Diclofenac Sopharma

Diklofenako natrio druska, 10mg/g, gelis

Vartojimas: vartoti ant odos
Registratorius: SOPHARMA AD, Bulgarija
Receptinis: Nereceptinis

Sudedamosios medžiagos: Diklofenako natrio druska

Forma patvirtinta

Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos

prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2010 m. vasario 3 d. įsakymu Nr. 1A-83

VAISTINIO PREPARATO FARMACINIŲ, IKIKLINIKINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ

REZULTATŲ VERTINIMO PROTOKOLAS

Diclofenac VVB 10 mg/g gelis

Diklofenako natrio druska

1. BENDROJI INFORMACIJA

• Pareiškėjas UAB „VVB“

9-ojo Forto str. 70, Kaunas LT-48179

Lietuva

• Gamintojas

SOPHARMA AD

16 Iliensko Shosse Str., Sofia 1220

1220 Bulgarija

• Pakuočių rūšys ir dydžiai

Tūbelė (40 g) N1; Tūbelė (60 g) N1;

• Registracija kitose EEE valstybėse

Paraiškos duomenimis nėra registruotas.

• Paraiškos tipas

• Harmonizacija

• • Ar šis vaistinis preparatas registruotas EEE valstybėse remiantis Direktyva 87/22/EEB?

ne

• • Ar šiam vaistiniam preparatui taikytas Europos Sąjungos (toliau – ES) arbitražas?

ne

1.6.3. Ar tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistiniams preparatams taikytas ES arbitražas?

Ne

• • Ar EEE valstybėse registruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pa-čios farmacinės formos vaistinių preparatų taikant Savitarpio pripažinimo arba Decentralizuotą procedūrą?

Taip

• • Ar preparato veikliajai medžiagai parengta šerdinė preparato charakteristikų santrauka

(core SPC (toliau - SPC))? ne

• • Ar po Lietuvos Respublikos farmacijos įstatymo (Žin., 2006, Nr. 78-3056) įsigaliojimo (nuo

2006 m. liepos 18 d.) Lietuvoje registruota arba perregistruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų?

Taip

• Referencinis vaistinis preparatas

Nepildoma

Diclofenac VVB 10 mg /g gelis2

FARMACINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KOKYBĖS)

VERTINIMAS

• REIKALAVIMAS ATLIKTI INSPEKCIJĄ PRIEŠ REGISTRACIJĄ

Inspekcijos atlikti nereikia.

• ĮŽANGA

Vaistinis preparatas Diclofenac VVB 10 mg/g gelis registruojamas nacionalinės procedūros būdu pagal Direktyvos 2001/83/EB 10a str. (pripažintas vartojimas).

Vaistinio preparato veiklioji medžiaga yra diklofenako natrio druska. Vaistinis preparatas siūlomas vartoti Lokaliam sąnarių ir minkštųjų audinių skausmo ir uždegimo simptomų mažinimui esant:.

• sausgyslių, raiščių, raumenų ir sąnarių traumoms, pvz. patempimas, deformacijoms ir sumušimams;

• lokalizuotiems reumatiniams minkštųjų audinių pažeidimams.

Esant šioms indikacijoms, gydymą rekomenduojama peržiūrėti po 14 dienų.

Paviršinių sąnarių, tokių kaip kelio, osteoartrito gydymui.

2.3. VEIKIOJI MEDŽIAGA (BENDROJO TECHNINIO DOKUMENTO (TOLIAU – CTD) 3.2.S)

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

Veiklioji medžiaga yra diklofenako natrio druska aprašyta Europos farmakopėjoje. Diklofenako natrio druskos gamintojas turi galiojantį diklofenako natrio druska kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą.

Leidimas naudotis sertifikatu yra pateiktas.

S.1.1. Nomenklatūra

Duomenys pateikti

S.1.2. Struktūra

S.1.2.1 Struktūrinė formulė

Duomenys pateikti

3.2.S.1.3 Bendrosios savybės

Duomenys pateikti

2.3.2. Gamyba (CTD 3.2.S.2)

S.2.1. Gamintojas (-ai) Duomenys pateikti.

S.2.2 Gamybos proceso ir kontrolės aprašymas

Pateiktas diklofenako natrio duskos kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.3 Medžiagų kontrolė

Pateiktas diklofenako natrio duskos kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.4 Kritinių priemonių ir tarpinių produktų kontrolė

Pateiktas diklofenako natrio duskos kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.5 Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Pateiktas diklofenako natrio duskos kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.6 Gamybos proceso raida

Pateiktas diklofenako natrio duskos kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.3. Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1. Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Pateiktas diklofenako natrio druskos kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.3.2. Priemaišos

Diklofenako natrio druskos organinės priemaišos yra tokios pačios kaip ir Europos farmakopėjoje.

2.3.4. Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

S.4.1 Specifikacija

Diclofenac VVB 10 mg /g gelis3

Veikliosios medžiagos gamintojo pateikti diklofenako natrio druskos serijų analizės duomenys.

Galutinio produkto gamintojo SOPHARMA veikliosios medžiagos diklofenako natrio druskos specifikacija pateikta, jos kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.

S.4.2 Analizės procedūros

Pateiktas diklofenako natrio duskos kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

Pateiktas patvirtinimas, kad diklofenako natrio druskos specifikacijoje reglamentuojamų parametrų nustatymui naudojamos analizės procedūros yra tokios pačios, kaip ir reglamentuoja Europos farmakopėja straipsnyje diklofenako natrio druskos kokybei.

S.4.3 Analizės procedūrų validacija

Kadangi diklofenako natrio druskos specifikacijoje reglamentuojmų parametrų nustatymui naudojamos analizės procedūros yra tokios pačios, kaip ir reglamentuoja Europos farmakopėja straipsnyje diklofenako natrio druskos kokybei, todėl šių analizės procedūrų validuoti nėra būtina.

S.4.4 Serijos analizės

Pateikti veikliosios medžiagos gamintojo diklofenako natrio druskos serijų analizės sertifikatai. Visų serijų kokybė atitinka Ph. Eur. ir CEP-ų reikalavimus. Taip pat pateikta gatavo produkto gamintojo SOPHARMA diklofenako natrio druskos gamybos serijų analizės sertifikatai. Visų serijų kokybė atitinka siūlomos galutinio produkto gamintojo specifikacijos reikalavimus.

S.4.5 Specifikacijos patvirtinimas

Pateiktas diklofenako natrio druskos kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.5. Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Pateikti diklofenako natrio druskos kokybės atitikties sertifikatai todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

• Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Duomenys pateikti.

Specifikacijos, analizės sertifikatai, IR spektrai bei patvirtinimai, kad vidinės talpyklės medžiagų kokybė atitinka ES direktyvos 2002/72//EC ir Europos farmakopėjos reikalavimus pateikti.

• Stabilumas (3.2.S.7)

Duomenys pateikti.

2.4. VAISTINIS PREPARATAS (CTD 3.2.P.1)

2.4.1. Vaistinio preparato apibūdinimas ir sudėtis

Skaidri, bespalvė, gelio pavidalo, vienalytė masė, turinti specifinį izopropilo alkoholio kvapą

Galutinio produkto pagalbinių medžiagų sudėtis:

Karbomeras

Makrogolis 400

Propilenglikolis

Dietanolaminas

Natrio benzoatas (E 211)

Izopropilo alkoholis

Išgrynintas vanduo

Vidinė talpyklė: Aliuminio tūbelė, uždaryta PP dangteliu. Tūbelėje yra 40 arba 60 g gelio.

2.4.2 Farmacinės gamybos raida (CTD 3.2.P.2)

P.2.1 Vaistinio preparato sudedamosios dalys

P. 2.1.1 Vaistinė medžiaga

Pateikta bendra informacija apie diklofenako natrio druskos savybes. Diklofenako natrio druskos dalelių dydis nėra svarbus gelio homogeniškumui bei veiksmingumui, nes gelyje diklofenako natrio druska yra ištirpusi.

P.2.1.2 Pagalbinės medžiagos

Visų pagalbinių medžiagų kokybė, išskyrus dietanolamio, atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. Dietanolamino kokybė atitinka JAV farmakopėjos reikalavimus. Pagalbinių medžiagų funkcijos bei

Diclofenac VVB 10 mg /g gelis4

pasirinkimas aprašytas. Visos pagalbinės medžiagos yra žinomos ir įprastai naudojamos šios farmacinės formos preparatų kūrimui.

P.2.2. Vaistinis preparatas

P.2.2.1. Sudėties išvystymas

Gatavo produkto sudėties parinkimo tyrimų duomenų pateikti. Pareiškėjas pateikė registruojamo preparato ir bibliografiniuose šaltiniuose nurodomų preparatų palyginamuosius sudėties ir kokybės duomenis. Taip pat pateikti bibliografiniuose šaltiniuose nurodomų preparatų ir registruojamo preparato palyginamieji pH, klampumo, diklofenako natrio druskos atsipalaidavimo iš gelio greičio duomenys. Jų pagrindu galima daryti išvadą kad kokybės prasme šie preparatai yra panašūs.

P.2.2.2. Perviršiai

Deklaruojamo veikliosios medžiagos ar pagalbinių medžiagų perviršio nėra. 3.2.P.2.2.3. Fizinės, cheminės ir biologinės savybės

Pateiktas diklofenako natrio druskos savybių aprašymas. 3.2.P.2.3. Gamybos proceso plėtojimas

Duomenys apie vaistinio preparato gamybos proceso būdo pasirinkimą pateikti. 3.2.P.2.4. Talpyklės/uždorio sistema

Gatavas produktas pakuojamas į aliuminio tūbeles, uždarytas PP dangteliu. Vidinės talpyklės tinkamumas įrodytas stabilumo tyrių metu.

3.2.P.2.5. Mikrobiologiniai rodikliai

Antimikrobinio efektyvumo tyrimai buvo atlikti pagal Ph. Eur. 5.1.3 reikalavimus. Antimikrobinio agento natrio bezoato koncentracijos pasirinkimas pagrįstas atliktų tyrimų duomenimis. Vaistinio preparato tinkamumo laikas po pirmojo talpyklės atidarymo : 3 mėnesiai.

3.2.P.2.6. Suderinamumas

Nėra.

P.3 Gamyba

P.3.1 Gamintojas

Gamintojas, atsakingas už serijų išleidimą bei kontrolę:

SOPHARMA AD

16 Iliensko Shosse Str., Sofia 1220,

Bulgarija

GGP sertifikatas ir galiojanti licencija pateikta.

P.3.2 Serijos formulė

Duomenys pateikti.

P.3.3 Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Gamybos proceso schema pateikta.

Gelio gamybos procesą sudaro standartiniai etapai.

Gamybos aprašymas pateiktas, gamybos proceso kontrolės parametrai nurodyti. Galutinio proceso gamybos proceso kontrolė tinkama.

P.3.5 Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Pateikta gamybinių gamybos proceso validacijos duomenys.

Gamybos proceso validacijos duomenys įrodo, kad vaistinio preparato gamybos procesas yra tinkamai kontroliuojamas ir atsikartojantis.

P.4 Pagalbinių medžiagų kontrolė

P.4.1 Specifikacijos.

Visų pagalbinių medžiagų, išskyrus dietanolamino atitinka atitinkamų Europos farmakopėjos straipsnių reikalavimus. Dietanolamino kokybė kontroliuojama pagal JAV farmakopėjos reikalavimus. Pagalbinių medžiagų specifikacijos ir sertifikatai pateikti.

3.2.P.4.2 Analizės procedūros

Kadangi pagalbinės medžiagos farmakopėjinės, pateikti analizės procedūrų nebuvo būtina. 3.2.P.4.3 Analitinių procedūrų validacija

Kadangi pagalbinių medžiagų analizės procedūros yra aprašytos Europos farmakopėjoje, todėl jų validuoti nereikia.

3.2.P.4.4 Specifikacijų patvirtinimas

Pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Europos ir JAV farmakopėjų reikalavimus. 3.2.P.4.5 Žmogaus arba gyvūninės kilmės pagalbinės medžiagos.

Diclofenac VVB 10 mg /g gelis5

Tokių medžiagų nėra.

3.2.P.4.6 Neįprastos pagalbinės medžiagos Tokių medžiagų nėra.

2.4.5. Vaistinio preparato kontrolė (CTD 3.2.P.5)

P.5.1 Specifikacija

Galutinio produkto specifikacijos kokybė yra tinkama, joje reglamentuojami visi būti parametrai, kuriuos nurodo Europos farmakopėja ir ICH gairės.

3.2.P.5.2 Analizės procedūros

Galutinio produkto specifikacijoje reglamentuojamų parametrų nustatymui naudojamų analizės procedūrų aprašymas pateiktas.

Galutinio produkto kokybės parametrų kontrolei naudojami šiuolaikiniai metodai. 3.2.P.5.3 Analizės procedūrų validacija

Pateikti vis būtini analizės procedūrų validacijos protokolai: 3.2.P.5.4 Serijų analizė

Vaistinio preparato byloje pateikta gamybinių serijų analizės sertifikatai:

 Jų rezultatai atitinka specifikacijoje nurodytus reikalavimus. 3.2.P.5.5 Priemaišų apibūdinimas.

Priemaišų apibūdinimas pateiktas. Visos reglamentuojamos priemaišos yra aprašytos Europos farmakopėjoje.

3.2.P.5.6 Specifikacijų patvirtinimas

Galutinio produkto specifikacijos kiekvieno parametro patvirtinimas pateiktas.

2.4.6. Referenciniai standartai ar medžiagos (CTD 3.2.P.6)

Naudojamų standartų kokybės įrodymo duomenys pateikti. Standartų kokybė yra tinkama. Analizės sertifikatai bei IR spektrai pateikti.

2.4.7. Talpyklės/uždorio sistema (CTD 3.2.P.7)

Galutinio produkto vidinė talpyklė: aliuminio tūbelė, uždaryta PP dangteliu. Tūbelėje yra 40 arba 60 g gelio Aliuminio tūbelės ir aliuminio tūbelės uždorio plastikinio dangtelio kokybės duomenys (specifikacijos, analizės sertifikatai) pateikti.. Atitinkami patvirtinimai dėl plastiko kokybės atitikties Europos farmakopėjos bei atitinkamų ES direktyvų reikalavimams pateikti.

2.4.8. Stabilumas (CTD 3.2.P.8)

P.8.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados

Pateikti galutinio produkto gamybinių serijų stabilumo tyrimų duomenys. Taip pat pateikti vaistinio preparato stabilumo tyrimų duomenys po tūbelės atidarymo.

Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis reglamentuojamas 2 metų tinkamumo laikas. Vaistiniam preparatui jokių specialių laikymo sąlygų nereikia.

Reglamentuojamas vaistinio preparato tinkamumo laikas po „pirmojo tūbelės atidarymo“ yra 3 mėn. Stabilumo tyrimų duomenų patvirtinančių vaistinio preparato tinkamumo laiką bei laikymo sąlygas pakanka.

2.5. PRIEDAI (CTD 3.2.A)

2.5.1. Patalpos ir įranga

Duomenų pateikti nėra būtina.

2.5.2. Papildomas medžiagų saugumo įvertinimas

Pateikta veikliosios medžiagos gamintojo deklaracija dėl veikliosios medžiagos gamyboje naudojamų medžiagų saugumo dėl TSE/BSE.

2.5.3. Neįprastos pagalbinės medžiagos

Tokios medžiagos nėra naudojamos

Diclofenac VVB 10 mg /g gelis6

2.6. REGIONINĖ INFORMACIJA (CTD 3.2.R)

2.6.1. Vaistinio preparato gamybos proceso validacijos schema

Pateikta veikliosios medžiagos gamintojo diklofeako natrio druskos kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas.

2.6.2. Išvados dėl medicininių priemonių

Duomenų pateikti nėra būtina.

2.6.3. Išvada dėl užkrečiamos spongioforminės encefalopatijos (TSE)

Galutinio produkto sudėtyje tokių medžiagų nėra.

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

Pastabų nėra

• KLAUSIMAI DĖL KOKYBĖS

2.8.1. Esminiai prieštaravimai Veiklioji medžiaga

Nėra

Gatavas produktas

Nėra

2.8.2. Kiti klausimai

Vaistinė medžiaga

Nėra

Vaistinis preparatas

Nėra

2.9. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Vaistinio preparato registravimo paraiška pateikta pagal direktyvos Direktyvos 2001/83/EB 10a str. “pripažinto vartojimo”.

Vaistinio preparato veiklioji medžiaga diklofenako natrio druska aprašyta Europos farmakopėjoje. Registracijos byloje pateikti veikliosios medžiagos gamintojo kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas. Veikliosios medžiagos kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. Veikliosios medžiagos specifikacijose reglamentuojamų parametrų nustatymui naudojamos analizės procedūros yra tokios pačios, kaip ir reglamentuoja Europos farmakopėja straipsnyje diklofenako natrio druskos kokybei. Galutinio produkto sudėties parinkimo duomenys pateikti. Siūlomo registruoti vaistinio preparato ir bibliografiniuose šaltiniuose nurodomų vaistinio preparatų farmacinis ekvivalentiškumas įrodytas. Vidinės talpyklės aliuminio tūbelės tinkamumas įrodytas stabilumo tyrimų metu.

Pagalbinių medžiagų kokybė kontroliuojama pagal galiojančios Europos ir JAV farmakopėjų straipsnių reikalavimus. Galutinio produkto specifikacijos kokybė yra tinkama, joje reglamentuojami visi būti parametrai, kuriuos nurodo Europos farmakopėja ir ICH gairės. Galutinio produkto stabilumo tyrimai atlikti pagal ICH gairių reikalavimus. Stabilumo tyrimų duomenimis siūlomas vaistinio preparato tinkamumo laikas yra 2 metai. Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia. Tinkamumo laikas pirmą kartą atidarius: 3 mėnesiai.

Vaistiniam preparatui Diclofenac VVB 10 mg/g gelis rinkodaros teisę suteikti galima.

Diclofenac VVB 10 mg /g gelis7

3. IKIKLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (IKIKLINIKINIO SAUGUMO)

VERTINIMAS

3.1. ĮŽANGA

Pareiškėjas UAB “VVB”, Lietuva pateikė šią pilną bibliografinę paraišką nacionaline procedūra suteikti rinkodaros teisę vaistiniam preparatui Diclofenac VVB 10 mg/g gelis. Tai ant odos vartojamas vaistinis preparatas, skirtas lokaliam minkštųjų audinių ir sąnarių skausmo ir uždegimo malšinimui. Jo veiklioji medžiaga yra diklofenako natrio druska. Slopindamas fermentų ciklooksigenazę, diklofenakas pašalina arba sumažina prostaglandinų, kurie vaidina svarbų vaidmenį uždegimo, skausmo ir hipertermijos procesuose, poveikį. Naudojant ant odos, diklofenakas turi tiesioginį priešuždegiminį ir analgetinį poveikį uždegiminiams audiniams.

Pareiškėjas pateikė duomenų apie tai, kad panašūs ant odos vartojami vaistiniai diklofenako preparatai yra naudojami gydymo tikslams ir yra EB šalių rinkoje ilgiau nei 10 metų (pirmoji registracija Europoje atlikta 1977 metais), todėl visų ikiklinikinių tyrimų neatliko, o pateikė bibliografinę tokių tyrimų su diklofenaku apžvalgą. Apžvalga yra geros kokybės, joje cituojama 140 šaltinių iki 2012 metų.

3.2. FARMAKODINAMIKA

Diklofenakas yra neselektyvus nesteroidinis vaistas nuo uždegimo (NVNU), blokuojantis abi ciklooksigenazės rūšis. Tokiu būdu pasireiškia jo priešuždegiminis, antipiretinis ir skausmą malšinantis poveikis (Costigan & Woolf, 2000; Vanegas & Schaible, 2001; Simmons, 2003; Garavito et al, 2002; Marnett, 2002).

Lyginant su kitais neselektyvių NVNU atstovais, diklofenakui būdingas didesnis afinitetas COX-1 fermento slopinimui, žr. 1 lentelę (taip pat Tegeder et al, 2000):

1 lentelė palyginamoji NVNU abu ciklooksibenazės tipus slopinimo charakteristika

Priešuždegiminis poveikis

Įvairiuose uždegimo modeliuose su graužikais diklofenako 1,5-3,5 mg/kg dozės ženkliai mažino uždegimą

(Swingel et al, 1972; Petrova & Duskova, 1986; Bukhari et al, 2010). Tiriant laboratoriniams gyvūnams

(žiurkes) sukeltą adjuvantinį artritą, diklofenako ED50 buvo 0,26 mg/kg, indometacino – 0,4 mg/kg, acetilsalicilo r. – 315 mg/kg. Panašūs rezultatai gauti ir tyrimuose su triušiais (Taskov & Gendjev,1989).

Analgetinis poveikis

Nors tikslus mechanizmas yra iki šiol diskutuojamas, vyraujanti nuomonė šiandien yra, kad skausmo malšinimas pasireiškia dėl periferinjoje, uždegimo vietoje, slopinamos prostaglandinų sintezės (Burian & Geisslinger, 2005). Viename iš vėlyvesnių geros kokybės tyrimų (Takayama et al. 2011), kur su žiurkėmis buvo tirtas trijų NVNU: diklofenako, felbinako ir indometacino, analgetinis ir priešuždegiminis poveikis, buvo nustatyta, kad 1% diklofenako pleistras geriau mažino uždegimą ir malšino skausmą, nei 0,5% felbinako ir 3,75 % indometacino pleistrai.

Antipiretinis poveikis

Tikslių tyrimų neatlikta, tačiau kai kurių autorių nuomone, toks poveikis pasireiškia dėl prostaglandinų sintezės slopinimo (Tsushima & Mori, 2000; de Souza et al, 2002; Ross et al, 2003; CVMP, 2003).

Diclofenac VVB 10 mg /g gelis8

Eksperto komentaras. Su paraiška naujų ikiklinikinių duomenų apie diklofenaką nepateikiama. Tačiau apžvalgoje pakankmai išsamiai cituojami bibliografiniai šaltiniai apie ikiklinikinius farmakodinamikos tyrimus. Duomenys PCS perteikti tinkamai.

3.3. FARMAKOKINETIKA

Absorbcija

Tyrimai (Sevastre et al, 2009; Chlud, 1991) su įvairiais laboratoriniais gyvūnais parodė, kad per odą absorbuojamas lokaliai pavartoto diklofenako kiekis priklauso nuo gydomos srities ploto, kontakto su oda trukmės, pavartotos gelio dozės ir odos drėgnumo.

Pasiskirstymas

99.7% diklofenako jungiasi su plazmos baltymais, daugiausia albuminais (99.4%). (AHFS, 2008; Willis et al, 1979).

Suleidus diklofenako į veną žiurkėms, jis plačiai pasiskirsto, pasiekdamas didžiausią koncentraciją tulžyje, kepenyse, kraujyje, širdyje, plaučiuose ir inkstuose, o mažesnė jo koncentracija aptinkama antinksčiuose, skydliaukėje, seilių liaukose, kasoje, blužnyje, raumenyse, smegenyse. Apie 60-70 % diklofenako kiekio nustatomo plazmoje, jo sugridžius, aptinkama sąnarių skystyje. Jo ekspozicija sąnariuose yra 3kartus ilgesnė nei plazmoje (Kumar et al, 2002).

Schweitzer et al. (2009) savo tyrimais su žiurkėmis (letenėlės uždegimo modelis) parodė, kad uždegimo pažeistuose audiniuose diklofenakas ir jo metabolitai labiausiai skverbiasi į uždegimo pažeistus audinius. Ekspozicija uždegimo pažeistuose audiniuose buvo didesnė (t1/2 = 6 h) nei sveikuose (t1/2 = 2 h).

Diklofenakas praeina placentos barjerą, jo aptinkama motinos piene(AHFS, 2008; CVMP, 2003; PAR DSG

4%, 2006).

Biotransformacija

Biotransformacijos metu tam tikra dalis nepakitusių diklofenako molekulių prijungiama prie gliukurono rūgšties, tačiau didžiausia dalis vienkartinio ir kartotinio hidroksilinimo metu paverčiama keliais fenolio metabolitais, kurių dauguma sudaro porinius junginius su gliukurono rūgštimi. Du iš šių metabolitų yra biologiškai aktyvūs, tačiau veikia daug silpniau nei diklofenakas (Stierlin et al, 1979; Stierlin & Faigel, 1979). Tyrime in vitro - praeidamas per odą diklofenakas nemetabolizuojamas (Tanojo et al, 1999).

Eliminacija

Bendras sisteminis diklofenako klirensas iš plazmos yra 263 ± 56 ml/min. Galutinis pusinės eliminacijos iš plazmos laikas yra 1 - 2 valandos. Keturių metabolitų, iš jų dviejų aktyvių, pusinės eliminacijos iš plazmos laikas taip pat trumpas 1- 3 val. Vieno metabolito - 3'-hidroksi-4'-metoksidiklofenako pusinės eliminacijos laikas yra daug ilgesnis, tačiau šis metabolitas faktiškai yra neaktyvus. Diklofenakas ir jo metabolitai šalinami iš organizmo daugiausia su šlapimu (Willis & Kendall, 1978).

Farmakokinetinė sąveika

Diklofenako kiekis, kuris gali absorbuotis į kraują šiuo vaistiniu preparatu patepus odą, yra nereikšmingas, todėl sąveikos su kitais vaistiniais preparatais galimybė yra maža.

Eksperto komentaras. Naujų duomenų, nei iki šiol žinoma apie diklofenako kinetiką su paraiška nepateikta.

Informacijos pakanka, ji PCS 5.2 skyriuje pateikta adekvačiai.

3.4. TOKSIKOLOGINIAI TYRIMAI

Vienos dozės toksiškumas

Tyrimai su įvairiomis laboratorinių gyvūnų rūšimis parodė vidutinį diklofenako ūminį toksiškumą, kuris nustatytas tarp 50 ir 500 mg/kg kūno svorio. Tyrimai parodė, kad primatai buvo atsparesni, lyginant su graužikais.

1 lentelė. Vienos dozės toksiškumas (The Registry of Toxic Effects of Chemical Substances, 2012)

Diclofenac VVB 10 mg /g gelis9

Ūminio odos toksiškumo, įtrinant į odą diklofenako dozes iki 6 g/kg kūno svorio pelėms ir žiurkėms, nebuvo pastebėta, sisteminis poveikis nepasireiškė (CVMP, 2003).

2 lentelė. kartotinių dozių toksiškumas

Diclofenac VVB 10 mg /g gelis11

Genotoksiškumas

Nei Ames testas, nei pelių limfomos testas neparodė diklofenako genotoksiškumo (Drug Information.

Gerald K. McEvoy (Editor). 2008).

Kancerogeniškumas

Pareiškėjas pateikia originatoriaus Voltaren tyrimų duomenis, kuriais remiantis daroma išvada, kad tokių savybių diklofenakas neturi nei jo pavartojus per burną, nei užtepus ant odos.

Toksinis poveikis reprodukcijai ir vystymuisi

Embriotoksinės diklofenako savybės buvo tirtos su trimis gyvūnų rūšimis (pelėmis, žiurkėmis ir triušiais). Vaisiaus žūtis ir augimo sulėtėjimas pasireiškė, motinai pavartojus toksines dozes. Apsigimimų pastebėta nebuvo. Dėl diklofenako poveikio pailgėjo nėštumo laikas ir gimdymo trukmė. Poveikis vaisingumui nenustatytas. Mažesnės, nei toksiškos motinai dozės neturėjo įtakos vaisiaus vystymuisi (Product

Monograph Arthrotec, 2009; Cassina et al, 2010; Health Canada, 2009).

Eksperto komentaras. Ikiklinikinio eksperto apžvalgoje ir tyrimų santraukoje išsamiai aptartos toksikologinės veikliosios medžiagos savybės. Visos pagalbinės registruojamo preparato medžiagos yra aprašytos EurPh monografijose, jų toksiškumas yra menkas ir gerai ištyrinėtas. RPP informacijos pakanka.

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

Esminius tyrimų duomenis PCS 4.6, 5.1, 5.2 ir 5.3 skyriai atspindi tiksliai.

• KLAUSIMAI DĖL IKIKLINIKINĖS DALIES

• Esminiai prieštaravimai

Nėra.

• Kiti klausimai

Nėra.

3.7. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Remiantis ikiklinikinių tyrimų duomenimis, kurie apibendrinti apžvalgose, prieštaravimų suteikti rinkodaros teisę Diclofenac VVB 10 mg/g gelis, nėra.

Diclofenac VVB 10 mg /g gelis13

4. KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ

(KLINIKINIO SAUGUMO IR VEIKSMINGUMO) VERTINIMAS

4.1. ĮŽANGA

Pareiškėjas UAB “VVB”, Lietuva pateikė šią pilną bibliografinę paraiška nacionaline procedūra suteikti rinkodaros teisę vaistiniam preparatui Diclofenac VVB 10 mg/g gelis. Tai ant odos vartojamas vaistinis preparatas, skirtas lokaliam minkštųjų audinių ir sąnarių skausmo ir uždegimo malšinimui. Jo veiklioji medžiaga yra diklofenako natrio druska. Slopindamas fermentų ciklooksigenazę, diklofenakas pašalina arba sumažina prostaglandinų, kurie vaidina svarbų vaidmenį uždegimo, skausmo ir hipertermijos procesuose, poveikį. Naudojant ant odos, diklofenakas turi tiesioginį priešuždegiminį ir analgetinį poveikį uždegiminiams audiniams.

Pareiškėjas pateikė duomenų apie tai, kad panašūs ant odos vartojami vaistiniai diklofenako preparatai yra naudojami gydymo tikslams ir yra EB šalių rinkoje ilgiau nei 10 metų (pirmoji registracija Europoje atlikta 1977 metais), todėl visų klinikinių tyrimų neatliko, o pateikė bibliografinę tokių tyrimų su diklofenaku apžvalgą. Apžvalga yra geros kokybės, joje cituojama 66 šaltiniai iki 2013 metų.

Paraiškos klinikinė dalis daugiausia grindžiama originalių vaistinių diklofenako preparatų (pvz., Voltarol) monografijomis ir tyrimais. Pareiškėjas pateikė palyginamųjų tyrimų duomenų, kuriais remiantis galima teigti, kad registruojamo preparato Diclofenac VVB 10 mg/g gelis fiziko-cheminės savybės yra panašios (žr. kokybės eksperto klausimus), todėl tyrimų duomenis ekstrapoliuoti galima.

4.2. KLINIKINĖ FARMAKOKINETIKA

Pareiškėjas farmakokinetikos tyrimų su registruojamu preparatu neatliko. Pateikta bibliografinė tokių tyrimų apžvalga. Tai daugiausia su originaliu vaistiniu preparatu (Voltarol gel) atliktų tyrimų rezultatai. Eksperto komentaras. RPP informacija apie diklofenako kinetikos savybes pateikta išsamiai.

4.3. KLINIKINĖ FARMAKODINAMIKA

Duomenys apie diklofenako farnakodinamiką aptarti ikiklinikinėje dalyje.

Eksperto komentaras. Atsižvelgiant į platų diklofenako vartojimą, šių tyrimų trūkumas nėra reikšmingas.

4.4. KLINIKINIS SAUGUMAS

Informacija iš rinkoje esančių diklofenakų gelio preparatų RPP

Kadangi pavartojus ant odos diklofenako gelio jo koncentracija plazmoje susidaro apie 20 kartų mažesnė, nei vartojant per burną , nepageidaujamas poveikis pasitaiko žymiai rečiau. Dažniausios yra su pavartojimo vietos odos ir paodinio audinio nepageidaujamos reakcijos: niežėjimas, eritema, išbėrimas, egzema, dermatitas (įskaitant ir kontaktinį). Retai pasitaikė pūslinio dermatito atvejų, labai retai ar pavieniais atvejais – pustulinis išbėrimas, angioneurozinė edema, alergija ir astma.

Duomenys iš klinikinių tyrimų su diklofenako gelio preparatais

Duomenų apibendrinimo nepateikta.

Vaikai

Duomenų apie diklofenako gelio vartojimą jaunesniems nei 14 metų vaikams nėra. RPP įspėjimai pateikti, jaunesnio amžiaus vaikams ir paaugliams gelio vartoti draudžiama.

Senyvi pacientai

Vieno post-hoc tyrimo (Peniston et al., 2012) ir metaanalizės (Roth and Fuller, 2012) duomenimis, diklofenako gelio vartojimas senyviems pacientams nepadidino virškinimo trakto, širdies ir kraujagyslių ar inkstų funkcijos sutrikimo rizikos.

Nėštumas

Nėštumas

Sisteminė lokaliai vartojamo diklofenako koncentracija būna mažesnė, nei vartojant geriamąsias farmacines formas. Remiantis gydymo kitais sisteminio poveikio NVNU patirtimi, rekomenduojama laikytis tolesnių nurodymų.

Prostaglandinų sintezės slopinimas gali pakenkti nėštumui ir (arba) embriono ar vaisiaus vystymuisi. Epidemiologinių tyrimų duomenimis, nėštumo pradžioje vartojami prostaglandinų sintezės inhibitoriai didina persileidimo, širdies sklaidos anomalijų ir gastroschisis (įgimto pilvo sienos plyšio) riziką. Absoliuti kardiovaskulinių sklaidos anomalijų rizika padidėja nuo mažiau kaip 1% iki maždaug 1,5%. Manoma, kad ji didėja didinant dozę ir ilginant vartojimo trukmę. Nustatyta, kad prostaglandinų sintezės inhibitoriai dažnina gyvūnų žuvimus iki embriono implantacijos ir po jos bei jų embrionų ir vaisių žuvimus. Organogenezės laikotarpiu vartojami prostaglandinų sintezės inhibitoriai didina įvairių gyvūnų sklaidos anomalijų, įskaitant kardiovaskulines, riziką.

Pirmąjį ir antrąjį nėštumo trimestrą diklofenako vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus. Jeigu diklofenakas vartojamas mėginant pastoti arba pirmojo ar antrojo nėštumo trimestro metu, dozė ir gydymo trukmė turi būti kiek įmanoma mažesnė.

Trečiąjį nėštumo trimestrą visi prostaglandinų sintezės inhibitoriai vaisiui gali sukelti:

toksinį poveikį širdžiai ir plaučiams (priešlaikinį arterinio latako užsidarymą ir plaučių hipertenziją); inkstų disfunkciją, kuri gali progresuoti iki inkstų nepakankamumo su oligohidramnionu.

Nėštumo pabaigoje motinai ir naujagimiui gali:

ilginti kraujavimo trukmę, dėl antiagregacinio poveikio, kuris gali pasireikšti net vartojant labai mažą dozę; slopinti gimdos susitraukimus ir vėlinti ar ilginti gimdymą.

Dėl minėtų priežasčių trečiąjį nėštumo trimestrą diklofenako vartoti negalima.

Žindymas

Kaip ir kitų NVNU, nedidelis diklofenako kiekis išsiskiria į moters pieną. Vis dėlto jį vartojant terapinėmis dozėmis poveikis žindomam kūdikiui nėra tikėtinas. Kontroliuojamų tyrimų su krūtimi maitinančiomis moterimis neatlikta, todėl žindymo laikotarpiu šio preparato galima vartoti tik sveikatos priežiūros specialistui patarus. Tokiu atveju diklofenako geliu negalima tepti žindyvių krūtų, didelių odos plotų ir vartoti ilgai.

4.5. FARMAKOLOGINIO BUDRUMO IR RIZIKOS VALDYMO SISTEMOS

Periodiškai atnaujinami saugumo protokolai turi būti pateikiami įprasta tvarka, papildomų saugumo priemonių nereikia.

4.6. KLINIKINIS VEIKSMINGUMAS

Klinikinis veiksmingumas yra grindžiamas bibliografiniais duomenimis apie atliktus klinikinius tyrimus su diklofenako geliu. Tyrimai, juose dalyvavusių pacientų skaičius ir rezultatai toliau apžvelgti lentelėse.

Diclofenac VVB 10 mg /g gelis15