Bosentan Accord

Bozentanas, 125mg, plėvele dengtos tabletės

Vartojimas: vartoti per burną
Registratorius: Accord Healthcare Limited, Jungtinė Karalystė
Receptinis: Receptinis

Sudedamosios medžiagos: Bozentanas

I PRIEDAS

PREPARATO CHARAKTERISTIKŲ SANTRAUKA

• VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Bosentan Accord 62,5 mg plėvele dengtos tabletės

Bosentan Accord 125 mg plėvele dengtos tabletės

• KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 62,5 mg bozentano (monohidrato forma).

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 125 mg bozentano (monohidrato forma).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

• FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Šviesiai oranžinė, apvali, maždaug 6,20 mm skersmens, abipus išgaubta, plėvele dengta tabletė, kurios vienoje pusėje įspausta „IB1“, kita pusė lygi.

Šviesiai oranžinė, ovali, maždaug 11,00 mm ilgio ir 5,00 mm pločio, abipus išgaubta, plėvele dengta tabletė, kurios vienoje pusėje įspausta „IB2“, kita pusė lygi.

• KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Plautinės arterinės hipertenzijos (PAH) gydymas pacientams, sergantiems PSO III funkcinės klasės PAH, siekiant pagerinti fizinį pajėgumą ir palengvinti simptomus. Veiksmingumas buvo patvirtintas gydant:

• pirminę (idiopatinę ar paveldimą) PAH;
• antrinę PAH, sukeltą sklerodermijos, be reikšmingos intersticinės plaučių ligos;
• PAH, susijusią su įgimtais šuntais tarp sisteminės ir plaučių kraujotakos bei Eizenmengerio (angl. Eisenmenger) fiziologija.

Tam tikras pagerėjimas stebėtas ir pacientams, sergantiems PSO II funkcinės klasės PAH (žr. 5.1 skyrių).

Bozentano tabletės taip pat skiriamos naujų pirštų opų atsiradimui sumažinti pacientams, sergantiems sistemine skleroze ir pirštų opalige (žr. 5.1 skyrių).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Vartojimo metodas

Tabletes reikia gerti ryte ir vakare, su maistu arba be maisto. Plėvele dengtas tabletes reikia nuryti užsigeriant vandeniu.

Dozavimas

Plautinė arterinė hipertenzija

Gydymą pradėti ir pacientą prižiūrėti gali tik gydytojas, turintis patirties gydant plautinę arterinę hipertenziją.

Suaugusiems

Suaugusiesiems gydymą preparatu bozentanu reikėtų pradėti nuo 62,5 mg dozės dukart per parą 4 savaites, tada dozę didinti iki 125 mg palaikomosios dozės dukart per parą. Tokios pačios rekomendacijos taikomos pakartotinai pradėjus vartoti bozentaną po gydymo nutraukimo (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Vaikams optimali palaikomoji dozė nenustatyta. Tačiau vaikų farmakokinetikos duomenys rodo, kad bozentano koncentracija vaikų organizme apskritai buvo mažesnė, negu suaugusiųjų ir nepadidėjo 2 mg/kg kūno masės du kartus per parą vartojamų bozentano tablečių dozę pakeitus didesne (žr. 5.2 skyrių). Remiantis šiais farmakokinetikos rezultatais mažai tikėtina, kad didesnės dozės būtų veiksmingesnės, be to, negalima paneigti, kad mažiems vaikams skiriamos didesnės dozės dažniau gali sukelti nepageidaujamas reakcijas. Todėl 2 metų ir vyresniems vaikams rekomenduojama pradinė ir palaikomoji dozė yra 2 mg/kg ryte ir vakare. Klinikinių tyrimų, skirtų palyginti 2 mg/kg ir 4 mg/kg kūno masės dukart per dieną dozių veiksmingumo ir saugumo santykį vaikams, neatlikta.

Klinikinė patirtis, skiriant vaisto mažesniems, nei 2 metų vaikams, ribota.

Gydymo taktika pablogėjus PAH klinikinei būsenai

Jei klinikinė būsena pablogėja (pvz., jei 6 minučių vaikščiojimo testo metu atstumas sumažėja bent 10 %, palyginti su rezultatu iki gydymo), nepaisant to, kad bozentano preparatu buvo gydoma bent 8 savaites (palaikomąją dozę vartojant bent 4 savaites), reikia pasirinkti alternatyvų gydymą. Tačiau kai kuriems pacientams 8 savaičių gydymas bozentanu būna neveiksmingas, o poveikis gali pasireikšti papildomai gydant dar 4 ar 8 savaites.

Jeigu nepaisant gydymo bozentanu vėliau pablogėja klinikinė būklė (t.y. po keleto gydymo mėnesių), gydymą reikėtų iš naujo įvertinti. Kai kurie pacientai nereaguoja į gydymą bozentano preparatu, vartojant jį po 125 mg dukart per parą; šių pacientų fizinis pajėgumas gali nežymiai pagerėti, jei dozė padidinama iki 250 mg du kartus per parą. Reikia nuodugniai įvertinti naudos ir rizikos santykį, atsižvelgiant į toksinį poveikį kepenims (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Gydymo nutraukimas

Nėra sukaupta daug duomenų apie tai, kas vyksta staiga nutraukus gydymą bozentanu pacientams, sergantiems plautine arterine hipertenzija. Nebuvo pastebėta jokio staigaus simptomų atsinaujinimo. Tačiau, siekiant išvengti galimo klinikinio pablogėjimo dėl simptomų atsinaujinimo, dozę reikia mažinti palaipsniui (dozę sumažinti perpus 3–7 dienų laikotarpiui). Gydymo nutraukimo laikotarpiu rekomenduojamas intensyvus stebėjimas.

Nusprendus nutraukti bozentano vartojimą, tai reikia atlikti palaipsniui, tuo pačiu metu pradedant alternatyvų gydymą.

Sisteminė sklerozė su progresuojančia pirštų opalige

Gydymą pradėti ir pacientą prižiūrėti turi gydytojas, turintis patirties gydant sisteminę sklerozę.

Suaugusiems

Gydymą bozentano preparatu reikėtų pradėti nuo 62,5 mg dozės dukart per parą 4 savaites, tada dozę didinti iki 125 mg palaikomosios dozės dukart per parą. Tokios pačios rekomendacijos taikomos pakartotinai pradėjus vartoti bozentaną po gydymo nutraukimo (žr. 4.4 skyrių).

Šios indikacijos kontroliniai klinikiniai tyrimai truko tik 6 mėnesius (žr. 5.1 skyrių).

Reguliariai reikia įvertinti paciento atsaką į gydymą ir terapijos tęsimo poreikį. Reikia nuodugniai įvertinti naudos ir rizikos santykį, atsižvelgiant į bozentano toksinį poveikį kepenims (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

Vaikų populiacija

Saugumo ir veiksmingumo duomenų jaunesniems kaip 18 metų pacientams nėra. Bozentano tablečių farmakokinetikos duomenų mažiems vaikams, sergantiems šia liga, nėra.

Ypatingos populiacijos

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems pasireiškia nežymus kepenų pažeidimas, dozės adaptuoti nereikia (t.y. Child-Pugh, A klasė) (žr. 5.2 skyrių). Bozentano negalima vartoti pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ir sunkių kepenų funkcijos pažeidimų (žr. 4.3, 4.4 ir 5.2 skyrius).

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems pasireiškia inkstų funkcijų pažeidimas, dozės koreguoti nereikia. Pacientams, kuriems atliekama dializė, dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Senyviems pacientams

Pacientams, kurių amžius yra virš 65 metų, dozės adaptuoti nereikia.

4.3Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Vidutinio sunkumo arba sunkus kepenų pažeidimas, pvz., Child-Pugh B arba C klasė (žr. 5.2 skyrių).
• Pradinės kepenų aminotransferazių, t.y. aspartato aminotransferazės (AST) ir (arba) alanino aminotransferazės (ALT), koncentracijos daugiau nei 3 kartus viršija normalią ribą (žr. 4.4 skyrių).
• Vartojimas kartu su ciklosporinu A (žr. 4.5 skyrių).
• Nėštumas (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).
• Vaisingo amžiaus moterys, nevartojančios patikimų kontracepcijos priemonių (žr. 4.4, 4.5 ir 4.6 skyrius).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Bozentano veiksmingumas pacientams su sunkia plautine arterine hipertenzija nenustatytas. Jei klinikinė būklė pablogėtų, reikėtų pereiti prie gydymo, kuris rekomenduojamas sunkiu ligos atveju (pvz., epoprostenolis) (žr. 4.2 skyrių).

Bozentano naudos ir rizikos santykis nebuvo nustatytas pacientams, turintiems I PSO klasės plautinės hipertenzijos funkcinę būklę.

Bozentano galima vartoti tik tada, jei sisteminis sistolinis kraujospūdis yra didesnis kaip 85 mmHg.

Nenustatyta, ar bozentano tabletės turi teigiamą poveikį esamų pirštų opų gijimui.

Kepenų veikla

Bozentano sukeliamas kepenų aminotransferazių, t.y. aspartato ir (arba) alanino aminotransferazės (AST ir (arba) ALT) koncentracijos padidėjimas priklauso nuo dozės. Kepenų fermentų pokyčiai paprastai atsiranda per pirmas 26 gydymo savaites, tačiau gydymo metu gali atsirasti ir vėliau (žr. 4.8 skyrių). Šiuos padidėjimus iš dalies gali sukelti konkurencinis tulžies druskų pašalinimo iš kepenų ląstelių slopinimas, tačiau kiti mechanizmai, kurie nėra tiksliai nustatyti, tikriausiai taip pat susiję su kepenų funkcijų sutrikimu. Galimas bozentano kaupimasis hepatocituose, dėl kurio vyksta citolizė, sukelianti sunkius kepenų pažeidimus ir imuninio mechanizmo sutrikimus. Kepenų funkcijų sutrikimo rizika taip pat gali padidėti, kai kartu su bozentanu skiriami preparatai, slopinantys tulžies druskų šalinimo siurblį, pvz., rifampicinas, glibenklamidas ir ciklosporinas A (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius), tačiau duomenų apie tai yra nedaug.

Kepenų aminotransferazių koncentracijas reikia išmatuoti prieš pradedant gydymą ir paskui kas mėnesį tol, kol bus tęsiamas gydymas bozentano tabletėmis. Be to, kepenų aminotransferazių koncentraciją reikia matuoti 2 savaites po bet kokio dozės padidinimo.

Rekomendacijos, padidėjus ALT / AST koncentracijai

ALT / AST koncentracijaGydymo ir stebėjimo rekomendacijos

> 3 ir ≤ 5 × VNRRezultatas turi būti patvirtintas antru kepenų testu; jei pasitvirtina, reikia priimti sprendimą dėl tolesnio bozentano tablečių vartojimo pagal konkretaus paciento situaciją. Gali reikėti sumažinti dozę arba nutraukti gydymą (žr. 4.2 skyrių). Aminotransferazių koncentracijos stebėjimas turi būti tęsiamas bent kas 2 savaites. Jei aminotransferazių koncentracijos vėl pasidaro tokios pat, kokios buvo prieš gydymą, reikia apsvarstyti galimybę bozentano tabletes vėl pradėti vartoti toliau nurodytomis sąlygomis.

> 5 ir ≤ 8 × VNRRezultatas turi būti patvirtintas antru kepenų testu; jei pasitvirtina, gydymas turi būti nutrauktas ir aminotransferazių koncentracijos turi būti stebimos bent kas 2 savaites. Jei aminotransferazių koncentracijos vėl pasidaro tokios pat, kokios buvo prieš gydymą, reikia apsvarstyti galimybę bozentano tabletes vėl pradėti vartoti toliau nurodytomis sąlygomis.

> 8 × VNRGydymą reikia nutraukti, o vėl vartoti bozentano tabletes nepatartina.

Atsiradus susijusiems klinikiniams kepenų pažeidimo požymiams, t.y. pykinimui, vėmimui, karščiavimui, pilvo skausmams, geltai, neįprastam apsnūdimui ar nuovargiui, į gripą panašiems simptomams (sąnarių, raumenų skausmams, karščiavimui), gydymą reikia nutraukti, o vėl vartoti bozentano tabletes nepatartina.

Pakartotinas gydymas

Gydymą bozentanu kartoti reikėtų tik tuo atveju, jei gydymo nauda bozentanu yra didesnė nei galima rizika ir kai kepenų aminotransferazių lygiai yra tokie, kokie buvo prieš gydymą. Rekomenduojama pasikonsultuoti su kepenų ligų gydytoju. Kartojant gydymą reikia vadovautis išsamiais nurodymais, pateiktais 4.2 skyriuje.

Aminotransferazių koncentracijas tada reikia patikrinti per 3 paras po pakartotino gydymo pradžios, tada vėl po 2 savaičių, o paskui pagal aukščiau pateiktas rekomendacijas.

VNR = viršutinė normali riba

Hemoglobino koncentracija

Gydymas bozentanu yra siejamas su nuo dozės priklausomais hemoglobino koncentracijos sumažėjimais (žr. 4.8 skyrių). Placebu kontroliuotuose klinikiniuose tyrimuose su bozentanu susijęs hemoglobino koncentracijos sumažėjimas neprogresavo ir stabilizavosi po pirmų 412 gydymo savaičių. Hemoglobino koncentracijas rekomenduojama patikrinti prieš gydymo pradžią, kiekvieną mėnesį per pirmus 4 mėnesius, o paskui kas ketvirtį. Jei hemoglobino kliniškai reikšmingai sumažėja, reikia atlikti tolesnį įvertinimą ir tyrimą siekiant nustatyti priežastį ir specifinio gydymo poreikį. Vaistiniam preparatui jau esant rinkoje, buvo nustatyti anemijos atvejai, kuomet reikėjo perpilti eritrocitų masę (žr. 4.8 skyriaus pabaigą).

Vaisingos moterys

Dėl galimo hormoninių kontraceptikų neveiksmingumo gydymo bozentano tabletėmis metu, taip pat įvertinant tai, kad nėštumo metu padidėja plautinės hipertenzijos rizika ir su gyvūnais atlikti tyrimai parodė teratogeninį poveikį reprodukcijai:

• gydymo bozentanu metu negalima pradėti vaisingo amžiaus moterims, nebent jos vartoja veiksmingą kontracepcijos metodą, o nėštumo testas prieš pradedant gydymą yra neigiamas;
• vaisingo amžiaus moterims draudžiama vartoti vien tik hormoninius kontraceptikus bozentano gydymo metu;
• gydantis vaistiniu preparatu Bosentan Accord rekomenduojama kas mėnesį atlikti nėštumo testą siekiant nustatyti ankstyvą nėštumą.

Daugiau informacijos pateikta 4.5 ir 4.6 skyriuose.

Plaučių venų okliuzinė liga

Buvo pranešta apie plaučių edemos atvejus, kraujagysles plečiančiais preparatais (daugiausia prostaciklinais) gydant sergančiuosius plaučių venų okliuzine liga pacientus. Todėl, atsiradus plaučių edemos požymiams gydant bozentanu sergančiuosius PAH pacientus, reikia atsižvelgti į susijusios venų okliuzinės ligos galimybę. Vaistiniam preparatui esant rinkoje, pranešimai apie plaučių edemą gydomiems bozentanu pacientams, kuriems buvo įtarta plaučių venų okliuzinė liga, buvo reti.

Sergantys plautine arterine hipertenzija pacientai su susijusiu kairiojo skilvelio nepakankamumu

Nebuvo atlikti pacientų su plautine hipertenzija ir susijusiu kairiojo skilvelio funkcijos sutrikimu tyrimai. Tačiau placebu kontroliuoto klinikinio tyrimo metu 1611 pacientų su sunkiu lėtiniu širdies nepakankamumu (LŠN) buvo gydomi vidutiniškai 1,5 metų (804 pacientai buvo gydomi bozentanu ir 807 pacientai – placebu) (tyrimas AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]). Šio tyrimo metu per pirmąsias 48 gydymo bozentanu savaites padidėjo hospitalizacijų dėl LŠN dažnis, ir tai galėjo sąlygoti skysčių susilaikymas. Šiame tyrime skysčių kaupimosi požymiais buvo ankstyvas svorio padidėjimas, hemoglobino koncentracijos sumažėjimas ir padidėjęs kojų edemų dažnis. Šio tyrimo pabaigoje tarp gydytų bozentanu ir placebu pacientų grupių nebuvo hospitalizacijų dėl širdies nepakankamumo dažnio ir mirtingumo skirtumų. Dėl tos priežasties rekomenduojama stebėti, ar pacientams nesikaupia skysčiai (pvz., padidėja svoris), ypač jei jie kartu kenčia nuo sunkių sistolinės funkcijos sutrikimų. Jei taip nutiktų, rekomenduojama pradėti gydymą diuretikais arba reikia padidinti esamų diuretikų dozę. Gydymą diuretikais reikėtų skirti pacientams, kuriems skysčių kaupimasis buvo akivaizdus prieš pradedant gydymą bozentanu.

Plautinė arterinė hipertenzija, susijusi su ŽIV infekcija

Yra nedaug klinikinių tyrimų duomenų apie bozentano vartojimą gydant pacientus, sirgusius PAH, susijusią su ŽIV infekcija ir gydytus priešretrovirusiniais preparatais (žr. 5.1 skyrių). Bozentano sąveikos su lopinaviru + ritonaviru tyrimuose su sveikais asmenimis nustatytas bozentano koncentracijos plazmoje padidėjimas, kuris buvo didžiausias per pirmąsias 4 gydymo dienas (žr. 4.5 skyrių). Pradėjus gydyti bozentanu pacientus, kuriems reikia ritonaviro suaktyvinamų proteazės inhibitorių, reikia atidžiai stebėti, ar pacientas toleruoja bozentaną (ypač pradinės fazės pradžioje), kreipiant ypatingą dėmesį į hipotenzijos riziką ir kepenų funkcijos tyrimus. Negalima atmesti ilgalaikės toksinio poveikio kepenims ir nepageidaujamų hematologinių reiškinių rizikos, kai bozentanas yra vartojamas kartu su vaistiniais preparatais nuo retrovirusų. Kadangi yra potenciali tokios sąveikos, susijusios su indukuojančiu bozentano poveikiu CYP450 sistemai (žr. 4.5 skyrių), galinčios sumažinti priešretrovirusinio gydymo veiksmingumą, galimybė, tokius pacientus taip pat reikia atidžiai stebėti dėl ŽIV infekcijos.

Antrinė plautinė hipertenzija dėl lėtinės obstrukcinės plaučių ligos (LOPL)

Bozentano saugumas ir toleravimas buvo tiriamas žvalgomajame, nekontroliuojamame 12 savaičių trukmės tyrime, kuriame dalyvavo 11 pacientų, sergančių antrine plautine hipertenzija dėl sunkios LOPL (GOLD klasifikacijos III stadija). Buvo stebimas minutinės ventiliacijos padidėjimas ir įsotinimo deguonimi sumažėjimas, o dažniausiai pasireiškęs nepageidaujamas reiškinys buvo dusulys, kuris pranyko nustojus vartoti bozentaną.

Vartojimas kartu su kitais vaistiniais preparatais

Bozentaną draudžiama vartoti kartu su ciklosporinu A (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).

Bozentano nerekomenduojama vartoti kartu su glibenklamidu, flukonazolu ir rifampicinu. Daugiau informacijos ieškokite 4.5 skyriuje.

Reikėtų vengti kartu su bozentanu vartoti tiek CYP3A4 inhibitorių, tiek CYP2C9 inhibitorių (žr. 4.5 skyrių).

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Bozentanas yra citochromo P450 (CYP) izofermentų CYP2C9 ir CYP3A4 induktorius. In vitro duomenys taip pat rodo CYP2C19 indukciją. Dėl tos priežasties medžiagų, kurias metabolizuoja minėti fermentai, koncentracija plazmoje sumažės, kartu vartojant bozentaną. Reikia atsižvelgti į tai, kad šių izofermentų metabolizuojamų preparatų veiksmingumas gali sumažėti. Šių preparatų dozavimą gali tekti koreguoti pradėjus gydymą bozentanu, pakeitus dozę arba nutraukus gydymą šiuo preparatu.

Bozentaną metabolizuoja CYP2C9 ir CYP3A4. Šių izofermentų slopinimas gali padidinti bozentano koncentraciją plazmoje (žr. ketokonazolas). CYP2C9 inhibitorių įtaka bozentano koncentracijai tyrinėjama nebuvo. Šį derinį reikėtų vartoti atsargiai.

Flukonazolas ir kiti CYP2C9 ir CYP3A4 inhibitoriai: vartojant kartu su flukonazolu, kuris labiausiai slopina CYP2C9, tačiau iš dalies ir CYP3A4, gali žymiai padidėti bozentano koncentracija plazmoje. Šis derinys nerekomenduojamas. Dėl tos pačios priežasties stiprių CYP3A4 inhibitorių (pvz., ketokonazolo, itrakonazolo arba ritonaviro) ir CYP2C9 inhibitorių (pvz., vorikonazolo) vartojimas kartu su bozentanu nerekomenduojamas.

Ciklosporinas A: negalima kartu vartoti bozentaną ir ciklosporiną A (kalcineurino inhibitorių) (žr. 4.3 skyrių). Skiriant šiuos preparatus kartu, pradinė bozentano koncentracija buvo maždaug 30 kartų didesnė, nei vartojant vien bozentano. Nusistovėjus koncentracijos pusiausvyrai, bozentano koncentracija plazmoje buvo 3–4 kartus didesnė, nei vartojant vien bozentano. Šios sąveikos mechanizmas greičiausia yra ciklosporino sukeltas transportinių baltymų veikiamo bozentano patekimo į hepatocitus slopinimas. Ciklosporino A (CYP3A4 substrato) koncentracija kraujyje sumažėjo maždaug 50 %. Tai greičiausia sukelia bozentano vykdoma CYP3A4 indukcija.

Takrolimuzas, sirolimuzas: tyrimuose su žmonėmis nebuvo tyrinėjamas bozentano vartojimas kartu su takrolimuzu ar sirolimuzu, tačiau skiriant takrolimuzą ar sirolimuzą kartu su bozentanu gali padidėti bozentano koncentracija plazmoje, kaip atsitinka preparatą vartojant kartu su ciklosporinu A. Kartu vartojamas bozentanas gali sumažinti takrolimuzo ar sirolimuzo koncentracijas plazmoje, todėl nepatartina vartoti bozentano kartu su ir takrolimuzu ar sirolimuzu. Pacientus, kuriems būtinas toks preparatų derinys, reikia atidžiai stebėti dėl šalutinio poveikio, susijusio su bozentano ir takrolimuzo ar sirolimuzo koncentracijomis kraujyje.

Glibenklamidas: vartojant jį kartu su bozentanu, skiriamu po 125 mg dukart per parą 5 dienas, glibenklamido (CYP3A4 substrato) koncentracija plazmoje sumažėjo 40 %, kartu gali žymiai sumažėti hipoglikeminis poveikis. Bozentano plazmos koncentracijos taip pat sumažėjo 29 %. Be to, pacientams, kurie vartojo šį vaistų derinį, dažniau buvo stebėta padidėjusi aminotransferazės koncentracija. Ir glibenklamidas, ir bozentanas slopina tulžies druskų išskyrimo siurblį, o tuo galima paaiškinti aminotransferazių koncentracijos padidėjimą. Šio derinio nereikėtų vartoti. Duomenų apie vaistų sąveiką su kitais sulfonilšlapalo preparatais nėra.

Hormoniniai kontraceptikai: kartu vartojant bozentano po 125 mg dukart per parą 7 dienas kartu su viena geriamo kontraceptiko doze, kurios sudėtyje yra 1 mg noretisterono + 35 mikrogramai etinilestradiolio, noretisterono AUC sumažėjo 14 %, o etinilestradiolio – 31 %. Tačiau kai kuriems asmenims noretisterono ekspozicija sumažėjo net iki 56 %, o etinilestradiolio – iki 66 %. Todėl manoma, kad tik hormoniniai kontraceptikai (nepriklausomai nuo jų vartojimo būdo: pvz., geriamieji, transderminiai ar implantuojamieji), nėra patikimas kontracepcijos būdas (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).

Varfarinas: vartojant jį kartu su bozentanu, skiriamu po 500 mg dukart per parą 6 dienas, S-varfarino (CYP2C9 substrato) ir R-varfarino (CYP3A4 substrato) koncentracija plazmoje sumažėjo atitinkamai 29 % ir 38 %. Klinikinė patirtis bozentaną skiriant kartu su varfarinu pacientams su plautine arterine hipertenzija gydyti parodė, kad nebuvo reikšmingų tarptautinio normalizuoto santykio (INR) ar varfarino dozės (lyginant pradines dozes su dozėmis gydymo pabaigoje) pokyčių. Be to, tyrimo metu varfarino dozės pakeitimų dažnis dėl INR pokyčių ar dėl šalutinių poveikių buvo panašus ir bozentanu, ir placebu gydomiems pacientams. Varfarino ir panašių oralinių antikoaguliantų dozės adaptuoti nereikia, kai vartojamas bozentanas, tačiau rekomenduojama intensyviau stebėti INR, ypač pradedant vartoti bozentaną ir titravimo laikotarpiu.

Simvastatinas. vartojant jį kartu su bozentanu, skiriamu po 125 mg dukart per parą 5 dienas, sumažėjo simvastatino (CYP3A4 substrato) koncentracija plazmoje, o jo aktyvaus β-hidroksi rūgšties metabolito koncentracija atitinkamai sumažėjo 34 % ir 46 %. Vartojant kartu simvastatiną, bozentano koncentracijai plazmoje tai įtakos neturėjo. Reikėtų stebėti cholesterolio kiekį ir atitinkamai koreguoti dozavimą.

Ketokonazolas: 6 dienas kartu vartojant bozentano 62,5 mg dukart per parą 6 dienas su ketokonazolu, stipriu CYP3A4 inhibitoriumi, bozentano koncentracija plazmoje padidėjo maždaug 2 kartus. Bozentano dozių adaptuoti nebūtina. Nors tai ir nebuvo nustatyta atliekant in vivo tyrimus, panašaus bozentano koncentracijos plazmoje padidėjimo galima tikėtis ir su kitais stipriais CYP3A4 inhibitoriais (pvz., itrakonazolu arba ritonaviru). Tačiau, derinant preparatą su CYP3A4 inhibitoriumi, padidėja silpnai metabolizuojančių CYP2C9 pacientų rizika, kad bozentano koncentracija plazmoje gali padidėti dar labiau ir dėl to gali įvykti žalingų šalutinių reakcijų.

Rifampicinas: 9 sveikiems asmenims 7 dienas skyrus bozentano 125 mg dukart per parą kartu su stipriu CYP2C9 ir CYP3A4 induktoriumi rifampicinu, bozentano koncentracija plazmoje sumažėjo 58 %, o vienu atveju šis sumažėjimas siekė beveik 90 %. Dėl to tikimasi, kad skiriant kartu su rifampicinu, bozentano poveikis reikšmingai sumažės. Rifampicino vartoti kartu su bozentanu nerekomenduojama. Duomenų apie kitus CYP3A4 induktorius, pvz., karbamazepiną, fenobarbitalį, fenitoiną ir paprastųjų jonažolių preparatus, stokojama, tačiau tikėtina, kad jų vartojimas sumažins sisteminę kartu vartojamo bozentano ekspoziciją. Negalima atmesti, kad veiksmingumo sumažėjimas bus kliniškai reikšmingas.

Epoprostenolis: riboti tyrimų, kurių metu 10 pediatrinių pacientų buvo gydyti bozentano ir epoprostenolio deriniu (AC-052-356 (BREATHE-3)), duomenys rodo, kad ir vartojant vieną, ir kelias dozes, bozentano Cmax ir AUC reikšmės buvo tokios pat pacientams, kurie buvo gydomi ilgalaikėmis epoprostenolio infuzijomis ar nebuvo gydomi šiuo metodu (žr. 5.1 skyrių).

Sildenafilis: sveikiems savanoriams 6 dienas vartojant po 125 mg bozentano dukart per parą (stabili būklė) kartu su sildenafiliu, skiriamu po 80 mg tris kartus per parą (esant pusiausvyrinei koncentracijai), sildenafilio AUC

sumažėja 63 %, o bozentano AUC padidėja 50 %. Rekomenduojama atsargiai skirti šiuos preparatus kartu.

Digoksinas: 7 dienas vartojant digoksino kartu su bozentanu, skiriamu po 500 mg dukart per parą, digoksino AUC sumažėjo 12 %, Cmax sumažėjo 9 %, o Cmin – 23 %. Šios sąveikos mechanizmas gali būti P-glikoproteino indukcija. Mažai tikėtina, kad ši sąveika yra kliniškai reikšminga.

Lopinaviras + ritonaviras (ir kiti ritonaviro suaktyvinami proteazės inhibitoriai): sveikiems savanoriams 9,5 parų vartojus 125 mg bozentano dukart per parą kartu su 400 mg lopinaviro + 100 mg ritonaviro bozentano koncentracija plazmoje iš pradžių buvo maždaug 48 kartus didesnė, negu išmatuotoji pavartojus vien bozentano. Devintą dieną bozentano koncentracija plazmoje buvo 5 kartus didesnė, nei pavartojus vien bozentano. Šią sąveiką greičiausia sukelia transportinių baltymų veikiamo patekimo į hepatocitus ir CYP3A4 slopinimas, kurį vykdo ritonaviras ir dėl kurio sumažėja bozentano klirensas. Jeigu vaistinio preparato skiriama kartu su lopinaviru + ritonaviru arba kitais ritonaviro suaktyvinamais proteazės inhibitoriais, reikia atidžiai stebėti, ar pacientas toleruoja bozentaną.

Pavartojus kartu su bozentanu 9,5 paros, lopinaviro ir ritonaviro ekspozicija plazmoje sumažėjo iki kliniškai nereikšmingo kiekio (lopinaviro maždaug 14 %, o ritonaviro – 17 %), tačiau visiškos bozentano indukcijos pasiekta nebuvo, todėl negalima atmesti tolesnio proteazės inhibitorių mažėjimo. Patartina atitinkamai stebėti ŽIV gydymą. Panašus poveikis tikėtinas ir vartojant kitus ritonaviro suaktyvinamus proteazės inhibitorius (žr. 4.4 skyrių).

Kiti preparatai nuo retrovirusų: dėl duomenų stokos specialių rekomendacijų dėl kitų rinkoje esančių preparatų nuo retrovirusų duoti negalima. Pabrėžiama, kad dėl žymaus nevirapino hepatotoksinio poveikio, kuris gali dar padidėti dėl bozentano toksinio poveikio kepenims, šio derinio skirti nerekomenduojama.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (teratogeniškumą, embriotoksiškumą, žr. 5.3 skyrių). Nėra patikimų duomenų apie bozentano vartojimą nėščioms moterims. Potenciali rizika žmonėms vis dar nežinoma. Bozentano nėštumo metu skirti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Vartojimas vaisingo amžiaus moterims

Prieš skiriant gydymą bozentanu vaisingo amžiaus moterims reikia patikrinti, ar moteris nėra nėščia, tinkamai patarti dėl patikimų kontracepcijos metodų vartojimo ir pradėti taikyti patikimą kontracepcijos metodą. Pacientės ir vaistinį preparatą išrašantys gydytojai privalo žinoti, kad dėl galimų farmakokinetinių sąveikų, vartojant bozentaną hormoniniai kontraceptikai gali tapti neveiksmingi (žr. 4.5 skyrių). Todėl vaisingo amžiaus moterys turėtų nevartoti hormoninių kontraceptikų (įskaitant geriamas, švirkščiamas, poodines arba implantuojamas formas) kaip vienintelio kontracepcijos metodo, jos turi vartoti papildomas ar alternatyvias veiksmingas kontracepcijos priemones. Esant bet kokioms abejonėms, kokį kontracepcijos metodą pasiūlyti konkrečiai pacientei, reikia pasikonsultuoti su ginekologu. Dėl galimo hormoninių kontraceptikų neveiksmingumo gydymo bozentanu metu, taip pat įvertinant tai, kad nėštumo metu smarkiai padidėja plautinės hipertenzijos rizika, gydymo bozentanu metu rekomenduojama vieną kartą per mėnesį atlikti nėštumo testą, kad būtų galima anksti nustatyti nėštumą.

Žindymas

Nežinoma, ar bozentanas išsiskiria į motinos pieną. Bozentanu nerekomenduojama vartoti žindymo metu.

Vaisingumas

Vaisingumo tyrimų su žiurkėmis metu nenustatyta jokio poveikio spermos rodikliams ar vaisingumui (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Tiesioginio bozentano poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus specialių tyrimų neatlikta. Vis dėlto bozentanas gali sukelti hipotenziją, dėl to gali pasireikšti svaigulys ar apalpimas, kurie gali veikti gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

20-tyje placebu kontroliuojamų tyrimų, atliktų tiriant įvairias terapines indikacijas, iš viso bozentanu buvo gydyti 2486 pacientai, vartoję nuo 100 mg iki 2000 mg vaisto dozes, ir 1838 pacientai, vartoję placebą. Vidutinė gydymo trukmė buvo 45 savaitės. Nepageidaujamos reakcijos pasireiškė ne mažiau nei 1 % bozentaną vartojusių pacientų ne mažiau nei 0,5 % dažniau, nei placebo grupėje. Dažniausios nepageidaujamos reakcijos buvo galvos skausmas (11,5 %), edema/skysčių susilaikymas (13,2 %), nenormalūs kepenų veiklos tyrimų rezultatai (10,9 %) ir anemija/hemoglobino kiekio sumažėjimas (9,9 %).

Gydymas bozentanu buvo susietas su nuo dozės priklausomu kepenų aminotransferazių aktyvumo padidėjimu ir hemoglobino koncentracijos sumažėjimu (žr. 4.4 skyrių „Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės“).

Vaisto sukeliamos nepageidaujamos reakcijos, nustatytos 20-ties placebu kontroliuojamų bozentano tyrimų metu ir vaistiniam preparatui patekus į rinką, klasifikuojamos pagal dažnį, vartojant šias sąvokas: labai dažnos (≥ 1/10); dažnos (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10); nedažnos (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100); retos (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000); labai retos (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka. Kliniškai reikšmingų skirtumų, susijusių su nepageidaujamomis reakcijomis, nei visame duomenų rinkinyje, nei vartojant skirtingoms patvirtintoms indikacijoms nenustatyta.

1 Duomenys, gauti vaistiniam preparatui patekus į rinką, dažnis pagrįstas statistinio modeliavimo placebu kontroliuojamųklinikinių tyrimų duomenimis.

2 Pranešta, kad padidėjusio jautrumo reakcijų pasireiškė 9,9 % bozentaną vartojusių pacientų ir 9,1 % vartojusių placebą.

3 Pranešta, kad padidėjusio jautrumo reakcijų pasireiškė 11,5 % bozentaną vartojusių pacientų ir 9,8 % vartojusių placebą.

4 Šio tipo reakcijas galima susieti ir su gydoma liga.

5 Pranešta, kad edema arba skysčių susilaikymas pasireiškė 13,2 % bozentaną vartojusių pacientų ir 10,9 % vartojusių placebą.

Vaistiniui preparatui patekus į rinką labai retais atvejais pacientams, kurie sirgo daugeliu lydinčiųjų ligų ir vartojo kitus vaistus, po ilgalaikio gydymo bozentanu išsivystė nepaaiškinama kepenų cirozė. Taip pat buvo retų pranešimų apie kepenų nepakankamumo atvejus. Tokie atvejai patvirtina būtinybę griežtai laikytis kas mėnesį atliekamų kepenų funkcijos patikrinimų grafiko visą gydymo bozentanu laikotarpį (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Nekontroliuojami vaikų, sergančių PAH, tyrimai (AC-052-356 (BREATHE-3); AC-052-365 (FUTURE 1))

Saugumo profilis šios grupės pacientams (BREATHE-3: n = 19, dukart per parą buvo vartojama 2 mg/kg bozentano, gydymas truko 12 savaičių; FUTURE 1: n = 36, iš pradžių 4 savaites dukart per parą buvo vartojama 2 mg/kg bozentano, po to 12 savaičių dukart per parą buvo vartojama 4 mg/kg) buvo panašus į pagrindiniuose suaugusiųjų, sergančių PAH, tyrimuose nustatytą saugumo profilį. Tyrime BREATHE-3 dažniausiai pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos buvo veido raudonis (21 %), galvos skausmas ir nenormalūs kepenų tyrimų rezultatai (po 16 %). Tyrime FUTURE 1 dažniausiai pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos buvo infekcijos (33 %) ir pilvo skausmas arba nemalonus pojūtis pilve (19 %). FUTURE 1 tyrime kepenų fermentų padidėjimo nenustatyta.

Laboratorinių tyrimų pokyčiai

Kepenų funkcijos tyrimų pokyčiai

Klinikinės programos metu nuo dozės priklausomas kepenų aminotransferazių aktyvumo padidėjimas paprastai atsirasdavo per pirmas 26 gydymo savaites, išsivystydavo palaipsniui ir dažniausiai buvo besimptomis. Patekus produktui į rinką buvo duomenų apie retai pasitaikiusius kepenų cirozės ir kepenų nepakankamum oatvejus.

Šio šalutinio poveikio mechanizmas neaiškus. Šis aminotransferazių koncentracijos padidėjimas gali savaime išnykti tęsiant palaikomąją bozentano dozę arba dozę sumažinus, tačiau gali prireikti padaryti gydymo pertrauką arba nutraukti gydymą (žr. 4.4 skyrių).

20 integruotų placebu kontroliuotų klinikinių tyrimų metu kepenų aminotransferazių koncentracijos ≥ 3 kartus viršijo viršutinę normos ribą (VNR) 11,2 % pacientų, gydytų bozentanu, palyginti su 2,4 % pacientų, gydytų placebu. Iki ≥ 8 × VNR šis kiekis padidėjo 3,6 % bozentanu gydytų pacientų ir 0,4 % gydytų placebu. Aminotransferazių aktyvumo padidėjimas su bilirubino padidėjimu (≥ 2 × VNR) be tulžies obstrukcijos požymių buvo susietas 0,2 %(5 pacientams) bozentanu ir 0,3 % (6 pacientams) placebu gydytų pacientų.

Hemoglobinas

Apie hemoglobino koncentracijos sumažėjimą žemiau mažiau 10 g/dl nuo tyrimo pradžios buvo pranešta 8,0 % pacientų, gydytų bozentanu ir 3,9 % pacientų, gydytų placebu (žr.4.4 skyrių).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

http://www.vvkt.lt/Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį.Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje esančią formą, ir pateikti ją Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos vienu iš šių būdų: raštu (adresu Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius), faksu (nemokamu fakso numeriu (8 800) 20 131), elektroniniu paštu (adresu NepageidaujamaR@vvkt.lt), per interneto svetainę (adresu ).

4.9Perdozavimas

Bozentanas buvo skiriamas kaip viena dozė iki 2400 mg sveikiems tiriamiesiems ir iki 2000 mg per parą 2 mėnesius pacientams, sergantiems kitomis ligomis, nei plautine hipertenzija. Dažniausiai pasitaikiusi nepageidaujama reakcija buvo silpnas ar vidutinio stiprumo galvos skausmas.

Didelis perdozavimas gali sukelti žymią hipotenziją, kuriai reikia aktyvaus širdies ir kraujagyslių sistemos gydymo. Vaistiniam preparatui esant rinkoje buvo nustatytas vienas perdozavimas 10000 mg Bosentan Accord, kurį pavartojo suaugęs vyras. Jam atsirado pykinimo, vėmimo, sumažėjusio kraujospūdžio, svaigulio, prakaitavimo ir neaiškaus regėjimo simptomai. Jis visiškai pagijo per 24 valandas po to, kai pradėjo vartoti vaistus, palaikančius kraujospūdį. Pastaba: dializės metu bozentanas nepašalinamas.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti antihipertenziniai vaistai, ATC kodas – C02KX01.

Veikimo mechanizmas

Bozentanas yra dvigubas endotelio receptorių antagonistas (ERA), turintis afinitetą endotelino A ir B (ETA ir ETB) receptoriams. Bozentanas mažina ir plaučių, ir sisteminį kraujagyslių pasipriešinimą, padidindamas minutinį širdies tūrį, bet nepadidinant širdies ritmo.

Neurohormonas endotelinas-1 (ET-1) yra vienas iš stipriausių žinomų vazokonstriktorių, jis taip pat gali skatinti fibrozę, ląstelių proliferaciją, širdies hipertrofiją ir remodeliavimą ir yra prouždegiminis. Šis poveikis medijuojamas endotelinui jungiantis su ETA ir ETB receptoriais, esančiais endotelyje ir kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėse. ET-1 koncentracija audiniuose ir plazmoje padidėja esant kai kuriems širdies ir kraujagyslių sutrikimams bei jungiamojo audinio ligoms, įskaitant plautinę arterinę hipertenziją, sklerodermiją, ūmų ir lėtinį širdies nepakankamumą, miokardo išemiją, sisteminę hipertenziją ir aterosklerozę, todėl manoma, kad vystantis šioms ligoms pagrindinį vaidmenį vaidina ET-1. Esant plautinei arterinei hipertenzijai ir širdies funkcijos nepakankamumui, kai nėra endotelino receptorių antagonizmo, padidėjusios ET-1 koncentracijos stipriai koreliuoja su šių ligų sunkumu ir prognoze.

Bozentanas konkuruoja su abiem ETA ir ETB receptoriais susijungdamas su ET-1 ir kitais ET peptidais, jo afinitetas ETA receptoriams (Ki = 4,1–43 nanomolių) kiek didesnis, nei ETB receptoriams (Ki = 38730 nanomolių). Bozentanas yra specifinis ET receptorių antagonistas ir nesijungia su kitais receptoriais.

Veiksmingumas

Gyvūnų modeliai

Plautinės hipertenzijos gyvūnų modeliuose, lėtinis bozentano vartojimas per burną sumažino plaučių kraujagyslių pasipriešinimą ir sumažino plaučių kraujagyslių ir dešiniojo skilvelio hipertrofiją. Plaučių fibrozės gyvūnų modelyje bozentanas sumažino kolageno sankaupas plaučiuose.

Veiksmingumas suaugusiems pacientams, kurie serga plautine arterine hipertenzija

Du randomizuoti, dvigubai akli, daugiacentriniai, placebu kontroliuoti klinikiniai tyrimai buvo atlikti su 32 (tyrimas AC-052-351) ir 213 (tyrimas AC-052-352 (BREATHE-1)) suaugusių pacientų, sergančių III–IV PSO funkcinės klasės plautine hipertenzija (pirminė plautinė hipertenzija arba antrinė plautinė hipertenzija dažniausiai dėl sklerodermijos). 4 savaites dukart per parą pavartojus 62,5 mg bozentano, šiuose tyrimuose tirtos palaikomosios dozės buvo 125 mg dukart per parą AC-052-351 tyrime ir 125 mg dukart per parą ir 250 mg dukart per parą AC-052-352 tyrime.

Bozentanas buvo papildomai skirtas prie šiuo metu pacientams taikomo gydymo, kuriame galėjo būti antikoaguliantų, vazodilatatorių (pvz., kalcio kanalų blokatorių), diuretikų, deguonies ir digoksino kombinacijos, tačiau ne epoprostenolis. Kontrolė buvo placebas bei dabartinė terapija.

Pirminis kiekvieno tyrimo vertinimo kriterijus buvo pokyčiai, einant 6 minutes tam tikrą atstumą pėsčiomis, 12-tą savaitę pirmojo tyrimo metu ir 16-tą savaitę antrojo tyrimo metu. Abiejų tyrimų metu gydant preparatu Bosentan Accord fizinis pajėgumas žymiai padidėjo. Placebu pakoreguotas nueito atstumo padidėjimas, palyginti su tyrimo pradžia, buvo 76 metrai (p = 0,02; t-testas) ir 44 metrai (p = 0,0002; Mann-Whitney U testas) pirminio vertinimo atitinkamai kiekvieno tyrimo metu. Skirtumai tarp dviejų grupių 125 mg dukart per parą ir 250 mg dukart per parą nebuvo statistiškai reikšmingi, tačiau buvo stebėta tendencija gerėti fiziniam pajėgumui vartojant po 250 mg preparato dukart per parą.

Pėsčiomis nueito atstumo pagerėjimas buvo matomas po 4 savaičių gydymo, akivaizdus po

8 savaičių gydymo ir išliko iki 28 savaičių gydomame dvigubai aklu būdu pacientų populiacijos poaibyje.

Atlikus reaguojančių į gydymą 95 pacientų, vartojančių po 125 mg bozentano dukart per parą placebu kontroliuotuose klinikiniuose tyrimuose, retrospektyvią nueito pėsčiomis atstumo, PSO funkcinės klasės ir dusulio analizę, nustatyta, jog 8 savaitę 66 pacientų būklė pagerėjo, 22 – liko stabili ir 7 pablogėjo. Iš 22 pacientų, kurių būklė 8 savaitę buvo stabili, 6 būklė pagerėjo 12/16 savaitę, o 4 būklė pablogėjo, palyginti su tyrimo pradžia. Iš 7 pacientų, kurių būklė 8 savaitę pablogėjo, 3 būklė pagerėjo 12/16 savaitę, o 4 būklė pablogėjo, palyginti su tyrimo pradžia.

Invaziniai hemodinaminiai parametrai buvo nustatyti tik pirmo tyrimo metu. Gydant su bozentanu žymiai padidėjo širdies indeksas, susijęs su žymiu plaučių arterijos spaudimo, plaučių kraujagyslių pasipriešinimo ir vidutinio dešiniojo prieširdžio spaudimo sumažėjimu.

Plautinės arterinės hipertenzijos simptomų sumažėjimas buvo tiriamas gydant bozentanu. Dusulio matavimas vaikščiojimo testų metu parodė pagerėjimą pacientams, kurie buvo gydomi bozentanu. AC-052-352 tyrime92 % iš 213 pacientų tyrimo pradžioje PSO funkcinė būklė buvo priskirta III klasei, 8 % – IV klasei. Gydant bozentanu PSO funkcinė klasė pagerėjo 42,4 % pacientų (gydant placebu 30,4 %). Bendras PSO funkcinės klasės pokytis abiejų bandymų metu buvo daug geresnis pacientams, gydomiems bozentanu, palyginti su pacientais, kurie buvo gydomi placebu. Gydymas bozentanu buvo siejamas su žymiu klinikinio pablogėjimo masto sumažinimu, palyginti su placebu per 28 savaites (atitinkamai 10,7 % palyginti su 37,1 %; p = 0,0015).

Atsitiktinių imčių, dvigubai aklo, daugiacentrio, placebo kontroliuojamo tyrimo (AC-052-364; (EARLY)) metu 185 pacientai, sergantys PSO II funkcinės klasės PAH (vidutinė gydymo pradžioje per 6 minutes nueinama distancija − 435 metrai), 4 savaites dukart per parą vartojo 62,5 mg bozentano, po to 6 mėnesius dukart per parą 125 mg bozentano (n = 93) arba placebo (n = 92). Į tyrimą buvo įtraukti pacientai, kurie anksčiau nuo PAH gydyti nebuvo (n = 156) arba kurie buvo gydyti pastovia sildenafilio doze (n = 29). Pirmaeilės vertinamosios baigtys buvo plaučių kraujagyslių pasipriešinimo (PKP), palyginti su baziniu, procentinis pokytis ir po 6 gydymo mėnesių per 6 minutes nueinamo atstumo pokytis, palyginti su placebo vartojusių pacientų. Toliau lentelėje pateikti iš anksto nustatytos protokolo analizės rezultatai.

PKP = plaučių kraujagyslių pasipriešinimas

Atsižvelgiant į ligos simptomų progresavimą, guldymą į ligoninę dėl PAH ir mirtį, gydymas bozentanu, palyginti su gydymu placebu, buvo susijęs su klinikinės būklės sunkėjimo dažnio sumažėjimu (proporcinis rizikos sumažėjimas buvo 77 %, 95 % PI = 20 – 95 %, p = 0,0014). Gydomąjį poveikį lėmė ligos simptomų progresavimo pagerėjimas. Dėl PAH pasunkėjimo reikėjo guldyti į stacionarą vieną pacientą iš bozentanu gydomų grupės ir tris pacientus iš placebu gydomos grupės. Kiekvienoje grupėje per 6 mėnesių dvigubai aklu būdu atliekamo tyrimo laikotarpį mirė po vieną pacientą, todėl neįmanoma padaryti išvadų dėl išgyvenamumo.

Ilgalaikiai duomenys gauti iš visų 173 pacientų, kurie buvo gydomi bozentanu kontroliuojamos fazės metu ir (arba) gydymas placebu jiems buvo pakeistas gydymu bozentanu EARLY tyrimo atvirosios tęstinės fazės metu. Vidutinė gydymo bozentanu trukmė buvo 3,6 ± 1,8 metų (ne ilgiau nei 6,1 metų); 73 % pacientų buvo gydyti ne trumpiau nei 3 metus, o 62 % ne trumpiau nei 4 metus. Prireikus atvirosios tęstinės fazės metu pacientams buvo galima skirti papildomą PAH gydymą. Daugeliui pacientų buvo diagnozuota idiopatinė arba paveldėta plautinė arterinė hipertenzija (61 %). Iš viso 78 % pacientų liga ir toliau buvo priskiriama II funkcinei klasei pagal PSO klasifikaciją. Šioje bendroje populiacijoje gyvenimo trukmė po 3 ir 4 metų gydymo, apskaičiuota Kaplan-Meier metodu, po gydymo bozentanu buvo atitinkamai 90 % ir 85 %. Tais pačiais laiko momentais 88 % ir 79 % pacientų PAH nepablogėjo (tai nustatyta pagal mirtis dėl visų priežasčių, plaučių transplantaciją, prieširdžių septostomiją bei į veną arba po oda leidžiamų prostanoidų gydymo pradžią). Ankstesnio gydymo placebu dvigubai koduotoje fazėje arba gydymo kitais vaistais pradėjimo atviruoju tęstiniu periodu santykinis poveikis nežinomas.

Atliekant perspektyvinį daugiacentrį randomizuotą dvigubai aklą placebu kontroliuojamą klinikinį tyrimą (AC-052-405 (BREATHE-5)), III PSO funkcinės klasės ir Eisenmenger fiziologijos pacientai, sergantys PAH, susijusia su įgimta širdies liga, 4 savaites vartojo bozentaną 62,5 mg du kartus per parą, po to kitas 12 savaičių 125 mg du kartus per parą (n = 37; 31 iš jų turėjo dvikryptį šuntą, dažniausiai iš dešinės į kairę). Pirminis tikslas buvo parodyti, kad bozentanas nepadidina hipoksemijos. Po 16 savaičių vartojant Bosentan Accord vidutinis įsotinimas deguonimi padidėjo 1,0 % (95 % PI –0,7 %–2,8 %), palyginti su placebu (n = 17 pacientų); tokiu būdu nustatyta, kad bozentanas nepadidina hipoksemijos. Bozentano grupėje žymiai sumažėjo plaučių kraujagyslių pasipriešinimas (ryškiausiai poveikis buvo stebimas pacientų su dvikrypčiu intrakardiniu šuntu pogrupyje). Po 16 savaičių gydymas koreguotas atsižvelgiant į placebą per 6 minutes nueitas atstumas padidėjo 53 metrais (p = 0,0079), tai rodo fizinio pajėgumo pagerėjimą. Dvidešimt šeši pacientai toliau vartojo bozentano 24 savaičių BREATHE-5 tyrimo atvirojoje tęstinėje fazėje (AC-052-409) (vidutinė gydymo trukmė = 24,4 ± 2,0 savaičių) ir, iš esmės, veiksmingumas išliko.

16 pacientų, sergančių PAH, kurių PSO III funkcinė klasė susijusi su ŽIV infekcija, buvo įtraukti į atvirą nepalyginamąjį tyrimą (AC-052-362 (BREATHE-4)). Jo metu pacientai buvo gydomi 62,5 mg bozentano du kartus per parą 4 savaites, po to kitas 12 savaičių 125 mg du kartus per parą. Po 16 savaičių, palyginti su pradiniu lygiu, žymiai pagerėjo fizinis pajėgumas: vidutinis pagerėjimas 6 minučių ėjimo tyrime buvo 91,4 metro pailgėjęs atstumas nuo vidutinių 332,6 metrų tyrimo pradžioje (p < 0,001). Negalima pateikti oficialių išvadų dėl bozentano poveikio priešretrovirusinių vaistų veiksmingumui (žr. 4.4 skyrių).

Nėra tyrimų, įrodančių gydymo bozentanu teigiamą poveikį gyvenimo trukmei. Tačiau visiems 235 pacientams, kurie buvo gydyti bozentanu dviejose pagrindinėse placebu kontroliuotose tyrimuose (AC-052-351 ir AC-052-352) ir (ar) jų dviejuose nekontroliuotuose, atviruose tęsiniuose, ilgą laiką buvo registruojami gyvybiniai parametrai. Vidutinė gydymo bozentanu trukmė buvo 1,9 ± 0,7 metai (min.: 0,1 metų, maks.: 3,3 metai) ir pacientai vidutiniškai buvo stebimi 2,0 ± 0,6 metus. Daugumai pacientų buvo diagnozuota pirminė plautinė hipertenzija (72 %) ir dauguma jų buvo priskirti III PSO funkcinei klasei (84 %). Šioje bendroje populiacijoje gyvenimo trukmė po 1 ir 2 metų gydymo, apskaičiuota Kaplan-Meier metodu, po gydymo bozentanu buvo atitinkamai 93 % ir 84 %. Gyvenimo trukmė buvo trumpesnė tų pacientų, kurie sirgo PAH, išsivysčiusia dėl sisteminės sklerozės. Šie rezultatai galėjo būti paveikti pradėto gydymo su epoprostenoliu 43 iš 235 pacientų.

Tyrimai, atlikti su vaikais, sergančiais plautine arterine hipertenzija

Vienas tyrimas buvo atliktas su vaikais, sergančiais plautine hipertenzija. Bozentanas buvo įvertintas atviro nekontroliuoto klinikinio tyrimo metu 19 pediatrijos pacientams, sergantiems plautine arterine hipertenzija (AC-052-356 (BREATHE-3): 10 pacientų su pirmine plautine hipertenzija ir 9 pacientai, sergantys plautine hipertenzija, susijusia su įgimtomis širdies ligomis). Šie tyrimai pirmiausia buvo planuoti kaip farmakokinetiniai tyrimai (žr. 5.2 skyrių). Pacientai buvo padalinti į tris dozavimo grupes atsižvelgiant į jų svorį (žr. 4.2 skyrių) 12 savaičių bėgyje. Pusė pacientų kiekvienoje grupėje jau buvo gydomi intraveniškai epoprostenoliu, ir epoprostenolio dozė buvo pastovi tyrimų metu. Pacientų amžius 3–15 metų. Tyrimo pradžioje pacientai priklausė II (n = 15 pacientų, 79 %) arba III (n = 4 pacientai, 21 %) PSO funkcinei klasei.

Hemodinamika buvo išmatuota 17 pacientų. Vidutinis širdies indekso padidėjimas palyginti su tyrimo pradžia buvo 0,5 l/min./m2, vidutinis plaučių arterijos spaudimo sumažėjimas buvo 8 mm Hg, o vidutinis PKP buvo 389 din×s/cm-5. Toks hemodinamikos parametrų pagerėjimas nuo pradinių rodmenų buvo panašus ir vartojant epoprostenolio, ir jo nevartojant. Fizinio krūvio testo parametrų pokyčiai 12 savaitę nuo tyrimo pradžios buvo nepastovūs ir nereikšmingi.

Kombinacija su epoprostenoliu

Bozentano ir epoprostenolio derinys buvo tiriamas dviejų tyrimų metu: AC-052-355 (BREATHE-2) ir AC- 052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 buvo, daugiacentris, atsitiktinės atrankos, dvigubai aklas lygiagrečių grupių preparato bozentano tyrimas, palyginti su placebu 33 pacientams su stipria plautine arterine hipertenzija, kuriems buvo kartu skiriamas gydymas epoprostenoliu. AC-052-356 buvo atviras, nekontroliuojamas klinikinis tyrimas; 10 iš 19 pediatrijos pacientų vienu metu buvo gydomi ir bozentanu, ir epoprostenoliu 12 savaičių tyrimo laikotarpiu. Šio derinio saugos profilis nesiskyrė nuo to, kurio buvo tikimasi su kiekvienu komponentu atskirai, o suderintą gydymą gerai toleravo ir vaikai, ir suaugusieji. Šio derinio klinikinė nauda nebuvo nustatyta.

Sisteminė sklerozė su progresuojančia pirštų opalige

Dvejuose atsitiktinių imčių, dvigubai koduotuose, daugiacentriuose, placebu kontroliuotuose klinikiniuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo 122 (tyrimas AC-052-401 (RAPIDS-1)) ir 190 (tyrimas AC-052-331 (RAPIDS-2)) suaugusių pacientų, sergančių sistemine skleroze ir pirštų opalige (progresuojančia pirštų opalige arba jeigu pirštų opaligė buvo pasireiškusi per ankstesnius metus). Tyrime AC-052-331 dalyvavo pacientai, kuriems neseniai pirštų opaligė buvo pasireiškusi bent vieną kartą, o abiejuose tyrimuose 85 % pacientų progresuojančia pirštų opalige sirgo tyrimų pradžioje. Po 4 savaičių gydymo 62,5 mg bozentano doze dukart per parą, šiuose abejuose tyrimuose buvo tiriama 125 mg dukart per parą. Gydymas dvigubai koduotu būdu truko 16 savaičių tyrime AC-052-401 ir 24 savaites tyrime AC-052-331.

Papildomai gydyti sisteminę sklerozę ir pirštų opas buvo leidžiama, jei nuolatinis gydymas truko ne mažiau kaip 1 mėnesį prieš gydymą tiriamuoju vaistu ir dvigubai koduotų tyrimų metu.

Pirminis vertinimo kriterijus abejuose tyrimuose buvo naujų pirštų opų, atsivėrusių nuo tyrimų pradžios, skaičius. Bozentanu gydomiems pacientams terapijos metu atsivėrė mažiau naujų pirštų opų, nei placebą vartojusiems ligoniams. Tyrime AC-052-401, per 16 gydymo savaičių dvigubai koduotu būdu bozentano grupės pacientams išsivystė vidutiniškai 1,4 naujų pirštų opų

palyginti su 2,7 naujų pirštų opų placebo (p = 0.0042). Tyrime AC-052-331, per 24 gydymo savaites dvigubai koduotu būdu naujų opų kiekis buvo atitinkamai 1,9 ir 2,7 (p = 0,0351). Abejuose tyrimuose bozentaną vartojusiems pacientams gydymo metu išsivystė mažiau naujų daugiažidininių pirštų opų ir laikotarpis tarp sekančios naujos pirštų opos išsivystymo buvo ilgesnis, nei placebo grupėje. Bozentano naujų pirštų opų atsivėrimo mažinimo poveikis stipriau pasireiškė pacientams, turintiems daugiažidininių pirštų opų.

Abejose tyrimuose nebuvo stebimas ilgalaikis bozentano poveikis pirštų opų gijimui.

5.2Farmakokinetinės savybės

Bozentano farmakokinetika daugiausiai buvo dokumentuojama sveikiems asmenims. Riboti duomenys apie pacientus parodė, kad bozentano poveikis suaugusiems pacientams, sergantiems plautine arterine hipertenzija, yra maždaug 2 kartus didesnis, nei sveikiems asmenims.

Sveikiems asmenims bozentanas turi nuo dozės ir laiko priklausančią farmakokinetiką. Klirensas ir pasiskirstymo tūris sumažėja, vartojat padidintas intravenines dozes ir padidėja bėgant laikui. Išgėrus, sisteminis poveikis proporcingai padidėja iki 500 mg dozės. Išgėrus didesnes dozes, Cmax ir AUC padidėja mažiau nei proporcingai pagal suvartotą dozę.

Absorbcija

Sveikiems asmenims absoliutus bozentano biologinis prieinamumas yra maždaug 50 % ir maistas jam poveikio neturi. Maksimali koncentracija plazmoje pasiekiama per 3–5 valandas.

Pasiskirstymas

Bozentanas smarkiai jungiasi (> 98 %) su plazmos baltymais, ypač albuminu. Bozentanas neprasiskverbia į eritrocitus.

Sušvirkštus intraveninę 250 mg dozę nustatytas 18 litrų pasiskirstymo tūris (Vss).

Biotransformacija ir eliminacija

Po vienos 250 mg intraveninės dozės klirensas buvo 8,2 l/h. Galutinis pusinės eliminacijos periodas (t1/2) yra 5,4 valandos.

Po keleto dozių bozentano koncentracija plazmoje palaipsniui sumažėja iki 50–65 %, palyginti su koncentracijomis po vienos dozės. Šį sumažėjimą tikriausiai lemia metabolinių kepenų fermentų autoindukcija. Pastovumo būklė pasiekiama per 3–5 dienas.

Bozentanas pašalinamas tulžies ekskrecijos metu, prieš tai kepenyse P450 izofermentų CYP2C9 ir CYP3A4 dėka metabolizuojamas. Mažiau nei 3 % išgertos dozės išskiriama su šlapimu.

Bozentanas suformuoja tris metabolitus ir tik vienas iš jų yra farmakologiškai aktyvus. Šis metabolitas labiausiai išskiriamas nepakitęs per tulžį. Suaugusiems pacientams aktyvaus metabolito poveikis yra didesnis nei sveikiems asmenims. Pacientams, kuriems pasireiškia cholestazė, aktyvaus metabolito poveikis gali būti didesnis.

Bozentanas yra CYP2C9 ir CYP3A4, ir tikriausiai CYP2C19 ir P-glikoproteino induktorius. In vitro, bozentanas slopina tulžies druskų išsiurbimą kepenų ląstelių kultūrose.

In vitro duomenys parodė, kad bozentanas neturėjo jokio ryškesnio slopinančio poveikio patikrintiems CYP izofermentams (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Dėl šios priežasties bozentanas neturėtų didinti šių izofermentų metabolizuojamų vaistinių preparatų koncentracijos plazmoje.

Farmakokinetika specifinėse grupėse

Atsižvelgiant į kiekvieno kintamojo tyrimo rezultatus nepanašu, kad bozentano farmakokinetikai kokios nors įtakos turėtų lytis, kūno svoris, rasė ar amžius suaugusiųjų populiacijoje. Apie poveikį vaikams, jaunesniems, kaip 2 metų, farmakokinetikos duomenų nėra.

Vaikai

Vienos ir dauginių geriamų dozių bozentano plėvele dengtos tabletės formos farmakokinetika buvo tyrinėjama pediatrijos pacientams, sergantiems plautine hipertenzija ir kuriems dozės buvo taikomos priklausomai nuo kūno svorio (žr. 5.1 skyrių, AC-052-356 (BREATHE-3)). Bozentano poveikis su laiku mažėja atitinkamai pagal žinomas bozentano autoindukcijos savybes. Vidutinės bozentano AUC (CV%) reikšmės pediatrijos pacientams, gydomiems su 31,25; 62,5 ar 125 mg dukart per parą, buvo atitinkamai 3496 (49), 5428 (79), ir 6124 (27) ng×h/ml, ir buvo mažesnės nei 8149 (47) ng×h/ml reikšmė, nustatyta suaugusiems pacientams, sergantiems plautine hipertenzija, gaunant Esant stabiliai būsenai sisteminis poveikis pediatrijos pacientams, sveriantiems 10–20 kg, 20–40 kg ir > 40 kg atitinkamai buvo 43 %, 67 % ir 75 %, palyginti su sistematiniu poveikiu suaugusiems.

Antrajame farmakokinetikos tyrime (AC-052-365 (FUTURE 1)) 36 vaikai, kurie sirgo PAH ir kurių amžius 2–11 metų, vartojo 2 ir 4 mg/kg stiprumo disperguojamąsias tabletes dukart per parą. Parametrų proporcingumo dozei nustatyta nebuvo. Pastovioji bozentano koncentracija plazmoje per burną vartojant 2 ir 4 mg/kg dozes buvo panaši. AUCτ buvo 3 577 ng×h/ml, vartojant 2 mg/kg dukart per parą ir 3 371 ng×h/ml, vartojant 4 mg/kg dukart per parą. Vartojant 125 mg dukart per parą palaikomąją dozę, vidutinė bozentano ekspozicija vaikams buvo maždaug dvigubai mažesnė, negu suaugusiesiems, tačiau daugeliu atvejų sutapo su ekspozicija suaugusiesiems. Remiantis tyrimų BREATHE-3 ir FUTURE 1 išvadomis manoma, kad bozentano ekspozicija vaikams stabilizuojasi vartojant mažesnes dozes, negu suaugusiesiems, ir kad vartojant didesnes, nei 2 mg/kg dozes dukart per parą, bozentano ekspozicija vaikų organizme nepadidėja.

Šių išvadų pasekmės toksiniam poveikiui kepenims nežinomos. Lytis ir intraveninio epoprostenolio vartojimas tuo pačiu metu žymaus poveikio bozentano farmakokinetikai neturėjo.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams su nežymiu kepenų nepakankamumu (Child-Pugh klasė A), nebuvo pastebėta jokių atitinkamų farmakokinetikos pokyčių. Stabili bozentano AUC būsena buvo 9 % didesnė, o aktyvaus metabolito Ro 485033 AUC būsena buvo 33 % didesnė pacientams su nežymiu kepenų funkcijos nepakankamumu, nei sveikiems savanoriams.

Vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimo (Child-Pugh B klasė) poveikis bozentano ir jo svarbiausio metabolito Ro 485033 farmakokinetikai buvo ištirtas tyrime, įskaitant 5 pacientus, sergančius plaučių hipertenzija, siejama su vartų venos hipertenzija ir Child-Pugh B klasės kepenų nepakankamumu, ir 3 pacientus, sergančius kitų priežasčių sukelta plaučių arterine hipertenzija ir esant normaliai kepenų funkcijai. Pacientams sirgusiems Child-Pugh B klasės kepenų nepakankamumu, susidarius pusiausvyrinei koncentracijai, bozentano AUC vidurkis (95 % CI) buvo 360 (212–613) ng×h/ml, t. y. 4,7 karto didesnis, o aktyviojo metabolito Ro 485033 AUC vidurkis (95 % CI) buvo 106 (58,4–192) ng×h/ml, t. y. 12,4 karto didesnis negu pacientams, kurių kepenų funkcija normali (bozentano AUC vidurkis [95 % CI]: 76,1 [9,07638] ng×h/ml; Ro 48-5033 AUC vidurkis (95 % CI): [95 % CI] 8,57 [1,28–57,2] ng×h/ml). Nors į tyrimą įtrauktų pacientų skaičius buvo ribotas ir kintamumas buvo aukštas, šie duomenys rodo žymų bozentano ir jo svarbiausio metabolito Ro 485033 ekspozicijos padidėjimą pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (Child-Pugh B klasė).

Bozentano farmakokinetika nebuvo tiriama pacientams, kuriems yra Child-Pugh C klasės kepenų funkcijos sutrikimas. Bozentaną pacientams, kuriems nustatytas vidutinis arba sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, pvz., Child-Pugh B ar C klasė, vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams su sunkiu inkstų nepakankamumu (kreatinino klirensu 15–30 ml/min.), bozentano koncentracija plazmoje sumažėjo maždaug 10 %. Bozentano metabolitų koncentracijos plazmoje šiems pacientams padidėjo maždaug 2 kartus, palyginti su asmenimis, kurių inkstai funkcionuoja normaliai. Pacientams, kuriems pasireiškia inkstų funkcijų pažeidimas, dozės koreguoti nereikia. Konkrečios klinikinės patirties su pacientais, kuriems atliekama dializė, nėra. Atsižvelgiant į fizikines ir chemines savybes ir aukšto laipsnio susijungimą su baltymais, bozentanas neturėtų būti pašalinamas iš kraujotakos žymiu mastu, atliekant dializę (žr. 4.2 skyrių).

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

2 metų kancerogeniškumo tyrimai su pelėmis parodė padidėjusį jungtinį kepenų ląstelių adenomų ir karcinomų dažnį patinėliams, bet ne patelėms, kai koncentracija plazmoje buvo maždaug 2–4 kartus didesnės, palyginti su koncentracijomis plazmoje, reikalingomis gydant žmones. Žiurkes girdant bozentanu 2 metus pasireiškė nedidelis, bet statistiškai reikšmingas skydliaukės folikulinių ląstelių adenomų ir karcinomų jungtinis dažnio padidėjimas patinėliams, bet ne patelėms, kai koncentracija plazmoje buvo maždaug 9–14 kartų didesnė, nei koncentracija plazmoje, gydant žmones. Bozentano genotoksiškumo tyrimai buvo neigiami. Žiurkėms skiriant bozentaną buvo pastebėtas nežymus skydliaukės hormonų pusiausvyros sutrikimas. Tačiau nebuvo įrodyta, kad bozentanas turėtų įtakos žmonių skydliaukės veiklai (tiroksinas, TTH).

Bozentano poveikis mitochondrijų funkcionavimui nežinomas.

Bozentanas pasirodė esąs teratogeninis žiurkėms, kai koncentracija plazmoje yra 1,5 karto didesnė nei koncentracijos plazmoje, gydant žmones. Teratogeninis poveikis, įskaitant galvos, veido ir pagrindinių kraujagyslių įgimtas anomalijas, priklausė nuo dozių. Įgimtų anomalijų struktūros panašumai buvo pastebėti su kitai ET receptorių antagonistais, o ET pelių kritimas parodo klasės efektą. Vaisingo amžiaus moterims reikia laikytis atitinkamų saugumo priemonių (žr. 4.3, 4.4 ir 4.6 skyrius).

Atliekant vyriškos ir moteriškos lyties žiurkių vaisingumo tyrimus, plazmos koncentraciją atitinkamai padidinus 21 ir 43 kartus, koks galėtų būti gydant žmonėms, poveikio spermatozoidų skaičiui, judrumui, gyvybingumui, poravimuisi ar vaisingumui, nepastebėta, taip pat nepasireiškė neigiamas poveikis embriono vystymuisi nei prieš, nei po implantacijos.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys

Kukurūzų krakmolas

Pregelifikuotas kukurūzų krakmolas

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Povidonas

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė

Hipromeliozė

Triacetinas

Talkas

Titano dioksidas (E171)

Geltonasis geležies oksidas (E172)

Raudonasis geležies oksidas (E172)

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Aliuminio-aliuminio lizdinės plokštelės

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

PVC/PE/PVDC-aliuminio lizdinės plokštelės

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Aliuminio-aliuminio lizdinėse plokštelėse ir PVC/PE/PVDC-aliuminio lizdinėse plokštelėse yra 14 plėvele dengtų tablečių.

Bosentan Accord 62,5 mg plėvele dengtos tabletės tiekiamos dėžutėse, kuriose yra 14, 56 arba 112 plėvele dengtų tablečių.

Bosentan Accord 125 mg plėvele dengtos tabletės tiekiamos dėžutėse, kuriose yra 56 arba 112 plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Specialių reikalavimų atliekoms tvarkyti nėra.

7.REGISTRUOTOJAS

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319 Pinner Road

North Harrow, Middlesex

HA1 4HF

Jungtinė Karalystė

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data: 2015 m. rugpjūčio mėn. 6 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

2015 m. rugpjūčio mėn. 6 d.

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje http://www.vvkt.lt

II PRIEDAS

REGISTRACIJOS SĄLYGOS

A.GAMINTOJAS (-AI), ATSAKINGAS (-I) UŽ SERIJŲ IŠLEIDIMĄ

B.TIEKIMO IR VARTOJIMO SĄLYGOS AR APRIBOJIMAI

A.GAMINTOJAS (-AI), ATSAKINGAS (-I) UŽ SERIJŲ IŠLEIDIMĄ

Gamintojo (-ų), atsakingo (-ų) už serijų išleidimą, pavadinimas (-ai) ir adresas (-ai)

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319 Pinner Road

North Harrow, Middlesex

HA1 4HF

Jungtinė Karalystė

arba

Wessling Hungary Kft

Fòti ùt 56.

Budapest, 1047

Vengrija

Su pakuote pateikiamame lapelyje nurodomas gamintojo, atsakingo už konkrečios serijos išleidimą, pavadinimas ir adresas.

B.TIEKIMO IR VARTOJIMO SĄLYGOS AR APRIBOJIMAI

Receptinis vaistinis preparatas.

III PRIEDAS

ŽENKLINIMAS IR PAKUOTĖS LAPELIS

A. ŽENKLINIMAS

INFORMACIJA ANT IŠORINĖS PAKUOTĖS

KARTONO DĖŽUTĖ, KURIOJE YRA 14, 56 IR 112 TABLEČIŲ

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Bosentan Accord 62,5 mg plėvele dengtos tabletės

Bozentanas

2.VEIKLIOJI (-IOS) MEDŽIAGA (-OS) IR JOS (-Ų) KIEKIS (-IAI)

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 62,5 mg bozentano (monohidrato forma).

3.PAGALBINIŲ MEDŽIAGŲ SĄRAŠAS

4. FARMACINĖ FORMA IR KIEKIS PAKUOTĖJE

Plėvele dengta tabletė.

14 plėvele dengtų tablečių

56 plėvele dengtos tabletės

112 plėvele dengtų tablečių

5.VARTOJIMO METODAS IR BŪDAS (-AI)

Vartoti per burną.

Prieš vartojimą perskaitykite pakuotės lapelį.

6.SPECIALUS ĮSPĖJIMAS, KAD VAISTINĮ PREPARATĄ BŪTINA LAIKYTI VAIKAMS NEPASTEBIMOJE IR NEPASIEKIAMOJE VIETOJE

Laikyti vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.

7.KITAS (-I) SPECIALUS (-ŪS) ĮSPĖJIMAS (-AI) (JEI REIKIA)

8.TINKAMUMO LAIKAS

Tinka iki: mm-MMMM

9.SPECIALIOS LAIKYMO SĄLYGOS

Aliuminio-aliuminio lizdinės plokštelės

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

PVC/PE/PVDC- aliuminio lizdinės plokštelės

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

10.SPECIALIOS ATSARGUMO PRIEMONĖS DĖL NESUVARTOTO VAISTINIO PREPARATO AR JO ATLIEKŲ TVARKYMO (JEI REIKIA)

11.REGISTRUOTOJO PAVADINIMAS IR ADRESAS

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319 Pinner Road

North Harrow, Middlesex

HA1 4HF

Jungtinė Karalystė

12.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

N14 – LT/1/15/3780/001

N56 – LT/1/15/3780/002

N112 – LT/1/15/3780/003

13.SERIJOS NUMERIS

Serija

14.PARDAVIMO (IŠDAVIMO) TVARKA

Receptinis vaistinis preparatas.

15.VARTOJIMO INSTRUKCIJA

16.INFORMACIJA BRAILIO RAŠTU

Bosentan Accord 62,5 mg

MINIMALI INFORMACIJA ANT LIZDINIŲ PLOKŠTELIŲ ARBA DVISLUOKSNIŲ JUOSTELIŲ

LIZDINĖ PLOKŠTELĖ (14, 56 IR 112 TABLEČIŲ PAKUOTĖMS)

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Bosentan Accord 62,5 mg plėvele dengtos tabletės

Bozentanas

2. REGISTRUOTOJO PAVADINIMAS

Accord

3. TINKAMUMO LAIKAS

EXP: mm-MMMM

4. SERIJOS NUMERIS

Lot:

5. KITA

INFORMACIJA ANT IŠORINĖS PAKUOTĖS

KARTONO DĖŽUTĖ, KURIOJE YRA 56 IR 112 TABLEČIŲ

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Bosentan Accord 125 mg plėvele dengtos tabletės

Bozentanas

2.VEIKLIOJI (-IOS) MEDŽIAGA (-OS) IR JOS (-Ų) KIEKIS (-IAI)

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 125 mg bozentano (monohidrato forma).

3.PAGALBINIŲ MEDŽIAGŲ SĄRAŠAS

4.FARMACINĖ FORMA IR KIEKIS PAKUOTĖJE

Plėvele dengta tabletė.

56 plėvele dengtos tabletės

112 plėvele dengtų tablečių

5. VARTOJIMO METODAS IR BŪDAS (-AI)

Vartoti per burną.

Prieš vartojimą perskaitykite pakuotės lapelį.

6.SPECIALUS ĮSPĖJIMAS, KAD VAISTINĮ PREPARATĄ BŪTINA LAIKYTI VAIKAMS NEPASTEBIMOJE IR NEPASIEKIAMOJE VIETOJE

Laikyti vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.

7.KITAS (-I) SPECIALUS (-ŪS) ĮSPĖJIMAS (-AI) (JEI REIKIA)

8.TINKAMUMO LAIKAS

Tinka iki: mm-MMMM

9.SPECIALIOS LAIKYMO SĄLYGOS

Aliuminio-aliuminio lizdinės plokštelės

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

PVC/PE/PVDC- aliuminio lizdinės plokštelės

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

10.SPECIALIOS ATSARGUMO PRIEMONĖS DĖL NESUVARTOTO VAISTINIO PREPARATO AR JO ATLIEKŲ TVARKYMO (JEI REIKIA)

11.REGISTRUOTOJO PAVADINIMAS IR ADRESAS

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319 Pinner Road

North Harrow, Middlesex

HA1 4HF

Jungtinė Karalystė

12.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

N14 – LT/1/15/3780/004

N112 – LT/1/15/3780/005

13.SERIJOS NUMERIS

Serija

14.PARDAVIMO (IŠDAVIMO) TVARKA

Receptinis vaistinis preparatas.

15.VARTOJIMO INSTRUKCIJA

16.INFORMACIJA BRAILIO RAŠTU

Bosentan Accord 125 mg

MINIMALI INFORMACIJA ANT LIZDINIŲ PLOKŠTELIŲ ARBA DVISLUOKSNIŲ JUOSTELIŲ

LIZDINĖ PLOKŠTELĖ (56 IR 112 TABLEČIŲ PAKUOTĖMS)

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Bosentan Accord 125 mg plėvele dengtos tabletės

Bozentanas

2.REGISTRUOTOJO PAVADINIMAS

Accord

3.TINKAMUMO LAIKAS

EXP: mm-MMMM

4.SERIJOS NUMERIS

Lot:

5.KITA

B. PAKUOTĖS LAPELIS

Pakuotės lapelis: informacija vartotojui

Bosentan Accord 62,5 mg plėvele dengtos tabletės

Bosentan Accord 125 mg plėvele dengtos tabletės

Bozentanas

Atidžiai perskaitykite visą šį lapelį, prieš pradėdami vartoti vaistą, nes jame pateikiama Jums svarbi informacija.

• Neišmeskite šio lapelio, nes vėl gali prireikti jį perskaityti.
• Jeigu kiltų daugiau klausimų, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.
• Šis vaistas skirtas tik Jums, todėl kitiems žmonėms jo duoti negalima. Vaistas gali jiems pakenkti (net tiems, kurių ligos požymiai yra tokie patys kaip Jūsų).
• Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis (net jeigu jis šiame lapelyje nenurodytas), kreipkitės į gydytoją arba vaistininką. Žr. 4 skyrių.

Apie ką rašoma šiame lapelyje?

• Kas yra Bosentan Accord ir kam jis vartojamas
• Kas žinotina prieš vartojant Bosentan Accord
• Kaip vartoti Bosentan Accord
• Galimas šalutinis poveikis
• Kaip laikyti Bosentan Accord
• Pakuotės turinys ir kita informacija

• Kas yra Bosentan Accord ir kam jis vartojamas

Bosentan Accord tabletėse yra bozentano, kuris blokuoja natūralų hormoną, vadinamą endotelinu-1 (ET-1), kuris sukelia kraujagyslių susiaurėjimą. Bosentan Accord skatina kraujagyslių išsiplėtimą ir jos priskiriamos preparatų, vadinamų endotelino receptorių antagonistais, klasei.

Bosentan Accord vartojamas gydyti:

• Plautinę arterinę hipertenziją (PAH). PAH yra liga, kuriai būdingas smarkus kraujagyslių susiaurėjimas plaučiuose, kuris sukelia aukštą kraujospūdį kraujagyslėse (plaučių arterijose), kuriomis kraujas iš širdies teka į plaučius. Šis spaudimas sumažina deguonies kiekį, kuris patenka į kraują plaučiuose, todėl pasunkėja fizinis aktyvumas. Bosentan Accord išplečia plaučių arterijas, todėl širdžiai lengviau varyti jomis kraują. Taip sumažėja kraujospūdis ir palengvėja simptomai.

Bosentan Accord skiriamas gydyti pacientus, sergančius III klasės plautine arterine hipertenzija (PAH), siekiant pagerinti fizinį pajėgumą (gebėjimą atlikti fizinę veiklą) ir palengvinti simptomus. „Klasė“ rodo ligos sunkumą: „III klasė“ apima ženkliai sumažėjusį fizinį pajėgumą. Šioks toks pagerėjimas taip pat buvo įrodytas pacientams, sergantiems II klasės PAH. „II klasė“ apima nežymiai sumažėjusį fizinį pajėgumą. PAH, kuriai gydyti skiriamas Bosentan Accord, gali būti:

• pirminė (be nustatytos priežasties ar šeiminė);
• sukelta sklerodermijos (dar vadinamos sistemine skleroze – liga, kai yra nenormalus jungiamojo audinio, kuris palaiko odą ir kitus organus, augimas);
• sukelta įgimtų širdies ydų su šuntais (patologiniais kanalais), sukeliančių nenormalų kraujo srautą per širdį ir plaučius.

• Pirštų opos. Pirštų opas (žaizdas rankų ir kojų pirštuose) suaugusiems sergantiems sklerodermija. Vartojant Bosentan Accord naujų opų rankų ir kojų pirštuose atsiranda mažiau.

• Kas žinotina prieš vartojant Bosentan Accord

Bosentan Accord vartoti negalima:

• jeigu yra alergija bozentanui arba bet kuriai pagalbinei šio vaisto medžiagai (jos išvardytos 6 skyriuje);
• jeigu turite problemų su kepenimis (pasiteiraukite gydytojo);
• jeigu esate nėščia arba galite pastoti, nes nesinaudojate patikimomis kontraceptinėmis priemonėmis. Perskaitykite informaciją skyriuose „Kontraceptikai“ ir „Kiti vaistai ir Bosentan Accord“
• jeigu vartojate ciklosporiną A (preparatą, vartojamą po transplantacijos ar gydant psoriazę).

Jeigu abejojate, ar kuri nors iš minėtų būklių Jums tinka, pasikalbėkite su savo gydytoju.

Įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pasitarkite su gydytoju arba vaistininku prieš pradėdami vartoti Bosentan Accord.

Tyrimai, kuriuos atliks Jūsų gydytojas prieš pradėdamas gydymą

• kraujo tyrimą kepenų funkcijai patikrinti;
• kraujo tyrimą patikrinti dėl mažakraujystės (anemijos, t. y., ar netrūksta hemoglobino);
• jeigu esate vaisingo amžiaus moteris, nėštumo testą.

Kai kurių Bosentan Accord vartojančių pacientų kepenų veiklos tyrimų rezultatai buvo neįprasti ir nustatyta mažakraujystė (per mažas hemoglobino kiekis).

Tyrimai, kuriuos atliks Jūsų gydytojas gydymo metu

Gydymo Bosentan Accord metu gydytojas reguliariai skirs atlikti kraujo tyrimus kepenų veiklai ir hemoglobino kiekiui patikrinti.

Daugiau informacijos apie šiuos tyrimus žr. paciento įspėjamojoje kortelėje (ji yra Bosentan Accord pakuotės viduje). Vartojant Bosentan Accord labai svarbu reguliariai atlikti šiuos kraujo tyrimus. Paciento įspėjamojoje kortelėje siūlome užsirašyti naujausio tyrimo datą ir kito tyrimo datą (kada reikės atlikti kitą tyrimą, klauskite gydytojo); taip galėsite lengviau prisiminti, kada reikia atlikti tyrimą.

Kepenų veiklos kraujo tyrimas

Šie tyrimai bus atliekami kas mėnesį per visą gydymo Bosentan Accord laikotarpį. Padidinus dozę, papildomas tyrimas bus atliekamas po 2 savaičių.

Kraujo tyrimai dėl mažakraujystės (anemijos)

Šie tyrimai bus atliekami pirmuosius 4 gydymo mėnesius, po to kas 3 mėnesius, nes Bosentan Accord vartojantiems pacientams gali išsivystyti mažakraujystė.

Jeigu tyrimo rezultatai neatitinka normos, gydytojas gali nuspręsti sumažinti vaisto dozę arba nutraukti gydymą

Bosentan Accord ir atlikti tolesnius tyrimus priežasčiai nustatyti.

Vaikams ir paaugliams

Atlikta nedaug klinikinių tyrimų vaikams, jaunesniems kaip 2 metų ir sergantiems plautine arterine hipertenzija. Bosentan Accord nerekomenduojamas vaikams, sergantiems sistemine skleroze ir progresuojančia pirštų opalige. Prašome taip pat žiūrėti 3 skyrių Kaip vartoti Bosentan Accord

Kiti vaistai ir Bosentan Accord

Jeigu vartojate ar neseniai vartojote kitų vaistų arba dėl to nesate tikri, apie tai pasakykite gydytojui arba vaistininkui. Ypač svarbu pasakyti gydytojui, jei kartu vartojate:

• ciklosporiną A (vaistą, vartojamą po transplantacijos ar gydant psoriazę), kurį draudžiama vartoti kartu su Bosentan Accord;
• sirolimuzą ar takrolimuzą (vaistus, vartojamus po transplantacijos), nes rekomenduojama jų vartoti kartu su Bosentan Accord;
• glibenklamidą (cukriniam diabetui gydyti), rifampiciną (tuberkuliozei gydyti) ar flukonazolą (grybelinėms infekcijoms gydyti), nevirapiną (ŽIV infekcijai gydyti), nes nerekomenduojama šių vaistų vartoti kartu su Bosentan Accord;
• kitų vaistų ŽIV infekcijai gydyti, kuriems gali reikėti specialaus stebėjimo, vartojant kartu su Bosentan Accord;
• hormoninių kontraceptikų (nes gydantis Bosentan Accord jie nėra veiksmingi vartojant kaip vienintelį kontracepcijos metodą). Bosentan Accord tablečių pakuotėje Jūs rasite paciento įspėjamąją kortelę, kurią turite įdėmiai perskaityti. Jūsų gydytojas ir (arba) ginekologas parinks Jums tinkamą kontracepcijos metodą.

Vairavimas ir mechanizmų valdymas

Bosentan Accord neveikia arba veikia nereikšmingai gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus. Vis dėlto Bosentan Accord gali sukelti hipotenziją (sumažinti jūsų kraujospūdį), dėl to gali pasireikšti svaigulys ir suprastėti gebėjimas vairuoti bei valdyti mechanizmus. Taigi, jeigu jaučiatės apsvaigęs vartodamas Bosentan Accord, nevairuokite ir nesinaudokite mechanizmais.

Vaisingo amžiaus moterys

NEVARTOKITE Bosentan Accord, jeigu esate nėščia arba planuojate pastoti.

Nėštumo testai

Bosentan Accord gali pakenkti negimusiam kūdikiui, jeigu moteris pastoja prieš gydymo pradžią arba gydymo metu. Jeigu esate vaisingo amžiaus moteris, gydytojas paprašys atlikti nėštumo testą prieš pradedant gydymą Bosentan Accord ir reguliariai Bosentan Accord vartojimo metu.

Kontraceptikai

Jeigu yra galimybė pastoti, Bosentan Accord vartojimo laikotarpiu naudokite patikimos formos pastojimo kontrolės priemones (kontraceptikus). Gydytojas arba ginekologas patars, kokios kontracepcijos priemonės yra patikimos vartojant Bosentan Accord. Kadangi vartojant Bosentan Accord hormoninės kontracepcijos priemonės (pvz., geriamosios, švirkščiamosios, implantuojamosios arba pleistrai) gali tapti neveiksmingos, vien tik šis metodas nėra patikimas. Todėl, jeigu vartojate arba naudojate hormoninius kontraceptikus, turite kartu naudoti ir barjerines apsaugos priemones (pvz., prezervatyvus moterims, diafragmas, kontraceptinę kempinę arba Jūsų partneris turi naudoti prezervatyvą). Bosentan Accord tablečių pakuotėje rasite paciento priminimo kortelę. Būtinai užpildykite šią kortelę ir atsineškite ją kito vizito pas gydytoją metu, kad gydytojas arba ginekologas galėtų įvertinti, ar Jums reikia naudoti papildomą arba alternatyvų kontracepcijos metodą. Jeigu esate vaisingo amžiaus, gydantis preparatu Bosentan Accord rekomenduojama kas mėnesį atlikti nėštumo testą.

Nedelsdama praneškite gydytojui, jeigu pastojote Bosentan Accord vartojimo laikotarpiu arba planuojate pastoti netolimoje ateityje.

Žindymas

Nedelsdama pasakykite gydytojui, jeigu žindote kūdikį. Jeigu Jums skiriama vaisto Bosentan Accord, patartina nemaitinti krūtimi, nes nežinoma, ar šio vaisto patenka į motinos pieną.

Vaisingumas

Vaisingumo tyrimų su gyvūnais metu nenustatyta jokio poveikio spermos rodikliams ar vaisingumui.

3.Kaip vartoti Bosentan Accord

Gydymą vartojant Bosentan Accord gali pradėti ir stebėti tik gydytojas, turintis patirties gydant plautinę arterinę hipertenziją ar sisteminę sklerozę. Visada vartokite šį vaistą tiksliai kaip nurodė gydytojas. Jeigu abejojate, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.

Bosentan Accord vartojimas su maistu ir gėrimais

Bosentan Accord galima vartoti su maistu arba be jo.

Rekomenduojama dozė

Suaugusiems

Suaugusiesiems paprastai pirmąsias 4 savaites skiriamos 62,5 mg tabletės dukart per parą (ryte ir vakare), po to gydytojas gali patarti vartoti 125 mg tabletes dukart per parą; tai priklauso nuo Jūsų organizmo reakcijos į Bosentan Accord.

Vartojimas vaikams ir paaugliams

Dozavimo rekomendacijos taikomos tik vaikams, sergantiems plautine arterine hipertenzija. 2 metų ir vyresniems vaikams gydymo pradžioje paprastai skiriama 2 mg vienam kūno masės kilogramui dozė dukart per parą (ryte ir vakare). Gydytojas nurodys, kokią dozę turite vartoti.

Žinokite, kad bozentanas yra tiekiamos ir kitokiomis formomis, kurias vartojant vaikams ir pacientams, kurių kūno svoris mažas ar kuriems sunku praryti plėvele dengtas tabletes, vaistą dozuoti tinkamai gali būti paprasčiau.

Jei Jums atrodo, kad Bosentan Accord poveikis yra per stiprus arba per silpnas, pasitarkite su gydytoju, kad išsiaiškintumėte, ar dozę reikia keisti.

Kaip vartoti Bosentan Accord

Tabletes reikia vartoti ryte ir vakare, užgeriant vandeniu. Tabletes galima vartoti su maistu arba be jo.

Ką daryti pavartojus per didelę Bosentan Accord dozę?

Jei išgėrėte daugiau tablečių, nei Jums buvo pasakyta, nedelsdami kreipkitės į gydytoją.

Pamiršus pavartoti Bosentan Accord

Jei pamiršote išgerti Bosentan Accord tabletę, ją išgerkite iš karto, kai prisiminsite, tada tabletes vartokite įprastu laiku. Negalima vartoti dvigubos dozės norint kompensuoti praleistą dozę.

Pamiršus pavartoti Bosentan Accord

Staiga nutraukus gydymą Bosentan Accord simptomai gali pablogėti. Vaisto Bosentan Accord vartoti nenustokite, jei taip neliepia gydytojas. Gydytojas gali liepti sumažinti dozę kelias dienas prieš visiškai nutraukiant vaisto vartojimą.

Jeigu kiltų daugiau klausimų dėl šio vaisto vartojimo, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.

4.Galimas šalutinis poveikis

Šis vaistas, kaip ir visi kiti, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms.

Vartojant Bosentan Accord sunkiausias šalutinis poveikis:

• nenormali kepenų veikla, kuri gali pasireikšti daugiau nei vienam iš 10 žmonių;
• anemija (mažakraujystė), kuri gali pasireikšti 1 iš 10 žmonių. Sergant anemija kartais gali reikėti perpilti kraują.

Gydymo Bosentan Accord metu bus stebimos Jūsų kepenų ir kraujo reikšmės (žr. 2 skyrių). Svarbu, kad atliktumėte šiuos tyrimus, kaip nurodė gydytojas.

Kepenų veiklos sutrikimo požymiai yra šie:

• pykinimas (noras vemti);
• vėmimas;
• karščiavimas (aukšta temperatūra);
• skrandžio (pilvo) skausmas;
• gelta (pageltusi oda arba akių baltymai);
• patamsėjęs šlapimas;
• odos niežėjimas;
• letargija arba nuovargis (neįprastas nuvargimo arba išsekimo jausmas);
• į gripą panašus sindromas (sąnarių ir raumenų skausmas su karščiavimu).

Jeigu pastebite kuriuos nors iš šių simptomų, nedelsdami pasakykite gydytojui.

Kiti Bosentan Accord šalutiniai poveikiai:

Labai dažnas (gali pasireikšti daugiau nei 1 iš 10 žmonių):

• galvos skausmas;
• edema (kojų ir kulkšnių tinimas arba kiti skysčių susilaikymo požymiai).

Dažni (gali pasireikšti ne daugiau nei vienam iš 10 žmonių):

• raudonis ar odos paraudimas;
• padidėjusio jautrumo reakcijos (įskaitant odos uždegimą, niežėjimą ir bėrimą;
• gastroezofaginio refliukso liga (rūgštaus turinio iš skrandžio atpylimas);
• viduriavimas
• sinkopė (apalpimas);
• palpitacijos (pagreitėjęs arba nereguliarus širdies ritmas);
• žemas kraujospūdis.

Nedažni (gali pasireikšti ne daugiau nei vienam iš 100 žmonių):

• trombocitopenija (kraujo plokštelių kiekio kraujyje trūkumas);
• neutropenija / leukopenija (baltųjų kraujo kūnelių trūkumas);
• padidėjęs kepenų fermentų kiekis su hepatitu (kepenų uždegimu) ir (arba) gelta (odos ir akių baltymų pageltimas).

Reti (gali pasireikšti ne daugiau nei vienam iš 1000 žmonių):

• Anafilaksija (bendroji alerginė reakcija), angioneurozinė edema (tinimas, dažniausia aplink akis, lūpas arba gerklės tinimas);
• Kepenų cirozė (randėjimas), kepenų nepakankamumas (sunkus kepenų veiklos sutrikimas).

Šalutinis poveikis, kuris gali pasireikšti vaikams ir paaugliams

Šalutinis poveikis, kuris buvo pastebėtas vaikams, gydytiems vaistu Bosentan Accord, yra toks pat kaip ir suaugusiesiems.

Pranešimas apie šalutinį poveikį

www.vvkt.ltJeigu pasireiškė šalutinis poveikis, įskaitant šiame lapelyje nenurodytą, pasakykite gydytojuiarbavaistininkui. Apie šalutinį poveikį taip pat galite pranešti tiesiogiai, užpildę interneto svetainėje esančią formą, ir pateikti ją vienu iš šių būdų: raštu adresu (Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos), Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius; nemokamu fakso numeriu (8 800) 20 131; telefonu (8 6) 143 35 34; el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt, per Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos interneto svetainę (adresu http://www.vvkt.lt). Pranešdami apie šalutinį poveikį galite mums padėti gauti daugiau informacijos apie šio vaisto saugumą.

• Kaip laikyti Bosentan Accord

Šį vaistą laikykite vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.

Ant dėžutės ir lizdinės plokštelės po „Tinka iki“ arba „EXP“ nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, šio vaisto vartoti negalima. Vaistas tinkamas vartoti iki paskutinės nurodyto mėnesio dienos.

Aliuminio-aliuminio lizdinės plokštelės

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

PVC/PE/PVDC-aliuminio lizdinės plokštelės

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

• • • • • • • • • • • • • Vaistų negalima išmesti į kanalizaciją arba su buitinėmis atliekomis. Kaip išmesti nereikalingus vaistus, klauskite vaistininko. Šios priemonės padės apsaugoti aplinką.

• Pakuotės turinys ir kita informacija

Bosentan Accord sudėtis

• Bosentan Accord 62,5 mg plėvele dengtos tabletės: veiklioji medžiaga yra bozentanas, monohidrato pavidalu. Kiekvienoje tabletėje yra 62,5 mg bozentano (monohidrato forma).
• Bosentan Accord 125 mg plėvele dengtos tabletės: veiklioji medžiaga yra bozentanas, monohidrato pavidalu. Kiekvienoje tabletėje yra 125 mg bozentano (monohidrato forma).

• Pagalbinės tabletės branduolio medžiagos yra kukurūzų krakmolas, pregelifikuotas kukurūzų krakmolas, karboksimetilkrakmolo A natrio druska, povidonas ir magnio stearatas. Tabletės plėvelėje yra hipromeliozės, triacetino, talko, titano dioksido (E171), geltonojo geležies oksido (E172) ir raudonojo geležies oksido (E172).

Bosentan Accord išvaizda ir kiekis pakuotėje

Bosentan Accord 62,5 mg plėvele dengtos tabletės yra šviesiai oranžinės, apvalios, maždaug 6,20 mm skersmens, abipus išgaubtos, plėvele dengtos tabletės, kurių vienoje pusėje įspausta „IB1“, kita pusė lygi.

Bosentan Accord 125 mg plėvele dengtos tabletės yra šviesiai oranžinės, ovalios, maždaug 11,00 mm ilgio ir 5,00 mm pločio, abipus išgaubtos, plėvele dengtos tabletės, kurių vienoje pusėje įspausta „IB2“, kita pusė lygi.

Bosentan Accord 62,5 mg plėvele dengtos tabletės yra supakuotos aliuminio-aliuminio lizdinėse plokštelėse ir PVC/PE/PVDC/aliuminio lizdinėse plokštelėse po 14 plėvele dengtų tablečių. Dėžutėje yra 14, 56 ar 112 plėvele dengtų tablečių.

Bosentan Accord 125 mg plėvele dengtos tabletės yra supakuotos aliuminio-aliuminio lizdinėse plokštelėse ir PVC/PE/PVDC/aliuminio lizdinėse plokštelėse po 14 plėvele dengtų tablečių. Dėžutėje yra 56 ar 112 plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

Registruotojas ir gamintojas

Registruotojas

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319 Pinner Road

North Harrow, Middlesex

HA1 4HF

Jungtinė Karalystė

Gamintojas

Accord Healthcare Limited

Sage house, 319 Pinner Road

North Harrow, Middlesex

HA1 4HF

Jungtinė karalystė

arba

Wessling Hungary Kft

Fòti ùt 56.

Budapest, 1047

Vengrija

• • • • • • • • • • • • • Šis vaistas EEE valstybėse narėse registruotas tokiais pavadinimais:

• • • • • • • • • • • • • Šis pakuotės lapelis paskutinį kartą peržiūrėtas 2015-08-06
                        • http://www.vvkt.lt/Išsami informacija apie šį vaistą pateikiama Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje

                        PACIENTO ĮSPĖJAMOJI KORTELĖ
                        (Priekinis viršelis) Svarbūs su saugumu susiję priminimai pacientams, vartojantiemsBosentan Accord (bozentano) Šioje kortelėje yra svarbi informacija apie vaistą Bosentan Accord. Prieš pradėdami gydytis Bosentan Accord, prašome įdėmiai perskaityti šią kortelę. Jūsų vardas: ______________________________ Vaistą išrašęs gydytojas: ______________________________ Jei turite klausimų dėl preparato Bosentan Accord, klauskite gydytojo. Accord Healthcare Ltd	(Galinis viršelis) Kontracepcija Ar šiuo metu vartojate kontraceptikus? TaipNe Jei taip, parašykite jų pavadinimus toliau: _______________________________________________________ ________________________________________________________ Kito vizito pas savo gydytoją ar ginekologą metu šią kortelę turėkite su savimi ir jis (ji) Jums patars, ar Jums reikia naudotis papildomomis arba alternatyviomis kontracepcijos priemonėmis.
                        (Vidinė dalis 1) Jeigu esate vaisingo amžiaus moteris, įdėmiai perskaitykite šį puslapį Nėštumas Bosentan Accord gali pakenkti vaisiaus vystymuisi. Dėl šios priežasties, jei esate nėščia, Bosentan Accordvartoti negalite, be to, gydymo Bosentan Accord laikotarpiu turite nepastoti. Dar daugiau, jeigu Jūs sergate plautine hipertenzija, nėštumas gali labai pasunkinti Jūsų ligos simptomus. Jei įtariate, kad galite būti nėščia, pasakykite savo gydytojui arba ginekologui. Kontracepcija Hormoninės kontracepcijos metodai, tokie kaip geriamieji kontraceptikai arba kontraceptinės tabletės, hormonų injekcijos, implantai ar kontraceptiniai pleistrai, vaistą Bosentan Accord vartojančių moterų patikimai nuo nėštumo neapsaugo. Papildomai prie hormoninės kontracepcijos Jūs turite vartoti barjerines kontraceptines priemones, tokias kaip prezervatyvą, diafragmą ar makšties kempinę. Būtinai aptarkite visus Jums rūpimus klausimus su savo gydytoju arba savo ginekologu. Užpildykite kitoje šios kortelės pusėje esančius klausimus ir kitą kartą atsineškite ją pas savo gydytoją ar ginekologą. Prieš pradėdama gydytis vaistu Bosentan Accord ir kiekvieną gydymo mėnesį Jūs turite atlikti nėštumo testą, netgi tuo atveju, jeigu manote nesanti nėščia. Pirmojo kas mėnesį atliekamo testo data: ______________________________	(Vidinė dalis 2) Kepenų veiklą rodantis kraujo tyrimas Kai kurių vaistą Bosentan Accord vartojančių pacientų kepenų veiklos tyrimas parodė nukrypimus nuo normos. Gydymosi vaistu Bosentan Accord metu Jūsų gydytojas, norėdamas patikrinti kepenų veiklą, paskirs Jums reguliarius kraujo tyrimus. Nepamirškite kas mėnesį atlikti Jums paskirto kepenų veiklą rodančio kraujo tyrimo. Padidinus dozę, po 2 savaičių bus atliekamas papildomas tyrimas Pirmojo kas mėnesį atliekamo testo data: ______________________________ Kas mėnesį atliekamų kepenų veiklą rodančių kraujo tyrimų tvarkaraštis SausisGegužėRugsėjis Vasaris BirželisSpalis KovasLiepaLapkritis BalandisRugpjūtisGruodis