant cefepimą

Aerobiniai gramteigiami mikroorganizmai

Staphylococcus aureus 3

Staphylococcus epidermidis +

Staphylococcus haemolyticus+

Staphylococcus hominis+

Aerobiniai gramneigiami mikroorganizmai

Acinetobacter baumannii

Enterobacter cloacae

Escherichia coli%

Klebsiella oxytoca %

Klebsiella pneumoniae%

Pseudomonas aeruginosa

Iš prigimties atsparūs organizmai

Aerobiniai gramteigiami mikroorganizmai

Enterococcus spp.

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus (atsparūs meticilinui)

Aerobiniai gramneigiami mikroorganizmai

Stenotrophomonas maltophilia

Anaerobiniai mikroorganizmai

Bacteroides fragilis

Clostridium difficile

Kiti mikroorganizmai

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Legionella spp.

Mycoplasma spp.

° Lentelės paskelbimo metu naujausių duomenų nebuvo. Jautrumas nustatomas pagal pirminės literatūros, norminių veikalų ir gydymo rekomendacijas.

⁺ Atsparumo dažnis yra daugiau kaip 50 % bent viename regione.

^% Platesnio spektro beta laktamazes (ESBL) gaminančios rūšys visada atsparios.

³ Ambulatorinėje aplinkoje atsparumo dažnis yra < 10 %.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Cefepimo farmakokinetinės savybės yra tiesinės diapazone nuo 250 mg iki 2 g i. v.; jos nekinta priklausomai nuo gydymo trukmės.

Absorbcija

Sveikiems savanoriams sulašinus į veną 2 g per 30 minučių, didžiausia koncentracija plazmoje (C_max) buvo 126–193 μg/ml.

Pasiskirstymas

Cefepimas gerai pasiskirsto organizmo skysčiuose ir audiniuose. Diapazone nuo 250 mg iki 2 g santykinis cefepimo pasiskirstymas audiniuose nekinta priklausomai nuo suvartotos dozės. Vidutinis pusiausvyrinis pasiskirstymo tūris yra 18 l. Nėra įrodymų apie kaupimąsi sveikų asmenų organizme, vartojant dozes iki 2 g į veną 8 valandų intervalais 9 dienas. Cefepimo jungimasis su serumo baltymais yra < 19 % ir nepriklauso nuo koncentracijos serume. Vidutinis pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 2 valandos.

Biotransformacija

Cefepimas šiek tiek metabolizuojamas. Pirminis šlapimo metabolitas yra N-metilpirolidino oksidas, tretinis aminas, kuriam sunaudojama tik apie 7 % dozės.

Eliminacija

Vidutinis viso organizmo klirensas yra 120 ml/min. Vidutinis cefepimo klirensas inkstuose yra 110 ml/min.; tai rodo, kad cefepimas šalinamas beveik tik inkstų mechanizmais, daugiausia glomerulų filtracija. Nepakitusio cefepimo kiekis šlapime yra maždaug 85 % dozės, todėl šlapime yra didelė cefepimo koncentracija. Suvartojus 500 mg cefepimo į veną, cefepimo plazmoje neaptikta po 12 valandų, o šlapime – po 16 valandų.

Senyvi pacientai:

Ištirtas cefepimo pasiskirstymas senyvų vyrų ir moterų (> 65 metų) organizmuose. Cefepimo saugumas ir veiksmingumas senyviems pacientams yra panašus į suaugusiųjų, tačiau senyvų pacientų organizmuose pastebėtas šiek tiek ilgesnis pusinės eliminacijos laikas ir mažesnės inkstų klirenso vertės. Esant inkstų funkcijos sutrikimui reikalinga dozės korekcija (žr. 4.2 skyriuje „Dozavimas ir vartojimo metodas“ – Suaugusieji, kurių inkstų funkcija yra sutrikusi ir 4.4 skyriuje „Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės“ – Senyvi pacientai).

Vaikų populiacija:

Įvertinta vienkartinių ir kartotinių cefepimo dozių farmakokinetika nuo 2 mėnesių iki 16 metų amžiaus pacientams, kuriems 50 mg kūno svorio kilogramui dozės buvo sulašintos į veną infuzijos būdu; kartotinės dozės buvo vartojamos kas 8 valandas arba 12 valandų mažiausiai 48 valandų laikotarpiu.

Po pirmos dozės vidutinė cefepimo koncentracija plazmoje buvo panaši į pusiausvyrinę, o pavartojus papildomų dozių pastebėta nedidelė akumuliacija.

Kitų farmakokinetikos parametrų vertės, nustatytos po pirmos dozės ir pusiausvyros būsenoje kūdikiams ir vaikams, nesiskyrė, nepriklausomai nuo dozavimo plano (kas 12 valandų ar kas 8 valandas). Farmakokinetikos vertės nesiskyrė nei įvairaus amžiaus pacientų, nei vyrų ir moterų.

Suvartojus vienkartinę dozę į veną, vidutinis bendras organizmo klirensas buvo 3,3 ml/min. kūno svorio kg, o pasiskirstymo tūris – 0,3 l kūno svorio kg. Bendras vidutinis pusinės eliminacijos laikas buvo 1,7 valandos. Nepakitusio cefepimo kiekis šlapime buvo 60,4 % suvartotos dozės, o inkstų klirensas buvo pagrindinis šalinimo būdas, vidutinė jo vertė – 2,0 ml/min. kūno svorio kg.

Sutrikusi inkstų funkcija:

Tyrimai, kurių objektas buvo įvairaus laipsnio inkstų funkcijos nepakankamumas, parodė reikšmingą pusinės eliminacijos laiko pailgėjimą. Tarp pacientų, kurių inkstų funkcija yra sutrikusi, individualus organizmo klirenso ir kreatinino klirenso yra tiesioginė priklausomybė.

Dializuojamų pacientų vidutinis pusinės eliminacijos laikas yra 13 valandų (hemodializė) ir 19 valandų nuolatinės ambulatorinės peritoninės dializės atveju.

Sutrikusi kepenų funkcija

Pacientų, kurie serga cistine fibroze ir kurių kepenų funkcija yra sutrikusi, organizmuose suvartojus vienkartinę 1 g dozę cefepimo kinetika nepakito. Tad dozės koreguoti nereikia.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Nors nebuvo atlikta ilgalaikių tyrimų su gyvūnais, siekiant įvertinti kancerogeninio poveikio galimybę, in vivo ir in vitro tyrimai parodė, kad cefepimas nėra genotoksiškas.

Tyrimai su gyvūnais parodė, kad iki 10 kartų didesnės paros dozės, nei žmonėms rekomenduojama, neturi tiesioginio ar netiesioginio žalingo poveikio reprodukcijai, embriono ar vaisiaus vystymuisi, nėštumo trukmei, perinataliniam ir postnataliniam vystymuisi.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

L-argininas

6.2 Nesuderinamumas

Cefepime MIP tirpalų negalima maišyti su šiais antibiotikais: metronidazolu, vankomicinu, gentamicinu, tobramicino sulfatu ir netilmicino sulfatu, nes gali kilti fizinis ar cheminis nesuderinamumas. Jeigu būtų skiriama kartu gydytis šiais vaistiniais preparatais, šios medžiagos turėtų būti vartojamos atskirai.

Prieš vartojant visus parenterinius preparatus reikia apžiūrėti, ar nėra dalelių.

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus nurodytus 6.6 skyriuje.

6.3 Tinkamumo laikas

27 mėnesiai

Paruošto tirpalo tinkamumo laikas

Cheminis ir fizinis stabilumas išlieka 2 valandas 25 °C temperatūroje ir 24 valandas 2 °C –8 °C temperatūroje. Mikrobiologiniu požiūriu preparatas turi būti vartojamas nedelsiant. Nesuvartojus nedelsiant, paruošto tirpalo laikymo trukmė ir sąlygos iki vartojimo yra vartotojo atsakomybė.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti žemesnėje kaip 30°C temperatūroje. Flakoną laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Paruošto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Cefepime MIP 1 g yra tiekiamas 15 ml bespalviais I tipo stiklo flakonais, kurie yra užkimšti bromobutilo gumos kamščiais ir uždengti nuplėšiamais dangteliais ir kuriuose yra balti arba gelsvi milteliai.

Cefepime MIP 2 g yra tiekiamas 50 ml bespalviais II tipo stiklo flakonais su bromobutilo gumos kamščiais ir nuplėšiamais dangteliais.

Pakuotės dydis: 1, 5 arba 10 flakonų pakuotėje.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Kaip paruošti injekcinį tirpalą, skirtą leisti į veną

Flakono turinys ištirpinamas 10 ml tirpiklio, kaip nurodyta toliau esančioje lentelėje. Paruoštas tirpalas lėtai per 3–5 minutes suleidžiamas arba tiesiai į veną, arba tiesiai į infuzinės sistemos kaniulę, kol pacientui atliekama suderinamo intraveninio tirpalo infuzija.

Kaip paruošti infuzinį tirpalą, skirtą leisti į veną

Ruošdami intraveninę infuziją, paruoškite 1 g arba 2 g cefepimo tirpalo, kaip nurodyta anksčiau leisti tiesiai į veną, ir reikiamą kiekį pagaminto tirpalo įpilkite į talpą su suderinamu intraveniniu skysčiu (rekomenduojamas galutinis tūris – apie 40–50 ml). Paruoštas tirpalas turi būti vartojamas maždaug 30 minučių.

Šioje lentelėje pateikiama ruošimo instrukcija:

Dozė ir vartojimo būdas	Tirpiklis [ml]	Galutinis tūris [ml]	Koncentracija (apytikslė, mg/ml)
1 g į veną	10,0	11,4	90
2 g į veną	10,0	12,8	160

Suderinamumas su intraveniniais skysčiais

Tirpalui ruošti tinka šie tirpikliai:

• injekcinis vanduo,
• 50 mg/ml (5 %) gliukozės tirpalas,
• 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido tirpalas.

Turi būti tirpinama ir skiedžiama aseptinėmis sąlygomis. Įpilkite rekomenduojamą kiekį tirpinamojo tirpalo ir švelniai kratykite flakono turinį, kol jis visiškai ištirps.

Tik vienkartiniam vartojimui. Nesuvartotas tirpalas turi būti išmetamas. Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

Žr. 6.2 skyrių dėl nesuderinamumo.

Prieš vartojimą flakoną apžiūrėkite. Tirpalą galima vartoti tik tuo atveju, jeigu jame nėra dalelių.

Vartokite tik skaidrius tirpalus.

Kaip ir kitų cefalosporinų, cefepimo tirpalai gali būti geltonos ar gintaro spalvos, priklausomai nuo laikymo sąlygų. Tačiau tai neturi neigiamos įtakos preparato poveikiui.