Prospan

Gebenių (Hederae helicis) lapų sausasis ekstraktas (5-7,5:1), 26mg, kietosios pastilės

Vartojimas: vartoti per burną
Registratorius: Engelhard Arzneimittel GmbH & Co.KG, Vokietija
Receptinis: Nereceptinis

Sudedamosios medžiagos: Gebenių (Hederae helicis) lapų sausasis ekstraktas (5-7,5:1)

Forma patvirtinta

Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos

prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2010 m. vasario 3 d. įsakymu Nr. 1A-83

VAISTINIO PREPARATO FARMACINIŲ, IKIKLINIKINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ

REZULTATŲ VERTINIMO PROTOKOLAS

Prospan 26 mg kietosios pastilės

Gebenių lapų sausasis ekstraktas

1. BENDROJI INFORMACIJA

1.1. Pareiškėjas

Engelhard Arzneimittel GmbH & Co. KG

Herzbergstr. 3,

61138 Niederdorfelden

Vokietija

1.2. Gamintojas

Engelhard Arzneimittel GmbH & Co. KG

Herzbergstr. 3,

61138 Niederdorfelden

Vokietija

• Pakuočių rūšys ir dydžiai

• • Lizdinė plokštelė, N20

• Registracija kitose EEE valstybėse

Vokietija (2008-06-26)

1.5. Paraiškos tipas

Prospan 26 mg kietosios pastilės

1.6. Harmonizacija

• Ar šis vaistinis preparatas registruotas EEE valstybėse remiantis Direktyva

87/22/EEB? ne

• Ar šiam vaistiniam preparatui taikytas Europos Sąjungos (toliau – ES) arbitražas?

ne

• Ar tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistiniams preparatams taikytas ES arbitražas?

ne

• Ar EEE valstybėse registruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų taikant Savitarpio pripažinimo arba

Decentralizuotą procedūrą? ne

• Ar preparato veikliajai medžiagai parengta šerdinė preparato charakteristikų santrauka (core SPC (toliau - SPC))?

ne

• Ar po Lietuvos Respublikos farmacijos įstatymo (Žin., 2006, Nr. 78-3056) įsigaliojimo

(nuo 2006 m. liepos 18 d.) Lietuvoje registruota arba perregistruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų?

Perregistruota kitos farmacinės formos preparatų:

Prospan 7 mg/ml sirupas, Prospan 20 mg/ml geriamieji lašai, tirpalas, Prospan acute šnypščiosios tabletės,

1.7. Referencinis vaistinis preparatas

Nėra.

Prospan 26 mg kietosios pastilės

2. FARMACINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KOKYBĖS)

VERTINIMAS

• REIKALAVIMAS ATLIKTI INSPEKCIJĄ PRIEŠ REGISTRACIJĄ

Nereikalingas

• ĮŽANGA

Prospan 26 mg kietosios pastilės rinkodaros teisė suteikiama pagal nacionalinę procedūrą (NP). Tai linijinis išplėtimas. Lietuvoje rinkodaros teisė jau yra suteikta Prospan 65 mg šnypščiosios tabletės (LT/1/95/1803/001), Prospan 7 mg/ml sirupas (LT/1/95/1803/003), Prospan 20 mg/ml geriamieji lašai

(tirpalas) (LT/1/95/1803/002) ir Prospan 35 mg/5ml geriamasis tirpalas (LT/1/95/1803/004).

Pateiktas atitikimo GGP sertifikatas, išduotas 2012-01-04. Taip pat pateiktas kvalifikuoto asmens patvirtinimas (2012-10-10), kad vaistinė medžiaga gaminama pagal GMP reikalavimus.

2.3. VEIKIOJI MEDŽIAGA (BENDROJO TECHNINIO DOKUMENTO (TOLIAU – CTD) 3.2.S)

GEBENIŲ LAPŲ SAUSASIS EKSTRAKTAS

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1 Nomenklatūra

- Augalo botaninis mokslinis vardas

Hedera helix L., Araliaceae (Gebenė lipikė, Aralijiniai).

- Augalo dalis Džiovinti gebenių lapai

• Augalinės žaliavos ir augalinio preparato (grynojo ekstrakto) santykis.

5-7,5:1

• Ekstrahentas

30 % (m/m) etanolis

• Kiti vardai (sinonimai nurodyti kitose Farmakopėjose) Anglų k.: Bindwood, Common Ivy, Woodbind, Ivy Vokiečių k.: Efeu, Immergrün, Baumtod, Mauerefeu,

Prancūzų k. Lierre à cautère, Lierre commun, Lierre des poètes, Lierre grimpant S.1.2 Struktūra

• Fizikinė forma

Sausasis ekstraktas yra grynas ekstraktas, kurio sudėtyje nėra pagalbinių medžiagų. - Sudedamųjų medžiagų su žinomu terapiniu poveikiu apibūdinimas

Pagrindinės veikliosios medžiagos, esančios gebenių lapuose yra triterpeninių glikozidų grupės saponinai (hederasaponinai), kurių sausuose lapuose būna iki 4%. Svarbiausi saponinai, nuo kurių priklauso ir farmakologinis aktyvumas, yra hederakozidas C ir α-hederinas. Taip pat gebenių lapuose randama fenolinių junginių: rutozido, chlorogeno rūgšties ir kt.

Prospan 26 mg kietosios pastilės

S.1.3 Bendrosios savybės

Gebenių lapų sausasis ekstraktas ((5-7,5) : 1) yra smulkūs, rudi, higroskopiški milteliai, truputį kartaus skonio. Sausasis ekstraktas yra tirpus etanolyje 45% (m/m) ir metanolyje 45% (m/m), dalinai tirpus vandenyje, praktiškai netirpus acetone, chlorintuose angliavandeniliuose.

• Gamyba (CTD 3.2.S.2)

S.2.1 Gamintojas (ai) Duomenys pateikti.

S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas Augalinė žaliava

Gebenių lapų žaliava renkama Rytų Europoje natūraliose augimvietėse. Pesticidai, herbicidai ar insekticidai nėra naudojami. Žaliavos rinkimas vykdomas rankiniu būdu pavasarį. Surinkta žaliava džiovinama natūraliomis sąlygomis. Pateiktas augalinės žaliavos tiekėjų patvirtinimas, kad žaliava kultivuojama vadovaujantis geros žemdirbystės praktikos (GACP) reikalavimais.

Augalinis preparatas

Byloje pateiktas išsamus visų gamybos proceso etapų ir proceso kontrolės aprašymas. S.2.3 Medžiagų kontrolė

Gebenių lapų specifikacija atitinka Ph. Eur. „Gebenių lapai“ monografijos reikalavimus. Papildomai specifikacijoje analizuojami sunkieji metalai, pesticidai ir mikotoksinai.

Išgryninto vandens ir 96 proc. etanolio kokybė atitinka Ph. Eur. S.2.4 Kritinių gamybos etapų ir tarpinių junginių analizė

S.2.5 Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

S.2.6. Gamybos proceso plėtojimas Duomenys pateikti.

• Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1 Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas Duomenys nebūtini.

S.3.2 Priemaišos

Bylos duomenimis augalinėje žaliavoje gebenių lapuose kontroliuojamos šios priemaišos:

• aflatoksinas B1, aflatoksinai B1+B2+G1+G2 .

• sunkieji metalai: švinas (ne daugiau kaip 5 ppm), kadmis (ne daugiau kaip 1ppm) ir gyvsidabris (ne daugiau kaip 0,1 ppm),

• pesticidai,

• mikrobinis užterštumas,

Sunkiųjų metalų, kiekis atitinka Ph. Eur. 1433 „Herbal drugs“ reikalavimus.

Gebenių lapų sausajame ekstrakte yra kontroliuojamos šios priemaišos:

• mikrobinis užterštumas,

• sunkieji metalai,

• vandens ir etanolio kiekis (nustatomas įvertinant nuodžiūvio parametrą).

2.3.4. Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

3.2.S.4.1. Specifikacija

Prospan 26 mg kietosios pastilės

Gebenių lapų sausojo ekstrakto kokybė kontroliuojama pagal gamintojo paruoštą specifikaciją. S.4.2. Analizės procedūros

Gebenių lapų sausojo ekstrakto tapatybė analizuojama TLC ir HPLC metodais. Tirpumas, sausasis likutis, pH, santykinis tankis, sunkieji metalai, nuodžiūvis ir mikrobinis užterštumas analizuojami pagal Europos farmakopėją. Veikliosios medžiagos kiekybinis parametras analizuojamas HPLC metodu pagal heterozidą C.

Analitinės procedūros naudojamos ekstrakto kokybei įvertinti yra tinkamos. S.4.3. Analizės procedūrų validacija

Naudojamų analitinių metodų validacijos atitinka ES gairių reikalavimus (CPMP/ICH/281/95) ir yra priimtinos.

S.4.4. Serijos analizės

Byloje pateikta 3-jų serijų gebenių lapų ir 3-jų serijų gebenių lapų sausojo ekstrakto analizės rezultatai atitinka specifikacijose nurodytus reikalavimus. Juose įtraukti visi tyrimų parametrai, kurie yra nurodyti specifikacijose.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Gebenių lapai analizuojami pagal Europos farmakopėjos straipsnio „Gebenių lapai“ reikalavimus. Gebenių lapų sausojo ekstrakto specifikacijoje įtraukti kokybiniai parametrai analizuojami pagal

CPMP/QWP/2820/00 (Note for Guidance on Specifications: Tests Procedures and Acceptance Criteria for Herbal Drugs, Herbal Drug Preparations and Herbal Medicinal Products) reikalavimus.

Specifikacija atitinka Ph. Eur. „Ekstraktai“ monografijos reikalavimus. Mikrobinis užterštumas atitinka Ph. Eur. 5.1.8, kategorija B reikalavimus.

2.3.5. Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Duomenys apie referencinius standartus pateikti. Visų standartų kokybė yra priimtina.

2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Gebenių lapų sausasis ekstraktas pakuojamas po 20 – 40 kg į permatomus MTPE maišus, kuriuos užlydžius jie dedami į dėžes. Pakuotės medžiagų specifikacijos, analizės sertifikatai, IR spektrai byloje pateikti. Medžiagų kokybė atitinka Ph. Eur. 3.1.3, 3.1.5 ir 3.2.2 reikalavimus.

Stabilumas (3.2.S.7)

S.7.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados

Gebenių lapų sausojo ekstrakto stabilumo tyrimai atlikti pagal ICH reikalavimus:

-

Stabilumo tyrimų metu tirta išvaizda, tirpumas, pH, nuodžiūvis, etanolinio tirpalo sausasis likutis, etanolinio tirpalo stabilumas, tapatybė, hederakozido C kiekis ir mikrobiologinis grynumas. Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis nustatytas 6 mėn. perkontrolės laikas, laikant ekstraktą ne aukštesnėje kaip 25 C temperatūroje.

2.4. VAISTINIS PREPARATAS (CTD 3.2.P.1)

2.4.1. Vaistinio preparato apibūdinimas ir sudėtis

Kietosios pastilės yra rusvos spalvos, šešiakampės, apelsinų ir mentolio skonio. Pastilėse gali būti oro burbuliukų.

Vienos pastilės sudėtis:

Vienoje kietojoje pastilėje yra 26 mg Hederae helicis L., folium (gebenių lapų) sausojo ekstrakto (5–

7,5 : 1). Ekstrakcijos tirpiklis: 30 % (m/m) etanolis.

Pagalbinės medžiagos nurodytos PCS 6.1 skyriuje.

Gatavas produktas pakuojamas į PVC ir aliuminio folijos lizdinę plokštelę, kurioje yra 10 kietųjų pastilių. Kartono dėžutėje yra 20 kietųjų pastilių.

2.4.2 Farmacinės gamybos raida (CTD 3.2.P.2)

P.2.1 Vaistinio preparato sudedamosios dalys

P.2.1.1. Vaistinė medžiaga

Vaistinė medžiaga yra gebenių lapų sausasis ekstraktas ((5-7,5) : 1). Ekstrahuojanti medžiaga: 30% (m/m) etanolis.

Prospan 26 mg kietosios pastilės

Engelhard Arzneimittel jau daugiau kaip 50 metų gamina įvairias farmacines formas, sudėtyje turinčias gebenių lapų sausojo ekstrakto. Su šiuo ekstraktu yra nesudėtinga dirbti. Jis lengvai suderinamas su įvairiomis pagalbinėmis medžiagomis ir pakavimui naudojamomis medžiagomis. P.2.1.2. Pagalbinės medžiagos

Vaistinio preparato gamyboje naudojamos pagalbinės medžiagos skystasis maltitolis, skystasis sorbitolis (nesikristalizuojantis), gumiarabikas, bevandenė citrinų rūgštis, acesulfamo kalio druska, vidutinės grandinės trigliceridai ir išgrynintas vanduo plačiai vartojamos, saugios ir aprašytos Europos Farmakopėjoje. Aromatinės medžiagos (mentolio skonio medžiaga ir apelsinų skonio medžiaga) kontroliuojamos pagal gamintojo standartus. Pagalbinių medžiagų pasirinkimas yra pakankamai išaiškintas.

P.2.2. Vaistinis preparatas

P.2.2.1. Vaisto formos paruošimo raida

Byloje farmacinės formos paruošimo raida aprašyta. Pagalbinių medžiagų pasirinkimas įvertintas. P.2.2.2. Perviršiai

Nėra.

P.2.2.3. Fizinės, cheminės ir biologinės savybės Duomenys nebūtini.

P.2.3. Gamybos metodo raida

Pastilės gaminamos, naudojant standartinį gamybos procesą. 3.2.P.2.4. Talpyklės/uždorio sistema

Galutinio produkto vidinė pakuotė yra PVC ir aliuminio folijos lizdinė plokštelė, kurioje yra 10 kietųjų pastilių. Kartono dėžutėje yra 20 kietųjų pastilių. Stabilumo tyrimų duomenys taip pat patvirtina, kad pakuotė užtikrina deramą vaistinio preparato kokybę.

3.2.P.2.5. Mikrobiologinės savybės

Mikrobinis užterštumas atitinka Europos farmakopėjos 5.1.8, B kategorija reikalavimus ir yra įtrauktas į galutinio produkto specifikaciją.

P.2.6. Suderinamumas

Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis sąveikos tarp galutinio produkto ir talpyklės nebuvo pastebėta.

2.4.3. Gamyba (CTD 3.2.P.3)

P.3.1 Gamintojas

Gatavo produkto gamintojas, atsakingas už serijų išleidimą:

Engelhard Arzneimittel GmbH & Co. KG

Herzbergstraße 3

61138 Niederdorfelden, Vokietija

P.3.2 Serijos formulė

P.3.3 Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Gatavo produkto gamybos proceso kontrolės tyrimų duomenys pateikti. P.3.4. Kritinių etapų ir tarpinių medžiagų kontrolė

Byloje pateikti išsamūs duomenys apie galutinio produkto ir tarpinių gamybos produktų kontrolę. P.3.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Kadangi gaminama pagal standartinį gamybos procesą bei remiantis ilgalaike gamybos patirtimi gaminant vaistinių preparatų kietąsias formas (pastiles), todėl validacija nereikalinga.

2.4.4. Pagalbinių medžiagų kontrolė (CTD 3.2.P4)

P.4.1. Specifikacijos

Skystasis maltitolis, skystasis sorbitolis (nesikristalizuojantis), gumiarabikas, bevandenė citrinų rūgštis, acesulfamo kalio druska, vidutinės grandinės trigliceridai ir išgrynintas vanduo atitinka Europos farmakopėjos straipsnių reikalavimus. Apelsinų skonio medžiaga ir mentolio skonio medžiaga analizuojama pagal gamintojo specifikacijos reikalavimus.

Visų medžiagų specifikacijos ir analizės sertifikatai byloje pateikti, jų kokybė yra priimtina. P.4.2. Analizės procedūros

Skystasis maltitolis, skystasis sorbitolis (nesikristalizuojantis), gumiarabikas, bevandenė citrinų rūgštis, acesulfamo kalio druska, vidutinės grandinės trigliceridai ir išgrynintas vanduo analizuojami pagal Europos farmakopėją. Visi analizės metodai aprašyti pakankamai.

Prospan 26 mg kietosios pastilės

P.4.3. Analizės procedūrų validacija

Analitinė validacija nebūtina, nes naudojami farmakopėjiniai analizės metodai. P.4.5. Specifikacijų patvirtinimas

Europos Farmakopėjoje aprašytoms pagalbinėms medžiagoms specifikacijų patvirtinimas nereikalingas. Apelsinų skonio medžiagos ir mentolio skonio medžiagos specifikacijos yra tinkamos. P.4.6. Žmogaus arba gyvūninės kilmės pagalbinės medžiagos

Tokių medžiagų vaistinio preparato sudėtyje nėra. P.4.7. Neįprastos pagalbinės medžiagos

Tokių medžiagų vaistinio preparato sudėtyje nėra.

• Vaistinio preparato kontrolė (CTD 3.2.P.5)

P.5.1 Specifikacija

Galutinio produkto specifikacija yra priimtina. Ji atitinka Ph. Eur. ir ES gairių reikalavimus. P.5.2 Analitinės procedūros

Gatavo produkto masės vienodumas, nuodžiūvis, mikrobinis užterštumas analizuojami pagal Ph. Eur. aprašytus metodus. Gebenių lapų sausojo ekstrakto tapatybė analizuojama TLC ir HPLC metodais, o kiekybė – HPLC metodu.

P.5.3 Analitinių procedūrų validacija

Atlikta analitinių procedūrų validacija atitinka ES gairių reikalavimus (CPMP/ICH/281/95). P.5.4 Serijų analizė

Produkto gamybos byloje pateikti trijų serijų analizės sertifikatai. Juose įtraukti visi tyrimo parametrai, kurie yra nurodyti galutinio produkto specifikacijoje.

P.5.5 Priemaišų apibūdinimas Duomenų pateikti nereikia.

P.5.6 Specifikacijos (jų) patvirtinimas

Detalus galutinio produkto specifikacijos patvirtinimas byloje pateiktas.

• Referenciniai standartai ar medžiagos (CTD 3.2.P.6)

Referencinių standartų analizės sertifikatai pateikti, jų kokybė yra tinkama.

2.4.7. Talpyklės/uždorio sistema (CTD 3.2.P.7)

Vidinė pakuotė yra PVC ir aliuminio folijos lizdinė plokštelė. PVC plėvelė atitinka ES direktyvos 2011/10/EC reikalavimus plastikinėms medžiagoms, skirtoms maisto produktų pakavimui ir Europos farmakopėjos 3.1.11 reikalavimus. Tai patvirtina pateiktas gamintojo PVC plėvelės kokybės analizės sertifikatas ir IR spektras.

Aliuminio folija atitinka direktyvos 94/62 EC ir Europos farmakopėjos reikalavimus. Pateiktas gamintojo aliuminio folijos kokybės analizės sertifikatai, patvirtinantys šios pakavimo medžiagos kokybę. Vidinė pakuotė yra tinkama pastilių pakavimui.

Išorinė pakuotė - kartoninė dėžutė.

2.4.8. Stabilumas (CTD 3.2.P.8)

P.8.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados

Galutinio produkto stabilumo tyrimai atlikti pagal ICH reikalavimus.

Stabilumo tyrimų metu buvo naudotos tokios pačios analitinės procedūros bei analizuojami tokie patys tyrimo parametrai kaip ir produkto tinkamumo laiko pabaigos specifikacijoje.

Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis nustatytas 3 metų tinkamumo laikas. Reglamentuojamos laikymo sąlygos: Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 0C temperatūroje. Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

2.5. PRIEDAI (CTD 3.2.A)

• Patalpos ir įranga

Informacija nepateikta.

• Papildomas medžiagų saugumo įvertinimas

• Neįprastos pagalbinės medžiagos

Nėra.

Prospan 26 mg kietosios pastilės

2.6. REGIONINĖ INFORMACIJA (CTD 3.2.R)

• Vaistinio preparato gamybos proceso validacijos schema
• Išvados dėl medicininių priemonių

• Išvada dėl užkrečiamos spongioforminės encefalopatijos (TSE)

Informacija nepateikta.

2.7. KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

PCS atitinka Lietuvos registravimo taisyklių reikalavimus. PL atitinka Lietuvos registravimo taisyklių reikalavimus.

Pakuotės ženklinimas atitinka Lietuvos registravimo taisyklių reikalavimus.

2.9. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Kokybės dalies duomenimis, Prospan 26 mg kietosios pastilės rinkodaros teisę suteikti galima.

Apžvalga apie vaistinį preparatą

Vaistiniam preparatui Prospan 26 mg kietosios pastilės rinkodaros teisė suteikiama pagal nacionalinę procedūrą. Tai linijinis išplėtimas. Lietuvoje rinkodaros teisė jau yra suteikta Prospan 65 mg šnypščiosios tabletės (LT/1/95/1803/001), Prospan 7 mg/ml sirupas (LT/1/95/1803/003), Prospan 20 mg/ml geriamieji lašai (tirpalas) (LT/1/95/1803/002) ir Prospan 35 mg/5ml geriamasis tirpalas

(LT/1/95/1803/004).

Vaistinė medžiaga yra gebenių lapų sausasis ekstraktas, kurio kokybė kontroliuojama pagal gamintojo paruoštą specifikaciją, kurioje įtraukti visi parametrai, kuriuos reglamentuoja Eur. Ph. ir ES kokybės gairės (ICH Q6A). Visi analizės metodai aprašyti pakankamai, jų validacijos atitinka ES gairių reikalavimus ir yra priimtinos.

Vidinės pakuotės medžiagų kokybė atitinka Ph. Eur. reikalavimus. Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis, nustatytas gebenių lapų sausojo ekstrakto tinkamumo laikas ir laikymo sąlygos. Prospan 26 mg kietosios pastilės yra rusvos spalvos, šešiakampės, apelsinų ir mentolio skonio. Pastilėse gali būti oro burbuliukų.

Gatavas produktas gaminamos standartiniu gamybos metodu. Gamybos procesas yra validuotas.

Validacijos tyrimų duomenys patvirtina, kad kiekvienas gamybos etapas yra adekvatus ir atkartojamas. Gatavo produkto išleidimo ir tinkamumo laiko pabaigos specifikacijos kokybė atitinka Ph. Eur. ir ES gairių reikalavimus. Analizė procedūrų aprašymai pateikti, metodai validuoti. Serijų analizės sertifikatai atitinka specifikacijos reikalavimus.

Gatavas produktas pakuojamos į PVC ir aliuminio folijos lizdines plokšteles. Gatavo produkto stabilumo tyrimai atlikti pagal ES gairių reikalavimus. Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis nustatytas 3 metų tinkamumo laikas. Reglamentuojamos laikymo sąlygos yra šios: Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 0C temperatūroje. Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

Prospan 26 mg kietosios pastilės

3. IKIKLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (IKIKLINIKINIO SAUGUMO)

VERTINIMAS

3.1. ĮŽANGA

Tai rinkodaros pažymėjimo sąlygų papildymas vaistiniam preparatui Prospan 7 mg/ml sirupas (LT/1/95/1803/003), kurio rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2009 metais.

Pareiškėjas pateikė pilną bibliografinę paraišką, kurioje apibendrino tiek publikuotus, tiek ir gamintojo atkliktus ikiklinikinius tyrimus. Svarbiausi tyrimai yra atlikti laikantis geros laboratorinės praktikos. vertinant ikiklinikinių tyrimų duomenys, kokių nors svarbesnių saugumo signalų nepasitaikė.

3.2. FARMAKODINAMIKA

Tyrimais in vitro ir in vivo yra nustatytas spazmolitinis ir broncholitinis aktyvumas. Taip pat izoliuotų organų modeliuose nustatytas sekretolizinis poveikis. Įvairiuose tyrimų in vivo modeliuose buvo stebėtas priešuždegiminis gebenių lapų ekstrakto poveikis.

Yra nemažai duomenų apie antrinės farmakodinamikos tyrimus, kuriuose in vitro ir in vivo buvo nustatytas gebenių ekstrakto antibakterinis, antivirusinis, priešgrybelinis, hepatoprotekcinis, amtiprotozoinis ir hipoglikeminis poveikis. Šių išvardintų mechanizmų klinikinė reikšmė nėra iki galo patvirtinta.

3.3. FARMAKOKINETIKA

Tyrimuose in vivo (Liu et al., 1995 ir Jeong, 1998) buvo nustatyta, kad rezorbuojasi apie 30% sugirdyto per 24 val. α hederino.

3.4. TOKSIKOLOGINIAI TYRIMAI

Ūminio toksinio poveikio tyrimai, atlikti su įvairiomis gyvūnų rūšimis, parodė, kad sausas gebenių lapų ekstraktas nesukelia toksinio poveikio, kai skiriamas gerti iki 3 g/kg kūno svorio arba švirkščiant po oda iki 0,5 g/kg kūno svorio.

Kartotinių dozių toksiškumo tyrimų metu sausas gebenių lapų ekstraktas buvo skiriamas Wistar žiurkėms 3 mėnesius. Vidutinė geriamoji dozė buvo 30-750 mg/kg kūno svorio. Tyrimas parodė, kad net maksimalią dozę žiurkės toleravo gerai, neatsirado jokių organų pažeidimo požymių ar kitokių patologinių pakitimų. Vienintelis skirtumas, lyginant su kontroline grupe, buvo grįžtamasis hematokrito padidėjimas, ir tik didesnių dozių atveju – intersticinio ląsteles stimuliuojančio hormono (ICSH) sekrecijos sumažėjimas.

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

SPC 4.6, 5.1, 5.2 ir 5.3 skyriai esminius tyrimų duomenis atspindi. Pastabų nėra.

• KLAUSIMAI DĖL IKIKLINIKINĖS DALIES

• Esminiai prieštaravimai

Nėra.

• Kiti klausimai

Nėra.

3.7. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Remiantis toksikologinių tyrimų duomenimis, gebenių ekstraktas yra saugus vartoti visoms pacientų populiacijoms. Kokių nors svarbių signalų dėl saugumo ikiklinikinių tyrimų metu negauta. Ikiklinikiniai farmakodinamikos tyrimų duomenys rodo broncholitinį ir spazmolitinį poveikį, kas koreliuoja su pareiškėjo siūlomomis indikacijomis. Farmakokinetikos tyrimai rodo, kad tyrimais aptinkamas ir nuo dozės priklausomas gebenių ekstrakto aktyvaus cheminio junginio hederino kiekis rezorbuojasi iš virškinimo trakto. Naujoje farmacinėje formoje Prospan 26 mg kietosios pastilės naudojama veiklioji medžiaga gebenių lapų sausasis ekstraktas yra identiškas Lietuvoje iki šiol registruotų Prospan 7 mg/ml sirupas, Prospan 20 mg/ml geriamieji lašai, tirpalas, Prospan acute šnypščiosios tabletės, Prospan 35 mg/5 ml geriamasis tirpalas. Todėl siūloma Prospan registravimo liudijimo sąlygas papildyti ir šią vaisto formą registruoti.

Prospan 26 mg kietosios pastilės

4. KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ

(KLINIKINIO SAUGUMO IR VEIKSMINGUMO) VERTINIMAS

4.1. ĮŽANGA

Ekspertizei buvo pateikta pilna bibliografinė (pripažinto vartojimo) byla, skirta papildyti Lietuvoje registruoto Prospan 7 mg/ml sirupas, Prospan 20 mg/ml geriamieji lašai (tirpalas), Prospan acute šnypščiosios tabletės, Prospan 35 mg/5 ml geriamasis tirpalas rinkodaros pažymėjimo sąlygas. Veiklioji visų farmacinių formų medžiaga yra tuo pačiu gamybos metodu gaminamas gebenių lapų sausasis ekstraktas. Gebenių lapai kaip žaliava vaistams atsikosėjimui lengvinti yra naudojami ilgą laiką Europoje. Todėl yra pakankamai bibliografinių klinikinių tyrimų duomenų, leidžiančių pagrįsti paraišką tokiu būdu.

4.2. KLINIKINĖ FARMAKOKINETIKA

Tyrimų su žmonėmis neatlikta. Tai augalinis vaistinis preparatas, kurio vartojimo trukmė medicinoje yra labai ilga. Yra ikiklinikinių duomenų, įrodančių, kad plazmoje susidaro analitiniais metodais nustatomas α-hederino kiekis, kas leidžia teigti, kad ekstrakto cheminių junginių rezorbcija yra pakankama sukelti farmakodinaminį atsaką.

4.3. KLINIKINĖ FARMAKODINAMIKA

Klinikinių farmakodinamikos tyrimų su žmonėmis nėra atlikta. Remiantis tyrimų su gyvūnais duomenimis, sukelia broncholitinį ir spazmolitinį poveikį.

4.4. KLINIKINIS SAUGUMAS

Gebenių įvairūs preparatai kosuliui lengvinti yra registruoti daugelyje šalių (taip pat ir Lietuvoje). Remiantis bibliografiniais duomenimis, daugiau nei 10 000 pacientų yra dalyvavę keleto centrų žvalgomuosiuose prospektyviniuose tyrimuose, kuriose buvo naudotos didelės ekstrakto dozės. Apie 7000 dalyvavusių pacientų buvo vaikai. Iš viso, remiantis retrospektyvinių tyrimų duomenimis, juose dalyvavo apie 52 000 vaikų.

Yra duomenų apie gebenių lapų preparatų sukeliamas alergines reakcijas (dilgėlinė, odos bėrimas, Kvinkės edema, dusulys). Taip pat gauta pranešimų apie nepageidaujamas reakcijas virškinimo traktui (pykinimas, vėmimas, viduriavimas).

Siūlomas Prospan dozavimo režimas (105 mg sauso ekstrakto) yra nusistovėjęs (apie 650 mg augalinės žaliavos), nors klinikinių tyrimų duomenimis buvo gauti rezultatai, kad jau 300 mg gebenių lapų dozė yra kliniškai efektyvi. Tačiau yra preparatų, kurių dozė siekia ir 1000 mg žaliavos. Vaikams yra skiriama 1/3 arba 2/3 suaugusiųjų dozės. remiantis ilgalaikiu gebenių lapų preparatų stebėjimo rinkoje duomenimis, tokia dozė yra pakankamai saugi ir nepageidaujamų reakcijų dažnis bei pobūdis nuo suaugusiųjų populiacijos nesiskiria.

Perdozavus gebenių preparatų galima tikėtis išprovokuoti pykinimą, vėmimą, viduriavimą, sujaudinimą. informacija RPP pateikta.

Pranešimų apie sąveiką iš klinikinių tyrimų ir stebėjimo rinkoje duomenų negauta.

• FARMAKOLOGINIO BUDRUMO IR RIZIKOS VALDYMO SISTEMOS

Atsižvelgiant į pateiktą paraišką, turi būti vykdomos įprastos budrumo priemonės.

• KLINIKINIS VEIKSMINGUMAS

Atsižvelgiant į reikalavimus augalinio vaistinio preparato pripažintam vartojimui pagrįsti, pareiškėjas privalo pateikti bent vieno klinikinio kontroliuojamo tyrimo rezultatus. Toliau cituojamuose tyrimuose naudoti ekstraktai yra panašūs į Prospan, todėl juose gautus veiksmingumo rezultatus ekstrapoliuoti galima.

Toliau lentelėje yra pateikiami duomenys apie kontroliuotus klinikinius tyrimus:

Prospan 26 mg kietosios pastilės

Prospan 26 mg kietosios pastilės

Prospan 26 mg kietosios pastilės

Prospan 26 mg kietosios pastilės

Prospan 26 mg kietosios pastilės

Prospan 26 mg kietosios pastilės

Remiantis reikalavimais augalinėms pripažinto vartojimo paraiškoms, pakanka duomenų preparato simptominiam gydymui pagrįsti. Todėl turimų duomenų pakanka ir šią formuluotę siūloma registruoti.

Dozavimas

Tyrimuose vyresniems nei 12 metų pacientams naudotos iki 300 mg - 1 g vaistinės žaliavos dozės

(atitinka 80 – 200 mg sauso gebenių lapų ekstrakto). Vaikams yra rekomenduojama 1/3 - 2/3 suaugusiųjų dozės. Siūlomas pastilių dozavimo režimas klinikinių tyrimų duomenis atitinka.

4.7. RIZIKOS IR NAUDOS SANTYKIS 4.7.1. Apibendrinantis vertinimas

Prospan 26 mg kietosios pastilės veiklioji medžiaga yra ta pati kaip ir kitose Lietuvoje registruotose

Prospan farmacinėse formose. Dozavimas visų farmacinių formų yra ekvivalentiškas.

4.7.2. Išvada

Prospan 26 mg kietosios pastilės paraiška yra rinkodaros pažymėjimo sąlygų papildymas Lietuvoje registruotų augalinių vaistinių preparatų Prospan 7 mg/ml sirupas, Prospan 20 mg/ml geriamieji lašai (tirpalas), Prospan acute šnypščiosios tabletės, Prospan 35 mg/5 ml geriamasis tirpalas. Pareiškėjas pateikė pakankamai duomenų, įrodančių registruojamos vaisto formos tokį patį veiksmingumą ir saugumo lygį. Todėl siūloma rinkodaros pažymėjimo sąlygas papildyti.

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO, LAPELIO IR PAKUOTĖS

DYDŽIO

Esminius tyrimų duomenis SPC 4 ir 5 skyriai atspindi tiksliai.

• KLAUSIMAI DĖL KLINIKINĖS DALIES
• Esminiai prieštaravimai

Nėra.

• Kiti klausimai

Nėra.

4.10. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Su paraiška pateiktų duomenų, pagrindžiančių Prospan 26 mg kietosios pastilės indikaciją ir dozavimo režimą pakanka. Visi saugumo klausimai atsakyti.

Siūloma Prospan rinkodaros pažymėjimo sąlygas papildyti ir suteikti rinkodaros teisę naujai farmacinei formai - Prospan 26 mg kietosios pastilės.

4.11. REKOMENDUOJAMOS REGISTRACIJOS SĄLYGOS 4.11.1. Vaistinio preparato klasifikacija