NO-SPA forte

Drotaverinas, 80mg, plėvele dengtos tabletės

Vartojimas: vartoti per burną
Registratorius: SANOFI-AVENTIS LIETUVA, UAB, Lietuva
Receptinis: Receptinis

Sudedamosios medžiagos: Drotaverinas

Forma patvirtinta

Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos

prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2010 m. vasario 3 d. įsakymu Nr. 1A-83

VAISTINIO PREPARATO FARMACINIŲ, IKIKLINIKINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ

REZULTATŲ VERTINIMO PROTOKOLAS

NO-SPA forte 80 mg plėvele dengtos tabletės

Drotaverino hidrochloridas

1. BENDROJI INFORMACIJA

1.1. Pareiškėjas

UAB „SANOFI-AVENTIS LIETUVA“

A.Juozapavičiaus g. 6/2

LT-09310 Vilnius

Lietuva

1.2. Gamintojas

CHINOIN Pharmaceutical and Chemical Works Private Co. Ltd.

Lévai utca 5, H- 2112, Veresegyház

Vengrija

1.3. Pakuočių rūšys ir dydžiai

PVC/PVDC/Alu lizdinė plokštelė, N24 (1x24)

Alu/Alu lizdinė plokštelė, N24 (2x12)

1.4. Registracija kitose EEE valstybėse

Lenkija (2011-06-29)

1.5. Paraiškos tipas

• Harmonizacija

• • Ar šis vaistinis preparatas registruotas EEE valstybėse remiantis Direktyva 87/22/EEB?

Ne

• • Ar šiam vaistiniam preparatui taikytas Europos Sąjungos (toliau – ES) arbitražas?

Ne

• • Ar tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistiniams preparatams taikytas ES arbitražas?

Ne

• • Ar EEE valstybėse registruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pa-čios farmacinės formos vaistinių preparatų taikant Savitarpio pripažinimo arba Decentralizuotą procedūrą?

Ne

• • Ar preparato veikliajai medžiagai parengta šerdinė preparato charakteristikų santrauka

(core SPC (toliau - SPC))?

Ne

• • Ar po Lietuvos Respublikos farmacijos įstatymo (Žin., 2006, Nr. 78-3056) įsigaliojimo (nuo

2006 m. liepos 18 d.) Lietuvoje registruota arba perregistruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų?

Ne

• Referencinis vaistinis preparatas

NO-SPA forte 80 mg plėvele dengtos2

2. FARMACINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KOKYBĖS)

VERTINIMAS

• REIKALAVIMAS ATLIKTI INSPEKCIJĄ PRIEŠ REGISTRACIJĄ

Nereikalingas

• ĮŽANGA

Rinkodaros teisių turėtojas UAB „SANOFI AVENTIS LIETUVA“ (Lietuva) vaistiniam preparatui NO-SPA forte 80 mg plėvele dengtos tabletės pateikė paraišką nacionalinei procedūrai pagal 2001/83/EB 8 str. 3(i) d. pilna byla, pagrįsta savais tyrimais. 1999-03-05 Lietuvoje nacionaline procedūra buvo registruotas vaistinis preparatas NO-SPA forte 80 mg tabletės. Pateikta paraiška yra pastarojo preparato rinkodaros pažymėjimo sąlygoms papildyti.

2.3. VEIKIOJI MEDŽIAGA (BENDROJO TECHNINIO DOKUMENTO (TOLIAU – CTD) 3.2.S)

DROTAVERINO HIDROCHLORIDAS

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1. Nomenklatūra

S.1.1.1 Tarptautinis bendrinis pavadinimas (INN) Drotaverino hidrochloridas

S.1.1.2 Cheminis pavadinimas 1-(3,4-Dietoksibezil)-6,7-dietoksi-3,4-dihidroizochinolino hidrochloridas hemietanolatas

S.1.2. Struktūra

S.1.2.1 Struktūrinė formulė

S.1.2.2 Molekulinė formulė

C24H32ClNO4* ½ C2 H6O

S.1.2.3 Santykinė molekulinė masė

457,0

S.1.3. Bendrosios savybės

Fizinės savybės. Geltonos arba šiek tiek žalsvai geltoni, be kvapo arba su nedideliu kvapu, kartaus skonio kristaliniai milteliai.

Tirpumas. Nedaug tirpūs vandenyje, tirpūs etanolyje, sunkiai tirpūs acetone, gerai tirpūs trichlormetane. pH (1 % vandeninio tirpalo): 3,5 – 5,5, lydimosi temperatūra: 210 °C.

2.3.2. Gamyba (CTD 3.2.S.2)

S.2.1. Gamintojas (-ai) Duomenys pateikti.

Pateiktas kvalifikuoto asmens patvirtinimas, kad veiklioji medžiaga gaminama pagal GGP reikalavimus. S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

S.2.3. Medžiagų kontrolė

S.2.4. Kritinių priemonių ir tarpinių produktų kontrolė S.2.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

S.2.6. Gamybos proceso raida Duomenys pateikti.

2.3.3. Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1. Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

NO-SPA forte 80 mg plėvele dengtos3

Drotaverino hidrochlorido struktūra įrodyta naudojant šiuolaikinius analizės metodus: elementine analize, IR, NMR (1H ir 13C), masių spektroskopija ir rentgeno spindulių analize. Byloje pateikti veikliosios medžiagos spektrai ir rezultatai.

S.3.2. Priemaišos

Priemaišos: organinės priemaišos, organiniai tirpikliai, neorganinės priemaišos ir galimos genotoksinės priemaišos.

• Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

S.4.1. Specifikacija

Vaistinė medžiaga drotaverino hidrochloridas nėra aprašytas Europos farmakopėjoje ir kitose oficialiose farmakopėjose, todėl jos kokybė kontroliuojama pagal gamintojo paruoštą specifikaciją.

S.4.2 Analizės procedūros

Visi metodai aprašyti pakankamai. S.4.3 Analizės procedūrų validacija

Naudojamų metodo validacijos atitinka ICH reikalavimus ir yra priimtinos. S.4.4 Serijos analizės

Byloje pateikti vaistinės medžiagos gamintojo trijų serijų analizės sertifikatai. Visų serijų analizės rezultatai atitinka specifikacijos reikalavimus.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Drotaverino hidrochloridas nėra aprašytas jokioje oficialiojoje farmakopėjoje. Jo specifikacija sudaryta pagal gamintojo specifikaciją, kurioje įtraukti visi parametrai, kuriuos reglamentuoja ICH gairės.

• Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Referencinių standartų analizės sertifikatai pateikti, jų kokybė yra tinkama.

2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Drotaverino hidrochlorido talpyklė yra dvigubi permatomi mažo tankio polietileno (MTPE) maišai, kurie pakuojami į pluoštines statines. MTPE analizės sertifikatai ir IR spektrai pateikti.

Pateiktas patvirtinimas, kad vidinės pakuotės medžiagų kokybė atitinka Europos Komisijos Reglamento Nr. 10/2011 dėl plastikinių medžiagų ir gaminių, skirtų liestis su maisto produktai, reikalavimus.

2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7)

Veikliosios medžiagos stabilumo tyrimai atlikti pagal CPMP/ICH/2736/99 reikalavimus: ilgalaikis tyrimas: 25 ± 2 C/60  ± 5  RH;

pagreitintas tyrimas: 40 ± 2C/75  ± 5  RH.

Gauti stabilumo tyrimų duomenys patvirtina, kad vaistinė medžiaga išlieka stabili per visą tyrimo laikotarpį.

Atliktas veikliosios medžiagos fotostabilumas ir stabilumas stresinėmis sąlygomis.

Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis, reglamentuojamas 5 metų drotaverino hidrochlorido tinkamumo laikas, laikant ne aukštesnėje kaip 25 C temperatūroje, gamintojo pakuotėje, kad medžiaga būtų apsaugota nuo šviesos.

2.4. VAISTINIS PREPARATAS (CTD 3.2.P.1)

2.4.1. Vaistinio preparato apibūdinimas ir sudėtis

NO-SPA forte 80 mg plėvele dengtos tabletės yra geltonos, apvalios, išgaubtos, plėvele dengtos tabletės, vienoje pusėje išraižyta „NOSPA“, kitoje pusėje yra vagelė.

Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 80 mg veikliosios medžiagos drotaverino hidrochlorido. Kitos pagalbinės medžiagos nurodytos PCS 6.1 skyriuje.

Pakuotės pobūdis ir turinys: Lizdinė plokštelė, pagaminta iš PVC

/PVDC/Alu ir Alu/Alu. Kiekvienoje plokštelėje yra po 24 tabletes. Kartono dėžutėje yra 1 plokštelė.

2.4.2 Farmacinės gamybos raida (CTD 3.2.P.2)

P.2.1 Vaistinio preparato sudedamosios dalys

P. 2.1.1 Vaistinė medžiaga

Drotaverino hidrochloridas nėra aprašytas Ph. Eur., kokybė atitinka gamintojo specifikacijos reikalavimus. P.2.1.2 Pagalbinės medžiagos

NO-SPA forte 80 mg plėvele dengtos4

Visos pagalbinės medžiagos yra gerai žinomos. Pagalbinių medžiagų funkcijos nurodytos. Visų pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Ph. Eur. reikalavimus.

P.2.2. Vaistinis preparatas

P.2.2.1. Vaistinio preparato paruošimo raida

Vaisto paruošimo raidos duomenys pateikti. Gatavo produkto sudėties ir gamybos metodo pasirinkimas pagrįstas. Tabletės gaminamos standartiniu gamybos metodu (veikliosios medžiagos kiekis sudėtyje yra didesnis kaip 2 proc.). Registruojamo preparato ir referencinio preparato tablečių branduolio kokybinė sudėtis yra identiška.

Pateikti registruojamo preparato (NO-SPA forte 80 mg plėvele dengtos tabletės) palyginamieji tirpumo tyrimo duomenys, esant 3 skirtingiems pH, su rinkoje esančiu NO-SPA 80 mg tabletėmis. Rezultatai parodė, kad registruojamo preparato ir referencinio registruoto vaistinio preparato (NO-SPA forte 80 mg tabletės) tirpimo profilis yra panašus, remiantis biologinio ekvivalentiškumo gairėmis

(CPMP/EWP/QWP/1401/ 98 Rev.1, 2010 m. sausio 20 d.).

P.2.2.2. Perviršiai Nėra.

P.2.2.3. Fizinės, cheminės ir biologinės savybės Fizikocheminės vaistinės medžiagos savybės aprašytos.

P.2.3. Gamybos proceso plėtojimas

Duomenys apie vaistinio preparato gamybos metodo raidą byloje pateikti. P.2.4. Talpyklės/uždorio sistema

Vidinė pakuotė yra PVC/PVDC/Alu ir Alu/Alu lizdinė plokštelė. Pakuotės medžiagų tinkamumą patvirtina ilgalaikių stabilumo tyrimų rezultatai.

P.2.5. Mikrobiologinės savybės

Mikrobinės taršos reikalavimai atitinka Ph. Eur. reikalavimus ir yra įtraukti į galutinio produkto specifikaciją.

P.2.6. Suderinamumas

Galutinio produkto sudedamosios medžiagos tarpusavyje yra suderinamos, nes stabilumo tyrimo metu tarp medžiagų jokios tarpusavio sąveikos nebuvo pastebėta.

2.4.3. Gamyba (CTD 3.2.P.3)

P.3.1.Gamintojas (i)

Gamintojas, atsakingas už serijų išleidimą: CHINOIN Private Co. Ltd.

Veresegyház, Lévai u 5

Vengrija

Pateiktas galiojantis GGP sertifikatas, išduotas Vengrijos vaistų agentūros.

P.3.2 Serijos formulė

Duomenys pateikti.

P.3.3 Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Gamyba atliekama pagal GGP reikalavimus. Galutinio produkto gamybai naudojamas standartinis tablečių gamybos metodas.

P.3.4 Kritinių etapų ir tarpinių medžiagų kontrolė

Byloje pateikti išsamūs galutinio produkto gamybos proceso kontrolės tyrimų duomenys. P.3.5 Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Vaistinio preparato byloje pateiktas išsamus trijų gamybinių serijų gamybos proceso validacijos įvertinimo duomenys. Validacijos tyrimų duomenys patvirtina, kad kiekvienas gamybos etapas yra adekvatus ir atkartojamas.

2.4.4. Pagalbinių medžiagų kontrolė (CTD 3.2.P4)

P.4.1.Specifikacijos

Tablečių branduolio pagalbinės medžiagos atitinka Europos farmakopėjos straipsnių reikalavimus. Plėvelės gamybai naudojama medžiaga Opadry II Yellow 85G32431, kuri sudaryta iš dalinai hidrolizuoto polivinilo alkoholio, talko, titano dioksido (E171), makrogolio 3350, lecitino (sojų) (E322), chinolino geltonojo (E104), geltonojo geležies oksido (E172) kontroliuojama pagal gamintojo specifikacijos reikalavimus. Chinolino geltonasis ir geltonasis geležies oksidas atitinka 1995 m. liepos 26 d. Komisijos direktyvos 95/45EC reikalavimus.

P.4.2. Analizės procedūros

Pagalbinių medžiagų analizei naudojami farmakpėjiniai metodai. Visų pagalbinių medžiagų sertifikatai pateikti byloje.

P.4.3. Analizės procedūrų validacija

Analitinė validacija nebūtina, nes naudojamos analitinės procedūros, kurios yra aprašytos Europos farmakopėjoje.

P.4.4 Specifikacijų patvirtinimas

Visos pagalbinės medžiagos yra gerai žinomos, jų analizei taikomi farmakopėjiniai metodai, todėl specifikacijų patvirtinti nebūtina.

P.4.5 Žmogaus arba gyvūninės kilmės pagalbinės medžiagos Tokių medžiagų vaistinio preparato sudėtyje nėra.

P.4.6 Neįprastos pagalbinės medžiagos

Tokių medžiagų vaistinio preparato sudėtyje nėra.

• Vaistinio preparato kontrolė (CTD 3.2.P.5)

P.5.1 Specifikacija

Gatavo produkto išleidimo ir tinkamumo laiko pabaigos specifikacijos kokybė atitinka Ph. Eur. ir ICH gairių reikalavimus.

P.5.2 Analitinės procedūros

Byloje pateikti visų analizės procedūrų aprašymai. P.5.3 Analitinių procedūrų validacija

Atlikta analitinių procedūrų validacija atitinka ES gairių reikalavimus (CPMP/ICH/281/95). P.5.4 Serijų analizė

Vaistinio preparato gamybos byloje pateikti 3-jų gamybinių serijų analizės sertifikatai. Juose įtraukti visi tyrimo parametrai, kurie yra nurodyti galutinio produkto specifikacijoje.

P.5.5 Priemaišų apibūdinimas

Duomenys pateikti.

P.5.6 Specifikacijos (-ų) patvirtinimas

Detalus galutinio produkto specifikacijos patvirtinimas byloje pateiktas.

• Referenciniai standartai ar medžiagos (CTD 3.2.P.6)

Referencinių standartų analizės sertifikatai pateikti, jų kokybė yra tinkama.

2.4.7. Talpyklės/uždorio sistema (CTD 3.2.P.7)

Vidinė pakuotė yra PVC/PVDC/Alu ir Alu/Alu lizdinė plokštelė. Pakuotės tinkamumas įrodytas stabilumo tyrimo metu. Byloje pateiktos vidinės pakuotės medžiagų specifikacijos, analizės sertifikatai, IR spektrai. Pateiktas patvirtinimas, kad vidinės pakuotės medžiagų kokybė atitinka Ph. Eur. 3.1.11 ir Europos Komisijos Reglamento Nr. 10/2011 reikalavimus.

2.4.8. Stabilumas (CTD 3.2.P.8)

Byloje pateikti gatavo produkto trijų gamybinių serijų stabilumo tyrimų duomenys. Stabilumo tyrimai atlikti pagal ICH/CPMP reikalavimus: ilgalaikis tyrimas (25 ± 2 C/60  ± 5  RH), tarpinės laikymo sąlygos (30 ± 2 C/65  ± 5  RH) ir pagreitintas tyrimas (40 ± 2 C/75  ± 5  RH).

Galutinis produktas buvo laikomas PVC/PVDC/Alu ir Alu/Alu lizdinėse plokštelėse.

Stabilumo tyrimų metu buvo analizuojami tokie patys parametrai kaip ir nurodyti gamintojo specifikacijoje. Taip pat buvo naudotos tos pačios gamintojo specifikacijoje nurodytos analitinės procedūros. Atlikti gatavo produkto fotostabilumo ir stresinėmis sąlygomis stabilumo tyrimai parodo, kad preparatas yra stabilus, veikiant šviesai ir stresinėmis sąlygomis, nustatytas priemaišų profilis ir kiekis atitiko specifikacijos reikalavimus. Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis nustatytas 2 metų tinkamumo laikas. Reglamentuojamos laikymo sąlygos yra šios:

Alu/Alu lizdinės plokštelės: Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia. PVC/PVDC/Alu lizdinės plokštelės: Laikyti žemesnėje kaip 30 C temperatūroje.

2.5. PRIEDAI (CTD 3.2.A)

2.5.1. Patalpos ir įranga

Informacija nepateikta.

NO-SPA forte 80 mg plėvele dengtos6

2.5.2. Papildomas medžiagų saugumo įvertinimas

Nepateiktas, kadangi gyvūninės kilmės medžiagų vaistinio preparato sudėtyje nėra.

2.5.3. Neįprastos pagalbinės medžiagos

2.6. REGIONINĖ INFORMACIJA (CTD 3.2.R)

• Vaistinio preparato gamybos proceso validacijos schema

• Išvados dėl medicininių priemonių
• Išvada dėl užkrečiamos spongioforminės encefalopatijos (TSE)

Informacija nepateikta.

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

PCS atitinka Lietuvos rinkodaros teisės suteikimo taisyklių reikalavimus. PL atitinka Lietuvos rinkodaros teisės suteikimo taisyklių reikalavimus.

Pakuotės ženklinimas atitinka Lietuvos rinkodaros teisės suteikimo taisyklių reikalavimus.

• KLAUSIMAI DĖL KOKYBĖS

2.8.1. Esminiai prieštaravimai Vaistinė medžiaga

Nėra

Vaistinis preparatas

Nėra

2.8.2. Kiti klausimai

Vaistinė medžiaga

Nėra

Vaistinis preparatas

Nėra

2.9. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Kokybės dalies duomenimis, NO-SPA forte 80 mg plėvele dengtos rinkodaros teisę suteikti galima.

Apžvalga apie vaistinį preparatą

Vaistiniam preparatui NO-SPA forte 80 mg plėvele dengtos tabletės pateikta paraiška nacionalinei procedūrai pagal 2001/83/EB 8 str. 3(i) d. pilna byla, pagrįsta savais tyrimais.

Vaistinė medžiaga drotaverino hidrochloridas nėra aprašytas Europos farmakopėjoje (Eur. Ph.) ir kitose oficialiose farmakopėjose, todėl jos kokybė kontroliuojama pagal gamintojo paruoštą specifikaciją, kurioje įtraukti visi parametrai, kuriuos reglamentuoja Eur. Ph. ir ES kokybės gairės (ICH Q6A). Visi analizės metodai aprašyti pakankamai, jų validacijos atitinka ES gairių reikalavimus ir yra priimtinos. Vidinės pakuotės medžiagų kokybė atitinka Europos Komisijos Reglamento dėl plastikinių medžiagų ir gaminių, skirtų liestis su maisto produktai, reikalavimus.

Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis, nustatytas drotaverino hidrochlorido tinkamumo laikas ir laikymo sąlygos.

NO-SPA forte 80 mg plėvele dengtos tabletės yra geltonos, apvalios, išgaubtos, plėvele dengtos tabletės, vienoje pusėje išraižyta „NOSPA“, kitoje pusėje yra vagelė.

Gatavas produktas gaminamos standartiniu gamybos metodu. Gamybos procesas yra validuotas.

Validacijos tyrimų duomenys patvirtina, kad kiekvienas gamybos etapas yra adekvatus ir atkartojamas. Registruojamo preparato ir referencinio preparato tablečių branduolio kokybinė sudėtis yra identiška. Palyginamieji tirpumo in vitro tyrimo duomenys parodė, kad registruojamo preparato ir referencinio preparato tirpimo profilis yra panašus. Gatavo produkto išleidimo ir tinkamumo laiko pabaigos specifikacijos kokybė atitinka Ph. Eur. ir ES gairių reikalavimus. Analizė procedūrų aprašymai pateikti, metodai validuoti. Serijų analizės sertifikatai atitinka specifikacijos reikalavimus.

Gatavas produktas pakuojamos į PVC/PVDC/Alu ir Alu/Alu lizdines plokšteles. Gatavo produkto stabilumo tyrimai atlikti pagal ES gairių reikalavimus. Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis nustatytas 2 metų tinkamumo laikas. Reglamentuojamos laikymo sąlygos yra šios:

Alu/Alu lizdinės plokštelės: Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia. PVC/PVDC/Alu lizdinės plokštelės: Laikyti žemesnėje kaip 30 C temperatūroje.

NO-SPA forte 80 mg plėvele dengtos7

3. IKIKLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (IKIKLINIKINIO SAUGUMO)

VERTINIMAS

3.1. ĮŽANGA

Pareiškėjas UAB „SANOFI-AVENTIS LIETUVA“ pateikė pilną paraišką NO-SPA forte 80 mg tabletės, Lietuvoje registruotam nuo 1999 m., linijinei plėtrai. Ši paraiška pateikta siekiant suteikti rinkodaros teisę naujai produkto farmacinei formai - NO-SPA forte 80 mg plėvele dengtos tabletės. Kaip deklaruoja pareiškėjas, nauja greito atpalaidavimo farmacinė forma – „plėvele dengtos tabletės“, buvo išvystytos, siekiant maskuoti kartų tablečių skonį.

Naujų ikiklinikinių tyrimų pareiškėjas neatliko. Produkto NO-SPA forte 80 mg tabletės naudos ir rizikos santykis buvo įvertintas tiek registruojant šį vaistą, tiek ir atnaujinant rinkodaros teisę 2011 m. Kadangi abiejų farmacinių formų tablečių sudėtis tapati, išskyrus naujos formos, kuri plačiai naudojama farmacijoje, tokių tyrimų nepateikimas yra pagrįstas.

3.2. FARMAKODINAMIKA

Veikliosios medžiagos drotaverino farmakodinamika yra gerai žinoma. Pateikiama nuoroda į pagrindinę bylą.

3.3. FARMAKOKINETIKA

Naujų kinetikos tyrimų kompanija neatliko, kaip minima ikiklinikinio eksperto apžvalgoje, per pastarąjį laikotarpį bibliografinių duomenų apie drotaverino ikiklinikinius kinetikos tyrimus nėra.

Siekiant įrodyti farmakokinetikos panašumą, pareiškėjas pateikė abiejų farmacinių formų tirpumo testų rezultatus, kurie atlikti, remiantis Europos bioekvivalentiškumo tyrimų gairėmis (CPMP/EWP/QWP/1401/ 98 Rev.1 20 January 2010). Rezultatai parodo abiejų drotaverino tablečių formų panašumą (smulkiau žr. kokybės protokolo dalį).

3.4. TOKSIKOLOGINIAI TYRIMAI

Teikiant bylą paskutiniam NO-SPA forte 80 mg tabletės rinkodaros teisės atnaujinimui, pareiškėjas papildė

• toksiškumo duomenis in vitro genotoksiškumo tyrimų su drotaverinu rezultatais: - In vitro bakterijų grįžtamosios mutacijos tyrimas (Ames test)

- In vitro pelių limfomos L5178Y ląstelių tk geno mutacijos tyrimas - In vivo žiurkių kaulų čiulpų mikrobranduolių testas

Šių trijų tyrimų rezultatai mutageninio ar kancerogeninio toksinių drotaverino dozių poveikio neparodė.

• embriotoksinio poveikio tyrimų rezultatais:

• vaisingumo ir ankstyvojo embiono vystymosi žiurkėms toksiškumo tyrimas (0-10-30-100 mg/kg/p)

• embriono ir vaisiaus vystymosi toksiškumo žiurkėms tyrimas (0-15-50-150 mg/kg/p)
• embriono ir vaisiaus vystymosi toksiškumo triušiams tyrimas (0-15-40-120 mg/kg/p)

Dozės, naudotos tyrimuose buvo pakankamai aukštos ir sukėlė bendrus apsinuodijimo požymius. Tačiau tyrimai neparodė poveikio vaisingumui ar vaisiaus vystymuisi.

3.5. KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

PCS 4.6, 5.1, 5.2 ir 5.3 skyriai yra identiški vaistiniam preparatui, kuriam atliekamas šis rinkodaros teisės pažymėjimo papildymas.

3.6. KLAUSIMAI DĖL IKIKLINIKINĖS DALIES

• Esminiai prieštaravimai

Nėra.

• Kiti klausimai

Nėra.

3.7. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Ikiklinikinių duomenų, patiektų pagrįsti paraiškai pakanka.

Siūloma rinkodaros pažymėjimo sąlygas vaistiniam preparatui NO-SPA forte 80 mg tabletės papildyti ir suteikti rinkodaros teisę preparatui NO-SPA 80 mg plėvele dengtos tabletės.

NO-SPA forte 80 mg plėvele dengtos8

4. KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ

(KLINIKINIO SAUGUMO IR VEIKSMINGUMO) VERTINIMAS

4.1. ĮŽANGA

Pareiškėjas UAB „SANOFI-AVENTIS LIETUVA“ pateikė pilną paraišką NO-SPA forte 80 mg tabletės, Lietuvoje registruotam nuo 1999 m., rinkodaros pažymėjimo sąlygų papildymui. Ši paraiška pateikta siekiant suteikti rinkodaros teisę naujai produkto farmacinei formai - NO-SPA forte 80 mg plėvele dengtos tabletės. Kaip deklaruoja pareiškėjas, nauja greito atpalaidavimo farmacinė forma – „plėvele dengtos tabletės“, buvo išvystytos, siekiant maskuoti kartų tablečių skonį.

Veiklioji produkto medžiaga drotaverino hidrochloridas yra izokvinalono darinys, kuris atpalaiduoja lygiųjų raumenų spazmą, slopindamas IV tipo fermantą fosfodiesterazę. Geriamosios drotaverino formos medicinoje yra naudojamos ilgiau 50 metų. Lietuvoje yra patvirtintos tokios indikacijos:

• Lygiųjų raumenų spazmų, susijusių su tulžies latakų ligomis (cholecistolitiaze, cholangiolitiaze, cholecistitu, pericholecistitu, chloangitu ir papilitu), šalinimas.

• Lygiųjų raumenų spazmų, sergant šlapimo organų sistemos ligomis (nefrolitiaze, ureterolitiaze,

pielitu, cistitu ar šlapimo pūslės spazmais), šalinimas.

• Kaip pagalbinis gydymas, esant lygiųjų raumenų spazmams dėl virškinimo trakto ligų: skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opos, skrandžio ir prievarčio spazmų, enterito ir kolito, spastinio kolito su vidurių užkietėjimu ir dirgliosios žarnos sindromo su meteorizmu.

Vaistinio preparato naudos ir rizikos santykis buvo įvertintas tiek registracijos (1999 m.), tiek ir rinkodaros teisės atnaujinimo (2011 m.) metu. Naujų klinikinių tyrimų su paraiška nepateikta. Klinikinių tyrimų duomenys yra pateikti pagrindinėje NO-SPA forte 80 mg tabletės byloje.

4.2. KLINIKINĖ FARMAKOKINETIKA

Nauja farmacinė forma, kuria siūloma papildyti NO-SPA forte 80 mg tabletės rinkodaros teisės pažymėjimo sąlygas, skiriasi tik savo dangalu. Todėl kompanija klinikinių kinetikos tyrimų neatliko, o remdamasi biologinio ekvivalentiškumo gairėmis, pateikė abiejų formų tirpumo testų rezultatus, kurie parodė abi formas (tabletes ir plėvele dengtas tabletes) tirpumo atžvilgiu turinčias tokias pat savybes. Tuo buvo įrodyta abiejų farmacinių formų bioekvivalentiškumas. Plačiau apie tirpumo testą žr. kokybės protokole.

Eksperto komentaras. PCS 5.2 skyrius abiems formoms yra identiškas.

4.3. KLINIKINĖ FARMAKODINAMIKA

Naujų tyrimų su paraiška nepateikta. Duomenys apie farmakodinamikos tyrimus yra pagrindinėje byloje.

Eksperto komentaras. PCS 5.1 skyrius abiem formoms yra identiškas.

4.4. KLINIKINIS SAUGUMAS

Vaistinio preparato NO-SPA forte 80 mg tabletės saugumas buvo įvertintas vaistinio preparato perregistravimo 2011 metais metu, o taip pat 2013 metais buvo patvirtinta viena saugumo variacija, atnaujinant saugumo informaciją. Atlikus NO-SPA forte 80 mg tabletės ir NO-SPA 40 mg tabletės ir plėvele dengtos tabletės RPP ekspertizę, esminių saugumo informacijos skirtumų nustatyta nebuvo. Saugumo informacija abiejuose RPP yra tapati.

4.5. FARMAKOLOGINIO BUDRUMO IR RIZIKOS VALDYMO SISTEMOS

Veiklioji medžiaga gerai žinoma, jos saugumas gerai ištirtas ir patvirtintas ilgamete vartojimo patirtimi. Periodiškai atnaujinami saugumo protokolai turi būti pateikiami įprasta tvarka, papildomų saugumo priemonių nereikia.

NO-SPA forte 80 mg plėvele dengtos9

4.6. KLINIKINIS VEIKSMINGUMAS

Vaistinio preparato NO-SPA forte 80 mg tabletės veiksmingumas ir dozavimo rekomendacijos buvo

įvertinti vaistinio preparato registracijos ir perregistravimo. Atlikus NO-SPA forte 80 mg tabletės ir NO-SPA 40 mg tabletės ir plėvele dengtos tabletės RPP ekspertizę, esminių veiksmingumo informacijos skirtumų nustatyta nebuvo. Indikacijos ir dozavimo rekomendacijos abiejuose RPP yra identiškos:

• Terapinės indikacijos

• Lygiųjų raumenų spazmų šalinimui, sergant tulžies latakų ligomis (cholecistolitiaze, cholangiolitiaze, cholecistitu, pericholecistitu, chloangitu ir papilitu).

• Lygiųjų raumenų spazmų šalinimas, sergant šlapimo organų sistemos ligomis (nefrolitiaze, ureterolitiaze, pielitu, cistitu ar šlapimo pūslės spazmais).

• Kaip pagalbinis gydymas, esant lygiųjų raumenų spazmams dėl virškinimo trakto ligų: skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opos, skrandžio ir prievarčio spazmų, enterito ir kolito, spastinio kolito su vidurių užkietėjimu ir dirgliosios žarnos sindromo su meteorizmu.

• Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Suaugę pacientai

Įprastinė vidutinė drotaverino hidrochlorido paros dozė yra 120 - 240 mg. Ją reikia išgerti per 2-3 kartus.

Vaikų populiacija

Drotaverino panaudojimas vaikams klinikiniuose tyrimuose tirtas nebuvo.

4.7. RIZIKOS IR NAUDOS SANTYKIS 4.7.1. Apibendrinantis vertinimas

Įvertinus su paraiška pateiktus duomenis, galima daryti prielaidą, kad NO-SPA forte 80 mg tabletės ir NO-SPA forte 80 mg plėvele dengtos tabletės savo savybėmis yra panašūs.

4.7.2. Išvada

NO-SPA forte 80 mg tabletės ir NO-SPA forte 80 mg plėvele dengtos tabletės naudos ir rizikos santykis tapatus.

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO, LAPELIO IR PAKUOTĖS DYDŽIO

Palyginus su Lietuvoje registruoto vaistinio preparato NO-SPA forte 80 mg tabletės RPP, esminių skirtumų nenustatyta.

• KLAUSIMAI DĖL KLINIKINĖS DALIES

• Esminiai prieštaravimai

Nėra.

• Kiti klausimai

Nėra.

4.10. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Klinikinių duomenų, patiektų pagrįsti paraiškai pakanka.

Siūloma rinkodaros pažymėjimo sąlygas vaistiniam preparatui NO-SPA forte 80 mg tabletės papildyti ir suteikti rinkodaros teisę preparatui NO-SPA forte 80 mg plėvele dengtos tabletės.

4.11. REKOMENDUOJAMOS REGISTRACIJOS SĄLYGOS 4.11.1. Vaistinio preparato klasifikacija

• Lygiųjų raumenų spazmų šalinimui, sergant tulžies latakų ligomis (cholecistolitiaze, cholangiolitiaze, cholecistitu, pericholecistitu, chloangitu ir papilitu).

• Lygiųjų raumenų spazmų šalinimas, sergant šlapimo organų sistemos ligomis (nefrolitiaze, ureterolitiaze, pielitu, cistitu ar šlapimo pūslės spazmais).

• Kaip pagalbinis gydymas, esant lygiųjų raumenų spazmams dėl virškinimo trakto ligų: skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opos, skrandžio ir prievarčio spazmų, enterito ir kolito, spastinio kolito su vidurių užkietėjimu ir dirgliosios žarnos sindromo su meteorizmu.

NO-SPA forte 80 mg plėvele dengtos11