Febrisan

Paracetamolis+Askorbo rūgštis+Fenilefrinas, 750mg+60mg+10mg, šnypštieji milteliai

Vartojimas: vartoti per burną
Registratorius: Takeda Pharma AS, Estija
Receptinis: Nereceptinis

Sudedamosios medžiagos: Paracetamolis+Askorbo rūgštis+Fenilefrinas

Forma patvirtinta

Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos

prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2009 m. spalio 27 d. įsakymu Nr. 1A-1016 (Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos

prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2010 m. vasario 3 d. įsakymo Nr. 1A-83 redakcija

VAISTINIO PREPARATO FARMACINIŲ, IKIKLINIKINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ

REZULTATŲ VERTINIMO PROTOKOLAS

Paracetamol/Ascorbic acid/Phenylephrine VVB šnypštieji milteliai

Paracetamolis, askorbo rūgštis, fenilefrinas

1. BENDROJI INFORMACIJA

• Pareiškėjas

UAB VVB

9-ojo Forto str. 70, LT-48179 Kaunas

Lietuva

• Gamintojas

Takeda Pharma Sp. z.o.o.

Aleje Jerozolimskies 146 A

Warsaw 02-305

Lenkija

1.3. Pakuočių rūšys ir dydžiai

Paketėlis (viengubas): N4; N5; N6; N8; N10; 12; Paketėlis (dvigubas): N4; N6; N8; N10; 12;

1.4. Registracija kitose EEE valstybėse

Paraiškos duomenimis rinkodaros teisė nėra suteikta.

1.5. Paraiškos tipas

• Harmonizacija

• • Ar šis vaistinis preparatas registruotas EEE valstybėse remiantis Direktyva 87/22/EEB?

Ne.

• Ar šiam vaistiniam preparatui taikytas Europos Sąjungos (toliau – ES) arbitražas?

Ne.

• Ar tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistiniams preparatams taikytas ES arbitražas?

Ne.

• Ar EEE valstybėse registruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pa-čios farmacinės formos vaistinių preparatų taikant Savitarpio pripažinimo arba Decentralizuotą procedūrą?

Ne.

• Ar preparato veikliajai medžiagai parengta šerdinė preparato charakteristikų santrauka

(core SPC (toliau - SPC))? ne

• Ar po Lietuvos Respublikos farmacijos įstatymo (Žin., 2006, Nr. 78-3056) įsigaliojimo (nuo

2006 m. liepos 18 d.) Lietuvoje registruota arba perregistruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų?

2009 m. rinkodaros teisė suteikta vaistiniams preparatams COLDREX HotRem HONEY & LEMON, milteliai geriamajam tirpalui, (GlaxoSmithKline Export Ltd., Jungtinė Karalystė), kurių veikliųjų medžiagų sudėtis yra 750 mg paracetamolio, 60 mg askorbo rūgšties ir 10 mg fenilefrino hidrochlorido.

2009 m. rinkodaros teisė atnaujinta vaistiniams preparatams COLDREX HotRem BLACKCURRANT, milteliai geriamajam tirpalui, COLDREX HotRem LEMON, milteliai geriamajam tirpalui,

(GlaxoSmithKline Export Ltd., Jungtinė Karalystė), kurių veikliųjų medžiagų sudėtis yra 750 mg paracetamolio, 60 mg askorbo rūgšties ir 10 mg fenilefrino hidrochlorido.

2. FARMACINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KOKYBĖS)

VERTINIMAS

• REIKALAVIMAS ATLIKTI INSPEKCIJĄ PRIEŠ REGISTRACIJĄ

Nėra būtina

• ĮŽANGA

Vaistinis preparatas registruojamos nacionalinės procedūros būdu pagal Direktyvos 2001/83/EB 10a str.

Vaistinio preparato veikliosios medžiagos yra paracetamolis, askorbo ir fenilefrino hidrochloridas. Šių medžiagų derinys yra siūlomas vartoti trumpalaikiam peršalimo ar gripo simptomų, tokių kaip karščiavimas, drebulys, galvos skausmas, raumenų skausmas, gerklės skausmas, sloga, sinusų skausmas, gydymui.

2.3. VEIKIOJI MEDŽIAGA (BENDROJO TECHNINIO DOKUMENTO (TOLIAU – CTD) 3.2S)

Visų veikliųjų medžiagų gamintojai turi veikliųjų medžiagų kokybės atitikties sertifikatus.

PARACETAMOLIS

Paracetamolis aprašytas Europos farmakopėjoje.

Registracijos byloje pateiktas veikliosios medžiagos kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas.

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1. Nomenklatūra

INN Paracetamolis

Cheminis pavadinimas N-(4-hidroksifenil)acetamidas CAS Nr.

103-902

S.1.2. Struktūra Struktūrinė formulė:

HO

O

NCH3

H

Molekulinė formulė

C8H9NO2

Santykinė molekulinė masė (Mr) 151,2

Lyd. t. 168-172 ºC Savybės

Bekvapiai balti milteliai arba granulės kartaus skonio. Nedaug tirpūs vandenyje, gerai tirpūs alkoholyje, labai nedaug tirpūs metileno chloride.

2.3.2. Gamyba (CTD 3.2.S.2)

S.2.1. Gamintojas (-ai)

S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas.

Pateiktas deklaruojamo gamintojo paracetamolio kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.3. Medžiagų kontrolė

Pateiktas deklaruojamo gamintojo paracetamolio kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.4. Kritinių priemonių ir tarpinių produktų kontrolė

Pateiktas deklaruojamo gamintojo paracetamolio kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Pateiktas deklaruojamo gamintojo paracetamolio kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.6. Gamybos proceso raida

Pateiktas deklaruojamo gamintojo paracetamolio kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.3. Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1. Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Pateiktas deklaruojamo gamintojo paracetamolio kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.3.2. Priemaišos

Paracetamolio grynumas atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.

• Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

S.4.1. Specifikacija

Veikliosios medžiagos gamintojo paracetamolio specifikacijos kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. Deklaruojamas gamintojas turi galiojantį paracetamolio kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą.

S.4.2. Analizės procedūros

Veikliosios medžiagos gamintojo paracetamolio specifikacijos parametrų kontrolei naudojamos Europos farmakopėjoje paracetamolio straipsnyje reglamentuojamos analizės procedūros.

S.4.3. Analizės procedūrų validacija

Duomenų pateikti nėra būtina. Visos analizės procedūros yra farmakopėjinės. S.4.4. Serijos analizės

Pateikti paracetamolio serijų sertifikatai.

Visų serijų kokybė atitiko specifikacijos reikalavimus.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Paracetamolio specifikacijos kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.

• Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Pateiktas deklaruojamo gamintojo paracetamolio kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Paracetamolio kokybės atitikties sertifikate yra vidinės talpyklės todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7)

S.7.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados

Pateiktas paracetamolio kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3. VEIKIOJI MEDŽIAGA (BENDROJO TECHNINIO DOKUMENTO (TOLIAU – CTD) 3.2S) Askorbo rūgštis

Askorbo rūgštis aprašyta Europos farmakopėjoje.

Registracijos byloje pateikta veikliosios medžiagos gamintojo askorbo rūgšties kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas.

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1. Nomenklatūra

INN

Askorbo rūgštis

Cheminis pavadinimas (5R)-5-[(1S)-1,2-Dihidroksiyetil]-3,4-dihidroksi-furan-2(5H)-onas CAS Nr. 50-81-7

S.1.2. Struktūra Struktūrinė formulė:

Molekulinė formulė

C6H8O6

Santykinė molekulinė masė (Mr) 176,1

Savybės

Balti arba balkšvi kristaliniai milteliai arba bespalviai kristalai. Gerai tirpūs vandenyje, tirpūs etanolyje. Tir Lyd. t. 190º C.

• Gamyba (CTD 3.2.S.2)

S.2.1. Gamintojas (-ai)

S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas.

Pateiktas askorbo rūgšties kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.3. Medžiagų kontrolė

Pateiktas askorbo rūgšties kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.4. Kritinių priemonių ir tarpinių produktų kontrolė

Pateiktas askorbo rūgšties kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Pateiktas askorbo rūgšties kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.6. Gamybos proceso raida

Pateiktas askorbo kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

• Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1. Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Pateiktas askorbo rūgšties kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.3.2. Priemaišos

Askorbo rūgšties grynumas atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.

• Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

S.4.1. Specifikacija

Veikliosios medžiagos gamintojo askorbo rūgšties specifikacijos kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. Gamintojas turi galiojantį askorbo rūgšties kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą.

S.4.2. Analizės procedūros

Veikliosios medžiagos gamintojo ir galutinio produkto gamintojo kofeino specifikacijos parametrų kontrolei naudojamos Europos farmakopėjoje askorbo rūgšties straipsnyje reglamentuojamos analizės procedūros.

S.4.3. Analizės procedūrų validacija

Duomenų pateikti nėra būtina. Visos analizės procedūros yra farmakopėjinės. S.4.4. Serijos analizės

Pateikti galutinio produkto gamintojo ir veikliosios medžiagos gamintojo askorbo rūgšties analizės sertifikatai.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Askorbo rūgšties specifikacijos kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.

• Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Pateiktas askorbo rūgšties kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Veikliosios medžiagos vidinės talpyklės kokybė yra tinkama.

2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7)

S.7.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados Pateikti askorbo rūgšties stabilumo tyrimų duomenys.

FENILEFRINO HIDROCHLORIDAS

2.3. VEIKIOJI MEDŽIAGA (BENDROJO TECHNINIO DOKUMENTO (TOLIAU – CTD) 3.2S)

Fenilefrino hidrochloridas aprašytas Europos farmakopėjoje .

Registracijos byloje pateiktas veikliosios medžiagos fenilefrino hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas.

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1. Nomenklatūra

rINN: Fenilefrino hidrochloridas

Cheminis pavadinimas: (R)-2-metilamino-1-(3-hidroksifenol) etanolio hidrochloridas

CAS numeris: 61-76-7

S.1.2. Struktūra Struktūrinė formulė:

Molekulinė formulė:C9H13NO2. HCl

Molekulinė masė: 203,7 S.1.3. Bendrosios savybės

Balti arba beveik balti milteliai, labai gerai tirpūs vandenyje ir etanolyje. Lydymosi temperatūra: apie 143ºC

2.3.2. Gamyba (CTD 3.2.S.2)

S.2.1. Gamintojas (-ai)

S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas.

Pateiktas fenilefrino hidrochlorido kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.3. Medžiagų kontrolė

Pateiktas fenilefrino hidrochlorido kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.4. Kritinių priemonių ir tarpinių produktų kontrolė

Pateiktas fenilefrino hidrochlorido kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Pateiktas fenilefrino hidrochlorido kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.6. Gamybos proceso raida

Pateiktas fenilefrino hidrochlorido kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.3. Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1. Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Pateiktas fenilefrino hidrochlorido kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.3.2. Priemaišos

Fenilefrino hidrochlorido specifikacijos specifikacijos kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.

2.3.4. Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

S.4.1. Specifikacija

Veikliosios medžiagos gamintojo veikliosios medžiagos fenilefrino hidrochlorido specifikacijos kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. Deklaruojamas gamintojas turi galiojantį fenilefrino hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą.

S.4.2. Analizės procedūros

Veikliosios medžiagos gamintojo fenilefrino hidrochlorido specifikacijos parametrų kontrolei naudojamos Europos farmakopėjoje fenilefrino hidrochlorido straipsnyje bei kokybės atitikties sertifikate reglamentuojamos analizės procedūros.

S.4.3. Analizės procedūrų validacija

Pateiktas fenilefrino hidrochlorido kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.4.4. Serijos analizės

Pateikti veikliosios medžiagos gamintojo ir galutinio produkto gamintojo fenilefrino hidrochlorido serijų analizės sertifikatai.

Visų serijų kokybė atitiko specifikacijos reikalavimus.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Fenilefrino hidrochlorido specifikacijos kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.

2.3.5. Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Pateiktas deklaruojamo gamintojo fenilefrino hidrochlorido kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Pateikti fenilefrino hidrochlorido kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7)

S.7.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados

Pateiktas fenilefrino hidrochlorido kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina.

2.4. VAISTINIS PREPARATAS (CTD 3.2.P.1)

2.4.1. Vaistinio preparato apibūdinimas ir sudėtis (CTD 3.2.P.1)

Vaistinio preparato išvaizdos apibūdinimas Geltonos spalvos citrinų skonio milteliai.

Vaistinio preparato pagalbinių medžiagų sudėtis: Sacharozė

Bevandenė citrinų rūgštis

Aspartamas (E951)

Kvinolino geltonasis 70 (E 104)

Citrinų skonio aromatinė medžiaga 213 841 (sudėtyje yra sacharozės) Kontramaro aromatinė medžiaga (Contramarum Trockenaroma 201 227)

Natrio-vandenilio karbonatas

Vaistinio preparato talpyklė: Paketėlis (popierius/PE/Al/jonomeras). Pakuočių dydžiai:

Paketėlis: N4; N5; N6; N8; N10; 12; Dvigubas paketėlis: N4; N6; N8; N10; 12;

2.4.2. Farmacinės gamybos raida (CTD 3.2.P.2)

P.2.1. Vaistinio preparato sudedamosios medžiagos P.2.1.1. Vaistinė medžiaga

Registruojamo vaisto sudėtyje yra paracetamolis, askorbo rūgštis ir fenilefrino hidrochloridas jų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus, visų deklaruojamų gamintojų gaminamos veikliosios medžiagos turi galiojančius CEP-us.

P.2.1.2. Pagalbinės medžiagos

Pagalbinių medžiagų pasirinkimo ir funkcijų aprašymas yra pateiktas. Visos pagalbinės medžiagos yra gerai žinomos ir naudojamos farmacinių preparatų kūrimui ir gamybai. Visų pagalbinių medžiagų kokybė atitinka ES galiojančių standartų reikalavimus.

P.2.2. Vaistinis preparatas

P.2.2.1. Vaisto formos paruošimo raida

Pagrindinis tikslas buvo sukurti preparatą, kurio sudėtis, farmacinė forma ir savybės būtų panašios į daug metų rinkoje esančio preparato Coldrex milteliai geriamajam tirpalui (GlaxoSmithKline).

P.2.2.2. Perviršiai

Veikliųjų medžiagų perviršiai nėra naudojami. P.2.2.3. Fizinės, cheminės ir biologinės savybės

Duomenys pateikti.

P.2.3. Gamybos metodo raida

Galutinio produkto gamybos procesas yra standartinis.

P.2.4. Talpyklės/uždorio sistema

Vidinė talpyklė: Paketėlis (popierius/PE/Al/jonomeras). Vidinės talpyklės tinkamumas įrodytas stabilumo tyrimų metu.

P.2.5. Mikrobiologinės savybės

Galutinio produkto mikrobiologinis grynumas kontroliuojamas pagal Europos farmakopėjos reikalavimus. P.2.6. Suderinamumas

Duomenys nebūtini.

2.4.3. Gamyba (CTD 3.2.P.3)

P.3.1.Gamintojas (i)

Gatavo produkto gamintojas (atsakingas už serijų išleidimą):

Administracinis adresas

Takeda Pharma Sp. z.o.o. Aleje Jerozolimskies 146 A Warsaw 02-305

Lenkija

Gamybos vieta

Takeda Pharma Sp. z.o.o. Ul. Ksiestwa Lowickiego 12 99-420 Lyszkowice

Lenkija

Gamintojo licencija ir GGP sertifikatas pateikti.

P.3.2. Serijos formulė:

Galutinio produkto serijos formulė vaistinio produkto gamybos byloje pateikta. P.3.3. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Galutinio produkto gamybos procesas aprašytas išsamiai. Gamybos proceso schema pateikta.

Galutinio produkto gamybos proceso aprašymas pateiktas, gamybos proceso kontrolės metodai pateikti. P.3.4. Kritinių etapų ir tarpinių medžiagų kontrolė

Galutinio produkto gamybos proceso kritinių etapų nėra. P.3.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Galutinio produkto gamybos proceso validacijos duomenys pateikti.

2.4.4. Pagalbinių medžiagų kontrolė (CTD 3.2.P4)

P.4.1. Specifikacijos

Pagalbinės medžiagos, kurių kokybę reglamentuoja Europos farmakopėja: Bevandenė citrinų rūgštis, aspartamas, natrio vandenilio karbonatas, sacharozė.

Visų šių pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. Analizės sertifikatai pateikti.

Nefarmakopėjinės pagalbinės medžiagos:

Kvinolino geltonasis (E104), kontramaro aromatinė medžiaga (Contramarum Trockenaroma 201227), citrinų skonio aromatinė medžiaga (213841).

Visų šių pagalbinių medžiagų kokybė atitinka tiekėjų ir galutinio produkto gamintojo specifikacijų reikalavimus.

Visų nefarmakopėjinių pagalbinių medžiagų mišinių ir jų atskirų komponentų specifikacijų kokybė yra tinkama. Analizės sertifikatai pateikti.

P.4.2. Analizės procedūros

Visų farmakopėjinių pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus, todėl analizės procedūrų aprašymo pateikti nėra būtina. Nefarmakopėjinių pagalbinių medžiagų specifikacijų parametrų nustatymui naudojamų analizės procedūrų aprašymai pateikti.

 P.4.3.Analizės procedūrų validacija Nėra būtina pateikti.

P.4.5. Specifikacijų patvirtinimas Duomenys nebūtini.

P.4.6. Žmogaus arba gyvūninės kilmės pagalbinės medžiagos

Būtini patvirtinimai dėl stearino rūgšties, veikliųjų medžiagų ir pagalbinių medžiagų saugumo pateikti. P.4.7. Neįprastos pagalbinės medžiagos

Tokių medžiagų nėra.

2.4.5. Vaistinio preparato kontrolė (CTD 3.2.P.5)

P.5.1.Specifikacija (-os)

Galutinio produkto specifikacija pateikta. Jos kokybė yra tinkama. P.5.2.Analizės procedūros

Pateiktas galutinio produkto specifikacijoje reglamentuojamų parametrų nustatymui naudojamų metodų aprašymas.

Naudojamos analitinės procedūros parinktos tinkamai ir yra šiuolaikinės. P.5.3.Analizės procedūrų validacija

Pateikti analitinių procedūrų, naudojamų galutinio produkto specifikacijos parametrų nustatymui, validacijos protokolai.

P.5.4.Serijos analizė

Pateikti galutinio produkto gamybos serijų analizės sertifikatai.

Serijų kokybė atitinka siūlomos galutinio produkto specifikacijos reikalavimus. P.5.5.Priemaišų apibūdinimas

Galutinio produkto specifikacijoje reglamentuojamų priemaišų aptarimas pateiktas. P.5.6.Specifikacijos (jų) patvirtinimas

Specifikacijos patvirtinimas pateiktas.

2.4.6. Referenciniai standartai ar medžiagos (CTD 3.2.P.6)

Pateikti referencinių standartų kokybės duomenys. Jų kokybė yra tinkama. Sertifikatai, spektrai pateikti.

2.4.7. Talpyklės/uždorio sistema (CTD 3.2.P.7)

Vaistinio preparato vidinė talpyklė yra: Paketėlis (popierius/PE/Al/jonomeras).

Vidinės talpyklės sudėtinių medžiagų tinkamos specifikacijos ir sertifikatai pateikti.

2.4.8. Stabilumas (CTD 3.2.P.8)

P.8.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados. Stabilumo tyrimų duomenys pateikti.

Siūlomas vaistinio preparato tinkamumo laikas 2 metai. Vaistinis preparatas turi būti laikomas žemesnėje kaip 25 °C temperatūroje. Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

2.5. PRIEDAI (CTD 3.2.A) 2.5.1. Patalpos ir įranga

Duomenų pateikti nėra būtina.

2.5.2. Papildomas medžiagų saugumo įvertinimas

Duomenų pateikti nėra būtina.

2.5.3. Neįprastos pagalbinės medžiagos

Tokios medžiagos nėra naudojamos

2.6. REGIONINĖ INFORMACIJA (CTD 3.2.R)

2.6.1. Vaistinio preparato gamybos proceso validacijos schema

Pateikti veikliosios medžiagos gamintojų paracetamolio, askorbo rūgšties ir fenilefrino hidrochlorido bei stearino rūgšties gamintojų kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatai.

2.6.2. Išvados dėl medicininių priemonių

Duomenų pateikti nėra būtina.

2.6.3. Išvada dėl užkrečiamos spongioforminės encefalopatijos (TSE)

Pateikti veikliųjų medžiagų ir pagalbinių medžiagų tiekėjų patvirtinimai dėl jų saugumo dėl TSE.

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

Esminių prieštaravimų RPP kokybei nėra.

• KLAUSIMAI DĖL KOKYBĖS

2.8.1. Esminiai prieštaravimai

Veiklioji medžiaga

Nėra

Gatavas produktas 2.8.2. Kiti klausimai

Veiklioji medžiaga

Nėra

Gatavas produktas

Nėra

2.9. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Vaistinio preparato veikliosios medžiagos yra paracetamolis, askorbo rūgštis ir fenilefrino hidrochloridas. Visų veikliųjų medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. Visi deklaruojami veikliųjų medžiagų gamintojai turi veikliųjų medžiagų kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatus.

Veikliųjų medžiagos gamintojų veikliųjų medžiagų specifikacijos parametrų kontrolei naudojamos Europos farmakopėjoje paracetamolio, fenilefrino hidrochlorido ir askorbo rūgšties straipsniuose bei kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatuose reglamentuojamos analizės procedūros.

Registruojamo vaisto sudėtyje esančios pagalbinės medžiagos yra gerai žinomos ir įvairių farmacinių formų kūrimui ir gamybai. Pasirinktas gatavo produkto gamybos būdas yra standartinis šios farmacinės formos gamybos būdas. Detalus gatavo produkto gamybos proceso aprašymas pateiktas, gamybos proceso kontrolės metodai pateikti. Registruojamo produkto gamybos proceso validacijos duomenys pateikti. Vaistinio preparato pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos arba gamintojo paruoštų specifikacijų reikalavimus. Pagalbinių medžiagų specifikacijos, analizės sertifikatai pateikti. Esminių prieštaravimų dėl galutinio produkto specifikacijų (išleidimo ir tinkamumo laiko) pabaigos kokybės nėra. Pareiškėjas vaistinio preparato registracijos metu atnaujino kai kuriuos galutinio produkto specifikacijos parametrus. Galutinio produkto specifikacijos parametrų kontrolei naudojamos analitinės procedūros yra šiuolaikinės, parinktos tinkamai, atlikta jų validacija. Vidinės talpyklės tinkamumas įrodytas gatavo produkto stabilumo tyrimų metu.

Pareiškėjas iš esmės atsakė į eksperto pateiktus klausimus dėl galutinio produkto kokybės todėl esminių prieštaravimų dėl rinkodaros teisė suteikimo šiam vaistiniam preparatui nėra.

Vaistiniam preparatui Paracetamol/Ascorbic acid/Phenylephrine VVB šnypštieji milteliai rinkodaros teisę suteikti galima.

3. IKIKLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (IKIKLINIKINIO SAUGUMO)

VERTINIMAS

3.1. ĮŽANGA

Paracetamol/Ascorbic acid/Phenylephrine VVB šnypštieji milteliai teikiamas registracijai pagal

Farmacijos įstatymo 11 st. 14 d. – pripažinto medicininio vartojimo paraišką (pripažintas medicininis vartojimas). Veikliosios vaistinio preparato medžiagos paracetamolis, askorbo rūgštis ir fenilefrinas klinikinėje praktikoje yra vartojamas daugiau kaip 10 metų, veikliųjų medžiagų savybės pakankamai aprašytos mokslinėje spaudoje), todėl rinkodaros teisei gauti teikiamą vaistinį preparatą galima laikyti gerai ištirtu.

3.2. FARMAKODINAMIKA

Paracetamolis, slopindamas prostaglandinų sintezę, veikia kaip analgetikas ir antipiretikas.

Kofeinas – medžiaga, kuri vidutiniškai stimuliuoja centrinę nervų sistemą, gerindama fizinę ir protinę būklę bei šalindama nuovargį.

Fenilefrinas, yra simpatomimetikas, sukeliantis noradenalino atpalaidavimą iš simpatomimetinių nervų galūnėlių ir tiesiogiai skatina nosies bei prienosinių ančių gleivinės arteriolių ir veninių sinusų lygiųjų raumenų -receptorius. Arteriolės susitraukia ir sumažėja gleivinės patinimas bei paraudimas, nosies užgulimą, palengvėja kvėpavimas.

Askorbo rūgštis yra svarbi ląstelinio imuniteto procesams – stimuliuoja chemotaksį, padidina GMF kiekį ir glikolizę neutrofiluose ir manoma, kad tokiu būdu palankiai veikia organizmo reakciją į infekciją.

3.3. FARMAKOKINETIKA Absorbcija

Paracetamolis

Sugirdžius paracetamolio, jis beveik pilnai ir greitai absorbuojamas iš virškinimo trakto. Sisteminis bioprieinamumas nepilnas dėl metabolizmo pirmo praėjimo per kepenis metu. Maksimali koncentracija plazmoje susidaro per 0,5-1 val.

Askorbo rūgštis

Sugirdžius askorbo rūgšties gyvūnams (taip pat ir žmonėms), ji gerai absorbuojama iš virškinimo trakto, tačiau absorbcija lėtėja, didėjant dozei. Žmonėms ir jūrų kiaulytėms, negebančioms sintetinti askorbo rūgšties rūšims, pernaša iš žarnų spindžio yra aktyvi, tuo tarpu žiurkėms ir žiurkėnams, gebantiems savo organizme sintetinti askorbo rūgštį, askorbo rūgšties pernaša yra pasyvi. Žmonėms didžiausia koncentracija plazmoje susidaro per 2-4 valandas.

Fenilefrinas

Greitai ir beveik visiškai absorbuojamas iš virškinimo trakto. Biologinis prieinamumas siekia 40 %. Didžiausia veikliosios medžiagos koncentracija serume pasiekiama po 1-2 valandų.

Pasiskirstymas

Paracetamolis

Plazmos pusinis laikas yra apie 2 val., paracetamolis gerai apsiskirsto daugelyje organizmo audinių ir tik apie dešimtadalis jo jungiasi su plazmos baltymais.

Askorbo rūgštis

Gerai pasiskirsto organizmo audiniuose. Mažiausia koncentracija aptinkama plazmoje, o didžiausia hipofizėje, antinksčiuose, akių lešiukuose ir leukocituose. Žmonių plazmoje 25% askorbo rūgšties jungiasi su plazmos baltymais.

Fenilefrinas

Nėra duomenų.

Metabolizmas

Paracetamolis

Daugiausia kepenyse. Paracetamolis ekstensyviai konjuguojasi su gliukurono r. (60%), sulfūrine r. (35%) ir cisteinu (3%).

Askorbo rūgštis

Žmonių ir gyvūnų organizme askorbo rūgštis grįžtamai oksiduojama į dehidroaskorbatą. Pastarasis negrįžtamai hidrolizuojamas į 2,3-diketogulono rūgštį, kuri vėliau skaidoma į įvairiausius galutinius produktus. Geriausiai žinomas yra oksalo rūgštis, gerai identifikuojama šlapime.

Fenilefrinas

Pirmo perėjimo per žarnų sienelę ir kepenis metu monoamino oksidazės metabolizuojamas.

Išskyrimas

Paracetamolis

Konjuguotas paracetamolis beveik išimtinai pašalinamas su šlapimu per 24 val.

Askorbo rūgštis

Nepakitusi askorbo rūgštis ir jos skilimo produktai šalinami su šlapimu.

Fenilefrinas

Nėra duomenų.

3.4. TOKSIKOLOGINIAI TYRIMAI

Toksikologinės paracetamolio, askorbo rūgšties ir fenilefrino savybės gerai parašytos mokslinėje literatūroje.

Vienos dozės toksiškumas

Paracetamolis

Toksinį poveikį sukelia tik didelės paracetamolio dozės. Pelėms, gavusioms geraimojo paracetamolio,

LD50 yra 295-1660 mg/kg, žiurkėms 4500-7000 mg/kg.

Askorbo rūgtis

Žiurkėms LD50 yra didesnis nei 5000 mg/kg (geriamojo vaistinio preparato LD50 –žiurkėms 1190 mg/kg).

Fenilefrinas

Gerai ištirtas geriamojo fenilefrino toksiškumas. Pelėms gavusioms geriamojo fenilefrino, LD50 120 mg/kg, žiurkėms 350 mg/kg.

Kartotinių dozių toksiškumas

Paracetamolis

Nuo labai didelių paracetamolio dozių (daug kartų didesnių už terapines) gali pasireikšti hematologiniai pokyčiai, hepatotoksinis poveikis.

Mirčių nesukėlė nei 800 mg/kg per parą 20 dienų iš eilės nei iš eilės, nei 400 mg/kg per parą 100 dienų žiurkėms girdant paracetamolio.

Askorbo rūgtis

Pelėms, žiurkėms ir jūrų kiaulytėms 500-2500 mg/kg dozės po oda, į veną, per burną skiriant iki 2 metų toksinio poveikio nesukėlė.

Fenilefrinas

Kartotinių fenilefrino dozių toksiškumas tirtas su žiurkėmis ir pelėmis, veikliosios medžiagos gavusiomis 14 parų, 12 savaičių ir 2 metus. Vidutinės paros dozės žiurkėms buvo 24 mg/kg ir 50 mg/kg; pelėms – 133 mg/kg, ir 270 mg/kg. Tirtiems gyvūnams nebuvo pastebėta specifinių organų pokyčių, išskyrus uždegiminę akių pažaidą, siejamą su džiovinančiu veikliosios medžiagos poveikiu. Dvejus metus veikliosios medžiagos gavusioms žiurkėms buvo mažesnis svoris, lyginant su kontroliniais gyvūnais. Išgyvenamumo trukmė, lyginant su kontroliniais gyvūnais, nesiskyrė. Veikliosios medžiagos gavusioms

žiurkėms pasireiškė židininiai kepenų uždegiminiai pokyčiai, patinams – prostatos uždegimas, mononuklerinių ląstelių leukemija ir feochromacitoma.

Toksinis poveikis reprodukcijai ir vystymuisi

Paracetamolis

Tyrimai su gyvūnais neatskleidė jokio žalingo poveikio vaisingumui ir jokio teratogeninio poveikio, skiriant daug didesnes paracetamolio dozes, palyginti su terapinėmis dozėmis, skiriamomis žmonėms. Kontroliuojami epidemiologiniai tyrimų su žmonėmis duomenys neparodė, kad paracetamolio vartojimas būtų kaip nors susijęs su sklaidos trūkumais.

Askorbo rūgtis

Tyrimais su gyvūnais nepatvirtintas.

Fenilefrinas

Tyrimų, kuriais būtų tirtas fenilefrino poveikis reprodukcijai ir vystymuisi nėra. Tačiau yra tyrimų duomenų, rodančių , kad ekspozicija simpatomimetiniais aminais sukėlė viščiukų galūnių defektus. Taip pat yra duomenų apie galūnių defektus kūdikiams, kurių motinos nėštumo metu vartojo simatomimetinių aminų.

Genotoksiškumas, kancerogeniškumas

Paracetamolis

Literatūroje yra buvę pranešimų apie tai, kad paracetamolis genotoksiškai veikia gyvūnus in vitro ir in vivo. Europos patentuotų vaistinių preparatų komitetas (ang. The Committee on Proprietary Medicinal Products, CPMP) išnagrinėjo visus duomenis apie galimą paracetamolio genotoksinį bei kancerogeninį poveikį (Bergman et al, 1996) ir nusprendė, kad normaliai gydant paracetamoliu genotoksinio ar karcinogeninio poveikio pavojaus nėra ir nereikia imtis kokių nors tolesnių veiksmų.

Askorbo rūgtis

Tyrimais su gyvūnais nepatvirtintas.

Fenilefrinas

Ilgalaikiai (2 metų trukmės) kancerogeniškumo tyrimai su žiurkėmis ir pelėmis kancerogeninio šios veikliosios medžiagos poveikio neparodė.

3.5. KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

PCS 5.3 skyriuje informacijos apie įprastinius ikiklinikinio saugumo tyrimų duomenis nepateikta. Šio skyriaus informaciją būtina pateikti.

• Esminiai prieštaravimai

Nėra.

• Kiti klausimai

Nėra.

3.7. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Bibliografinių duomenų, pagrindžiančių ikiklinikinį vaistinio preparato saugumą, pakanka. Remiantis pateiktais bibliografiniais ikiklinikinių tyrimų duomenimis, galima daryti išvadą, kad vaistinio preparato naudos ir rizikos santykis ikiklinikiniu požiūriu palankus.

4. KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ

(KLINIKINIO SAUGUMO IR VEIKSMINGUMO) VERTINIMAS

4.1. ĮŽANGA

Paracetamol/Ascorbic acid/Phenylephrine VVB šnypštieji milteliai teikiamas registracijai pagal

Farmacijos įstatymo 11 str. 14 d. – pripažinto medicininio vartojimo paraišką (pripažintas medicininis vartojimas). Veikliosios vaistinio preparato medžiagos paracetamolis, askorbo rūgštis ir fenilefrinas klinikinėje praktikoje yra vartojamas daugiau kaip 10 metų, veikliųjų medžiagų savybės pakankamai aprašytos mokslinėje spaudoje), todėl rinkodaros teisei gauti teikiamą vaistinį preparatą galima laikyti gerai ištirtu.

4.2. KLINIKINĖ FARMAKOKINETIKA

Vaistinio preparato farmakokinetika grindžiama publikuotais literatūros duomenimis.

Paracetamolis greitai ir beveik visiškai absorbuojamas iš virškinimo trakto. Didžiausia koncentracija kraujyje pasiekiama maždaug po 1 valandos. Jis silpnai jungiasi su plazmos baltymais (25-50 % vartojant terapinėmis dozėmis). Veikliosios medžiagos pusinės eliminacijos laikas yra nuo 2 iki 4 valandų. Analgetinis poveikis tęsiasi 4-6 valandas, antipiretinis – 6-8 valandas. Kepenų biotransformacija yra pagrindinis veikliosios medžiagos eliminacijos būdas. Tik nedidelė dalis (2-4 %) šalinama nepakitusi pro inkstus. Pagrindinis paracetamolio metabolitas (apie 90 %) suaugusiesiems yra paracetamolio ir gliukurono rūgšties junginys, vaikams – tas pats su sulfurine rūgštimi. Susidaro nedidelis kepenims toksiško tarpinio metabolito, N-acetil-para-benzokvinonimino, kiekis (apie 5 %), kuris kepenyse konjuguojamas su gliutationu ir pašalinamas su šlapimu konjugatų su cisteinu bei merkapturino rūgštimi pavidalu.

Askorbo rūgštis gerai absorbuojama iš virškinimo trakto (70–80 %). Koncentracija plazmoje didėja iki pasiekiama pusiausvyros dozė - apie 90-150 mg per parą. Patenkusi į kraujo plazmą ekstensyviai pasiskirsto visuose audiniuose. Apie 25% nespecifiškai jungiasi su plazmos baltymais. Praeina per placentos barjerą ir išskiria su motinos pienu.

Organizme askorbo rūgštis yra oksiduojama į dehidroaskorbatą. Po to gliutationo dėka jis yra vėl dalinai konvertuojamas į pradinę formą. Askorbo rūgštis išsiskiria per inkstus tiek nepakitusios formos, tiek metabolitų pavidalu.

Fenilefrino hidrochloridas greitai ir beveik visiškai absorbuojamas iš virškinimo trakto. Biologinis prieinamumas siekia 40 %. Didžiausia veikliosios medžiagos koncentracija serume pasiekiama po 1-2 valandų. Veikliosios medžiagos biologinis pusinės eliminacijos periodas yra nuo 2 iki 3 valandų.

4.3. KLINIKINĖ FARMAKODINAMIKA

Paracetamolis yra fenacetino darinys, turintis analgetinį ir antipiretinį poveikį. Slopindamas arachidono rūgšties ciklooksigenazę, jis neleidžia formuotis prostaglandinams centrinėje nervų sistemoje (CNS). Dėl to susilpnėja jautrumas mediatorių (pvz., kininų ir serotonino) poveikiui, kuris pasireiškia skausmo slenksčio padidėjimu. Sumažėjusi prostaglandinų koncentracija pogumburyje sukelia antipiretinį poveikį. Paracetamolio analgetinis poveikis panašus kaip ir NVNU. Tačiau palyginti su pastaraisiais, paracetamolis neslopina periferinės prostaglandinų sintezės. Todėl jis neturi antiuždegiminių savybių ir nesukelia NVNU būdingo šalutinio poveikio. Paracetamolis, priešingai nei salicilatai, neturi įtakos rūgščių bei šarmų balansui, taip pat neveikia kraujo plokštelių agregacijos.

Askorbo rūgtis dalyvauja kolageno ir tarpląstelinės medžiagos biosintezėje, ir yra antioksidantas. Vykstant kolageno sintezei ji dalyvauja prolino radikalų hidroksilinime ir lizino hidroksilinime (susidarant hidroksiprolino ir hidroksilizino produktams), dėl ko prokolagenas virsta kolagenu. Askorbo rūgštis lengvai virsta dehidroaskorbo rūgštimi ir dalyvauja oksidacijos-redukcijos reakcijose.

Ji būtina antinksčių steroidų hidroksilinimui; būdamas steroidų 7α-hidroksilazės kofaktoriumi, katalizuoja cholesterolio virtimą 7α-hidroksicholesteroliu vykstant tulžies rūgščių biosintezei. Askorbo rūgštis sudaro oksidacijos-redukcijos sistemas kartu su citochromu C, glutationu, flavinu ir piridino nukleotidais.

Ji dalyvauja tirozino, fenilalanino, folio rūgšties, geležies, histamino, noradrenalino, karnitino, proteinų ir lipidų metaboliniuose procesuose. Askorbo rūgštis skatina prostaciklino sintezę. Ji slopina tromboksano sintezę, slopina lipidų peroksidaciją ir neutralizuoja superoksido laisvuosius radikalus. Be to manoma, kad ji yra imuninės sistemos moduliatorius, nes dalyvauja imunoglobulinų gamyboje.

Fenilefrinas yra simpatomimetinis vaistinis preparatas. Jis sukelia noradenalino atpalaidavimą iš simpatomimetinių nervų galūnėlių ir tiesiogiai skatina nosies bei prienosinių ančių gleivinės rezistentinių arteriolių ir veninių sinusų lygiųjų raumenų -receptorius. Jos susitraukia ir sumažėja gleivinės patinimas bei paraudimas.

4.4. KLINIKINIS SAUGUMAS

Klinikinėje santraukoje cituojamų klinikinių tyrimų duomenys rodo, kad visos vaistinio preparato medžiagos, vartojamos rekomenduojamomis dozėmis yra gerai toleruojamas, o sukeliami nepageidaujami poveikiai dažniausiai yra lengvi ir praeina savaime. Literatūroje aprašomi tokie nepageidaujami veikliųjų vaistinio preparato medžiagų poveikiai.

Paracetamolis

Padidėjęs jautrumas. Padidėjusios jautrumo reakcijos vartojant paracetamolio yra retos ir duomenų apie tai literatūroje labai mažai. Yra duomenų apie odos reakcijas (niežulį, dilgėlinę, makulopapulinį bėrimą ir kitas alergines reakcijas ( ryklės edemą, angioneurozinę edemą), bronchų spazmą (analgetikų sukelta astma).

Hematologinės reakcijos. Labai retai pasitaiko kraujo diskrazijos, įskaitant trombocitopeniją, agranulocitozę ir leukopeniją (vartojant paracetamolio didelėmis dozėmis ilgai).

Hepatotoksiškumas. Perdozavimo atveju (pvz. ilgesnį laiką vartojant didesnes nei 7,5-10 g paracetamolio per parą dozes).

Kiti poveikiai. Apsinuodijus paracetamoliu galima azotemija ir inkstų kanalėlių nekrozė.

Askorbo rūgštis

Vartojant tokiomis dozėmis, kokia yra vaistinio preparato sudėtyje, nepageidaujamas poveikis paprastai nepasireiškia.

Fenilefrinas

Fenilefrinui būdingi tokie poveikiai kaip ir kitiems simpatomimetiniams aminams.

Centrinė nervų sistema. Neramumą, nervingumą, silpnumą, svaigulį, širdies ploto skausmą ar diskomfortą, tremorą, kvėpavimo sutrikimą, blyškumą. Fenilefrinas gali sukelti silpną centrinės nervų sistemos stimuliuojamąjį poveikį.

Poveikis širdžiai ir kraujagyslėms. Tachikardija, refelksinė bradikardija, kraujospūdžio padidėjimas. Padidėjęs jautrumas. Yra duomenų apie kryžminį fenilefrino ir pseudoefedrino padidėjusį jautrumą.

Saugumas ypatingoms populiacijoms

Paracetamolis

Paciento amžius paracetamolio biologiniam prieinamumui įtakos neturi, todėl kokių nors apribojimų vartoti paracetamolį dėl amžiaus nėra. Įprasta dozė vaikams yra 15 mg/kg kūno svorio, todėl vaistinis preparatas, kurio vienoje dozėje yra 750 mg paracetamolio, yra neskirtas vartoti jaunesniems nei 12 metų vaikams. Sergantiesiems aktyviu hepatitu arba sunkiu kepenų nepakankamumu dėl kitos priežasties, paracetamolio vartojimas draudžiamas. Tokių pacientų organizme paracetamolio pusinės eliminacijos laikas gali pailgėti

1,5- 2 kartus. .

Sunkiu inkstų nepakankamumu sergantiems pacientams paracetamolio vartoti draudžiama. Paracetamolis laikomas saugiu vaistiniu preparatu tinkamu vartoti nėštumo metu.

Askorbo rūgštis

Gerai kontroliuojamų tyrimų su nėščiomis moterimis duomenų nėra. Didesnės nei rekomenduojama su maistu gaunamos askorbo rūgšties paros dozė (nėštumo metu rekomenduojama askorbo rūgties paros dozė siekia 80 mg) dozės nėštumo metu vartojimas galimas tik jei numatoma nauda viršija galimą riziką. Vaistinio preparato sudėtyje esančios askorbo rūgšties kiekis nedidelis ir nesiekia nėštumo metu rekomenduojamo askorbo rūgties paros kiekio, tačiau šio vaistinio preparato vartojimo nėštumo ir žindymo laikotarpiu saugumas nepriimtinas dėl sudėtyje esančio fenilefrino.

Fenilefrinas

Fenilefrino nedidelis kiekis patenka į motinos pieną. Tyrimai su gyvūnais ir nėščiosiomis parodė, kad fenilefrinas gali būti šiek tiek susijęs su tam tikrais apsigimimais. Ikiklinikiniai tyrimai taip pat rodo ir didelių kofeino dozių sukeliamą poveikį vaisiui (žr. 3.5 sk.). Fenilefrinas prasiskverbia į motinos pieną ir gali sukelti poveikį žindomam naujagimiui ir kūdikiui. Todėl šis veikliųjų medžiagų derinys netinkamas vartoti nėštumo metu ir žindymo laikotarpiu. Pastarosios būklės įtrauktos į kontraindikacijas.

Saugumas, susijęs su vaistų sąveika ir kitokia sąveika

1. PCS tiksliai įvardintos visos galimos sąveikos.

Paracetamolio vartojant kartu su MAO inhibitoriais gali pasireikšti sujaudinimas ir karščiavimas.

• Vaistinis preparatas gali sustiprinti geriamųjų vaistų nuo diabeto ir antikoaguliantų (varfarino, kumarino) poveikį. Šį vaistą vartojant kartu su rifampicinu, vaistais nuo epilepsijos, barbitūratais arba kitais kepenų mikrosomų fermentus skatinančiais vaistiniais preparatais, padidėja toksinio poveikio kepenims rizika. 2. Metoklopramidas pagreitina, o visi cholinolitikai sulėtina paracetamolio absorbciją iš virškinimo trakto.

• Šio vaistinio preparato vartojant kartu su simpatomimetikais ir skydliaukės hormonais gali sustiprėti tachikardija. Geriamieji kontraceptikai, cimetidinas, kvinolonai, metoksalenas, meksiletinas ir verapamilis sulėtina kofeino metabolizmą.

• MAO inhibitoriai gali sustiprinti paracetamolio ir fenilefrino poveikį.

• Fenilefrinas gali susilpninti guanetidino, mekamilamino, metildopos, rezerpino hipotenzinį poveikį. Šį vaistinį preparatą vartojant kartu su indometacinu, β-adreno receptorių antagonistais arba metildopa gali pasireikšti hipertenzinė krizė. Dėl kartu vartojamų triciklių antidepresantų gali susilpnėti fenilefrino poveikis.

Atsižvelgiant į galimas pavojingas sąveikas, vaistinio preparato draudžiama vartoti kartu su MAO inhibitoriais ir tricikliais antidepresantais bei zidovudinu.

• Askorbo rūgštis padidina amfetamino darinių ir triciklių antidepresantų pasišalinimo greitį.

• Askorbo rūgštis skrandžio rūgštį neutralizuojančiuose vaistuose esančio aliuminio absorbciją ir padidina geležies absorbciją.

Didesnių dozių vartojimas gali rodyti klaidingus laboratorinių tyrimų duomenis, atliekamus okcidaciniais – redukciniais metodais (pvz., gliukozės arba kreatinino kiekio kraujyje ar šlapime nustatymas).

• FARMAKOLOGINIO BUDRUMO IR RIZIKOS VALDYMO SISTEMOS

Farmakologinio budrumo ir rizikos valdymo sistemos kompanijoje įdiegtos ir veikia tinkamai.

• KLINIKINIS VEIKSMINGUMAS

Kadangi vaistinis preparatas teikiamas registracijai pagal 2001/83/EC direktyvos 10a straipsnį (pripažintas medicininis vartojimas), nuosavų vaistinio preparato veiksmingumo tyrimų pareiškėjas nepateikia. Vaistinio preparato veiksmingumas grindžiamas publikuotais literatūros duomenimis.

Klinikinėje santraukoje pateikta veiksmingumo tyrimų apžvalga, bibliografiniais duomenimis grindžianti paracetamolio, askorbo rūgšties ir fenilefrino derinio veiksmingumą peršalimo ir gripo bei į jį panašių ligų simptominiam gydymui.

Rinkodaros teisei gauti teikiamos indikacijos „Trumpalaikis peršalimo ar gripo simptomų, tokių kaip karščiavimas, drebulys, galvos skausmas, raumenų skausmas, gerklės skausmas, sloga, sinusų skausmas, gydymas.“

Veiksmingumo tyrimų duomenų, pagrindžiančių pareiškėjo teikiamas indikacijas pakanka.

Deriniai su paracetamoliu

Klinikinėje santraukoje aprašyti sudėtinių vaistinių preparatų, į kuriuos įeina paracetamolis klinikinių veiksmingumo tyrimų duomenys. Sperber SJ ir bendraautoriai (2000) palygino pseudoefedrino (tai pačiai grupei kaip ir fenilefrinas priklausančios veikliosios medžiagos) ir paracetamolio derinio veiksmingumą lyginant su placebu, gydant su peršalimu susijusį prienosinių ančių uždegimą. 216 tyrime dalyvavusių pacientų gavo 1000 mg paracetamolio ir 60 mg pseudoefedrino derinio, 214 - placebo. Nustatyta, kad po antrosios vaistinio preparato dozės statistikai patikimai sumažėjo su sinusitu susijusių simptomų įverčio išraiška. Tai įrodo minėto derinio veiksmingumo viršenybę lyginant su placebu.

Koytchev ir bendraautoriai palygino vaistinių preparatų, kurių sudėtyje buvo paracetamolio, askorbo rūgšties, kofeino ir chlorfenamino (antihistamininio vaistinio preparato) veiksmingumą gydant peršalimo ligas, įvertindami kiekvieno atskiro komponento svarbą. Perspektyviojo multicentrinio, atsitiktinės parinkties, dvigubai koduoto kontroliuojamojo tyrimo, kuriame dalyvavo 1167 pacientai pirminė vertinamoji baigtis buvo, peršalimo simptomai (galvos, gerklės, sąnarių skausmas, kosulys, nosies užgulimas, miego kokybės pablogėjimas). Tyrimo metu pacientai buvo gydyti tokiais vaistiniais preparatais: 1) paracetamolio, kofeino ir chlorfenamino deriniu; 2) chlorfenamino ir askorbo rūgties deriniu; 3) paracetamolio, kofeino ir askorbo rūgties deriniu; askorbo rūgtimi. Tyrimo metu buvo nustatyta buvo statistiškai patikima paracetamolio, kofeino, chlorfenamino ir askorbo rūgšties poveikio viršenybė, lyginant su kitais deriniais ir vien tik askorbo rūgtimi (kontrolinė grupė). Askorbo rūgties ir chlorfenamino derinio poveikis nebuvo viršesnis už vien tik askorbo rūgties poveikį.

Silberstein ir bendraautorių (1999) atliktas retrospektyvinis tyrimas parodė, kad paracetamolio, acetilsalicilo ir kofeino derinys veiksmingai malšina su menstruacijomis susijusią migreną (n=185) ir migreną, nesusijusią su menstruacijomis (n=781). Šio vaistinių preparatų derinio poveikis buvo statistikai reikšmingai geresnis už placebo.

Paracetamolis. Skausmą malšinantis paracetamolio poveikis įrodytas daugelyje tyrimų, įskaitant ir kontroliuojamus placebu.

Tyrimais, kuriais buvo siekiama palyginti paracetamolio ir nesteroidinių vaistų nuo uždegimo poveikį nustatyta, kad nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo sukeliamas skausmą malšinantis poveikis stipresnis už paracetamolio, ir pasideda greičiau ir trunka ilgiau (kai kurių nesteroidinių vaistų nuo uždegimo) (Clissold,

1986).

Multicentrinio, atsitiktinės parinkties, placebu kontroliuoto tyrimo, dvigubai koduoto tyrimo, kuriame dalyvavo 343 suaugę pacientai duomenimis palyginus antipiretinį ir analgetinį paracetamolio (1000 mg) poveikį su diklofenako( 6,25 mg, 12,5 mg ar 25 mg) ar placebo poveikiu gydant karščiavimą, susijusį su peršalimo liga (Gehanno ir bendraautoriai, 2003). Tyrimo duomenys parodė, kad paracetamolio ir visų diklofenako dozių antipiretinis ir analgetinis poveikiai buvo statistiškai reikšmingai geresni už placebo. Sveikų tiriamųjų klinikinis tyrimais, kuriuo siekta nustatyti vaistinio preparato veiksmingumą malšinant galvos skausmą (Peters ir bendraautoriai, 1983), parodė kad 1000 mg paracetamolio poveikis buvo identiškas 650 mg acetilsalicilo rūgšties poveikiui ir ženkliai geresnis už placebo.

Daugelis antipiretinį paracetamolio poveikį tyrusių tyrimų atlikti su vaikais. Schachtel ir bendraautoriai

(2003) nurodo, kad antipiretinis ir analgetinis paracetamolio poveikis 2-12 metų vaikams, gydytiems 150 mg/kg paracetamolio doze (n=38) ir 10 mg /kg ibuprofeno doze (n=39) buvo vienodas.

Perrot ir bendraautorių (2004) atlikta metaanalizė, apėmusi registrų, publikacijų moksliniuose žurnaluose ir kituose bibliografiniuose šaltiniuose duomenis, taip pat patvirtino aukščiau aprašyto tyrimo duomenis.

Askorbo rūgštis. Askorbo rūgtis dažnai vartojama peršalimo ligų prevencijai ir gydymui. Manoma, kad jis askorbo rūgštis stimuliuoja imuninę sistemą sustiprindama T limfocitų proliferaciją, reaguojant į virusinę infekciją. Tačiau klinikinių tyrimų duomenys yra kontraversiški. Keletas klininikinių tyrimų, kurių metu buvo vartotos įvairios askorbo rūgšties dozės parodė, kad askorbo rūgštis nesukelia reikšmingo prevencinio poveikio, bet ligos metu sumažino peršalimo simptomų sunkumą ir trukmę. Aiškių askorbo rūgšties vartotos dozės ir jų prevencinio poveikio sąsajų klinikiniais tyrimais nenustatyta, tačiau tyrimų, kuriais buvo tirtas askorbo rūgšties poveikis peršalimo ligų simptomams, duomenys rodo, kad naudingesnis yra didelių dozių vartojimas (Naidu, 2003). Publikuotų kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų duomenys rodo, kad askorbo rūgštis turi nestiprų poveikį peršalimo ligų simptomų trukmei (trumpina simptomų buvimo trukmę) (Douglas ir bendraautoriai, 2000).

Fenilefrinas. Fenilefrinas yra plačiai vartojamas antikongestantas vaistinių preparatų deriniuose, skirtuose simptominiam peršalimo ir sinusito gydymui. Daugelis tyrimų įrodė šios veikliosios medžiagos veiksmingumą. Cohen (1972) nurodo, kad atsitiktinės parinkties, placebu kontroliuotas tyrimas (n=48) parodė , kad gydant fenilefrinu (10 mg, 15 mg ir 25 dozėmis) peršalimo sukeltą nosies užgulimą, jo poveikis buvo reikšmingai geresnis nei placebo. Kvėpavimo takų užgulimą mažinantį fenilefrino poveikį patvirtina ir kiti bibliografiniai šaltiniai (FDA 2006; 21 CFR Part 341).

Veiksmingumo tyrimų duomenų, pagrindžiančių pareiškėjo teikiamas indikacijas pakanka.

4.7. RIZIKOS IR NAUDOS SANTYKIS

4.7.1. Apibendrinantis vertinimas

Atsižvelgiant į pateiktą dokumentaciją galima daryti išvadą, kad bibliografinių duomenų, pagrindžiančių Paracetamol/Ascorbic acid/Phenylephrine VVB šnypštieji milteliai veiksmingumą ir saugumą visoms teikiamoms indikacijoms pakanka.

4.7.2. Išvada

Remiantis klinikiniais bylos duomenimis, galima daryti išvadą, kad Paracetamol/Ascorbic acid/Phenylephrine VVB šnypštieji milteliai naudos ir rizikos santykis visų teikiamų indikacijų požiūriu yra palankus.

<...>

4.10. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Nuosavų klinikinių tyrimų duomenų pareiškėjas nepateikia. Vaistinio preparato veiksmingumas ir saugumas grindžiamas bibliografiniais duomenimis .Vaistinis preparatas atitinka kriterijus, kuriais remiantis jį galima laikyti pripažinto medicininio vartojimo vaistiniu preparatu. Veiksmingumo tyrimų duomenų, pagrindžiančių rinkodaros teisei gauti teikiamas indikacijas pakanka.

Vaistinio preparato saugumas žinomas.

Remiantis klinikiniais bylos duomenimis, galima daryti išvadą, kad Paracetamol/Ascorbic acid/Phenylephrine VVB šnypštieji milteliai naudos ir rizikos santykis yra palankus.

Remiantis byloje pateiktais duomenims siūloma suteikti vaistiniam preparatui rinkodaros teisę.

Suteikiant rinkodaros teisę siūloma tvirtinti tokias indikacijas.

Trumpalaikis peršalimo ar gripo simptomų, tokių kaip karščiavimo, drebulio, galvos skausmo, raumenų skausmo, ryklės skausmo, slogos, prienosinių ančių užburkimo, lengvinimas.

• REKOMENDUOJAMOS REGISTRACIJOS SĄLYGOS

• • Vaistinio preparato klasifikacija

Nereceptinis vaistinis preparatas.

Apžvalga apie vaistinį preparatą

Paracetamol/Ascorbic acid/Phenylephrine VVB šnypštieji milteliai teikiamas registracijai pagal

Farmacijos įstatymo 11 str. 14 d. – pripažinto medicininio vartojimo paraišką (pripažintas medicininis vartojimas). Veikliosios vaistinio preparato medžiagos paracetamolis, askorbo rūgštis ir fenilefrinas klinikinėje praktikoje yra vartojamas daugiau kaip 10 metų, veikliųjų medžiagų savybės pakankamai aprašytos mokslinėje spaudoje), todėl rinkodaros teisei gauti teikiamą vaistinį preparatą galima laikyti gerai ištirtu.

Veikimo būdas ir sukeliamas poveikis. Paracetamolis malšina skausmą ir karščiavimą. Fenilefrinas sukelia periferinių kraujagyslių susitraukimą, mažindamas gleivinės membranos edemą esant uždegimui dėl alergijos ar infekcijos. Vitaminas C dalyvauja palaikant mechaninį kapiliarų atsparumą, pasižymi antioksidacinėmis savybėmis, slopina lipidų peroksidaciją ir inaktyvina peroksidų laisvuosius radikalus.

Indikacijos. Trumpalaikis peršalimo ar gripo simptomų, tokių kaip karščiavimo, drebulio, galvos skausmo, raumenų skausmo, ryklės skausmo, slogos, prienosinių ančių užburkimo, lengvinimas.

Vartojimo metodas. Vaistas yra geriamas.

Išdavimo tvarka. Nereceptinis vaistas.