Imatinibas, 400mg, plėvele dengtos tabletės
Vartojimas: vartoti per burną
Registratorius: KRKA, d.d., Novo mesto, Slovėnija
Receptinis: Receptinis
Sudedamosios medžiagos: Imatinibas
1. Kas yra Imatinib Krka ir kam jis vartojamas
Imatinib Krka yra vaistas, kurio sudėtyje yra veikliosios medžiagos imatinibo. Šis vaistas veikia slopindamas pakitusių ląstelių augimą, sergant žemiau išvardintomis ligomis. Jos apima kai kurių tipų vėžinius susirgimus.
Imatinib Krka vartojama suaugusiųjų ir vaikų:
- lėtinei mieloleukemijai (LML) gydyti. Leukemija yra baltųjų kraujo ląstelių vėžys. Paprastai šios baltosios ląstelės padeda organizmui kovoti su infekcija. Lėtinė mieloleukemija yra tokia leukemijos forma, kai tam tikros pakitusios baltosios ląstelės (vadinamos mieloidinėmis ląstelėmis) pradeda nekontroliuojamai augti.
Imatinib Krka yra skiriamas suaugusiems pacientams vėlyvosios stadijos lėtinei mieloleukemijai, kuri yra vadinama blastine krize, gydyti. Tačiau vaikams ir paaugliams jo gali būti skiriama visų stadijų ligai gydyti.
- Filadelfijos (angl. Philadelphia) chromosomai teigiamai ūminei limfoblastinei leukemijai gydyti (Ph teigiama ŪLL).
Leukemija yra baltųjų kraujo ląstelių vėžys. Paprastai šios baltosios ląstelės padeda organizmui kovoti su infekcija. Ūminė limfoblastinė leukemija yra tokia leukemijos forma, kai tam tikros pakitusios baltosios ląstelės (vadinamos limfoblastais) pradeda nekontroliuojamai augti. Imatinib Krka slopina šių ląstelių augimą.
Imatinib Krka taip pat vartojama suaugusiųjų:
- mielodisplazinėms ar mieloproliferacinėms ligoms (MDS/ MPL) gydyti. Tai kraujo ligos, kurių metu kai kurios kraujo ląstelės pradeda nekontroliuojamai augti. Sergant tam tikrais šių ligų potipiais, Imatinib Krka slopina šių ląstelių augimą.
- hipereozinofilijos sindromui (HES) ir (arba) lėtinei eozinofilinei leukemijai (LEL) gydyti. Tai yra kraujo ligos, kurių metu kai kurios kraujo ląstelės (vadinamos eozinofilais) pradeda nekontroliuojamai augti. Imatinib Krka slopina šių ląstelių augimą, sergant tam tikrais šių ligų potipiais.
- virškinimo trakto stromos navikui (VTSN) gydyti. VTSN yra skrandžio ir žarnyno vėžys. Juo susergama esant nekontroliuojamam šių organų pagalbinio audinio ląstelių augimui.
- iškiliajai dermatofibrosarkomai ( dermatofibrosarcoma protuberans,DFSP) gydyti. DFSP – tai po oda esančio audinio vėžys, kurio metu kai kurios ląstelės pradeda nekontroliuojamai augti. Imatinib Krka slopina šių ląstelių augimą.
Apibūdinant šias ligas, toliau šiame lapelyje bus naudojamos nurodytos santrumpos.
Jei Jums kiltų kokių nors klausimų apie Imatinib Krka veikimą arba kodėl Jums jį paskyrė, klauskite gydytojo.
2. Kas žinotina prieš vartojant Imatinib Krka
Imatinib Krka Jums paskirs tik gydytojas, turintis kraujo vėžio arba solidinių navikų gydymo vaistais patirties.
Tiksliai laikykitės visų gydytojo nurodymų, net jei jie skiriasi nuo bendrosios šiame lapelyje esančios informacijos.
Imatinib Krka vartoti negalima:
- jeigu yra alergija imatinibui arba bet kuriai pagalbinei šio vaisto medžiagai (jos išvardytos 6 skyriuje).
Jei ši sąlyga Jums tinka, nevartokite Imatinib Krka ir apie tai pasakykite gydytojui.
Jeigu manote, kad galite būti alergiškas, bet nesate tikras, kreipkitės patarimo į gydytoją.
Įspėjimai ir atsargumo priemonės
Pasitarkite su gydytoju, prieš pradėdami vartoti Imatinib Krka:
- jeigu Jums yra ar kada nors yra buvę kepenų, inkstų ar širdies problemų,
- jeigu dėl pašalintos skydliaukės vartojate vaisto levotiroksino.
Jei bet kuri šių sąlygų Jums tinka, prieš pradėdami vartoti Imatinib Krka, pasakykite gydytojui.
Imatinib Krka vartojimo metu nedelsdami kreipkitės į gydytoją, jeigu Jums labai greitai padidėjo kūno svoris. Dėl Imatinib Krka poveikio Jūsų organizme gali kauptis skysčių (pasireikšti sunkus skysčių susilaikymas).
Jums vartojant Imatinib Krka, gydytojas reguliariai tikrins, ar vaistas veikia. Jums taip pat reguliariai tirs kraują ir nustatys kūno svorį.
Vaikams ir paaugliams
Imatinib Krka taip pat gydomi vaikai, sergantys LML. Vartojimo patirties vaikams, jaunesniems kaip 2 metų ir sergantiems LML, nėra. Vartojimo patirties vaikams, sergantiems Ph teigiama ŪLL, yra nedaug, o vartojimo patirties vaikams, sergantiems MDS/ MPL, DFSP, VTSN ir HES/ LEL, yra labai nedaug.
Kai kurių vaikų ir paauglių, vartojančių Imatinib Krka, augimas gali būti lėtesnis nei įprasta. Todėl įprastinių vizitų metu gydytojas tikrins augimą.
Kiti vaistai ir Imatinib Krka
Jeigu vartojate ar neseniai vartojote kitų vaistų, įskaitant įsigytus be recepto (tokių kaip paracetamolio) bei augalinius vaistus (tokių kaip jonažolės preparatų), arba dėl to nesate tikri, pasakykite apie tai gydytojui arba vaistininkui. Kai kurie vaistai vartojami kartu gali sąveikauti su Imatinib Krka. Jie gali padidinti arba sumažinti Imatinib Krka poveikį, padidindami šalutinį poveikį arba sumažindami Imatinib Krka veiksmingumą. Imatinib Krka gali panašiai veikti kai kuriuos kitus vaistus.
Pasakykite gydytojui, jeigu vartojate vaistų, kurie saugo nuo kraujų krešulių susidarymo.
Nėštumas, žindymo laikotarpis ir vaisingumas
Jeigu esate nėščia, žindote kūdikį, manote, kad galbūt esate nėščia, arba planuojate pastoti, tai prieš vartodama šį vaistą, pasitarkite su gydytoju.
- Imatinib Krka nerekomenduojama vartoti nėštumo laikotarpiu, nebent to būtinai reikia, nes tai gali pakenkti Jūsų kūdikiui. Gydytojas aptars su Jumis galimą Imatinib Krka vartojimo nėštumo laikotarpiu riziką.
- Galinčioms pastoti moterims gydantis šiuo vaistu rekomenduojama taikyti efektyvias kontracepcijos priemones.
- Vartodama Imatinib Krka, kūdikio nežindykite.
- Imatinib Krka vartojimo laikotarpiu pacientai dėl savo vaisingumo turi konsultuotis su gydytoju.
Vairavimas ir mechanizmų valdymas
Vartodami šio vaisto galite jausti svaigulį arba mieguistumą arba Jums gali pasireikšti neryškus matymas. Jeigu taip atsitiktų, nevairuokite ir nevaldykite jokių mechanizmų, kol vėl nepasijusite gerai.
Imatinib Krka sudėtyje yra laktozės.
Jeigu gydytojas Jums yra sakęs, kad netoleruojate kokių nors angliavandenių, kreipkitės į jį prieš pradėdami vartoti šį vaistinį preparatą.
3. Kaip vartoti Imatinib Krka
Jūsų gydytojas Jums paskyrė Imatinib Krka, kadangi sergate sunkia liga. Imatinib Krka gali Jums padėti kovojant su šia liga.
Visada vartokite šį vaistą tiksliai kaip nurodė gydytojas arba vaistininkas. Svarbu, kad vaisto vartotumėte tiek laiko, kiek nurodė Jūsų gydytojas arba vaistininkas. Jeigu abejojate, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.
Nenustokite vartoti Imatinib Krka, nebent taip nurodytų Jūsų gydytojas.
Nedelsdami kreipkitės į gydytoją, jeigu negalite vartoti vaisto taip, kaip paskyrė gydytojas, arba jaučiate, kad šio vaisto Jums daugiau nereikia.
Kiek vartoti Imatinib Krka
Vartojimas suaugusiesiems
Gydytojas Jums tiksliai nurodys, kiek Imatinib Krka tablečių gerti.
Jei gydoma LML:
Priklausomai nuo Jūsų būklės, įprasta pradinė dozė yra 600 mg:
- 600 mg, vartojant po 6 tabletes vieną kartą per parą.
- 600 mg, vartojant po vieną 400 mg tabletę ir po dvi 100 mg tabletes vieną kartą per parą.
Jei gydoma VTSN:
- Pradinė dozė yra 400 mg, vartojant po 4 tabletes vieną kartą per parą.
- Pradinė dozė yra 400 mg, vartojant po vieną tabletę vieną kartą per parą.
Jeigu sergate LML ar VTSN, atsižvelgdamas į Jūsų atsaką į gydymą, gydytojas gali paskirti vartoti didesnę arba mažesnę dozę. Jeigu vartojate 800 mg paros dozę (8 tabletes), turėtumėte gerti 4 tabletes ryte ir 4 tabletes vakare.
Jeigu sergate LML ar VTSN, atsižvelgdamas į Jūsų atsaką į gydymą, gydytojas gali paskirti vartoti didesnę arba mažesnę dozę. Jeigu vartojate 800 mg paros dozę (2 tabletes), turėtumėte gerti vieną tabletę ryte, o antrąją tabletę – vakare.
Jeigu gydoma Ph teigiama ŪLL:
Pradinė dozė yra 600 mg, vartojant po 6 tabletes vieną kartą per parą.
Pradinė dozė yra 600 mg, vartojant po vieną 400 mg tabletę ir po dvi 100 mg tabletes vieną kartą per parą.
Jeigu gydoma MDS/MPL:
Pradinė dozė yra 400 mg, vartojant po 4 tabletes vieną kartą per parą.
Pradinė dozė yra 400 mg, vartojant po vieną tabletę vieną kartą per parą.
Jeigu gydoma HES/LEL:
Pradinė dozė yra 100 mg, vartojant po vieną 100 mg tabletę vieną kartą per parą.
Priklausomai nuo Jūsų atsako į gydymą, Jūsų gydytojas gali nuspręsti padidinti dozę iki 400 mg, vartojant po 4 tabletes vieną kartą per parą.
Priklausomai nuo Jūsų atsako į gydymą, Jūsų gydytojas gali nuspręsti padidinti dozę iki 400 mg, vartojant po vieną 400 mg tabletę vieną kartą per parą.
Jeigu gydoma DFSP:
Dozė yra 800 mg per parą (8 tabletės), vartojant po 4 tabletes ryte ir 4 tabletes vakare.
Dozė yra 800 mg per parą (2 tabletės), vartojant po vieną tabletę ryte, o antrąją tabletę – vakare.
Vartojimas vaikams ir paaugliams
Gydytojas nurodys, kiek Imatinib Krka tablečių reikia duoti gerti vaikui. Imatinib Krka dozė priklausys nuo vaiko būklės, kūno masės ir ūgio. Bendroji vaikų, sergančių LML paros dozė neturi viršyti 800 mg ir 600 mg, sergančių Ph+ ŪLL. Vaistą galima vartoti vieną kartą per parą arba paros dozę padalyti į dvi dalis (pusę dozės vartoti ryte, o kitą pusę vakare).
Kada ir kaip vartoti Imatinib Krka
- Imatinib Krka gerkite valgio metu. Tai padės išvengti skrandžio sutrikimų Imatinib Krka vartojimo metu.
- Nurykite visą tabletę užgerdami didele stikline vandens.
Jeigu negalite nuryti tablečių, ištirpinkite jas stiklinėje negazuoto vandens ar obuolių sulčių.
- Kiekvienai 100 mg tabletei naudokite maždaug 50 ml vandens ar sulčių.
- Kiekvienai 400 mg tabletei naudokite maždaug 200 ml vandens ar sulčių.
- Pamaišykite šaukštu, kol tabletės visiškai ištirps.
- Kai tabletė ištirps, nedelsdami išgerkite visą stiklinės turinį. Ištirpusios tabletės liekanų gali likti stiklinėje.
Kaip ilgai vartoti Imatinib Krka
Imatinib Krka vartokite kasdien, tiek laiko, kiek nurodė Jūsų gydytojas.
Ką daryti pavartojus per didelę Imatinib Krka dozę?
Jei atsitiktinai išgėrėte per daug tablečių, iš karto kreipkitės į gydytoją. Jums gali prireikti medicininės pagalbos. Pasiimkite su savimi vaisto pakuotę.
Pamiršus pavartoti Imatinib Krka
Pamiršus pavartoti vaisto dozę, ją išgerkite kai tik prisiminsite. Tačiau jei jau beveik laikas gerti kitą dozę, praleistos dozės nevartokite.
Vėliau tęskite vaisto vartojimą įprastu režimu.
Negalima vartoti dvigubos dozės norint kompensuoti praleistą dozę.
Jeigu kiltų daugiau klausimų dėl šio vaisto vartojimo, kreipkitės į gydytoją, vaistininką arba slaugytoją.
4. Galimas šalutinis poveikis
Šis vaistas, kaip ir visi kiti, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms. Paprastai jis būna nesunkus ar vidutinio sunkumo.
Kai kurie šalutiniai reiškiniai gali būti sunkūs. Nedelsiant pasakykite gydytojui, jeigu Jums pasireikštų kuris nors iš toliau išvardintų reiškinių.
Labai dažni (gali pasireikšti daugiau kaip 1 iš 10 žmonių) arba dažni (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 10 žmonių):
- Greitai padidėjęs kūno svoris. Vartojant Imatinib Krka organizme gali pradėti kauptis skystis (t.y. pasireikšti sunkus skysčių susilaikymas).
- Infekcijos požymiai, tokie, kaip karščiavimas, stiprus šaltkrėtis, gerklės skausmas ar burnos išopėjimas. Imatinib Krka gali sumažinti baltųjų kraujo kūnelių skaičių, todėl galite greičiau užsikrėsti infekcinėmis ligomis.
- Netikėtas kraujavimas ar kraujosruvų susidarymas (neesant jokio sužalojimo).
Nedažni (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 100 žmonių) arba reti (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 1 000 žmonių):
- Skausmas krūtinėje, nereguliarus širdies ritmas (širdies sutrikimų požymiai).
- Kosulys, pasunkėjęs kvėpavimas arba skausmingas kvėpavimas (plaučių sutrikimų požymiai).
- Apsvaigimas, svaigulys ar alpimas (žemo kraujospūdžio požymiai).
- Šleikštulys (pykinimas), taip pat apetito trūkumas, tamsios spalvos šlapimas, pageltusi oda ar akių baltymai (kepenų sutrikimų požymiai).
- Bėrimas, odos paraudimas, taip pat pūslių atsiradimas ant lūpų, akių, odos arba burnos gleivinės, odos lupimasis, karščiavimas, pakilę raudoni arba purpuriniai odos lopai, niežulys, deginimo pojūtis, pūslinis bėrimas (odos sutrikimų požymiai).
- Stiprus pilvo skausmas, vėmimas, tuštinimasis ar šlapinimasis su krauju, juodos spalvos išmatos (virškinimo trakto sutrikimų požymiai).
- Labai sumažėjęs šlapimo kiekis, troškulys (inkstų sutrikimų požymiai).
- Šleikštulys (pykinimas) kartu su viduriavimu ir vėmimu, pilvo skausmas arba karščiavimas (žarnų sutrikimų požymiai).
- Stiprus galvos skausmas, silpnumas arba galūnių ar veido paralyžius, pasunkėjusi kalba, staigus sąmonės praradimas (nervų sistemos sutrikimų, pavyzdžiui, kraujavimo kaukolės ertmėje ar galvos smegenų patinimo, požymiai).
- Išblyškusi oda, nuovargis ir dusulys, tamsus šlapimas (sumažėjusio raudonųjų kraujo ląstelių skaičiaus požymiai).
- Akies skausmas ar pablogėjusi rega, vidinis akies kraujavimas.
- Skausmas klubo sąnariuose ar pasunkėjęs vaikščiojimas.
- Kojų ir rankų pirštų nutirpimas ar šalimas (Reino Raynaud) sindromo požymiai).
- Staigus odos patinimas ir paraudimas (odos infekcijos, vadinamos celiulitu, požymiai).
- Sutrikusi klausa.
- Raumenų silpnumas ir spazmai kartu su sutrikusiu širdies ritmu (požymiai, rodantys, kad pakito kalio kiekis Jūsų kraujyje).
- Kraujosruvos (mėlynės).
- Skrandžio skausmas kartu su šleikštuliu (pykinimu).
- Raumenų spazmai ir kartu pasireiškiantis karščiavimas, raudonai rudos spalvos šlapimas, raumenų skausmas ar silpnumas (raumenų sutrikimų požymiai).
- Dubens srities skausmas, kartais kartu su pykinimu ir vėmimu, kartu su netikėtu kraujavimu iš makšties, svaiguliu ar alpimu dėl sumažėjusio kraujospūdžio (kiaušidžių ar gimdos sutrikimų požymiai).
- Pykinimas, oro trūkumas, nereguliarus širdies ritmas, drumstas šlapimas, nuovargis ir (arba) sąnarių diskomfortas susijęs su normos neatitinkančiais laboratorinių tyrimų rezultatais (pvz., didelis kalio, šlapimo rūgšties ir kalcio kiekis, ir mažas fosforo kiekis kraujyje).
Dažnis nežinomas (pagal turimus duomenis negali būti įvertintas):
- Plačiai išplitęs stiprus odos bėrimas kartu su pykinimu, karščiavimu, kai kurių baltųjų kraujo kūnelių skaičiaus padidėjimu arba odos ar akių pageltimu (geltos požymiai), lydimas dusulio, krūtinės skausmo/diskomforto, labai sumažėjusio šlapimo išsiskyrimo bei troškulio ir t.t. (su gydymu susiję alerginės reakcijos požymiai).
Jeigu Jums pasireikštų bet kuris iš anksčiau nurodytų poveikių, nedelsiant pasakykite gydytojui.
Taip pat gali pasireikšti kiti šalutiniai reiškiniai:
Labai dažni (gali pasireikšti daugiau kaip 1 iš 10 žmonių):
- Galvos skausmas ar nuovargis.
- Šleikštulys (pykinimas), vėmimas, viduriavimas ar nevirškinimas.
- Bėrimas.
- Raumenų mėšlungis arba sąnarių, raumenų ir kaulų skausmas.
- Tinimas, pavyzdžiui, patinusios kulkšnys ar paburkę akių vokai.
- Padidėjęs kūno svoris.
Jei bet kuris iš šių reiškinių pasunkėtų, pasakykite gydytojui.
Dažni (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 10 žmonių):
- Anoreksija, sumažėjęs kūno svoris arba sutrikęs skonio jutimas.
- Svaigulys arba silpnumas.
- Sunku užmigti (nemiga).
- Išskyros iš akies kartu su niežuliu, paraudimu ir patinimu (konjunktyvitas), ašarojimas arba neryškus matymas.
- Kraujavimas iš nosies.
- Pilvo skausmas ar patinimas, vidurių pūtimas, rėmuo arba vidurių užkietėjimas.
- Niežulys.
- Neįprastas plaukų slinkimas ar plonėjimas.
- Plaštakų ar pėdų tirpimas.
- Burnos išopėjimas.
- Sąnarių skausmas ir patinimas.
- Burnos, odos ar akių džiūvimas.
- Sumažėjęs arba padidėjęs odos jautrumas.
- Karščio pylimas, drebulys arba naktinis prakaitavimas.
Jei bet kuris iš šių reiškinių taps sunkiu, pasakykite gydytojui.
Dažnis nežinomas (pagal turimus duomenis negali būti įvertintas):
- Delnų ir padų paraudimas ir (arba) patinimas, kurie gali pasireikšti kartu su dilgčiojimo pojūčiu ir deginančiu skausmu.
- Sulėtėjęs vaikų ir paauglių augimas.
Jei bet kuris iš šių reiškinių taps sunkiu, pasakykite gydytojui.
Pranešimas apie šalutinį poveikį
Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis, įskaitant šiame lapelyje nenurodytą, pasakykite gydytojui, vaistininkui arba slaugytojui. Apie šalutinį poveikį taip pat galite pranešti tiesiogiai, užpildę interneto svetainėje www.vvkt.lt esančią formą, paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, tel: 8 800 73568, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt. Pranešdami apie šalutinį poveikį galite mums padėti gauti daugiau informacijos apie šio vaisto saugumą.
5. Kaip laikyti Imatinib Krka
Šį vaistą laikykite vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.
Ant pakuotės po „Tinka iki/EXP“ nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, šio vaisto vartoti negalima. Vaistas tinkamas vartoti iki paskutinės nurodyto mėnesio dienos.
Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.
Vaistų negalima išmesti į kanalizaciją arba su buitinėmis atliekomis. Kaip išmesti nereikalingus vaistus, klauskite vaistininko. Šios priemonės padės apsaugoti aplinką.
6. Pakuotės turinys ir kita informacija
Imatinib Krka sudėtis
- Veiklioji medžiaga yra imatinibas.
Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 400 mg imatinibo (imatinibo mesilato pavidalu).
- Pagalbinės tabletės šerdies medžiagos yra laktozė monohidratas, kukurūzų krakmolas, krospovidonas (A tipo), koloidinis bevandenis silicio dioksidas ir magnio stereatas (E572). Tabletės plėvelėje yra polivinilo alkoholio, titano dioksido (E171), makrogolio 3000, talko, geltonojo geležies oksido (E172) ir raudonojo geležies oksido (E172).
Imatinib Krka išvaizda ir kiekis pakuotėje
400 mg: plėvele dengtos tabletės (tabletės) yra rusvai oranžinės spalvos, ovalios formos, abipus išgaubtos (matmenys: 17 mm x 7 mm).
400 mg plėvele dengtos tabletės:
Imatinib Krka tiekiamas kartoninėse dėžutėse, kuriose yra 10, 30, 60 ir 90 plėvele dengtų tablečių lizdinėse plokštelėse.
Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.
Tarptautinis pavadinimas | Imatinibas |
Vaisto stiprumas | 400mg |
Vaisto forma | plėvele dengtos tabletės |
Grupė | Vaistinis preparatas |
Pogrupis | Cheminis vaistas |
Vartojimas | vartoti per burną |
Registracijos numeris | LT/1/14/3654 |
Registratorius | KRKA, d.d., Novo mesto, Slovėnija |
Receptinis | Receptinis |
Vaistas registruotas | 2014.11.10 |
Vaistas perregistruotas |
1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS
Imatinib Krka 400 mg plėvele dengtos tabletės
2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS
Imatinib Krka 400 mg plėvele dengtos tabletės
Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 400 mg imatinibo (imatinibo mesilato pavidalu).
Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: laktozė monohidratas.
Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 49,40 mg laktozės.
Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.
3. FARMACINĖ FORMA
Plėvele dengta tabletė (tabletė).
400 mg: rusvai oranžinės, ovalios, abipus išgaubtos plėvele dengtos tabletės (dydis: 17 mm x 7 mm).
4. KLINIKINĖ INFORMACIJA
4.1 Terapinės indikacijos
Imatinib Krka skirtas gydyti:
- vaikus, kuriems naujai diagnozuota Filadelfijos (angl. Philadelphia) chromosomai (bcr-abl) teigiama (Ph+) lėtinė mieloidinė leukemija (LML) ir kuriems kaulų čiulpų transplantacija nėra pirmo pasirinkimo gydymas;
- vaikus, kuriems nustatyta Ph+ LML lėtinė fazė po nesėkmingo gydymo interferonu alfa arba akceleracijos fazė ar blastinė krizė;
- suaugusiuosius, kuriems nustatyta Ph+ LML blastinė krizė;
- suaugusiuosius ir vaikus, kuriems naujai diagnozuota Filadelfijos chromosomai teigiama ūminė limfoblastinė leukemija (ŪLL), kartu skiriant ir chemoterapiją;
- suaugusiuosius, kuriems pasireiškė Ph+ ŪLL atkrytis arba Ph+ ŪLL atsparumas gydymui (monoterapija);
- suaugusiuosius, sergančius mielodisplaziniu sindromu / mieloproliferacine liga (MDS/MPL), kurie susiję su trombocitų kilmės augimo faktoriaus receptoriaus (angl. platelet-derived growth factor receptor, PDGFR) genų pakitimais;
- suaugusiuosius, sergančius hipereozinofilijos sindromu (HES) ir (arba) lėtine eozinofiline leukemija (LEL) su FIP1L1- PDGFRα pakitimais.
Imatinib Krka poveikis kaulų čiulpų transplantacijos rezultatams nenustatytas.
Imatinib Krka skirtas:
- suaugusiesiems, kuriems yra Kit (CD 117) teigiamas nerezekuotinas ir (ar) metastazinis piktybinis virškinimo trakto stromos navikas ( gastrointestinal stromal tumor, GIST), gydyti;
- adjuvantiniam suaugusiųjų, kuriems yra didelė atkryčio rizika po atliktos piktybinio GIST Kit+ (CD117) rezekcijos, gydymui. Pacientams, kuriems atkryčio rizika maža arba labai maža, neturi būti skiriamas adjuvantinis gydymas;
- suaugusiesiems, kuriems yra nerezekuotina iškilioji dermatofibrosarkoma ( dermatofibrosarcoma protruberans, DFSP), ir suaugusiesiems, kuriems yra pasikartojanti ir (arba) metastazinė DFSP ir kurių negalima operuoti.
Suaugusiesiems ir vaikams imatinibo veiksmingumas pagrįstas bendru hematologinio ir citogenetinio atsako dažniu ir išgyvenamumo trukme LML neprogresuojant, sergančiųjų Ph+ ŪLL, MDS/MPL hematologiniu ir citogenetiniu atsako dažniu, sergančiųjų HES/LEL hematologinio atsako dažniu ir suaugusiųjų, sergančių nerezekuotinu ir (arba) metastaziniu piktybiniu GIST bei DFSP objektyviu atsako dažniu, taip pat remiantis išgyvenamumu be ligos atkryčių, taikant adjuvantinį GIST gydymą. Pacientų, sergančių MDS ar MPL, susijusių su PDGFR geno pakitimais, gydymo imatinibu patirtis yra labai maža (žr. 5.1 skyrių). Kontroliuojamų tyrimų, įrodančių klinikinę naudą arba ilgesnį išgyvenamumą, sergant šiomis ligomis, neatlikta.
4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas
Dozavimas
Gydymą turių skirti gydytojas, turintis patirties pacientų, sergančių hematologinėmis piktybinėmis ligomis ir piktybinėmis sarkomomis, gydyme.
Jeigu reikalinga 400 mg ar didesnė dozė (žr. dozės rekomendacijas žemiau), yra tiekiama 400 mg tabletė (nedalijama).
Jeigu reikalinga kitokia nei 400 mg ar 800 mg dozė (žr. dozės rekomendacijas žemiau), yra tiekiama 100 mg dalijama tabletė.
Siekiant sumažinti virškinimo trakto sudirginimo riziką, paskirtą dozę reikia vartoti valgio metu, tabletę užgeriant didele stikline vandens. Imatinibo 400 mg arba 600 mg dozę reikėtų skirti vartoti vieną kartą per parą, o 800 mg paros dozė turėtų būti vartojama po 400 mg dukart per parą, ryte ir vakare.
Pacientams, kurie negali praryti plėvele dengtų tablečių, jas galima ištirpinti negazuoto vandens arba obuolių sulčių stiklinėje. Reikiamas tablečių kiekis turi būti ištirpintas atitinkamame skysčio tūryje (apytikriai 50 ml skysčio 100 mg tabletei ir 200 ml skysčio 400 mg tabletei) ir išmaišomas šaukštu. Suspensiją reikia išgerti iš karto, kai tik visiškai ištirps tabletė(s).
Dozavimas LML sergantiems suaugusiems pacientams
Suaugusiems pacientams, kuriems diagnozuota blastinė krizė, rekomenduojama Imatinib Krka dozė yra 600 mg per parą. Blastinė krizė diagnozuojama, kai blastų kiekis kraujyje ar kaulų čiulpuose yra ≥ 30% arba pacientas serga ekstrameduline liga (kitokia negu hepatosplenomegalija).
Gydymo trukmė. Klinikiniuose tyrimuose gydymas imatinibu buvo tęsiamas iki ligos progresavimo. Gydymo nutraukimo poveikis, pasiekus pilną citogenetinį atsaką, neištirtas.
Dozės padidinimas nuo 600 mg iki 800 mg (skiriama po 400 mg du kartus per parą) pacientams, kuriems diagnozuota blastinė krizė, galimas, jeigu nepasireiškė sunkių nepageidaujamų reakcijų ir sunkios su leukemija nesusijusios neutropenijos arba trombocitopenijos šiomis aplinkybėmis: ligos progresavimas (bet kuriuo metu); po ne mažiau kaip tris mėnesius trukusio gydymo nepasiekiamas patenkinamas hematologinis atsakas; po dvylika mėnesių trukusio gydymo nepasiekiamas citogenetinis atsakas; išnyksta anksčiau pasiektas hematologinis ir (arba) citogenetinis atsakas. Padidinus vaisto dozę, pacientai turi būti atidžiai stebimi dėl galimų dažnesnių nepageidaujamų reakcijų, pasitaikančių vartojant didesnes dozes.
Dozavimas LML sergantiems vaikams
Vaikams skiriama dozė apskaičiuojama pagal kūno plotą (mg/m2). Imatinibo 340 mg/m2 parosdozė rekomenduojama vaikams, sergantiems lėtinės bei pažengusios fazės LML (negalima viršyti 800 mg paros dozės). Gydyti galima skiriant vieną paros dozę arba paros dozę galima padalinti į dvi – rytinę ir vakarinę. Dabartinė rekomenduojama dozė pagrįsta patirtimi su mažu sergančių vaikų skaičiumi (žr. 5.1 ir 5.2 skyrius).
Patirties, gydant jaunesnius kaip dvejų metų vaikus, nėra.
Vaikams dozę didinti nuo 340 mg/m2 per parą iki 570 mg/m2 per parą (negalima viršyti 800 mg paros dozės) galima, jeigu nepasireiškė sunkių nepageidaujamų reakcijų ir sunkios su leukemija nesusijusios neutropenijos arba trombocitopenijos šiomis aplinkybėmis: ligos progresavimas (bet kuriuo metu); po ne mažiau kaip tris mėnesius trukusio gydymo nepasiekiamas patenkinamas hematologinis atsakas; po dvylika mėnesių trukusio gydymo nepasiekiamas citogenetinis atsakas; išnyksta anksčiau pasiektas hematologinis ir (arba) citogenetinis atsakas. Padidinus vaisto dozę, pacientai turi būti atidžiai stebimi dėl galimų dažnesnių nepageidaujamų reakcijų, pasitaikančių vartojant didesnes dozes.
Dozavimas Ph+ ŪLL sergantiems suaugusiems pacientams
Suaugusiems pacientams, sergantiems Ph+ ŪLL, rekomenduojama Imatinib Krka paros dozė yra 600 mg per parą. Hematologijos specialistai, turintys patirties gydant šią ligą, turi prižiūrėti gydymo eigą visų gydymo etapų metu.
Gydymo planas. Remiantis turimais duomenimis, imatinibas buvo veiksmingas ir saugus skiriant jį 600 mg per parą dozėmis kartu su chemoterapija pradinėje, dozės didinimo ir palaikomojoje chemoterapijos fazėje (žr. 5.1 skyrių) suaugusiems pacientams, kuriems naujai diagnozuota Ph+ ŪLL. Gydymo imatinibu trukmė gali skirtis priklausomai nuo pasirinktos gydymo programos, tačiau bendrai ilgiau trunkantis gydymas imatinibu davė geresnių rezultatų.
Suaugusiems pacientams, kuriems pasireiškia Ph+ ŪLL atkrytis arba gydymui atspari Ph+ ŪLL, imatinibo monoterapija, skiriant 600 mg per parą, yra saugi ir gali būti skiriama, kol prasidės ligos progresavimas.
Dozavimas Ph+ ŪLL sergantiems vaikams
Vaikams skiriama dozė apskaičiuojama pagal kūno plotą (mg/m2). Imatinibo 340 mg/m2 parosdozė rekomenduojama vaikams, sergantiems Ph+ ŪLL (negalima viršyti 600 mg paros dozės).
Dozavimas MDS/MPL sergantiems pacientams
Rekomenduojama Imatinib Krka paros dozė suaugusiems pacientams, sergantiems MDS/MPL, yra 400 mg.
Gydymo trukmė. Iki šiol atliktame viename klinikiniame tyrime gydymas imatinibu buvo tęsiamas iki ligos progresavimo (žr. 5.1 skyrių). Analizės metu gydymo trukmės mediana buvo 47 mėnesiai (24 dienos – 60 mėnesių).
Dozavimas HES/LEL sergantiems pacientams
Pacientams, sergantiems HES/LEL, rekomenduojama Imatinib Krka paros dozė yra 100 mg per parą.
Dozę galima didinti nuo 100 iki 400 mg per parą, jeigu nepasireiškia nepageidaujamos reakcijos, o atliktų įvertinimų rezultatai rodo nepakankamą atsaką į gydymą.
Gydymą reikia tęsti tol, kol pacientui naudinga.
Dozavimas pacientams, kuriems diagnozuotas piktybinis GIST
Rekomenduojama Imatinib Krka paros dozė suaugusiems pacientams, kuriems diagnozuotas neoperuotinas ir (arba) metastazavęs piktybinis virškinimo trakto stromos navikas, yra 400 mg.
Esama mažai duomenų apie dozės padidinimo nuo 400 mg iki 600 mg ar 800 mg poveikį sergantiesiems, kai liga progresuoja vartojant mažesnes dozes (žr. 5.1 skyrių).
Gydymo trukmė. Klinikiniuose tyrimuose, kur dalyvavo pacientai, kuriems diagnozuotas GIST, gydymas imatinibu buvo tęsiamas, kol prasidėjo ligos progresavimas. Analizės metu gydymo trukmės mediana buvo septyni mėnesiai (nuo 7 dienų iki 13 mėnesių). Gydymo nutraukimo poveikis, pasiekus atsaką, neištirtas.
Suaugusių pacientų, kuriems atlikta GIST rezekcija, adjuvantiniam gydymui rekomenduojama Imatinib Krka dozė yra 400 mg per parą. Kol kas nenustatyta optimali gydymo trukmė. Gydymo trukmė klinikiniame šios indikacijos tyrime buvo 36 mėnesiai (žr. 5.1 skyrių).
Dozavimas DFSP sergantiems pacientams
Suaugusiems pacientams, sergantiems DFSP, rekomenduojama Imatinib Krka paros dozė yra 800 mg.
Dozės koregavimas pasireiškus nepageidaujamoms reakcijoms
Nehematologinės nepageidaujamos reakcijos
Jeigu vartojant imatinibą pasireiškia sunki nehematologinė nepageidaujama reakcija, reikia sustabdyti gydymą, kol reakcija išnyksta. Tada gydymą galima tęsti, kaip numatyta, atsižvelgiant į pradinį nepageidaujamos reakcijos sunkumą.
Jeigu bilirubino kiekis viršija nustatytą viršutinę normos ribą (NVNR) daugiau kaip tris kartus arba kepenų transaminazės rodiklis penkis kartus viršija NVNR, imatinibo vartojimą reikėtų sustabdyti, kol bilirubino kiekis pasieks mažiau kaip 1,5 x NVNR, o transaminazės kiekis pasieks mažiau kaip 2,5 x NVNR. Po to gydymą imatinibu galima tęsti skiriant mažesnę paros dozę. Suaugusiesiems dozę galima sumažinti nuo 400 iki 300 mg, nuo 600 iki 400 mg arba nuo 800 mg iki 600 mg, o vaikams – nuo 340 iki 260 mg/m2 per parą.
Hematologinės nepageidaujamos reakcijos
Norint sumažinti dozę arba nutraukti gydymą dėl sunkios neutropenijos ir trombocitopenijos, rekomenduojama remtis žemiau pateikiama lentele.
Dozės koregavimas diagnozavus neutropeniją ir trombocitopeniją:
HES/LEL (pradinė dozė 100 mg) | ANS < 1,0 x 109/l ir (arba) trombocitai < 50 x 109/l | 1. Nutraukti imatinibo vartojimą, kol ANS pasieks ≥ 1,5 x 109/l, o trombocitų kiekis pasieks ≥ 75 x 109/l. 2. Atnaujinti gydymą imatinibu prieš tai buvusia doze (t.y. ta, kuri buvo skiriama prieš sunkią nepageidaujamą reakciją). |
MDS/MPL ir GIST (pradinė dozė 400 mg) HES/LEL (400 mg dozė) | ANS < 1,0 x 109/l ir (arba) trombocitai < 50 x 109/l | 1. Nutraukti imatinibo vartojimą, kol ANS pasieks ≥ 1,5 x 109/l, trombocitų kiekis pasieks ≥ 75 x 109/l. 2. Atnaujinti gydymą imatinibu prieš tai buvusia doze (t.y. ta, kuri buvo skiriama prieš sunkią nepageidaujamą reakciją). 3. Jeigu ANS pakartotinai pasiektų < 1,0 x 109/l, o (arba) trombocitų kiekis pasiektų < 50 x 109/l, pakartoti pirmą žingsnį ir vėl atnaujinti gydymą sumažinta imatinibo 300 mg doze. |
Vaikų lėtinė LML fazė (340 mg/m2 dozė) | ANS < 1,0 x 109/l ir (arba) trombocitai < 50 x 109/l | 1. Nutraukti imatinibo vartojimą, kol ANS pasieks ≥ 1,5 x 109/l, o trombocitų kiekis pasieks ≥ 75 x 109/l. 2. Atnaujinti gydymą imatinibu prieš tai buvusia doze (t.y. ta, kuri buvo skiriama prieš sunkią nepageidaujamą reakciją). 3. Jeigu ANS pakartotinai pasiektų < 1,0 x109/l, o (arba) trombocitų kiekis pasiektų < 50 x109/l, pakartoti pirmą žingsnį ir vėl atnaujinti gydymą sumažinta imatinibo 260 mg/m2 doze. |
Blastinė krizė ir Ph+ ŪLL (pradinė dozė 600 mg) | aANS < 0,5 x 109/l ir (arba) trombocitai < 10 x 109/l | 1. Įsitikinti, ar citopenija susijusi su leukemija (kaulų čiulpų aspiratas arba biopsija). 2. Jeigu citopenija nesusijusi su leukemija, sumažinti imatinibo dozę iki 400 mg. 3. Jeigu citopenija tęsiasi dvi savaites, dozę dar sumažinti iki 300 mg. 4. Jeigu citopenija tęsiasi keturias savaites ir vis dar nėra susijusi su leukemija, nutraukti imatinibo vartojimą, kol ANS pasieks ≥ 1 x 109/l, o trombocitų kiekis pasieks ≥ 20 x 109/l; tada atnaujinti gydymą 300 mg doze. |
Vaikų LML akceleracijos fazė ir blastinė krizė (pradinė dozė 340 mg/m2) | aANS < 0,5 x 109/l ir (arba) trombocitai < 10 x 109/l | 1. Įsitikinti, ar citopenija susijusi su leukemija (kaulų čiulpų aspiratas arba biopsija). 2. Jeigu citopenija nesusijusi su leukemija, sumažinti imatinibo dozę iki 260 mg/m2. 3. Jeigu citopenija tęsiasi dvi savaites, dozę dar sumažinti iki 200 mg/m2. 4. Jeigu citopenija tęsiasi keturias savaites ir vis dar nėra susijusi su leukemija, nutraukti imatinibo vartojimą, kol ANS pasieks ≥ 1 x 109/l, o trombocitų kiekis pasieks ≥ 20 x 109/l; tada atnaujinti gydymą 200 mg/m2 doze. |
DFSP (800 mg dozė) | ANS < 1,0 x 109/l ir (arba) trombocitai < 50 x 109/l | 1. Nutraukti imatinibo vartojimą, kol ANS pasieks ≥ 1,5 x 109/l, o trombocitų kiekis pasieks ≥75 x 109/l. 2. Atnaujinti gydymą imatinibo 600 mg doze. 3. Jeigu pasikartotų ANS < 1,0 x 109/l, o (arba) trombocitų kiekis pasiektų < 50 x 109/l, pakartoti pirmą žingsnį ir atnaujinti gydymą sumažinta 400 mg imatinibo doze. |
ANS = absoliutus neutrofilų skaičius.
a pasireiškia praėjus mažiausiai vienam gydymo mėnesiui.
Ypatingos populiacijos
Vaikų populiacija. Nėra patirties su LML sergančiais jaunesniais kaip dvejų metų vaikais ir su Ph+ ŪLL sergančiais jaunesniais kaip vienerių metų vaikais (žr. 5.1 skyrių). Yra labai mažai patirties su vaikais, sergančiais MDS/MPL, DFSP, GIST ir HES/LEL.
Klinikiniais tyrimais nenustatytas imatinibo saugumas ir veiksmingumas vaikams, jaunesniems kaip 18-ka metų ir sergantiems MDS/MPL, DFSP, GIST ir HES/LEL. Šiuo metu turimi duomenys apibendrinti 5.1 skyriuje, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.
Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi
Daugiausia imatinibo metabolizuojama kepenyse. Pacientams, kuriems nustatytas lengvas, vidutinis ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, rekomenduojama skirti mažiausią 400 mg paros dozę. Jeigu dozė netoleruojama, ją galima mažinti (žr. 4.4, 4.8 ir 5.2 skyrius).
Kepenų nepakankamumo klasifikacija:
Kepenų funkcijos sutrikimas | Kepenų funkcijos tyrimai |
Lengvas | Bendras bilirubinas = 1,5 VNR AST > VNR (gali būti normali reikšmė arba < VNR, jei bendras bilirubinas > VNR) |
Vidutinis | Bendras bilirubinas > 1,5–3,0 VNR AST – bet kokia reikšmė |
Sunkus | Bendras bilirubinas > 3–10 VNR AST – bet kokia reikšmė |
VNR – viršutinė normos riba institucijoje.
AST – aspartataminotransferazė.
Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi
Pacientams, kurių sutrikusi inkstų funkcija ar kuriems atliekamos dializės, kaip pradinė dozė turėtų būti skiriama mažiausia rekomenduojama 400 mg paros dozė. Tačiau gydant tokius pacientus būtinos atsargumo priemonės. Jeigu dozė netoleruojama, ją galima sumažinti. Jeigu toleruojama, dozę galima didinti dėl mažo efektyvumo (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).
Senyviems pacientams
Imatinibo farmakokinetika specialiai netyrinėta su senyvais pacientais. Klinikiniuose tyrimuose, kur dalyvavo daugiau kaip 20% 65-ių ir vyresnio amžiaus pacientų, jokių reikšmingų su amžiumi susijusių farmakokinetikos skirtumų tarp suaugusių pacientų nenustatyta. Specialios dozavimo rekomendacijos senyviems pacientams nebūtinos.
4.3 Kontraindikacijos
Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės
Imatinibo vartojant su kitais vaistiniais preparatais, galima vaistų sąveika. Reikia atsargiai vartoti Imatinib Krka su proteazės inhibitoriais, priešgrybeliniais azolo preparatais, kai kuriais makrolidais (žr. 4.5 skyrių), CYP3A4 substratais, kurių siauras terapinis intervalas (pvz., ciklosporinu, pimozidu, takrolimu, sirolimu, ergotaminu, diergotaminu, fentaniliu, alfentaniliu, terfenadinu, bortezomibu, docetakseliu, chinidinu) arba varfarinu bei kitais kumarino junginiais (žr. 4.5 skyrių).
Imatinibo vartojimas kartu su vaistiniais preparatais, indukuojančiais CYP3A4 (pvz., deksametazonu, fenitoinu, karmazepinu, rifampicinu, fenobarbitaliu arba Hypericum perforatum, taip pat vadinamu jonažole) gali žymiai sumažinti imatinibo ekspoziciją ir galimai padidinti gydymo nesėkmės riziką. Todėl reikia vengti vartoti imatinibo kartu su stipriais CYP3A4 induktoriais.
Hipotiroidizmas
Nustatyta klinikinių hipotiroidizmo atvejų pacientams, kuriems pašalinta skydliaukė ir kuriems gydymo imatinibu metu buvo taikomas pakeičiamasis gydymas levotiroksinu (žr. 4.5 skyrių). Būtina atidžiai stebėti tokių pacientų skydliaukę tirostimuliuojančio hormono (TSH) koncentraciją.
Toksinis poveikis kepenims
Imatinibas daugiausia metabolizuojamas kepenyse ir tik 13% pašalinama pro inkstus. Jeigu pacientams diagnozuotas kepenų nepakankamumas (lengvas, vidutinis ar sunkus), reikia atidžiai stebėti periferinio kraujo vaizdą bei kepenų fermentų rodmenis (žr. 4.2, 4.8 ir 5.2 skyrius). Pažymėtina, kad pacientams, kuriems diagnozuotas GIST, gali susidaryti metastazės kepenyse ir tai gali sukelti kepenų nepakankamumą.
Vartojant imatinibą, nustatyta kepenų pažeidimo, įskaitant kepenų nepakankamumą ir kepenų nekrozę, atvejų. Imatinibo vartojant kartu su didelėmis chemoterapinių preparatų dozėmis, nustatyta, kad padaugėjo sunkių kepenų reakcijų. Kepenų funkciją būtina atidžiai stebėti, jeigu imatinibo vartojama kartu su chemoterapiniais preparatais, kurie susiję su kepenų nepakankamumu (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius).
Skysčių susilaikymas
Apytikriai 2,5% imatinibą vartojusių pacientų, kuriems naujai diagnozuotas LML, pasireiškė sunkus skysčių susilaikymas organizme (skystis pleuros ertmėje, edema, plaučių edema, ascitai, paviršinė edema). Todėl labai rekomenduojama pacientus reguliariai sverti. Netikėtai greitai didėjant kūno svoriui, pacientą reikia atidžiai ištirti ir prireikus skirti pagalbą ir gydymą. Klinikiniuose tyrimuose tokių atvejų dažniau pasitaikė senyviems pacientams bei tiems, kuriems anamnezėje diagnozuotos širdies ligos. Todėl pacientams, kurių širdies funkcija sutrikusi, imatinibo reikėtų skirti atsargiai.
Pacientai, sergantys širdies ligomis
Reikia atidžiai stebėti širdies ligomis sergančius pacientus ir pacientus, kuriems yra rizikos veiksnių širdies nepakankamumui pasireikšti, bei pacientus, kuriems praeityje buvęs inkstų nepakankamumas; visi pacientai, kuriems pasireiškia širdies ar inkstų nepakankamumui būdingi požymiai ar simptomai, turėtų būti tiriami ir gydomi.
Pacientams, kuriems diagnozuotas hipereozinofilinis sindromas (HES) su slapta HES ląstelių infiltracija
miokarde, pavieniais atvejais diagnozuotas kardiogeninis šokas/kairiojo skilvelio disfunkcija, susiję su HES ląstelių degranuliacija pradėjus gydymą imatinibu. Nustatyta, kad ši būklė yra grįžtama, paskyrus vartoti sisteminių steroidų, pagalbinių kraujo apytakos priemonių ir laikinai nutraukus imatinibo vartojimą. Kadangi vartojant imatinibą užfiksuoti nedažni nepageidaujami poveikiai širdžiai, prieš pradedant HES/LEL sergančiųjų gydymą imatinibu, reikia atidžiai įvertinti gydymo imatinibu naudos ir rizikos santykį.
Mielodisplazinio sindromo ir mieloproliferacinė liga kartu su PDGFR genų pokyčiais gali būti siejami su didele eozinofilų koncentracija. Todėl, prieš skiriant gydymą imatinibu, reikalinga kardiologo konsultacija, echokardiogramos įvertinimas ir troponino kiekio nustatymas kraujo serume pacientams, sergantiems HES/LEL, bei sergantiesiems MDS/MPL, kuriems nustatyta didelė eozinofilų koncentracija. Jeigu bent vieno šių tyrimų rezultatai neatitinka normos, reikalinga kardiologo konsultacija bei kartu su imatinibu galima profilaktiškai skirti sisteminių steroidų (1-2 mg/kg) vieną dvi savaites pradėjus gydymą imatinibu.
Virškinimo trakto kraujavimas
Tyrimuose su pacientais, sergančiais neoperuotinu ir (arba) metastazavusiu GIST, užfiksuotas ir skrandžio bei žarnyno kraujavimas, ir vidunavikinis kraujavimas (žr. 4.8 skyrių). Remiantis turimais duomenimis, nenustatyta predisponuojančių veiksnių (pvz., naviko dydžio, naviko lokalizacijos, kraujo krešėjimo sutrikimų), kurie didintų pacientų, sergančių GIST, riziką pasireikšti bet kurio tipo kraujavimui. Padidėjęs kraujagyslinis tinklas bei polinkis į kraujavimą iš dalies yra būdingi GIST bei klinikinei GIST eigai, todėl visiems pacientams būtina taikyti įprastines priemones ir procedūras kraujavimui stebėti ir gydyti.
Auglio irimo sindromas
Dėl galimo naviko irimo sindromo (NIS), prieš pradedant gydymą imatinibu, rekomenduojama kliniškai reikšmingos dehidratacijos korekcija ir gydymas nuo didelio šlapimo rūgšties lygio (žr. 4.8 skyrių).
Laboratoriniai tyrimai
Gydant imatinibu, reikalinga reguliariai atlikti išsamius kraujo tyrimus. Sergančiųjų LML gydymas imatinibu susijęs su neutropenija ar trombocitopenija. Tačiau šių citopenijų pasireiškimas veikiausiai susijęs su gydomos ligos stadija ir jos dažnesnės pacientams, sergantiems akceleracijos fazės LML arba kuriems pasireiškusi blastinė krizė, palyginus su pacientais, sergančiais lėtinės fazės LML. Gydymą imatinibu galima laikinai nutraukti arba dozę sumažinti, atsižvelgiant į 4.2 skyriuje pateikiamas rekomendacijas.
Turi būti reguliariai tiriama imatinibo vartojančių pacientų kepenų funkcija (transaminazių, bilirubino, šarminės fosfatazės koncentracija).
Pacientai, kurių sutrikusi inkstų funkcija, ekspozicija kraujo plazmoje, atrodo, yra didesnė negu pacientų, kurių inkstų funkcija normali; taip tikriausiai yra dėl padidėjusio alfarūgščiojo glikoproteino (AGP), surišančio imatinibą, kiekio šių pacientų kraujo plazmoje. Jeigu pacientų inkstų funkcija sutrikusi, jiems reikėtų skirti mažiausią pradinę dozę. Pacientai, kuriems yra sunkus inkstų nepakankamumas, turėtų būti gydomi imantis atsargumo priemonių. Jeigu dozė netoleruojama, ją galima sumažinti (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).
Vaikų populiacija
Užfiksuota augimo sulėtėjimo atvejų imatinibo vartojantiems vaikams bei paaugliams. Ilgalaikis imatinibo vartojimo poveikis vaikams nenustatytas, todėl rekomenduojama vaikų, gydomų imatinibu, atidi augimo stebėsena (žr. 4.8 skyrių).
Imatinib Krka sudėtyje yra laktozės. Pacientai, kurie kenčia dėl reto įgimto galaktozės netoleravimo, Lapp laktazės stygiaus arba gliukozės-galaktozės malabsorbcijos, neturėtų vartoti šio vaisto.
4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika
Veikliosios medžiagos, galinčios padidinti imatinibo koncentraciją kraujo plazmoje
Citochromo P450 izofermento CYP3A4 veikimą slopinančios medžiagos (pvz., proteazės inhibitoriai, kaip indinaviras, lopinaviras/ritonaviras, ritonaviras, sakvinaviras, telapreviras, nelfinaviras, bocepreviras; priešgrybeliniai azolo preparatai, įskaitant ketokonazolą, itrakonazolą, posakonazolą, vorikonazolą; tam tikri makrolidai, kaip eritromicinas, klaritromicinas ir telitromicinas) gali sumažinti metabolizmą ir padidinti imatinibo koncentraciją. Sveikiems asmenims skyrus imatinibo kartu su vienkartine ketokonazolo (CYP3A4 inhibitorius) doze, reikšmingai padidėjo imatinibo ekspozicija (imatinibo vidutinis Cmaks ir AUC padidėjo atitinkamai – 26% ir 40%). Reikėtų atsargiai skirti imatinibo kartu su CYP3A4 grupės inhibitoriais.
Veikliosios medžiagos, galinčios sumažinti imatinibo koncentraciją plazmoje
Medžiagos, slopinančios CYP3A4 veiklą (pvz., deksametazonas, fenitoinas, karmazepinas, rifampicinas, fenobarbitalis, fosfenitoinas, primidonas arba Hypericum perforatum, taip pat vadinama jonažole), gali reikšmingai sumažinti imatinibo ekspoziciją ir galimai padidinti gydymo nesėkmės riziką. Iš pradžių skyrus daugkartines rifampicino 600 mg dozes, o paskui skyrus vienkartinę imatinibo 400 mg dozę, Cmaks ir AUC (0-∞) sumažėjo mažiausiai 54% ir 74%, palyginus su atitinkamais rodmenimis, kai rifampicino nebuvo vartojama. Panašūs rezultatai nustatyti ir pacientams, kuriems diagnozuotos piktybinės gliomos ir kurie buvo gydomi imatinibu bei vartojo fermentus slopinančius vaistus nuo epilepsijos, kaip karbamazepinas, okskarbazepinas ir fenitoinas. Imatinibo AUC plazmoje sumažėjo 73%, palyginus su pacientų, kurie nevartojo fermentus slopinančių vaistų nuo epilepsijos. Reikėtų vengti vartoti imatinibo kartu su rifampicinu arba kitais stipriais CYP3A4 induktoriais.
Veikliosios medžiagos, kurių koncentraciją plazmoje gali pakeisti imatinibas
Imatinibas padidina simvastatino (CYP3A4 substratas) vidutinę Cmaks ir AUC reikšmę 2 kartus ir 3,5 karto, atitinkamai, kas rodo, kad imatinibas slopina CYP3A4. Dėl to rekomenduojama atsargiai skirti imatinibo kartu su CYP3A4 substratais, kurių siauras terapinis intervalas (pvz., ciklosporinu, pimozidu, takrolimu, sirolimu, ergotaminu, diergotaminu, fentaniliu, alfentaniliu, terfenadinu, bortezomibu, docetakseliu ir chinidinu). Imatinibas gali padidinti kitų CYP3A4 metabolizuojamų vaistų (pvz., triazolo grupės benzodiazepinų, dihidropiridino kalcio kanalų blokatorių, tam tikrų HMG-KoA reduktazės inhibitorių, pvz., statinų, ir pan.) koncentraciją plazmoje.
Dėl padidėjusios kraujavimo rizikos vartojant imatinibą (pvz., hemoragija), pacientai, kuriems reikia vartoti antikoaguliantų, turėtų vartoti mažo molekulinio svorio arba standartinį hepariną vietoj kumarino junginių, tokių kaip varfarinas.
In vitro imatinibas slopina citochromo P450 izofermento CYP2D6 veiklą būdamas tokios koncentracijos, kuri panaši į tą, kuri veikia CYP3A4 veiklą. Imatinibas, skiriamas po 400 mg du kartus per parą, slopina CYP2D6 veikiamą metoprololio metabolizmą, kuomet metoprololio Cmaks ir AUC reikšmės padidėja apytikriai 23% (90% PI [1,16-1,30]). Nemanoma, kad reikalinga koreguoti dozę, kai imatinibo skiriama kartu su CYP2D6 substratais, tačiau reikia laikytis atsargumo, kai imatinibo skiriama kartu su CYP2D6 substratais, kaip metoprololis, kurių siauras terapinis intervalas. Pacientams, kurie gydomi metoprololiu, siūloma klinikinė stebėsena.
In vitro imatinibas slopina paracetamolio O-gliukuroninimą, kai Ki reikšmė yra 58,5 mikromol/l. Skyrus imatinibo 400 mg kartu su paracetamoliu 1000 mg, in vivo tokio slopinimo nenustatyta. Tyrimai su didesnėmis imatinibo ir paracetamolio dozėmis neatlikti. Vis dėlto reikėtų imtis atsargumo priemonių skiriant kartu dideles imatinibo ir paracetamolio dozes.
Pacientams, kurie po skydliaukės pašalinimo vartoja levotiroksiną kartu su imatinibu, gali sumažėti levotiroksino ekspozicija plazmoje (žr. 4.4 skyrių). Todėl rekomenduojamas atsargumas. Tačiau nustatytų sąveikų mechanizmas šiuo metu nežinomas.
Su pacientais, sergančiais Ph+ ŪLL, yra klinikinės patirties skiriant imatinibą kartu su chemoterapija (žr. 5.1 skyrių), tačiau išsamios informacijos apie imatinibo ir chemoterapinių preparatų sąveiką nėra. Gali padaugėti imatinibo sukeliamų nepageidaujamų reakcijų, pvz., toksinio poveikio kepenims, mielosupresijos ir pan. atvejų; esama duomenų, kad imatinibo vartojimas kartu su L-asparaginaze gali būti sietinas su toksiniu poveikiu kepenims (žr. 4.8 skyrių). Dėl to imatinibo vartojant kartu su kitais vaistais reikalingas ypatingas atsargumas.
4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis
Vaisingos moterys
Vaisingos moterys gydymo laikotarpiu turi taikyti veiksmingą kontracepciją.
Nėštumas
Esama mažai duomenų apie imatinibo vartojimą nėštumo laikotarpiu. Tyrimuose su gyvūnais nustatytas toksinis poveikis reprodukcinei sistemai (žr. 5.3 skyrių), tačiau galima rizika vaisiui nenustatyta. Nėštumo laikotarpiu imatinibo vartoti negalima, nebent būtina. Jeigu imatinibo skiriama vartoti nėštumo laikotarpiu, pacientė turi būti informuota apie galimą riziką vaisiui.
Žindymas
Duomenų apie imatinibo patekimą į motinos pieną yra mažai. Ištyrus dvi žindančias moteris, nustatyta, kad imatinibas ir jo veiklusis metabolitas gali patekti į motinos pieną. Ištyrus vienos pacientės imatinibo ir jo metabolito koncentracijos santykį piene ir kraujo plazmoje, nustatyta, kad jis yra 0,5 (imatinibas) ir 0,9, (imatinibo metabolitas), vadinasi, metabolito išsiskyrimas į pieną yra didesnis. Turint omenyje kompleksinę imatinibo ir jo metabolito koncentraciją ir didžiausią kūdikio suvartojamą pieno kiekį per parą, bendra ekspozicija, tikėtina, yra maža (apytikriai 10% terapinės dozės). Tačiau, kadangi mažos imatinibo dozės ekspozicijos poveikis kūdikiui nežinomas, imatinibo vartojimo laikotarpiu moterys neturėtų žindyti kūdikio.
Vaisingumas
Atlikus neklinikinius tyrimus su žiurkių patinais ir patelėmis, nustatyta, kad jų vaisingumui imatinibas įtakos neturėjo (žr. 5.3 skyrių). Tyrimų apie imatinibo poveikį jį vartojančių pacientų vaisingumui bei gametogenezei neatlikta. Pacientai, turintys klausimų apie vaisingumą imatinibo vartojimo laikotarpiu, turėtų pasikonsultuoti su savo gydytoju.
4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus
Pacientai turi būti informuoti, kad jiems gali pasireikšti tokie nepageidaujami poveikiai, kaip svaigulys, neryškus matymas ar mieguistumas gydymo imatinibu laikotarpiu. Todėl rekomenduojama imtis atsargumo priemonių vairuojant automobilį ar valdant mechanizmus.
4.8 Nepageidaujamas poveikis
Pacientams, kurių piktybinė liga pažengusi, gali būti daugiau sveikatos būklių, kurios apsunkina nepageidaujamų reakcijų įvertinimą dėl įvairių simptomų, susijusių su pagrindine liga, jos progresavimu ir greta vartojamų vaistinių preparatų.
Klinikiniuose LML tyrimuose vaisto nutraukimas dėl su vaistu susijusių nepageidaujamų reakcijų nustatytas 2,4% naujai diagnozuotų pacientų; 4% pacientų, kurių liga vėlyvosios lėtinės fazės ir kuriems neveiksminga interferono terapija; 4% pacientų, kurių liga akceleracijos fazės po nesėkmingos interferono terapijos; ir 5% pacientų, kuriems nustatyta blastinė krizė po neveiksmingos interferono terapijos. GIST tyrime buvo nutrauktas tyrimo vaisto vartojimas dėl su vaistu susijusių nepageidaujamų reakcijų, pasireiškusių 4% pacientų.
Nepageidaujamos reakcijos buvo panašios visoms indikacijoms, išskyrus dvi išimtis. LML sergantiems pacientams mielosupresija buvo dažnesnė nei sergantiems GIST – veikiausiai taip yra dėl pagrindinės ligos. Tyrime, kur dalyvavo pacientai, kuriems diagnozuotas neoperuotinas ir (arba) metastazavęs GIST, septyniems (5%) pacientams pasireiškė CTC 3/4 laipsnio (angl. CTC – circulating blood cells, cirkuliuojančios naviko ląstelės) kraujavimas iš virškinimo trakto (3 pacientai), vidunavikinis kraujavimas (3 pacientai) arba abu (1 pacientas). Virškinimo trakte esantys navikai galėjo būti virškinimo trakto kraujavimo šaltiniu (žr. 4.4 skyrių). Virškinimo trakto ir navikų kraujavimas kai kada gali būti mirtinas. Dažniausiai užfiksuotos (≥10%) su vaistais susijusios nepageidaujamos reakcijos tarp sergančiųjų abiem ligomis buvo nedidelis pykinimas, vėmimas, viduriavimas, pilvo skausmas, nuovargis, mialgija, raumenų spazmai ir bėrimas. Paviršinės edemos buvo dažnos visuose tyrimuose ir pirmiausia buvo apibūdinamos kaip edemos aplink akis arba apatinių galūnių edemos. Tačiau šios edemos retai buvo sunkaus laipsnio ir jas galima kontroliuoti diuretikais, kitomis pagalbinėmis priemonėmis bei sumažinus imatinibo dozę.
Ph+ ŪLL sergantiems pacientams, imatinibo vartojantiems kartu su didelėmis chemoterapinių preparatų dozėmis, užfiksuotas laikinas toksinis poveikis kepenims, kai nustatomas padidėjęs transaminazės kiekis ir hiperbilirubinemija. Turint omenyje, kad duomenų apie saugumą yra nedaug, nepageidaujamos reakcijos iki šiol užfiksuotos vaikams, atitinka suaugusių pacientų, sergančių Ph+ ŪLL, žinomą saugumo profilį. Saugumo duomenų apie vaikus, sergančius Ph+ ŪLL, sukaupta labai mažai, tačiau naujų susirūpinimą dėl saugumo keliančių aspektų nenustatyta.
Įvairias nepageidaujamas reakcijas, kaip skystis pleuros ertmėje, ascitai, plaučių edema ir greitas svorio augimas, kai pasireiškia arba nepasireiškia paviršinė edema, galima bendrai apibūdinti kaip skysčių susilaikymą. Šias reakcijas galima kontroliuoti laikinai sustabdant imatinibo vartojimą bei skiriant diuretikų bei taikant kitas atitinkamas pagalbines priežiūros priemones. Vis dėlto kai kurios reakcijos gali būti sunkios ar pavojingos gyvybei; mirė keli pacientai, kuriems buvo blastinė krizė ir sudėtinga ligos istorija: skystis pleuros ertmėje, stazinis širdies nepakankamumas ir inkstų nepakankamumas. Jokių ypatingų saugumo radinių klinikiniuose tyrimuose su vaikais nenustatyta.
Nepageidaujamos reakcijos
Nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios ne pavieniais atvejais, pateikiamos žemiau pagal organų klases ir dažnį. Dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).
Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujami poveikiai pateikiami pagal dažnumą, pirmiausia nurodant dažniausias.
Nepageidaujamos reakcijos ir pirmoje lentelėje nurodomas jų dažnis pagrįsti pagrindinių registracinių tyrimų duomenimis.
1 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos klinikiniuose tyrimuose
Infekcijos ir infestacijos | |
Nedažnai | Herpes zoster, herpes simplex, nazofaringitas, pneumonija1, sinusitas, celiulitas, viršutinių kvėpavimo takų infekcija, gripas, šlapimo takų infekcija, gastroenteritas, sepsis |
Retai | Grybelinė infekcija |
Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | |
Retai | Naviko irimo sindromas |
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | |
Labai dažnai | Neutropenija, trombocitopenija, anemija |
Dažnai | Pancitopenija, febrilinė neutropenija |
Nedažnai | Trombocitemija, limfopenija, kaulų čiulpų kiekio sumažėjimas, eozinofilija, limfadenopatija |
Retai | Hemolizinė anemija |
Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | |
Dažnai | Anoreksija |
Nedažnai | Hipokalemija, padidėjęs apetitas, hipofosfatemija, sumažėjęs apetitas, dehidratacija, podagra, hiperurikemija, hiperkalemija, hiperglikemija, hiponatremija |
Retai | Hiperkalemija, hipomagnezemija |
Psichikos sutrikimai | |
Dažnai | Nemiga |
Nedažnai | Depresija, sumažėjęs libido, nerimas |
Retai | Sumišimo būsena |
Nervų sistemos sutrikimai | |
Labai dažnai | Galvos skausmas2 |
Dažnai | Svaigulys, parestezija, skonio sutrikimas, hipestezija |
Nedažnai | Migrena, mieguistumas, apalpimas, periferinė neuropatija, pablogėjusi klausa, sėdimojo nervo neuralgija, neramių kojų sindromas, tremoras, intracerebrinis kraujavimas |
Retai | Padidėjęs intrakranijinis spaudimas, traukuliai, optinis neuritas |
Akių sutrikimai | |
Dažnai | Akių vokų edema, padidėjęs ašarojimas, junginės kraujosruvos, konjunktyvitas, akių sausumas, neryškus matymas |
Nedažnai | Sudirgusios akys, akių skausmas, edema aplink akis, odenos kraujavimas, tinklainės kraujavimas, blefaritas, tinklainės dėmės edema |
Retai | Katarakta, glaukoma, regos nervo disko edema |
Ausų ir labirintų sutrikimai | |
Nedažnai | Svaigimas (vertigo), ūžesys, klausos praradimas |
Širdies sutrikimai | |
Nedažnai | Širdies perplakimai (širdies plakimo jutimas, suvokimas), tachikardija, stazinis širdies nepakankamumas3, plaučių edema |
Retai | Aritmija, prieširdžių virpėjimas, širdies sustojimas, miokardo infarktas, krūtinės angina, skystis perikarde |
Kraujagyslių sutrikimai4 | |
Dažnai | Trumpalaikis veido ir kaklo paraudimas, hemoragija |
Nedažnai | Hipertenzija, hematoma, subdurinė hematoma, periferinis šalimas, hipotenzija, Reino (Raynaud) sindromas |
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | |
Dažnai | Dispnėja, kraujavimas iš nosies, kosulys |
Nedažnai | Skystis pleuros ertmėje5, ryklės ir gerklų skausmas, faringitas |
Retai | Pleuritinis skausmas, plaučių fibrozė, plaučių hipertenzija, kraujavimas iš plaučių |
Virškinimo trakto sutrikimai | |
Labai dažnai | Pykinimas, diarėja, vėmimas, dispepsija, pilvo skausmas6 |
Dažnai | Dujų susikaupimas žarnyne, pilvo pūtimas, gastroezofaginis refliuksas, vidurių užkietėjimas, burnos džiūvimas, gastritas |
Nedažnai | Stomatitas, burnos išopėjimas, kraujavimas iš virškinimo trakto7, raugulys, melena, ezofagitas, ascitas, skrandžio opa, hematemezė, lūpos uždegimas, disfagija, pankreatitas |
Retai | Kolitas, žarnų nepraeinamumas, uždegiminė žarnų liga |
Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | |
Dažnai | Kepenų fermentų aktyvumo padidėjimas |
Nedažnai | Hiperbiliurinemija, hepatitas, gelta |
Retai | Kepenų nepakankamumas8, kepenų nekrozė |
Odos ir poodinio audinio sutrikimai | |
Labai dažnai | Edema aplink akis, dermatitas/ egzema/ išbėrimas |
Dažnai | Niežėjimas, veido edema, sausa oda, eritema, alopecija, naktinis prakaitavimas, jautrumo šviesai reakcijos |
Nedažnai | Pustulinis bėrimas, sumušimas, padidėjęs prakaitavimas, dilgėlinė, ekchimozė, padidėjęs polinkis į kraujosruvas, sumažėjęs plaukuotumas, odos hipopigmentacija, eksfoliacinis dermatitas, nagų lūžinėjimas, folikulitas, petechijos, psoriazė, purpura, odos hiperpigmentacija, pūslinis bėrimas |
Retai | Ūminė febrilinė neutrofilinė dermatozė (Svyto (Sweet) sindromas), nagų spalvos pakitimas, angioneurozinė edema, pūslelinis bėrimas, daugiaformė raudonė (eritema), leukocitoklastinis vaskulitas, Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas, ūminė generalizuota egzanteminė pustuliozė (ŪGEP) |
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | |
Labai dažnai | Raumenų spazmai ir mėšlungis, raumenų ir skeleto skausmas, įskaitant mialgiją, artralgija, kaulų skausmas9 |
Dažnai | Sąnarių tinimas |
Nedažnai | Sąnarių ir raumenų sąstingis |
Retai | Raumenų silpnumas, artritas, rabdomiolizė/miopatija |
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | |
Nedažnai | Inkstų skausmas, hematurija, ūminis inkstų nepakankamumas, padažnėjęs šlapinimasis |
Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai | |
Nedažnai | Ginekomastija, erekcijos sutrikimas, menoragija, menstruacijų ciklo sutrikimas, lytinė disfunkcija, spenelio skausmas, krūtų padidėjimas, kapšelio edema |
Retai | Geltonkūnio hemoragija ar hemoraginė kiaušidžių cista |
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | |
Labai dažnai | Skysčių susilaikymas ir edema, nuovargis |
Dažnai | Silpnumas, karščiavimas, odos vandenė, šaltkrėtis, sąstingis |
Nedažnai | Krūtinės skausmas, bloga savijauta |
Tyrimai | |
Labai dažnai | Padidėjęs kūno svoris |
Dažnai | Sumažėjęs kūno svoris |
Nedažnai | Padidėjusi kreatinino, kreatininfosfokinazės, laktatdehidrogenazės, šarminės fosfatazės koncentracija kraujyje |
Retai | Padidėjusi amilazės koncentracija kraujyje |
1 Pneumonija dažniausiai diagnozuota pacientams, kurių LML transformavosi, ir GIST sergantiems pacientams.
2 Galvos skausmas dažniausiai pasitaikė GIST sergantiems pacientams.
3 Remiantis pacientų metais (angl. patient-years), kardiologiniai įvykiai, įskaitant stazinį širdies nepakankamumą, buvo dažnesni tarp sergančiųjų transformuota LML, palyginus su sergančiaisiais lėtine LML.
4 Trumpalaikis veido ir kaklo paraudimas dažniau pasireiškė GIST sergantiems pacientams, o kraujavimas (hematoma, hemoragija) dažniausiai pasireiškė pacientams, sergantiems GIST bei transformuota LML (LML-AF [AF – akceleracijos fazė] ir LML-BK [BK – blastinė krizė]).
5 Skysčio pleuros ertmėje dažniausiai rasta GIST sergantiems pacientams bei transformuota LML (LML-AF ir LML-BK) sergantiems pacientams, palyginus su lėtine LML sergančiais pacientais.
6+7 Pilvo skausmas ir virškinimo trakto hemoragija dažniausiai nustatyti GIST sergantiems pacientams.
8 Užfiksuota keletas kepenų nepakankamumo ir kepenų nekrozės atvejų.
9 Raumenų ir skeleto skausmas bei susiję įvykiai buvo dažnesni tarp sergančiųjų LML, palyginus su GIST sergančiais pacientais.
Toliau nurodomi reakcijų tipai dažniausiai užregistruoti imatinibo poregistraciniu laikotarpiu. Tai apima savanoriškus pranešimus bei sunkias nepageidaujamas reakcijas iš tebevykstančių tyrimų, išplėstinės prieigos programų, klinikinės farmakologijos tyrimų bei žvalgomųjų tyrimų nepatvirtintoms indikacijoms. Kadangi šios reakcijos užregistruotos tiksliai nežinant populiacijos dydžio, ne visada galima patikimai apskaičiuoti jų dažnumą arba nustatyti priežastinį ryšį su imatinibo vartojimu.
2 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, remiantis vaisto poregistracinio laikotarpio pranešimais
Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) |
Dažnis nežinomas: Naviko kraujosruva/naviko nekrozė |
Imuninės sistemos sutrikimai |
Dažnis nežinomas: Anafilaksinis šokas |
Nervų sistemos sutrikimai |
Dažnis nežinomas: Smegenų edema |
Akių sutrikimai |
Dažnis nežinomas: Stiklakūnio kraujosruva |
Širdies sutrikimai |
Dažnis nežinomas: Perikarditas, širdies tamponada |
Kraujagyslių sutrikimai |
Dažnis nežinomas: Trombozė ar embolija |
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai |
Dažnis nežinomas: Ūminis kvėpavimo nepakankamumas1, intersticinė plaučių liga |
Virškinimo trakto sutrikimai |
Dažnis nežinomas: Žarnų nepraeinamumas/žarnų obstrukcija, virškinimo trakto perforacija, divertikulitas |
Odos ir poodinio audinio sutrikimai |
Dažnis nežinomas: Delnų ir padų eritrodizestezijos sindromas |
Dažnis nežinomas: Lichenoidinė keratozė, plokščioji kerpligė (Lichen planus) |
Dažnis nežinomas: Toksinė epidermio nekrolizė |
Dažnis nežinomas: Vaistų sukeltas bėrimas su eozinofilija ir sisteminiais simptomais |
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai |
Dažnis nežinomas: Nevaskulinė nekrozė/šlaunies nekrozė |
Dažnis nežinomas: Vaikų augimo sulėtėjimas |
1 Užregistruota pacientų, kurių liga pažengusi ir sirgusių sunkia infekcija, sunkia neutropenija ir kitomis sunkiomis gretutinėmis sveikatos būklėmis, mirties atvejų.
Normos neatitinkantys laboratorinių tyrimų rezultatai
Hematologija
Tarp sergančiųjų LML citopenijos, ypač neutropenija ir trombocitopenija, buvo pastovus radinys visuose tyrimuose; galima daryti prielaidą, jog didesnis dažnis sietinas su didelėmis (≥750 mg) dozėmis (I fazės tyrimas). Tačiau citopenijų pasireiškimas taip pat aiškiai priklausė nuo ligos stadijos: III ir IV laipsnio neutropenijos (ANS < 1,0 x 109/l) ir trombocitopenijos (trombocitų skaičius <50 x 109/l) pasireiškė nuo keturių iki šešių kartų dažniau, esant blastinei krizei ir akceleracijos fazei (59-64% ir 44-63% neutropenijos ir trombocitopenijos atvejų, atitinkamai), palyginus su pacientais, kuriems lėtinės fazės LML diagnozuota naujai (16,7% neutropenijos atvejų ir 8,9% trombocitopenijos atvejų). Pacientai, kuriems naujai diagnozuota lėtinės fazės LML, IV laipsnio neutropenija (ANS < 0,5 x 109/l) ir trombocitopenija (trombocitų skaičius <10 x 109/l) nustatytos 3,6% bei <1% pacientų, atitinkamai. Neutropenijos ir trombocitopenijos epizodų vidutinė trukmė paprastai svyruodavo nuo dviejų iki trijų savaičių bei nuo trijų iki keturių savaičių, atitinkamai. Įprastai šiuos epizodus galima kontroliuoti sumažinant imatinibo dozę arba laikinai nutraukiant gydymą imatinibu, tačiau retais atvejais gali reikėti visiškai nutraukti gydymą imatinibu. Vaikams, sergantiems LML, dažniausiai nustatytas toksinis poveikis buvo III arba IV laipsnio citopenijos, įskaitant neutropeniją, trombocitopeniją ir anemiją. Paprastai jos pasireiškia per pirmuosius kelis gydymo mėnesius.
Tyrimuose, kur dalyvavo pacientai, kuriems diagnozuotas neoperuotinas GIST, III ir IV laipsnio anemija nustatyta 5,4% ir 0,7% pacientų, atitinkamai, ir ji gali būti susijusi su virškinimo trakto arba vidunavikiniu kraujavimu bent kai kuriems iš šių pacientų. Trečio ir ketvirto laipsnio neutropenija nustatyta 7,5% ir 2,7% pacientų, atitinkamai, o III laipsnio trombocitopenija – 0,7% pacientų. Nė vienam pacientui neišsivystė IV laipsnio trombocitopenija. Sumažėjęs baltųjų kraujo kūnelių ir neutrofilų kiekis nustatytas dažniausiai per pirmąsias šešias gydymo savaites, o vėliau rodikliai išliko sąlyginai stabilūs.
Biocheminiai kraujo tyrimai
LML sergantiems pacientams nustatytas labai padidėjęs transaminazės (<5%) arba bilirubino (<1%) kiekis (vidutinė šių epizodų trukmė buvo viena savaitė), kuris įprastai buvo kontroliuojamas sumažinus vaisto dozę arba visai nutraukus jo vartojimą. LML sergantiems pacientams gydymas visiškai nutrauktas, nustačius, jog kepenų laboratorinių tyrimų duomenys neatitinka normos mažiau kaip 1%. 6,8% GIST sergančių pacientų nustatyta III arba IV laipsnio ALT (alaninaminotransferazė) (tyrimas B2222) padidėjimas, o 4,8% – III arba IV laipsnio AST (aspartataminotransferazės) padidėjimas. Bilirubinas buvo padidėjęs mažiau kaip 3%.
Užregistruota citolizinio ir cholestazinio hepatito ir kepenų nepakankamumo atvejų; kai kuriais atvejais pacientai mirė, įskaitant vieną pacientą, vartojusį dideles paracetamolio dozes.
Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas
Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.
4.9 Perdozavimas
Patirties, vartojant didesnę už rekomenduojamą dozę, labai mažai. Savanoriškai pranešta bei literatūroje užfiksuota pavienių imatinibo perdozavimo atvejų. Pacientui perdozavus, jis turi būti stebimas ir turi būti skirtas atitinkamas simptominis gydymas. Paprastai šiais atvejais buvo pranešama apie tokias baigtis, kurios įvardijamos kaip „pagerėjo“ arba „pasveiko“. Įvykiai, užregistruoti vartojant skirtingas imatinibo dozes, nurodomi žemiau.
Suaugusiųjų populiacija
Nuo 1200 iki 1600 mg (trukmė varijuoja nuo 1 iki 10 dienų): pykinimas, vėmimas, viduriavimas, bėrimas, eritema, edema, tinimas, nuovargis, raumenų spazmai, trombocitopenija, pancitopenija, pilvo skausmas, galvos skausmas, sumažėjęs apetitas.
Nuo 1800 iki 3200 mg (daugiausia 3200 mg per parą, 6 dienas): silpnumas, mialgija, padidėjusi kreatininfosfokinazės koncentracija, padidėjęs bilirubino kiekis, virškinimo trakto skausmas.
6400 mg (vienkartinė dozė): literatūroje aprašomas vienas atvejis, kai pacientui pasireiškė pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas, pireksija, veido tinimas, sumažėjęs neutrofilų skaičius, padidėjęs transaminazės kiekis.
Nuo 8 iki 10 g (vienkartinė dozė): užregistruotas vėmimas ir virškinimo trakto skausmas.
Vaikų populiacija
Vienam trejų metų berniukui, kuriam skirta vienkartinė 400 mg dozė, pasireiškė vėmimas, viduriavimas ir anoreksija; kitam trejų metų berniukui, kuriam skirta vienkartinė 980 mg dozė, sumažėjo baltųjų kraujo kūnelių skaičius ir pasireiškė viduriavimas.
Pacientą perdozavus, reikia jį stebėti ir skirti atitinkamą pagalbinį tyrimą.
5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS
5.1 Farmakodinaminės savybės
Farmakoterapinė grupė – antineoplaziniai vaistai, proteino kinazės inhibitoriai, ATC kodas – L01XE01.
Veikimo mechanizmas
Imatinibas yra maža proteino tirozino kinazės inhibitoriaus molekulė, kuri stipriai slopina bcr-abl tirozino kinazės (TK) aktyvumą bei kelių TK receptorių aktyvumą: Kit; kamieninių ląstelių faktoriaus receptorių (KLF) (angl. stem cell factor, SCF), kuriuos koduoja c-kit protoonkogenas; diskoidino domeno receptorių (DDR1 ir DDR2) (angl. discoidin domain receptors, DDR); kolonijas stimuliuojančio faktoriaus receptorių (KSF-1R) (angl. colony stimulating factor receptor, CSF); ir trombocitų išskiriamo augimo faktoriaus receptorius alfa ir beta (PDGFR-alfa ir PDGFR-beta) (angl. platelet-derived growth factor receptors alpha ir beta, PDGFR-alpha and PDGFR-beta). Imatinibas taip pat gali slopinti ląstelių procesus, kuriuos skatina šių receptorių kinazių aktyvinimas.
Farmakodinaminis poveikis
Imatinibas yra proteintirozinkinazės inhibitorius, kuris stipriai slopina bcr-abl kinazę in vitro, ląstelių bei in vivo lygmenyse. Junginys selektyviai slopina proliferaciją ir indukuoja apoptozę bcr-apl teigiamose ląstelių eilėse bei šviežiose leukemijos ląstelėse, gautose iš Filadelfijos chromosomai teigiama LML bei ūmine limfoblastine leukemija (ŪLL) sergančių pacientų.
In vivo tyrimuose junginiui būdingas antinavikinis veikimas, kai jis skiriamas vienas gyvūnų modeliuose, naudojant bcr-abl teigiamas naviko ląsteles.
Imatinibas taip pat yra trombocitų išskiriamo augimo faktoriaus (TIAF) receptoriaus tirozinkinazės, PDGFR, bei kamieninių ląstelių faktoriaus (KLF), c-kit, inhibitorius, taip pat slopina nuo TIAF ir KLF priklausomus ląstelių procesus. In vitro imatinibas slopina proliferaciją ir indukuoja apoptozę virškinimo trakto stromos naviko (GIST) ląstelėse, kas reiškia aktyvinamą kit mutaciją. MDS/MPL, HES/LEL ir DFSP patogenezėje svarbus TIAF receptoriaus ar Abl baltymo tirozinkinazės aktyvavimas, kurį gali skatinti jungimasis su įvairiais baltymais ar TIAF gamyba. Imatinibas slopina ląstelių signalų perdavimą ir proliferaciją, sukeltą sutrikusio PDGFR ir Abl kinazės aktyvumo.
Lėtinės mieloidinės leukemijos klinikiniai tyrimai
Imatinibo veiksmingumas pagrįstas bendruoju hematologiniu ir citogenetiniu atsako dažniu bei išgyvenamumu ligai neprogresuojant. Nėra atlikta kontroliuojamų tyrimų, įrodančių tokią klinikinę naudą, kaip ligos sukeltų simptomų palengvėjimas arba pailgėjęs išgyvenamumas.
Didelis, tarptautinis, atviras, nekontroliuojamas II fazės tyrimas atliktas su pacientais, sirgusiais Filadelfijos chromosomai teigiama (Ph+) LML blastinės krizės fazėje. Be to, vaikams buvo skirtas gydymas dviejuose I fazės ir viename II fazės tyrime.
Klinikiniame tyrime 38% pacientų buvo ≥60 metų, o 12% buvo ≥70 metų.
Mieloidinė blastinė krizė. Du šimtai šešiasdešimt (260) pacientų, kuriems diagnozuota blastinė krizė, įtraukti į tyrimą. Devyniasdešimt penkiems (95) pacientams (37%) prieš tai buvo skirta chemoterapija, kai liga buvo akceleracijos fazės arba blastinės krizės fazės (anksčiau gydyti pacientai; angl. pretreated patients), o 165 (63%) pacientams chemoterapija nebuvo skirta (negydyti pacientai, angl. untreated patients). Pirmiesiems 37 pacientams buvo skirta 400 mg pradinė dozė; vėliau protokolas koreguotas, kad galima būtų skirti didesnes dozes, ir kitiems 223 pacientams buvo skirta 600 mg pradinė dozė.
Pagrindinis veiksmingumo kintamasis buvo hematologinio dažnio atsakas, fiksuojamas arba kaip visiškas hematologinis atsakas, kai nėra jokių leukemijos požymių, arba kaip grįžimas į lėtinę LML fazę. Šiame tyrime 31% pacientų pasiekė hematologinį atsaką (36% anksčiau negydytų ir 22% anksčiau gydytų pacientų). Atsako dažnis taip pat buvo aukštesnis tų pacientų, kurie gydyti 600 mg doze (33%), palyginus su tais, kuriems skirta 400 mg dozė (16%, p=0,0220). Dabartiniais apskaičiavimais išgyvenamumo mediana anksčiau negydytų pacientų ir gydytų pacientų buvo 7,7 ir 4,7 mėnesių, atitinkamai.
Limfinė blastinė krizė. Į I fazės tyrimus (n=10) buvo įtrauktas nedidelis skaičius pacientų. Per 2-3 mėnesių laikotarpį hematologinio atsako dažnis buvo 70%.
3 lentelė. Suaugusiųjų, sergančių LML, atsakas tyrime
| Tyrimas 0102 38 mėnesių duomenys Mieloidinė blastinė krizė (n=260) |
Pacientų dalis procentais (PI 95%) | |
Hematologinis atsakas1 | 31% (25,2 – 36,8) |
Visiškas hematologinis atsakas (VHA) | 8% |
Nėra jokių leukemijos požymių (NLP) | 5% |
Grįžimas į lėtinę fazę (GLF) | 18% |
Didysis citogenetinis atsakas2 | 15% (11,2-20,4) |
Visiškas | 7% |
(Patvirtinta3) [95% PI] | 2% [0,6-4,4] |
Dalinis | 8% |
1 Hematologinio atsako kriterijai (visi atsako variantai turi būti patvirtinti po ≥4 savaičių) VHA: tyrime 0102 [ANS ≥ 1,5 x 109/l, trombocitų ≥ 100 x 109/l, nėra kraujo blastų, kaulų čiulpų blastų <5% ir nėra ekstramedulinės ligos] NLP: tokie patys kriterijai kaip VHA, tačiau ANS ≥1 x 109/l, o trombocitų ≥20 x 109/l. GLF<15% blastų kaulų čiulpuose ir periferiniame kraujyje, <30% blastų+promielocitų kaulų čiulpuose ir periferiniame kraujyje, <20% bazofilų periferiniame kraujyje, nėra ekstramedulinės ligos, išskyrus blužnį ir kepenis. 2Citogenetinio atsako kriterijai Didysis atsakas apima visišką ir dalinį atsaką: visiškas (0% Ph+ metafazių), dalinis (1-35%). 3 Visiškas citogenetinis atsakas, patvirtinamas po antro kaulų čiulpų citogenetinio įvertinimo, kuris atliekamas mažiausiai vieną mėnesį po pradinio kaulų čiulpų tyrimo. |
Vaikų populiacija. Iš viso 26 tiriamieji vaikai, kurių amžius iki 18 metų, sergantys lėtinės fazės LML (n=11) arba blastinės krizės LML arba Ph+ ūmine leukemija (n=15), buvo įtraukti į didinamų dozių I fazės tyrimą. Tai buvo stipriai anksčiau gydyti pacientai: 46% iš jų buvo atlikta kaulų čiulpų transplantacija (KČT), o 73% anksčiau buvo skirta chemoterapija keliais preparatais. Pacientai buvo gydomi 260 mg/m2 per parą (n=5), 340 mg/m2 per parą (n=9), 440 mg/m2 per parą (n=7) ir 570 mg/m2 per parą (n=5) imatinibo dozėmis. Remiantis devynių pacientų, sirgusių lėtinės fazės LML, turimais citogenetiniais duomenimis, 4 (44%) ir 3 (33%) pacientai pasiekė visišką ir dalinį citogenetinį atsaką, atitinkamai, didžiojo citogenetinio atsako dažnis – 77%.
Iš viso 51 vaikas, kuriam naujai diagnozuota ir negydyta lėtinės fazės LML, įtrauktas į atvirą, daugiacentrį, vienos grupės, II fazės tyrimą. Pacientai buvo gydomi 340 mg/m2 per parą imatinibo doze, be pertraukų, jeigu nepasireiškė dozę ribojančio toksinio poveikio. Gydymas imatinibu sukelia greitą atsaką sergantiems vaikams, kuriems LML naujai diagnozuota, o po aštuonių savaičių terapijos VHA yra 78%. Didelis VHA dažnis fiksuojamas išvien su visiško citogenetinio atsako pasireiškimu (VCAP), kuris yra 65% ir kuris yra panašus į suaugusių pacientų rezultatus. Be to, dalinis citogenetinis atsakas (DCA) užfiksuotas 16% iš 81% pacientų, kuriems pasireiškė didysis citogenetinis atsakas. Daugumai pacientų, pasiekusių VCAP, šis atsakas pasireiškė tarp 3 ir 10 mėnesių, o laiko iki atsako mediana pagal Kaplan-Meier‘io formulę – 5,6 mėnesių.
Klinikiniai tyrimai su sergančiais Ph+ ŪLL
Pacientai, kuriems naujai diagnozuota Ph+ŪLL. Kontroliuojamame tyrime (ADE10), kur buvo lyginamas imatinibo indukcija su chemoterapijos indukcija 55 pacientams, kuriems liga naujai diagnozuota ir kurie 55-ių metų ir vyresni, pasiektas reikšmingai didesnis visiško hematologinio atsako dažnis, kai imatinibas skirtas kaip monoterapija, palyginus chemoterapija (96,3% vs. 50%; p=0,0001). Pagalbinį gydymą imatinibu skyrus pacientams, kuriems nepasireiškė atsakas arba pasireiškė silpnas atsakas į chemoterapiją, devyni (81,8%) iš vienuolikos pacientų pasiekė visišką hematologinį atsaką. Šis klinikinis poveikis buvo susijęs su didesniu bcr-abl transkriptų sumažėjimu imatinibu gydytiems pacientams, palyginus su chemoterapijos grupės pacientais po dviejų savaičių terapijos (p=0,02). Visiems pacientams skirtas imatinibas ir konsoliduojanti chemoterapija (žr. 4 lentelę) po indukcijos; po 8 savaičių bcr-abl transkriptų lygis buvo toks pat abiejose pacientų grupėse. Kaip tikėtasi, remiantis tyrimo modeliu, remisijos trukmės, išgyvenamumo ligai nepasireiškiant ar bendrojo išgyvenamumo skirtumų tarp abiejų grupių nebuvo, nors pacientų, pasiekusių visišką molekulinį atsaką ir tų, kurių liga minimaliai išlieka, buvo geresni rezultatai, vertinant pagal remisijos trukmę (p=0,01) ir išgyvenamumą ligai nepasireiškiant (p=0,02).
Keturių nekontroliuojamų klinikinių tyrimų (AAU02, ADE04, AJP01 ir AUS01), kuriuose dalyvavo 211 tiriamųjų, sergančių naujai diagnozuota Ph+ ŪLL, rezultatai atitiko aprašytuosius aukščiau. Imatinibą skyrus kartu su indukcine chemoterapija (žr. 4 lentelę), pasiektas visiško hematologinio atsako dažnis buvo 93% (147 iš 158 įvertinti tinkamų pacientų), o didžiojo citogenetinio atsako dažnis buvo 90% (19 iš 21 įvertinti tinkamo paciento). Visiško molekulinio atsako dažnis buvo 48% (49 iš 102 įvertinti tinkamų pacientų). Išgyvenamumo ligai nepasireiškiant (ILN) bei bendrojo išgyvenamumo (BI) rodikliai pastoviai viršijo vienerius metus ir buvo didesni už anksčiau nustatytuosius (ILN p<0,001; BI p<0,0001) dviejuose tyrimuose (AJP01 ir AUS01).
4 lentelė. Chemoterapijos režimas, skirtas kartu su imatinibu
Tyrimas ADE10 | |
Prefazė | DEX 10 mg/m2 gerti, 1-5-oji diena; CP 200 mg/m2 i.v., 3-oji, 4-oji, 5-oji diena; MTX 12 mg leisti į povoratinklinę ertmę, 1-oji diena |
Remisijos indukcija | DEX 10 mg/m2 gerti, 6-7-oji, 13-16-oji diena; VCR 1 mg i.v., 7-oji ir 14-oji diena; IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 val.), 7-oji, 8-oji, 14-oji, 15-oji diena; CP 500 mg/m2 i.v. (1 val.), 1-oji diena; Ara-C 60 mg/m2 i.v., 22-25-oji, 29-32-oji diena |
Konsoliduojanti terapija I, III, V | MTX 500 mg/m2 i.v. (24 val.), 1-oji, 15-oji diena; 6-MP 25 mg/m2 gerti, 1-20-oji diena |
Konsoliduojanti terapija II, IV | Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 val.), 1-5-oji diena; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 val.), 1-5-oji diena |
Tyrimas AAU02 | |
Indukcinė terapija (pacientams, kuriems naujai diagnozuota Ph+ ŪLL) | Daunorubicinas 30 mg/m2 i.v., 1-3-oji, 15-16-oji diena; VCR 2 mg bendra dozė i.v., 1-oji, 8-oji, 15-oji, 22-oji diena; CP 750 mg/m2 i.v., 1-oji, 8-oji diena; prednizolonas 60 mg/m2 gerti, 1-7-oji, 15-21-oji diena; IDA 9 mg/m2 gerti, 1-28-oji diena; MTX 15 mg leisti į povoratinklinę ertmę, 1-oji, 8-oji, 15-oji, 22-oji diena; Ara-C 40 mg leisti į povoratinklinę ertmę, 1-oji, 8-oji, 15-oji, 22-oji diena; metilprednizolonas 40 mg leisti į povoratinklinę ertmę, dienos: 1-oji, 8-oji, 15-oji, 22-oji diena |
Konsoliduojanti terapija (pacientams, kuriems naujai diagnozuota Ph+ ŪLL) | Ara-C 1,000 mg/m2/12 val. i.v. (3 val.), 1-4-oji diena; mitoksantronas 10 mg/m2 i.v., 3-5-oji diena; MTX 15 mg leisti į povoratinklinę ertmę, 1-oji diena; metilprednizolonas 40 mg leisti į povoratinklinę ertmę, 1-oji diena |
Tyrimas ADE04 | |
Prefazė | DEX 10 mg/m2 gerti, 1-5-diena; CP 200 mg/m2 i.v., 3-5-diena; MTX 15 mg leisti į povoratinklinę ertmę, 1-oji diena |
Indukcinė terapija I | DEX 10 mg/m2 gerti, 1-5-oji diena; VCR 2 mg i.v., 6-oji, 13-oji, 20-oji diena; daunorubicinas 45 mg/m2 i.v., 6-7-oji, 13-14-oji diena |
Indukcinė terapija II | CP 1 g/m2 i.v. (1 val.), 26-oji, 46-oji diena; Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 val.), 28-31-oji, 35-38-oji, 42-45-oji diena; 6-MP 60 mg/m2 gerti, 26-46-oji diena |
Konsoliduojanti terapija | DEX 10 mg/m2 gerti, 1-5-oji diena; vindezinas 3 mg/m2 i.v., 1-oji diena; MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 val.), 1-oji diena; etopozidas 250 mg/m2 i.v. (1 val.) 4-5-oji diena; Ara-C 2 x 2 g/m2 i.v. (3 val., kas 12 val.), 5-oji diena |
Tyrimas AJP01 | |
Indukcinė terapija | CP 1,2 g/m2 i.v. (3 val.), 1-oji diena; daunorubicinas 60 mg/m2 i.v. (1 val.), 1-3—oji diena; vinkristinas 1,3 mg/m2 i.v., 1-oji, 8-oji, 15-oji, 21-oji diena; prednizolonas 60 mg/m2 per parą, gerti |
Konsoliduojanti terapija | Pakaitinis chemoterapijos kursas: didelė chemoterapinio preparato dozė skiriant MTX 1 g/m2 i.v. (24 val.), 1-oji diena, ir Ara-C 2 g/m2 i.v. (kas 12 val.), 2-3-oji diena, keturi ciklai |
Palaikomasis gydymas | VCR 1,3 g/m2 i.v., 1-oji diena; prednizolonas 60 mg/m2 gerti, 1-5-oji diena |
Tyrimas AUS01 | |
Indukcinė- konsoliduojanti terapija | Hiper-CVAD režimas: CP 300 mg/m2 i.v. (3 val., kas 12 val.), 1-3-oji diena; vinkristinas 2 mg i.v., 4-oji, 11-oji diena; doksorubicinas 50 mg/m2 i.v. (24 val.), 4-oji diena; DEX 40 mg per parą 1-4-oji ir 11-14-oji diena, pakeičiant į MTX 1 g/m2 i.v. (24 val.), 1-oji diena, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 val., kas 12 val.), 2-3-oji diena (iš viso 8 kursai) |
Palaikomasis gydymas | VCR 2 mg i.v. kas mėnesį, 13 mėnesių; prednizolonas 200 mg gerti, 5 dienas per mėnesį, 13 mėnesių |
Į visus gydymo režimus įeina steroidai, kurie skiriami CNS profilaktikai. | |
Ara-C – citozinarabinozidas; CP – ciklofosfamidas; DEX – deksametazonas; MTX – metotreksatas; 6-MP – 6-merkaptopurinas; VM26 – tenipozidas; VCR – vinkristinas; IDA – idarubicinas; i.v. – intraveninis. |
Vaikų populiacija. Atvirame, daugiacentriame, nuoseklių grupių, ne atsitiktinės atrankos III fazės tyrime I2301 dalyvavo iš viso 93 vaikai, paaugliai ir jaunuoliai (nuo 1 iki 22 metų), sergantys Ph+ ŪLL; jiems buvo skirtas gydymas imatinibu (340 mg/m2 per parą), derinant su intensyvia chemoterapija po indukcinės terapijos. Imatinibo buvo skiriama protarpiais 1-5 grupėms, ilginant vartojimo trukmę bei anksčiau pradedant vartoti imatinibą priklausomai nuo grupės: pirmai grupei skirtas mažiausio intensyvumo, o penktajai – didžiausio intensyvumo gydymas imatinibu (ilgiausia trukmė dienomis bei nuolatinis kasdienis imatinibo vartojimas per pirmus chemoterapijos kursus). Kasdien vartojamas imatinibas gydymo kurso pradžioje bei jo derinimas su chemoterapija penktos grupės pacientams (n=50) pagerino ketverių metų išgyvenamumą be atkryčio (angl. event-free survival, EFS), lyginant su anksčiau gautais kontroliniais rodikliais (n=120) pacientų, kuriems buvo skirta standartinė chemoterapija be imatinibo (69,6% vs. 31,6%, atitinkamai). Penktos grupės pacientų apskaičiuotas ketverių metų išgyvenamumas buvo 83,6%, palyginus su 44,8% išgyvenamumu ankstesniuose tyrimuose. Iš 50-ies penktos grupės pacientų 20-iai (40%) pacientų atlikta hematopoetinių kamieninių ląstelių transplantacija.
5 lentelė. Chemoterapijos režimas, taikomas kartu skiriant imatinibo, tyrime I2301
Pirmas konsolidacinis blokas (3 savaitės) | VP-16 (100 mg/m2 per parą, IV): 1-5-oji diena Ifosfamidas (1,8 g/m2 per parą, IV): 1-5-oji diena MESNA (360 mg/m2/dozė kas 3 val., 8 dozės per parą, IV): 1-5-oji diena G-CSF (5 μg/kg, SC): 6-15-oji diena arba kol ANS > 1500 nuo žemiausios reikšmės (angl. post nadir) IT metotreksatas (dozė priklauso nuo amžiaus): TIK 1-ąją dieną Triguba IT terapija (dozė priklauso nuo amžiaus): 8-oji ir 15-oji dieną |
Antras konsoliduojantis blokas (3 savaitės) | Metotreksatas (5 g/m2per 24 val., IV): 1-oji diena Leukovorinas (75 mg/m2, 36-ąją valandą, IV; 15 mg/m2 IV arba PO kas 6 val., 6 dozės) iii: 2-oji ir 3-oji diena Triguba IT terapija (dozė priklauso nuo amžiaus): 1-oji diena ARA-C (3 g/m2/dozė kas 12 val., 4 kartus, IV): 2-oji ir 3-oji diena G-CSF (5 μg/kg, SC): 4-13-oji diena arba kol ANS > 1500 nuo žemiausios reikšmės |
Pirmas pakartotinės indukcijos blokas (3 savaitės) | VCR (1,5 mg/m2 per parą, IV): 1-oji, 8-oji ir 15-oji diena DAUN (45 mg/m2/per parą iš karto, IV): 1-oji ir 2-oji diena CPM (250 mg/m2 dozė kas 12 val., 4 dozės, IV): 3-oji ir 4-oji diena PEG-ASP (2500 TV/m2, IM): 4-oji diena G-CSF (5 μg/kg, SC): 5-14-oji diena arba kol ANS > 1500 nuo žemiausios reikšmės Triguba IT terapija (dozė priklauso nuo amžiaus): 1-oji ir 15-oji diena DEX (6 mg/m2 per parą, PO): 1-7-oji ir 15-21-oji diena |
Pirmas intensyvinimo blokas (9 savaitės) | Metotreksatas (5 g/m2 per 24 valandas, IV): 1oji ir 15-oji diena Leukovorinas (75 mg/m2 36-ąją valandą, IV; 15 mg/m2 IV arba PO kas 6 val., 6 dozės) iii: 2oji, 3-oji, 16-oji ir 17-oji diena Triguba IT terapija (dozė priklauso nuo amžiaus): 1-oji ir 22-oji diena VP-16 (100 mg/m2 per parą, IV): 22-26-oji diena CPM (300 mg/m2 per parą, IV): 22-26-oji diena MESNA (150 mg/m2 per parą, IV): 22-26-oji diena G-CSF (5 μg/kg, SC): 27-36-oji diena arba kol ANS > 1500 nuo žemiausios reikšmės ARA-C (3 g/m2, kas 12 val., IV): 43-oji ir 44-oji diena L-ASP (6000 TV/m2, IM): 44-oji diena |
Antras pakartotinės indukcijos blokas (3 savaitės) | VCR (1,5 mg/m2/per parą, IV): 1-oji, 8-oji ir 15-ją diena DAUN (45 mg/m2/ per parą iš karto, IV): 1-oji ir 2-oji diena CPM (250 mg/m2/dozė kas 12 val., 4 dozės, iv): 3-oji ir 4-oji diena PEG-ASP (2500 TV/m2, IM): 4-oji diena G-CSF (5 μg/kg, SC): 5-14-oji diena arba kol ANS > 1500 nuo žemiausios reikšmės Triguba IT terapija (dozė priklauso nuo amžiaus): 1-oji ir 15-oji diena DEX (6 mg/m2 per parą, PO): 1-7-oji ir 15-21-oji diena |
Antras intensyvinimo blokas (9 savaitės) | Metotreksatas (5 g/m2 per 24 valandas, IV): 1-oji ir 15-oji diena Leukovorinas (75 mg/m2 36-ąją valandą, IV; 15 mg/m2 IV arba PO kas 6 val., 6 dozės) iii: 2-oji, 3-oji, 16-oji ir 17-oji diena Triguba IT terapija (dozė priklauso nuo amžiaus): 1-oji ir 22-oji diena VP-16 (100 mg/m2 per parą, IV): 22-26-oji diena CPM (300 mg/m2 per parą, IV): 22-26-oji diena MESNA (150 mg/m2 per parą, IV): 22-26-oji diena G-CSF (5 μg/kg, SC): 27-36-oji diena arba kol ANS > 1500 nuo žemiausios reikšmės ARA-C (3 g/m2, kas12 valandų, IV): 43-oji ir 44-oji diena L-ASP (6000 TV/m2, IM): 44-oji diena |
Palaikomasis gydymas (8 savaičių ciklai) 1–4 ciklai | MTX (5 g/m2 per 24 valandas, IV): 1-oji diena Leukovorinas (75 mg/m2 36-ąją valandą, IV; 15 mg/m2 IV arba PO kas 6 val., 6 dozės) iii: 2-oji ir 3-oji diena Triguba IT terapija (dozė priklauso nuo amžiaus): 1-oji ir 29-oji diena VCR (1,5 mg/m2, IV): 1-oji ir 29-oji diena DEX (6 mg/m2 per parą PO): 1-5-oji diena; 29-33-oji diena 6-MP (75 mg/m2 per parą, PO): 8-28-oji diena Methotrexate (20 mg/m2 per savaitę, PO): 8-oji, 15-oji, 22-oji diena VP-16 (100 mg/m2, IV): 29-33-oji diena CPM (300 mg/m2, IV): 29-33-oji diena MESNA IV 29-33-oji diena G-CSF (5 μg/kg, SC): 34-43-oji diena |
Palaikomasis gydymas (8 savaičių ciklai) 5 ciklas | Kaukolės švitinimas (tik 5 blokas) 12 Gy per 8 frakcijas visiems pacientams, kuriems diagnozuota CNS1 ir CNS2 18 Gy per 10 frakcijų visiems pacientams, kuriems diagnozuota CNS3 VCR (1,5 mg/m2 per parą, IV): 1-oji ir 29-oji diena DEX (6 mg/m2 per parą, PO): 1-5-oji diena; 29-33-oji diena 6-MP (75 mg/m2 per parą, PO): 11-56-oji diena (Laikinai nutraukti 6-MP kaukolės švitinimo 6-10-oji diena, pradedant 5-ojo ciklo 1-ąją dieną. Pradėti 6-MP 1-ąją dieną po to, kai bus užbaigtas kaukolės švitinimas.) Metotreksatas (20 mg/m2 per savaitę, PO): 8-oji, 15-oji, 22-oji, 29-oji, 36-oji, 43-oji, 50-oji diena |
Palaikomasis gydymas (8 savaičių ciklai) 6–12 ciklai | VCR (1,5 mg/m2 per parą, IV): 1-oji, 29-oji diena DEX (6 mg/m2 per parą, PO): 1-5-oji diena; 29-33-oji diena 6-MP (75 mg/m2 per parą, PO): 1-56-oji diena Methotrexate (20 mg/m2 per savaitę, PO): 1-oji, 8-oji, 15-oji, 22-oji, 29-oji, 36-oji, 43-oji, 50-oji diena |
G-CSF – granuliocitų koloniją stimuliuojantis faktorius; VP-16 – etopozidas; MTX – metotreksatas; IV – intraveninis; SC – poodinis; IT – intratekalinis (į povoratinklinę ertmę); PO – geriamasis; IM – į raumenis; ARA-C – citarabinas; CMP – ciklofosfamidas; VCR – vinkristinas; DEX – deksametazonas; DAUN – daunorubicinas; 6-MP – 6-merkaptopurinas; E.Coli L-ASP – L-asparaginazė; PEG-ASP – PEG asparaginazė; MESNA – 2-merkaptoetano natrio sulfonatas; iii – arba kol MTX kiekis bus <0,1μm; q6h – kas 6 valandas; Gy – Gray; TV – tarptautiniai vienetai.
Daugiacentriame, atvirame, atsitiktinės atrankos, II/III fazės tyrime AIT07 dalyvavo 128 tiriamieji (nuo vienerių iki 18 metų), kuriems buvo skirtas gydymas imatinibu derinant su chemoterapija. Šio tyrimo saugumo duomenys atrodo atitinkantys saugumo profilį, nustatytą gydant imatinibu pacientus, sergančius Ph+ ŪLL.
Recidyvavusi/gydymui atspari Ph+ ŪLL. Imatinibo skyrus kaip monoterapiją pacientams, segantiems recidyvavusia/gydymui atsparia Ph+ ŪLL, 53-ims iš 411-os pacientų, kuriems galima nustatyti gydymo atsaką, hematologinio atsako dažnis buvo 30% (9% pasireiškė visiškas atsakas), o didžiojo citogenetinio atsako dažnis buvo 23%. (Pastebėtina, kad 353 iš 411-os pacientų buvo gydomi pagal išplėstinio prieinamumo programą ir jų pirminiai atsako duomenys nebuvo surinkti.) Bendrosios 411 pacientų, kurių Ph+ ŪLL recidyvavusi arba atspari gydymui, populiacijos vidutinis laikas iki ligos progresavimo svyravo nuo 2,6 iki 3,1 mėnesių, o 401 įvertinto paciento vidutinis bendrasis išgyvenamumas svyravo nuo 4,9 iki 9 mėnesių. Atliekant pakartotinę analizę, įtraukus tik 55-ių ir vyresnius pacientus, duomenys buvo panašūs.
MDS/MPL klinikiniai tyrimai
Pacientų, sergančių šiomis ligomis, gydymo imatinibu patirtis labai ribota ir pagrįsta hematologinio ir citogenetinio atsako dažniu. Nėra atlikta klinikinių tyrimų, įrodančių klinikinę naudą ar ilgesnį išgyvenamumą. Atliktas vienas atviras, daugiacentris, II fazės klinikinis tyrimas (tyrimas B2225), kur tirtas imatinibo poveikis įvairiose populiacijose pacientų, sergančių gyvybei pavojingomis ligomis, susijusiomis su Abl, Kit arba TIAF receptorių proteinų tirozinkinazėmis. Į šį tyrimą įtraukti septyni pacientai, sergantys MDS/MPL ir gydyti imatinibu (400 mg per parą). Trims pacientams nustatytas visiškas hematologinis atsakas (VHA), o vienam pacientui – dalinis hematologinis atsakas (DHA). Atliekant pirminę analizę, trims iš keturių pacientų, kuriems nustatyta TIAF receptorių genų pokyčių, pasireiškė hematologinis atsakas (dviem pacientams – VHA, vienam – DHA). Šių pacientų amžius svyravo nuo 20 iki 72 metų. Be to, trylikoje straipsnių aprašyti kitų 24 pacientų, sergančių MDS/MPL, atvejai. Dvidešimt vienas pacientas buvo gydomas imatinibu, skiriant 400 mg per parą; kitiems trims pacientams skirtos mažesnės dozės. Vienuolikai pacientų nustatyti PDGFR genų pokyčiai, devyni iš šių pacientų pasiekė VHA, vienas – DHA. Šių pacientų amžius svyravo nuo 2 iki 79 metų. Neseniai paskelbtose publikacijose apie šešis iš šių vienuolikos pacientų nurodoma, kad visiems šiems pacientams išlieka citogenetinė remisija (32-38 mėnesių ribose). Tame pačiame straipsnyje skelbiami ilgalaikės stebėsenos duomenys iš dvylikos MDS/MPL sergančių pacientų, kuriems yra PDGFR genų pokyčių (5 pacientai iš B2225 tyrimo). Šie pacientai vartojo imatinibo vidutiniškai 47 mėnesius (nuo 24 dienų iki 60 mėnesių). Šešių iš šių pacientų stebėsena šiuo metu trunka ilgiau kaip ketverius metus. Vienuolikai pacientų pasireiškė greitas VHA; dešimčiai užfiksuotas visiškas citogenetinių rodiklių susinormalizavimas, o patikrinus tikro laiko polimerazės grandininę reakciją (TL-PGR) (angl. real-time polymerase chain reaction, RT-PCR), nustatyta, kad sumažėjo susijungusių transkriptų arba jie visiškai išnyko. Hematologinis ir citogenetinis atsakas išliko vidutiniškai 49 mėnesius (nuo 16 iki 60 mėnesių) bei 47 mėnesius (nuo 16 iki 59 mėnesių), atitinkamai. Bendrasis išgyvenamumas – 65 mėnesiai nuo diagnozės nustatymo (nuo 25 iki 234 mėnesių). Imatinibo skyrimas pacientams, kuriems nėra genų translokacijos, bendrai nesuteikia geresnių rezultatų.
Klinikinių tyrimų su vaikais, sergančiais MDS/MPL, neatlikta. Straipsniuose aprašyti penkių pacientų, kurie serga MDS/MPL ir kuriems yra PDGFR genų pakitimų, atvejai. Šių pacientų amžius svyravo nuo trijų mėnesių iki ketverių metų, o imatinibas buvo skiriamas 50 mg dozėmis per parą arba dozės svyravo nuo 92,5 iki 340 mg/m2 per parą. Visi pacientai pasiekė visišką hematologinį atsaką, citogenetinį atsaką ir (arba) klinikinį atsaką.
HES/LEL klinikiniai tyrimai
Atliktas vienas atviras, daugiacentris, II fazės klinikinis tyrimas (tyrimas B2225), skirtas tirti imatinibo poveikį skirtingoms populiacijoms pacientų, sergančių gyvybei pavojingomis ligomis, susijusiomis su Abl, Kit arba PDGFR proteino tirozinkinazėmis. Šiame tyrime 14 pacientų, sergančių HES/LEL, gydyti imatinibo dozėmis nuo 100 mg iki 1000 mg per parą. Kiti 162 pacientai, sergantys HES/LEL, kurių atvejai aprašyti 35-iose ligos istorijų ataskaitose, gydyti imatinibo dozėmis nuo 75 mg iki 800 mg per parą. Normos neatitinkantys citogenetiniai rodikliai nustatyti 117-ai pacientų iš bendros populiacijos, kurią sudarė 176 pacientai. Šešiasdešimt vienam iš šių 117 pacientų nustatyta FIP1L1-PDGFRα sintezės kinazė. Kitose trijose publikacijose nurodoma, kad dar keturiems HES sergantiems pacientams nustatyta FIP1L1-PDGFRα teigiama reakcija. Visi 65 pacientai, kuriems nustatyta FIP1L1-PDGFRα teigiama sintezės kinazė, pasiekė VHA, kuris išliko ne vieną mėnesį (nuo 1+ iki 44+ mėnesių, koreguota skelbiant pranešimą). Neseniai paskelbtame straipsnyje teigiama, kad 21 iš šių 65 pacientų taip pat pasiekė visišką molekulinę remisiją, o stebėsenos mediana buvo 28 mėnesiai (nuo 13 iki 67 mėnesių). Šių pacientų amžius siekė nuo 25 iki 72 metų. Be to, ligos istorijų atvejų ataskaitoje tyrėjai užfiksavo simptomatikos ir kitų organų funkcijos pagerėjimą. Pagerėjimas užfiksuotas širdies, nervų, odos ir poodinio audinio, kvėpavimo/krūtinės ląstos/tarpuplaučio, raumenų ir skeleto/jungiamojo audinio/kraujagyslių bei virškinimo trakto organų sistemose.
Klinikinių tyrimų su vaikais, sergančiais HES/LEL, neatlikta. Straipsniuose aprašyti trijų pacientų, sergančių HES ir LEL, susijusių su PDGFR geno pakitimais, atvejai. Šių pacientų amžius svyravo nuo 2 iki 16 metų, o imatinibas buvo skiriamas 300 mg/m2 per parą dozėmis arba dozės svyravo nuo 200 iki 400 mg per parą. Visi pacientai pasiekė visišką hematologinį atsaką, visišką citogenetinį atsaką ir (arba) visišką molekulinį atsaką.
Neoperuotino ir (arba) metastazavusio GIST klinikiniai tyrimai
Vienas II fazės, atviras, atsitiktinės atrankos, nekontroliuojamas tarptautinis tyrimas atliktas su pacientais, kuriems diagnozuotas neoperuotinas arba metastazavęs piktybinis virškinimo trakto stromos navikas. Į šį tyrimą įtraukti ir randomizuoti 147 pacientai ir jiems skirta gerti po 400 mg arba 600 mg imatinibo vieną kartą per parą, ne ilgiau kaip 36 mėnesius. Šių pacientų amžius svyravo nuo 18 iki 83 metų ir jiems diagnozuotas Kit teigiamas piktybinis GIST, kuris neoperuotinas ir (arba) metastazavęs. Buvo reguliariai atliekami imunohistocheminiai tyrimai su Kit antikūnu (A-4502, triušio polikloninis antiserumas, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA), pasitelkus avidino-biotino-peroksidazės komplekso metodo analizę po antigeno sugrąžinimo.
Pagrindiniai efektyvumą įrodantys duomenys buvo pagrįsti objektyviu atsako dažniu. Navikai turėjo būti išmatuojami nors vienoje ligos pasireiškimo vietoje, o atsakas apibūdinamas remiantis Pietvakarių onkologijos grupės (angl. Southwestern Oncology Group, SWOG) pateiktais kriterijais. Rezultatai pateikiami šeštoje lentelėje.
6 lentelė. Geriausias naviko atsakas STIB2222 tyrime (GIST)
Geriausias atsakas | Visos dozės (n=147) 400 mg (n=73) 600 mg (n=74) n (%) |
Visiškas atsakas | 1 (0,7) |
Dalinis atsakas | 98 (66,7) |
Stabili liga | 23 (15,6) |
Progresuojanti liga | 18 (12,2) |
Neįvertinama | 5 (3,4) |
Nežinoma | 2 (1,4) |
Atsako dažnio skirtumų tarp dviejų dozių grupių nenustatyta. Reikšmingai didesnis skaičius pacientų, kurių liga buvo stabili atliekant tarpinę duomenų analizę, pasiekė dalinį atsaką, kai gydymas buvo tęsiamas ilgiau (vidutinė stebėsenos trukmė – 31 mėnuo). Vidutinis laikas iki atsako buvo 13 savaičių (95% PI 12-23). Atsaką pasiekusių pacientų vidutinis laikas iki nesėkmingo gydymo buvo nuo 122 savaitės (95% PI 106-147), o visos tyrimo populiacijos – 84 savaitės (95% PI 71-109). Vidutinis bendras išgyvenamumas nepasiektas. Pagal Kaplan-Meier‘io formulę apskaičiuotas išgyvenamumas po 36 mėnesių stebėsenos yra 68%.
Dviejuose klinikiniuose tyrimuose (tyrimas B2222 ir tarpgrupinis tyrimas S0033) imatinibo paros dozė buvo padidinta iki 800 mg pacientams, kurių liga progresavo vartojant mažesnę paros dozę – 400 mg arba 600 mg. Paros dozė iki 800 mg padidinta iš viso 103-ims pacientams; padidinus dozę, šeši pacientai pasiekė dalinį atsaką, 21 pacientas – ligos stabilizavimą, o bendra klinikinė nauda buvo 26%. Remiantis esamais saugumo duomenimis, nenustatyta, jog dozės padidinimas iki 800 mg per parą pacientams, kurių liga progresuoja vartojant mažiausią dozę (400 mg arba 600 mg per parą), turėtų įtakos imatinibo saugumo profiliui.
Klinikiniai GIST adjuvantinio gydymo tyrimai
Taikant adjuvantinį gydymą, imatinibo poveikis buvo tiriamas daugiacentriame, dvigubai koduotame, ilgalaikiame, placebu kontroliuojamame III fazės tyrime (Z9001), kuriame dalyvavo 773 tiriamieji. Šių pacientų amžius svyravo nuo 18 iki 91 metų. Į tyrimą įtraukti tie pacientai, kuriems atlikus imunocheminį tyrimą histologiškai patvirtinta pirminio GIST, išskiriančio Kit proteiną, diagnozė, o naviko didžiausias matmuo siekė ≥3 cm bei kuriems per 14-70 dienų iki įtraukimo į tyrimą buvo atlikta pirminio GIST pilna radikali rezekcija. Atlikus pirminio GIST rezekciją, pacientai atsitiktinės atrankos (randomizacijos) būdu paskirti į vieną iš dviejų grupių: imatinibo (400 mg per parą) arba imatinibo placebo, skiriant vartoti preparatą vienerius metus.
Pagrindinis tikslinis tyrimo rodiklis buvo išgyvenamumas be ligos atsinaujinimo (angl. recurrence-free survival, RFS), kuris apibrėžiamas kaip laikas nuo randomizacijos iki ligos atsinaujinimo arba mirties dėl bet kokios priežasties.
Imatinibas reikšmingai prailgino išgyvenamumą be ligos atsinaujinimo: imatinibo grupėje 75% pacientų liga neatsinaujino 38 mėnesius, o placebo grupėje – 20 mėnesių (95% PI, [30 – nevertintinas]; [14 – nevertintinas], atitinkamai); (rizikos santykis = 0,398 [0,259-0,610], p<0,0001). Po vienerių metų bendrasis išgyvenamumas be ligos atsinaujinimo buvo reikšmingai geresnis imatinibo grupėje (97,7%), lyginant su placebo grupe (82,3%), (p<0,0001). Taigi atkryčio rizika buvo sumažinta maždaug 89%, palyginus su placebo grupe (rizikos santykis = 0,113 [0,049-0,264]).
Ligos atsinaujinimo rizika pacientams, kuriems atlikta pirminio GIST operacija, buvo retrospektyviai įvertinta remiantis šiais prognostiniais veiksniais: naviko dydžiu, mitozės indeksu, naviko lokalizacija. Mitozinio indekso duomenys buvo surinkti iš 556 pacientų iš visos (713) gydyti ketinamos (angl. intention-to-treat, ITT) populiacijos. Pogrupio analizės rezultatai, gauti remiantis Jungtinių Valstijų nacionalinių sveikatos institutų (JVNSI) (angl. United States Institutes of Health, NIH) bei Ginkluotųjų pajėgų Patologijos instituto (GPPI) (angl. Armed Forces Institute of Pathology, AFIP) rizikos klasifikacija, pateikiami 7 lentelėje. Jokios naudos nenustatyta mažos ir labai mažos rizikos grupėse. Nauda bendrajam išgyvenamumui nenustatyta.
7 lentelė. Tyrimo Z9001 dalyvių išgyvenamumo be ligos atsinaujinimo analizės, atliktos remiantis NIH ir AFIP rizikos klasifikacija, santrauka
Rizikos kriterijus | Rizikos lygmuo | Pacientų dalis procentais | Įvykių skaičius / pacientų skaičius | Bendras rizikos santykis (95% PI)* | Išgyvenamumo be ligos atsinaujinimo dažnis (%) | |
12 mėn. | 24 mėn. | |||||
imatinibas vs. placebas | imatinibas vs. placebas | |||||
JVNSI | Žemas | 29,5 | 0/86 vs. 2/90 | N | 100 vs. 98,7 | 100 vs. 95,5 |
Vidutinis | 25,7 | 4/75 vs. 6/78 | 0,59 (0,17; 2,10) | 100 vs. 94,8 | 97,8 vs. 89,5 | |
Aukštas | 44,8 | 21/140 vs. 51/127 | 0,29 (0,18; 0,49) | 94,8 vs. 64,0 | 80.7 vs. 46,6 | |
GPPI | Labai žemas | 20,7 | 0/52 vs. 2,63 | N | 100 vs. 98,1 | 100 vs. 93,0 |
Žemas | 25,0 | 2/70 vs. 0,69 | N | 100 vs. 100 | 97,8 vs. 100 | |
Vidutinis | 24,6 | 2/70 vs. 11/67 | 0,16 (0,03; 0,70) | 97,9 vs. 90,8 | 97,9 vs. 73,3 | |
Aukštas | 29,7 | 16/84 vs. 39/81 | 0,27 (0,15; 0,48) | 98,7 vs. 56,1 | 79,9 vs. 41,5 |
* Stebėsenos laikotarpis; N – nevertinamas.
Antrame daugiacentriame, atvirame III fazės tyrime (SSG XVIII/AIO) buvo lyginamas 12-kos mėnesių trukmės gydymas imatinibu (400 mg per parą) su 36 mėnesių trukmės gydymu, skiriant jį pacientams po chirurginės GIST rezekcijos bei esant vienam iš šių veiksnių: naviko skersmuo ˃5 cm, o miocitų kiekis yra ˃5/50-yje didelio padidinimo regos laukų (DPRL) (angl. high power fields, HFP); arba naviko skersmuo ˃10 cm ir bet koks miocitų kiekis, arba bet kokio dydžio navikas, o miocitų kiekis ˃10/50-yje DPRL; arba navikas prasiveržęs į pilvaplėvės ertmę. Iš viso 397 pacientai sutiko ir buvo atsitiktinės atrankos būdu įtraukti į tyrimą (199 pacientai 12-kos mėnesių gydymo grupėje ir 198 pacientai 36-ių mėnesių gydymo grupėje), amžiaus mediana buvo 61 metai (amžius svyravo nuo 22 iki 84 metų). Vidutinis stebėsenos laikas buvo 54 mėnesiai (nuo randomizacijos iki duomenų kaupimo sustabdymo (angl. data cut-off)), iš viso 83 mėnesiai nuo pirmojo randomizuoto paciento iki duomenų kaupimo sustabdymo datos.
Pagrindinis tikslinis tyrimo rodiklis buvo išgyvenamumas be ligos atsinaujinimo, kuris apibrėžiamas kaip laikas nuo randomizacijos iki ligos atsinaujinimo arba mirties dėl bet kokios priežasties.
Trisdešimt šeši (36) gydymo imatinibu mėnesiai reikšmingai prailgino išgyvenamumą be ligos atsinaujinimo, palyginus su 12-kos mėnesių trukmės gydymu (bendrasis rizikos santykis (RS) = 0,46 [0,32, 0,65], p=0,0001) (8 lentelė, 1 pav.).
Be to, 36-ių mėnesių trukmės gydymas imatinibu reikšmingai prailgino bendrąjį išgyvenamumą (BI), palyginus su 12-kos mėnesių trukmės gydymu (bendrasis rizikos santykis (RS) = 0,45 [0,22, 0,89], p=0,0187) (8 lentelė, 2 pav.).
Ilgesnė gydymo trukmė (˃36 mėn.) gali atitolinti tolesnių ligos pasikartojimų pradžią; tačiau šių duomenų reikšmė bendrajam išgyvenamumui nenustatyta.
Bendras mirčių skaičius buvo 25 mirtys 12-kos mėnesių gydymo grupėje ir 12 mirčių 36-ių mėnesių gydymo grupėje.
Atlikus ketinamų gydyti tiriamųjų (KGT) (t. y. apimant visą tyrimo populiaciją) analizę, nustatyta, kad 36-ių mėnesių gydymas imatinibu buvo pranašesnis už 12-kos mėnesių trukmės gydymą. Atlikus planuotą pogrupio analizę pagal mutacijos tipą, 36-ių mėnesių gydymo pacientų grupėje, kuriems nustatytos 11-ojo egzono mutacijos, rizikos santykis išgyvenamumui be ligos atsinaujinimo buvo 0,35 [95% PI: 0,22, 0,56]. Dėl mažo užfiksuotų įvykių skaičiaus nėra galimybės padaryti išvadų kituose mažiau paplitusių mutacijų pogrupiuose.
8 lentelė. Dvylikos ir 36 mėnesių trukmės gydymas imatinibu (SSGXVIII/AIO tyrimas)
12-kos mėnesių gydymo grupė | 36-ių mėnesių gydymo grupė | |
Išgyvenamumas be ligos atsinaujinimo | %(PI) | %(PI) |
12 mėnesių | 93,7 (89,2-96,4) | 95,9 (91,9-97,9) |
24 mėnesiai | 75,4 (68,6-81,0) | 90,7 (85,6-94,0) |
36 mėnesiai | 60,1 (52,5-66,9) | 86,6 (80,8-90,8) |
48 mėnesiai | 52,3 (44,0-59,8) | 78,3 (70,8-84,1) |
60 mėnesių | 47,9 (39,0-56,3) | 65,6 (56,1-73,4) |
Išgyvenamumas | ||
36 mėnesiai | 94,0 (89,5-96,7) | 96,3 (92,4-98,2) |
48 mėnesiai | 87,9 (81,1-92,3) | 95,6 (91,2-97,8) |
60 mėnesių | 81,7 (73,0-87,8) | 92,0 (85,3-95,7) |
1 pav. Pagal Kaplan-Meier‘io formulę apskaičiuotas pagrindinis tikslinis išgyvenamumo be ligos atsinaujinimo rodiklis (KGT populiacija)
Yra rizika: įvykiai
(1) | 199:0 | 182:8 | 177:12 | 163:25 | 137:46 | 105:65 | 88:72 | 61:77 | 49:81 | 36:83 | 27:84 | 14:84 | 10:84 | 2:84 | 0:84 | |||||||||
(2) | 198:0 | 189:5 | 184:8 | 181:11 | 173:18 | 152:22 | 133:25 | 102:2 | 82:35 | 54:46 | 39:47 | 21:49 | 8:50 | 0:50 | ||||||||||
2 pav. Pagal Kaplan-Meier‘io formulę apskaičiuotas bendrasis išgyvenamumas (KGT populiacija)
Yra rizika: įvykiai
(1) | 199:0 | 190:2 | 188:2 | 183:6 | 176:8 | 156:10 | 140:11 | 105:14 | 87:18 | 64:22 | 46:23 | 27:25 | 20:25 | 2:25 | 0:25 |
(2) | 198:0 | 196:0 | 192:0 | 187:4 | 184:5 | 164:7 | 152:7 | 119:8 | 100:8 | 76:10 | 56:11 | 31:11 | 13:12 | 0:12 |
|
Schemų vertimas:
Probability of recurrence-free survival | Išgyvenamumo be ligos atsinaujinimo tikimybė |
Survival time in months | Išgyvenamumas mėnesiais |
Hazard ratio | Rizikos santykis |
95% CI | 95% PI |
Imatinib 12 MO | Imatinibas 12 mėn. |
Imatinib 36 MO | Imatinibas 36 mėn. |
Censored observations | Cenzūruoti duomenys |
N | Skaičius |
Evt | Įvykiai |
Cen | Cenzūruota |
Nėra atlikta kontroliuojamų tyrimų su vaikais, sergančiais c-kit+ GIST. Septyniolika GIST sergančių pacientų (jiems nustatytos kit ir PDGFR mutacijos arba jų nenustatyta) atvejai aprašyti septyniuose straipsniuose. Šių pacientų amžius svyravo nuo 8 iki 18 metų, o imatinibo buvo skiriama ir taikant adjuvantinį gydymą, ir esant metastazių; paros dozės svyravo nuo 300 iki 800 mg. Daugumai nuo GIST gydomų vaikų trūko duomenų, patvirtinančių c-kit arba PDGFR mutacijas, o tai galėjo lemti skirtingas klinikines baigtis.
Klinikiniai DFSP tyrimai
Viename II fazės, atvirame, daugiacentriame klinikiniame tyrime (tyrimas B2225) dvylika DFSP sergančių pacientų buvo gydomi imatinibo 800 mg per parą dozėmis. Dermatofibrosarkoma protruberans sergančių pacientų skaičius svyravo nuo 23 iki 75 metų; įtraukimo į tyrimą metu DFSP buvo metastazavusi, lokaliai recidyvavusi po pradinės rezekcijos bei nebuvo laikoma, kad dar viena rezekcija būtų naudinga. Pirmieji efektyvumą įrodantys duomenys buvo paremti objektyvaus atsako dažniu. Iš dvylikos įtrauktų pacientų devyniems pasireiškė atsakas: vienam – pilnas, aštuoniems – dalinis. Trims tiriamiesiems, kuriems pasireiškė dalinis atsakas, buvo atlikta chirurginė operacija. Vidutinė gydymo trukmė B2225 tyrime buvo 6,2 mėnesių, maksimali trukmė – 24,3 mėnesių. Kitų šešių DFSP sergančių ir imatinibu gydytų pacientų atvejai aprašyti penkiose publikacijose; šių pacientų amžius svyruoja nuo 18 iki 49 metų. Suaugusieji, kurių atvejai aprašyti literatūroje, buvo gydomi imatinibo 400 mg (4 pacientai) arba 800 mg (1 pacientas) dozėmis per parą. Penkiems pacientams pasireiškė atsakas: trims – visiškas, dviem – dalinis. Skelbiamuose straipsniuose nurodoma vidutinė gydymo trukmė yra nuo 4 savaičių iki 20 mėnesių. Translokacija t(17:22)[(q22:q13)], arba jos geno produktas, nustatytas beveik visiems imatinibu gydytiems tiriamiesiems, kuriems pasireiškė atsakas.
Kontroliuojamų tyrimų su vaikais, sergančiais DFSP, neatlikta. Penkių pacientų, kuriems diagnozuoti DFSP ir PDGFR genų pakitimai, atvejai aprašyti trijuose straipsniuose. Šių pacientų amžius svyravo nuo naujagimių iki 14 metų, o imatinibas buvo skiriamas 50 mg dozėmis per parą arba dozės svyravo nuo 400 iki 520 mg/m2 per parą. Visiems pacientams pasireiškė dalinis ir (arba) visiškas atsakas.
5.2 Farmakokinetinės savybės
Imatinibo farmakokinetika
Vertinta imatinibo dozių nuo 25 iki 1000 mg farmakokinetika. Farmakokinetiniai plazmos profiliai buvo analizuojami 1-ąją ir 7-ąją dieną arba 28-ąją dieną, kai koncentracija plazmoje tapdavo pastovi.
Absorbcija
Vidutinis absoliutus imatinibo biologinis prieinamumas yra 98%. Vartojant geriamojo imatinibo dozę, nustatyti dideli preparato koncentracijos plazmoje skirtumai tarp pacientų AUC reikšmių. Imatinibo skyrus vartoti kartu su daug riebalų turinčiu maistu, imatinibo absorbcijos rodiklis nežymiai sumažėjo (11% sumažėjo Cmax, tmax pailgėjo 1,5 val.), o AUC reikšmė sumažėjo nedaug (7,4%), palyginus su atvejais, kai imatinibo vartota tuščiu skrandžiu. Anksčiau atliktos virškinimo trakto operacijos poveikis vaisto absorbcijai neištirtas.
Pasiskirstymas
Remiantis in vitro tyrimų duomenimis, esant kliniškai reikšmingoms imatinibo koncentracijoms, preparato prisijungimas prie plazmos proteinų buvo maždaug 95%, daugiausia prie albumino ir alfa rūgščiojo glikoproteino ir nežymiai prie lipoproteino.
Biotransformacija
Pagrindinis cirkuliuojantis metabolitas žmonėse yra N-demetilintas piperazino derivatas, kuris in vitro veikia panašiai kaip ir jo pirmtakas. Šio metabolito AUC reikšmė plazmoje sudarė tik 16% imatinibo AUC reikšmės. Plazmos proteinų jungimasis su N-demetilintu metabolitu yra panašus į pagrindinio junginio.
Imatinibas ir N-demetilintas metabolitas kartu sudarė maždaug 65% cirkuliuojančio radioaktyvumo (AUC(0-48val.)). Kitą cirkuliuojantį radioaktyvumą sukuria keletas mažų metabolitų.
Remiantis in vitro tyrimų rezultatais, CYP3A4 buvo didžiausias žmogaus P450 fermentas, katalizuojantis imatinibo transformaciją. Iš keleto galimų kartu vartoti vaistų (acetaminofeno, acikloviro, alopurinolio, amfotericino, citarabino, eritromicino, flukonazolo, hidroksišlapalo, norfloksacino, penicilino V) tik eritromicinas (IC50 50 μM) ir flukonazolas (IC50 118 μM) pademonstravo imatinibo metabolizmo inhibiciją, kuri galėtų būti kliniškai reikšminga.
Nustatyta, kad in vitro imatinibas yra konkurencinis CYP2C9, CYP2D6 ir CYP3A4/5 substratų inhibitorius. Ki reikšmės žmogaus kepenų mikrosomose buvo 27,5, 7,5 ir 7,9 μmol/l, atitinkamai. Didžiausia imatinibo koncentracija plazmoje yra 2-4 μmol/l, todėl galimas CYP2D6 ir (arba) CYP3A4/5 medijuojamo kartu su imatinibu skiriamų vaistų metabolizmo slopinimas. Imatinibas netrukdo 5-fluorouracilo biotransformacijai, tačiau jis slopino paclitakselio metabolizmą dėl konkurencinės CYP2C8 (Ki=34,7 μM) inhibicijos. Ši Ki reikšmė yra žymiai didesnė už tikėtiną imatinibo kiekį plazmoje, todėl nesitikima sąveikos kartu su imatinibu skyrus vartoti 5-fluorourazilo arba paclitakselio.
Eliminacija
Sprendžiant pagal randamą(-us) junginį(-ių), išgėrus 14C-žymėtojo imatinibo dozę, apytikriai 81% dozės per septynias dienas randama išmatose (68% dozės) ir šlapime (13% dozės). Nepakitęs imatinibas sudarė 25% dozės (5% šlapime, 20% išmatose), visa kita sudarė metabolitai.
Farmakokinetika plazmoje
Sveikiems savanoriams išgėrus imatinibo, t1/2 buvo apytiksliai 18 val. – tai leidžia manyti, kad vienkartinė paros dozė yra tinkama. Vidutinės AUC reikšmės padidėjimas didinant dozę buvo tiesinis ir proporcingas geriamojo imatinibo dozei, kuri svyravo nuo 25 iki 1000 mg. Vartojant pakartotinę dozę, imatinibo kinetikos pokyčio nenustatyta, o akumuliacija buvo 1,5-2,5 kartų didesnė, pasiekus pastovią imatinibo koncentraciją, kai imatinibo vartojama vieną kartą per parą.
GIST sergančių pacientų farmakokinetika
GIST sergančių pacientų kraujyje imatinibui pasiekus pastovią koncentraciją, ekspozicija buvo 1,5 kartų didesnė negu ta, kuri nustatyta LML sergantiems pacientams, vartojantiems tokią pat dozę (400 mg per parą). Remiantis preliminaria GIST sergančių pacientų populiacijos farmakokinetikos analize, nustatyti trys kintamieji (albuminas, WBC ir bilirubinas), statistiškai reikšmingai susiję su imatinibo farmakokinetika. Padidėję albumino kiekiai lėmė sumažėjusį klirensą (CL/f), o didesni baltųjų kraujo kūnelių kiekiai lėmė sumažėjusį CL/f. Tačiau šios sąsajos nėra pakankamai aiškios, kad būtų galima jomis remtis koreguojant dozę. Šioje pacientų populiacijoje metastazės kepenyse galėtų sukelti kepenų nepakankamumą ir sumažinti metabolizmą.
Populiacijos farmakokinetika
Atlikus LML sergančių pacientų populiacijos farmakokinetikos analizę, nustatyta nedidelė amžiaus įtaka pasiskirstymo tūriui (12% padidėjimas pacientams, kurie vyresni kaip 65 metų). Nemanoma, kad šis pokytis yra kliniškai reikšmingas. Kūno svorio įtaka imatinibo klirensui yra tokia: 50 kg sveriančiam pacientui tikėtinas vidutinis klirensas yra 8,5 l/val., o 100 kg sveriančiam pacientui klirensas padidėja iki 11,8 l/val. Šie skirtumai nelaikomi pakankamais, kad nulemtų dozės koregavimą remiantis kūno svoriu. Lytis imatinibo kinetikai įtakos neturi.
Farmakokinetika vaikams
Abiejuose I ir II fazės tyrimuose geriamasis imatinibas suaugusiųjų organizme absorbuojamas taip pat greitai, kaip ir vaikų organizme. Skiriant vaikams 260 ir 340 mg/m2 per parą dozes, pasiekta ta pati ekspozicija, kaip suaugusiems vartojant 400 mg ir 600 mg dozes, atitinkamai. Palyginus AUC(0-24) 8-ąją ir 1-ąją dieną, kai skirta 340 mg/m2 per parą dozė, nustatyta 1,7 karto didesnė vaisto akumuliacija po pakartotinės dozės, skiriamos vieną kartą per parą.
Remiantis vaikų, sergančių hematologinėmis ligomis (LML, Ph+ŪLL arba kitomis hematologinėmis ligomis, kurios gydomos imatinibu), populiacijos farmakokinetikos jungtinės analizės duomenimis, imatinibo klirensas išauga didėjant kūno paviršiaus plotui (KPP). Pakoregavus KPP įtaką, kiti demografiniai veiksniai, kaip amžius, kūno svoris ir kūno masės indeksas, neturėjo kliniškai reikšmingos įtakos imatinibo ekspozicijai. Atlikta analizė patvirtina, jog imatinibo ekspozicija vaikams, vartojantiems 260 mg/m2 vieną kartą per parą (neviršijant 400 mg vieną kartą per parą) arba 340 mg/m2 vieną kartą per parą (neviršijant 600 mg vieną kartą per parą) buvo panaši į suaugusiųjų, vartojančių 400 mg arba 600 mg imatinibo vieną kartą per parą.
Organų funkcijos neapakankamumas
Per inkstus išskiriama nedaug imatinibo ir jo metabolitų. Pacientams, kuriems yra lengvas arba vidutinis inkstų nepakankamumas , yra didesnė ekspozicija kraujo plazmoje, palyginus su pacientais, kurių inkstų funkcija normali. Padidėjimas yra apytiksliai 1,5-2 karto, o tai atitinka 1,5 karto padidėjusį AGP, prie kurio stipriai jungiasi imatinibas, kiekį kraujo plazmoje. Laisvas imatinibo klirensas veikiausiai yra panašus tų pacientų, kuriems nustatytas inkstų nepakankamumas bei tų, kurių inkstų funkcija normali, kadangi imatinibo išsiskyrimas per inkstus parodo tik mažą jo eliminacijos kelią (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).
Nors farmakokinetinės analizės duomenys patvirtina, kad esama didelių skirtumų tarp pacientų, tačiau vidutinė imatinibo ekspozicija nepadidėja pacientams su skirtingu kepenų funkcijos sutrikimo laipsniu, lyginant su pacientais, kurių kepenų funkcija normali (žr. 4.2, 4.4 ir 4.8 skyrius).
5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys
Imatinibo ikiklinikinis saugumo profilis įvertintas tyrimuose su žiurkėmis, šunimis, beždžionėmis ir triušiais.
Keliuose dozės toksiškumo tyrimuose žiurkėms, šunims ir beždžionėms nustatyti lengvi ar vidutiniai hematologiniai pakitimai bei kaulų čiulpų pakitimai žiurkėms ir šunims.
Žiurkėms ir šunims kepenys buvo tikslinis organas. Lengvai ar vidutiniškai padidėjęs transaminazės kiekis bei šiek tiek sumažėjęs cholesterolio, trigliceridų, bendrųjų proteinų ir albumino kiekis nustatytas abiem rūšims. Histopatologinių pokyčių žiurkių kepenyse nenustatyta. Sunkus toksinis poveikis kepenims nustatytas šunims, gydytiems dvi savaites: padaugėjo kepenų fermentų, pasireiškė kepenų ląstelių ir tulžies latakų nekrozė bei tulžies latakų hiperplazija.
Beždžionėms, kurioms vaisto skirta dvi savaites, nustatytas toksinis poveikis inkstams, pasireiškęs židinine mineralizacija ir inkstų kanalėlių dilatacija bei kanalėlių nefroze. Kelioms beždžionėms nustatytas padidėjęs kraujo šlapalo azoto ir kreatinino kiekis. Trylikos savaičių trukmės tyrime žiurkėms skyrus imatinibo ≥6 mg/kg dozes, inkstų papilių ir šlapimo pūslės pereinamojo epitelio hiperplazija bei serumo ar šlapimo parametrai nepakito. Padažnėjusios oportunistinės infekcijos nustatytos imatinibą vartojant ilgą laiką.
Trisdešimt devynias savaites trukusiame beždžionių tyrime, skyrus joms mažiausią 15 mg/kg dozę, t.y. apytikriai trečdalis didžiausios žmogui skirtos 800 mg dozės pagal kūno plotą, nenustatytas nepastebimo nepageidaujamo poveikio lygmuo (angl. no observed averse effect level, NOAEL). Šiems gyvūnams skirtas gydymas lėmė įprastai slopinamą maliarijos infekcijos pasunkėjimą.
Atlikus in vitro bakterinių ląstelių (Ames testas), in vitro žinduolių ląstelių (pelės limfoma) bei in vitro žiurkių mikrobranduolio tyrimus, imatinibo genotoksinio poveikio nenustatyta. Teigiamas imatinibo genotoksinis poveikis nustatytas ištyrus in vitro žinduolių ląsteles (kininio žiurkėno patelės kiaušides), siekiant nustatyti klastogeniškumą (chromosomų aberacijos), esant metabolinei aktyvacijai. Atlikus Ames testą, nustatyta, jog du gamybos proceso tarpiniai junginiai, kurie taip pat yra galutiniame produkte, turi mutageninį poveikį. Taip pat nustatytas vieno iš šių tarpinių junginių teigiamas genotoksinis poveikis atlikus pelių limfomos tyrimą.
Atlikus žiurkių patinų, kuriems 70 dienų iki poravimosi skirta imatinibo, vaisingumo tyrimą, nustatyta, kad sėklidžių ir sėklidžių prielipų svoris bei judrios spermos kiekis buvo sumažėję iki 60 mg/kg, o tai apytiksliai atitinka didžiausią klinikinę 800 mg per parą dozę pagal kūno paviršiaus plotą. To nenustatyta skyrus ≤20 mg/kg dozes. Nedidelio arba vidutinio laipsnio spermatogenezės sumažėjimas taip pat nustatytas šunims, skyrus ≥30 mg/kg geriamąsias dozes. Žiurkių patelėms 14 dienų iki poravimosi bei iki 6-os vaikingumo dienos skyrus imatinibo, nenustatyta poveikio poravimuisi ar vaikingų patelių skaičiui. Skyrus 60 mg/kg dozes, žiurkių patelėms reikšmingai padaugėjo išsimetimų po implantacijos bei sumažėjo gyvų palikuonių skaičius. To nenustatyta skyrus ≤20 mg/kg dozes.
Atlikus geriamojo vaisto prenatalinės ir postnatalinės raidos tyrimus su žiurkėmis, 14-ąją arba 15-ąją vaikingumo dieną rasta raudonų išskyrų iš makšties žiurkėms, kurioms buvo skirta 45 mg/kg per parą. Skiriant tą pačią dozę, negyvų atsivestų jauniklių bei jauniklių, kurie krito 0-4 dieną po gimimo, skaičius padidėjo. F1 vaisingumas buvo nepakitęs vartojant tą pačią dozę, vidutinis kūno svoris sumažėjo nuo gimimo iki galutinio gyvavimo, o skaičius jauniklių, atitikusių apyvarpės atsiskyrimo kriterijų, buvo nežymiai sumažėjęs. F1 vaisingumas nebuvo paveiktas, o padidėjęs rezorbcijų skaičius ir sumažėjęs gyvybingų vaisių skaičius užfiksuotas grupėje, kuriai skirta vartoti 45 mg/kg per parą dozė. Nepastebimo nepageidaujamo poveikio lygmuo moteriškos lyties žiurkėms ir F1 palikuonims nustatytas skiriant 15 mg/kg per parą (ketvirtadalis didžiausios 800 mg žmogui skirtos dozės).
Imatinibas teratogeniškai veikė žiurkes, kai buvo skiriamas organogenezės laikotarpiu ≥100 mg/kg dozėmis, kurios apytikriai tokios pat, kaip maksimali klinikinė dozė (800 mg per parą), atsižvelgiant į kūno paviršiaus plotą. Teratogeninis poveikis pasireiškė eksencefalija ar encefalocele, frontalinių kaulų nebuvimu arba sumažėjimu bei viršugalvio kaulo nebuvimu. Tokio poveikio nenustatyta skiriant ≤30 mg/kg dozes.
Žiurkių jauniklių raidos toksikologiniame tyrime naujų tikslinių organų nenustatyta (nuo 10 iki 70 dienos po atsivedimo), sprendžiant pagal suaugusių žiurkių žinomus tikslinius organus. Jauniklių toksikologiniame tyrime nustatytas poveikis augimui, vėluojantis makšties angos atsivėrimas ir apyvarpės atsiskyrimas esant vidutiniškai 0,3-2 kartus didesnei preparato ekspozicijai negu didžiausia vaikams rekomenduojama 340 mg/m2 dozė. Be to, nustatytas jauniklių kritimas (maždaug atjunkymo fazėje), kai ekspozicija maždaug du kartus didesnei už vidutinę ekspoziciją vaikams, skiriant jiems didžiausią rekomenduojamą 340 mg/m2 dozę.
Dvejų metų karciogeniškumo tyrime su žiurkėmis imatinibo skyrimas 15 mg/kg, 30 mg/kg ir 60 mg/kg per parą dozėmis lėmė statistiškai reikšmingai sumažėjusią patinų ir patelių gyvenimo trukmę, skiriant imatinibo 60 mg/kg per parą ir ≥30 mg/kg per parą, atitinkamai. Atlikus kritusių žiurkių (abiejų lyčių) histopatologinį ištyrimą, nustatyta, kad pagrindinė kritimo arba gyvūnų užmigdymo priežastis buvo lėtinė progresuojanti neuropatija (patelėms) ir apyvarpės liaukų papiloma. Neoplazinių pokyčių paveikti organai buvo inkstai, šlapimo pūslė, šlaplė, apyvarpės ir klitorio liauka, plonoji žarna, paratireoidinės liaukos, antinksčių liaukos ir ne liaukinė skrandžio dalis.
Apyvarpės ar klitorio liaukų papiloma ar karcinoma diagnozuoti skiriant 30 mg/kg per parą ir daugiau, kas yra maždaug 0,5 arba 0,3 kartus didesnė (pagal AUC) ekspozicija, negu žmonėms vartojant 400 mg arba 800 mg per parą, atitinkamai, bei 0,4 karto didesnė (pagal AUC) ekspozicija, negu vaikams vartojant 340 mg/m² per parą. Nepastebimo nepageidaujamo poveikio lygmuo nustatytas vartojant 15 mg/kg per parą. Inkstų adenoma ar karcinoma, šlapimo pūslės ir šlaplės papiloma, plonosios žarnos adenokarcinoma, paratireoidinių liaukų adenoma, antinksčių liaukų gerybiniai ir piktybiniai meduliniai navikai ir ne liaukinės skrandžio dalies papilomos/karcinomos nustatytos vartojant 60 mg/kg per parą dozes, o tai atitinka apytikriai 1,7 arba 1 kartą didesnę (pagal AUC) ekspoziciją, negu žmonėms vartojant 400 mg arba 800 mg per parą, atitinkamai, bei 1,2 karto didesnę ekspoziciją (pagal AUC), negu vaikams vartojant 340 mg/m² per parą. Nepastebimo nepageidaujamo poveikio lygmuo nustatytas vartojant 30 mg/kg per parą.
Kol kas šių duomenų, gautų karcinogeniškumo tyrimuose su žiurkėmis, mechanizmas ir svarba žmonėms nežinoma.
Ne neoplaziniai pažeidimai, kurių nenustatyta ankstesniuose ikiklinikiniuose tyrimuose, buvo susiję su širdies bei kraujagyslių sistema, kepenimis, endokrininiais organais bei dantimis. Svarbiausi pakitimai yra susiję su širdies hipertrofija ir dilatacija, dėl kurių kai kuriems gyvūnams pasireiškia širdies nepakankamumo požymių.
Veiklioji medžiaga imatinibas pavojinga aplinkoje esantiems nuosėdų organizmams.
6. FARMACINĖ INFORMACIJA
6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas
Tabletės šerdis
Laktozė monohidratas
Kukurūzų krakmolas
Krospovidonas (A tipo)
Koloidinis bevandenis silicio dioksidas
Magnio stearatas (E572)
Tabletės plėvelė
Polivinilo alkoholis
Titano dioksidas (E171)
Makrogolis 3000
Talkas
Geltonasis geležies oksidas (E172)
Raudonasis geležies oksidas (E172)
6.2 Nesuderinamumas
Duomenys nebūtini.
6.3 Tinkamumo laikas
2 metai
6.4 Specialios laikymo sąlygos
Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.
6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys
400 mg plėvele dengtos tabletės
Lizdinė plokštelė (OPA/Al/PVC//Al folija): 10, 30, 60 ir 90 plėvele dengtų tablečių kartoninėje dėžutėje.
Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.
6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti
Specialių reikalavimų atliekoms tvarkyti nėra.
Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.
Populiariausios ligos
Rekomenduojamos gydymo įstaigos
Anekdotai
– Daktare, ar mano širdis sveika?
– Na, kaip čia pasakius... Bet galiu jus užtikrinti, kad jos jums pakaks iki pat mirties.- Daugiau anekdotų
Dienos Klausimas
Ar jau teko išbandyti naują vaistą vitamino D trūkumui gydyti „Defevix”, vartojamą tik 1 kartą per mėnesį ?