Lopinavir/Ritonavir Sandoz

Lopinaviras+Ritonaviras, 200mg+50mg, plėvele dengtos tabletės

Vartojimas: vartoti per burną
Registratorius: Sandoz d.d., Slovėnija
Receptinis: Receptinis

Sudedamosios medžiagos: Lopinaviras+Ritonaviras

I PRIEDAS

PREPARATO CHARAKTERISTIKŲ SANTRAUKA

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Lopinavir/Ritonavir Sandoz 200 mg/50 mg plėvele dengtos tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 200 mg lopinaviro ir 50 mg ritonaviro.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė (tabletė).

Lopinavir/Ritonavir Sandoz tabletės yra geltonos, ovalios, abipus išgaubtos plėvele dengtos tabletės (19,00 x 10,20 mm) su įspaudu „H“ vienoje pusėje ir „L3“ kitoje pusėje.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Lopinavir/Ritonavir Sandoz yra skirtas derinyje su kitais antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais žmogaus imunodeficito virusu (ŽIV-1) infekuotiems suaugusiesiems, paaugliams ir vyresniems kaip 2 metų vaikams gydyti.

Pasirinkimas gydyti Lopinavir/Ritonavir Sandoz ŽIV-1 infekuotus ir proteazės inhibitoriais gydytus pacientus turi būti pagrįstas individualiu viruso atsparumo tyrimu ir paciento gydymo anamneze (žr. 4.4 ir 5.1) skyrius.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Lopinavir/Ritonavir Sandoz turi skirti gydytojas, turintis ŽIV infekcijos gydymo patirties. Lopinavir/Ritonavir Sandoz tabletes reikia nuryti sveikas, jų negalima kramtyti, laužyti ar traiškyti.

Dozavimas

Suaugusiesiems ir paaugliams. Rekomenduojama standartinė Lopinavir/Ritonavir Sandoz tablečių dozė yra 400/100mg (dvi 200/50 mg tabletės) du kartus per parą valgant arba ne valgio metu. Suaugusiems pacientams, tais atvejais, kur laikoma, kad pacientui gydyti reikalinga vaistinio preparato vartoti kartą per parą, galima skirti Lopinavir/Ritonavir Sandoz 800/200mg (keturias 200/50mg tabletes) kartą per parą valgant ar ne valgio metu. Vieną kartą per parą vartojama dozė turi būti skiriama tik tiems suaugusiems pacientams, kuriems yra labai mažai su proteazės inhibitoriais (PI) susijusių mutacijų (t.y. mažiau kaip 3 mutacijos iš eilės klinikinio tyrimo metu, informacija apie populiaciją pilnai pateikiama 5.1 skyriuje). Taip pat visada reikia atsižvelgti į virusologinio slopinimo mažesnio išlaikymo (žr. 5.1 skyrių) ir didesnės viduriavimo tikimybės (žr. 4.8 skyrių) riziką, lyginant su rekomenduojamu standartiniu dozavimu du kartus per parą. Pacientams, kuriems sunku ryti, tinka lopinaviro / ritonaviro derinio geriamieji tirpalai.

Vaikams (2 metų amžiaus ir vyresniems): suaugusiesiems skirtą Lopinavir/Ritonavir Sandoz tablečių dozę (400/100 mg du kartus per parą) gali vartoti vaikai, sveriantys 40 kg ir daugiau arba vaikai, kurių kūno paviršiaus plotas (KPP)* yra didesnis už 1,4 m2. Apie dozavimą vaikams, kurie sveria mažiau, kaip 40 kg arba kurių KPP yra 0,5-1,4 m2, bet kurie pajėgia nuryti tabletes, žiūrėkite žemiau esančias dozavimo rekomendacijų lenteles. Vaikams, kurie nepajėgia nuryti tablečių, tinka kitos dozavimo formos. Lopinavir/Ritonavir Sandoz skyrimas kartą per parą vaikų populiacijos pacientams netirtas.

*Kūno paviršiaus plotą galima apskaičiuoti pagal šią formulę:

KPP (m2) = √ (ūgis (cm) × kūno svoris (kg) / 3600)

Jaunesniems kaip 2 metų vaikams: Lopinavir/Ritonavir Sandoz saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 2 metų vaikams dar neištirti. Turimi duomenys pateikiami 5.2 skyriuje, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Kartu vartojami vaistai: efavirenzas ar nevirapinas

Žemiau lentelėje pateiktos lopinaviro / ritonaviro derinio tablečių dozavimo rekomendacijos pagal KPP vaikams, jeigu minėtų tablečių vartojama kartu su efavirenzu ar nevirapinu.

Kūno paviršiaus plotas (m2)	Rekomenduojama lopinaviro/ritonaviro dozė (mg) du kartus per parą.*
nuo ≥ 0,5 iki < 0,8	200/50 mg
nuo ≥ 0,8 iki < 1,2	300/75 mg†
nuo ≥ 1,2 iki < 1,4	400/100 mg
≥ 1.4	500/125 mg†

* Lopinavir/Ritonavir Sandoz tablečių negalima kramtyti, laužyti ir traiškyti.

† Kadangi Lopinavir/Ritonavir Sandoz tablečių laužyti negalima, tokią dozę pasiekti šiuo vaistiniu preparatu neįmanoma.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

ŽIV – infekuotiems pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, buvo pastebėta apytikriai 30 % didesnė lopinaviro ekspozicija, kuri, tikėtina, nėra kliniškai reikšminga (žr. 5.2 skyrių). Nėra duomenų apie pacientus, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas. Lopinavir/Ritonavir Sandoz šiems pacientams turi būti neskiriamas (žr. 4.3 skyrių).

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Kadangi lopinaviro ir ritonaviro inkstų klirensas yra nereikšmingas, jų koncentracijos padidėjimo pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi, kraujo plazmoje nesitikima. Kadangi lopinaviras ir ritonaviras yra labai surišti su baltymu, jų reikšmingas pašalinimas peritonine ar hemodialize yra neįtikėtinas.

Nėštumas ir pogimdyminis laikotarpis

• Nėštumo ir pogimdyminiu laikotarpiu lopinaviro / ritonaviro derinio dozės koregavimas nereikalingas.
• Kadangi trūksta farmakokinetikos ir klinikinių duomenų, nėščioms moterims lopinaviro / ritonaviro derinio vartoti kartą per parą nerekomenduojama.

Vartojimo metodas

Lopinavir/Ritonavir Sandoz tabletės vartojamos per burną ir turi būti nuryjamos sveikos, jų kramtyti, laužyti ar traiškyti negalima. Lopinavir/Ritonavir Sandoz tabletės gali būti geriamos valgant arba nevalgius.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliosioms medžiagoms arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Sunkus kepenų nepakankamumas.

Lopinavir/Ritonavir Sandoz sudėtyje yra lopinaviro ir ritonaviro, kurie abu yra P450 CYP3A izoformos inhibitoriai. Lopinavir/Ritonavir Sandoz negalima vartoti kartu su vaistiniais preparatais, kurie dėl klirenso yra labai priklausomi nuo CYP3A ir kuriems koncentracijų plazmoje padidėjimas yra susijęs su sunkiais ir/arba gyvybei gresiančiais reiškiniais. Šie vaistiniai preparatai išvardyti toliau.

Vaistinio preparato klasė	Vaistinio preparato pavadinimas klasėje	Logiškas išaiškinimas
Alfa1 adrenoreceptorių blokatoriai	Alfuzozinas	Padidėjusi alfuzozino koncentracija plazmoje gali sukelti sunkią hipotenziją. Kartu skirti alfuzozino negalima (žr. 4.5 skyrių)
Antiaritminiai vaistiniai preparatai	Amjodaronas	Plazmoje padidėja amjodarono koncentracija. Tuo būdu padidėja aritmijų ar kitų sunkių nepageidaujamų reakcijų rizika
Antibiotikai	Fuzido rūgštis	Plazmoje padidėja fuzido rūgšties koncentracijos. Negalima kartu skirti fuzido rūgšties esant odos infekcijoms (žr. 4.5 skyrių).
Antihistamininiai vaistiniai preparatai	Astemizolas, terfenadinas	Plazmoje padidėja astemizolo ir terfenadino koncentracijos. Tuo būdu nuo šių veikliųjų medžiagų padidėja sunkių aritmijų rizika.
Antipsichoziniai vaistiniai preparatai / neuroleptikai	Pimozidas	Plazmoje padidėja pimozido koncentracija. Tuo būdu nuo šios medžiagos padidėja sunkių kraujodaros sutrikimų ar kitų sunkių nepageidaujamų reiškinių rizika
	Kvetiapinas	Padidėja kvetiapino koncentracijos plazmoje, kas gali sukelti komą. Vartoti kartu su kvetiapinu draudžiama (žr. 4.5 skyrių).
Skalsių alkaloidai	Dihidroergotaminas, ergonovinas, ergotaminas, metilergonovinas	Skalsių alkaloidų darinių koncentracijų padidėjimas plazmoje gali sukelti ūminį toksinį skalsių poveikį, įskaitant kraujagyslių spazmą ir išemiją.
Virškinimo trakto judrumą veikiančios medžiagos	Cisapridas	Plazmoje padidėja cisaprido koncentracijos. Tuo būdu padidėja sunkių aritmijų rizika
HMG-KoA reduktazės inhibitoriai	Lovastatinas, simvastatinas	Plazmoje padidėja lovastatino ir simvastatino koncentracijos. Tuo būdu padidėja miopatijos, įskaitant rabdomiolizę, rizika (žr. 4.5 skyrių)
Fosfodiesterazės (PDE5) inhibitoriai	Avanafilis	Padidėja avanafilio koncentracijos plazmoje (žr. 4.4 ir 4.5 skyrių).
	Sildenafilis	Negalima kartu skirti tiktai gydant plautinę arterinę hipertenziją (PAH). Padidėja sildenafilio koncentracijos plazmoje. Tuo būdu padidėja su juo susijusių nepageidaujamų reiškinių (įskaitant hipotenziją ir apalpimą) galimybė. Žr. 4.4 skyrių ir 4.5 skyrių dėl sildenafilio vartojimo kartu pacientams, kuriems yra erekcijos sutrikimų
	Vardenafilis	Padidėja vardenafilio koncentracijos plazmoje (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).
Raminamieji / migdomieji vaistiniai preparatai	Per burną vartojami midazolamas, triazolamas	Padidėja per burną vartojamų midazolamo ir triazolamo koncentracijos plazmoje. Tuo būdu nuo šių medžiagų padidėja kraštutinio raminamojo poveikio ir kvėpavimo slopinimo rizika. Apie atsargumą midazolamo vartojant parenteraliai žr. 4.5 skyrių.
Lopinaviro / ritonaviro vaistinio preparato lygis sumažėja
Vaistažolių preparatai	Jonažolės	Vaistažolių preparatai, kuriuose yra jonažolių (Hypericum perforatum), dėl lopinaviro ir ritonaviro koncentracijų plazmoje ir klinikinio poveikio sumažėjimo rizikos (žr. 4.5 skyrių)

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pacientai, kartu sergantys ir kitomis ligomis

Kepenų pakenkimas. Lopinaviro / ritonaviro derinio saugumas ir veiksmingumas pacientams, kuriems yra reikšmingas pagrindinis kepenų sutrikimas, nenustatytas. Lopinavir/Ritonavir Sandoz negalima skirti, kai yra sunkus kepenų funkcijos pakenkimas (žr. 4.3 skyrių). Sergantiems lėtiniu hepatitu B ar C pacientams, kuriems taikomas sudėtinis antiretrovirusinis gydymas, yra padidėjusi sunkių ir galimai mirtinų nepageidaujamų kepenų reakcijų rizika. Kai kartu skiriamas antivirusinis hepatito B ar C gydymas, žr. aktualią produkto informaciją apie šiuos vaistinius preparatus.

Pacientams, kuriems iš anksčiau yra kepenų funkcijos sutrikimas, įskaitant lėtinį hepatitą, taikant sudėtinį antiretrovirusinį gydymą dažniau sutrinka kepenų funkcija, todėl juos reikia stebėti pagal standartinius reikalavimus. Jeigu tokiems pacientams yra kepenų ligos pablogėjimo požymių, turi būti apsvarstyta, ar nereikia pertraukti arba nutraukti gydymą.

Buvo gauta pranešimų, jog ŽIV-1 monoinfekuotiems pacientams ir pacientams, kuriems po buvusios ekspozicijos pradedamas profilaktinis gydymas lopinaviro / ritonaviro deriniu kartu kitais antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais, ne anksčiau kaip po 7 parų padidėjo transaminazių aktyvumas kartu su bilirubino kiekio padidėjimu arba be jo. Kai kuriais atvejais kepenų funkcijos sutrikimas buvo sunkus.

Prieš pradedant gydymą lopinaviro / ritonaviro deriniu turi būti atlikti reikiami laboratoriniai tyrimai ir gydymo metu turi būti vykdomas atidus stebėjimas.

Inkstų pakenkimas. Kadangi lopinaviro ir ritonaviro inkstų klirensas yra nereikšmingas, nesitikima, kad pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos pakenkimas, padidės šių vaistinių preparatų koncentracija plazmoje. Kadangi lopinaviras ir ritonaviras yra labai surišti su baltymu, jų reikšmingas pašalinimas peritonine ar hemodialize yra neįtikėtinas.

Hemofilija. Yra pranešimų apie padidėjusį kraujavimą, taip pat savaimines odos kraujosruvas ir kraujavimą į sąnarius pacientams, kuriems yra A bei B tipo hemofilija, gydytiems proteazės inhibitoriais. Kai kuriems iš jų buvo papildomai skiriamas VIII faktorius. Daugiau kaip pusei šių asmenų buvo tęsiamas ar atnaujintas nutrauktas gydymas proteazės inhibitoriais. Nustatytas priežastinis ryšys, nors veikimo mechanizmas neišaiškintas. Todėl hemofilija sergantys pacientai turi būti informuoti apie didesnę kraujavimo galimybę.

Padidėjęs lipidų kiekis

Gydymas Lopinavir/Ritonavir Sandoz sukėlė bendrojo cholesterolio ir trigliceridų koncentracijos padidėjimą, kuris retkarčiais buvo ženklus. Prieš pradedant gydymą Lopinavir/Ritonavir Sandoz ir jo metu reikia reguliariai tirti trigliceridų ir cholesterolio kiekį. Ypatingų atsargumo priemonių reikia pacientams, kurių šie rodikliai yra padidėję gydymo pradžioje, taip pat tiems, kuriems yra buvę lipidų apykaitos sutrikimų. Lipidų apykaitos sutrikimai yra šalinami kliniškai tinkamu būdu (daugiau informacijos apie galimą sąveiką su HMG-KoA reduktazės inhibitoriais taip pat žr. 4.5 skyrių).

Kasos uždegimas

Buvo pranešta apie kasos uždegimo lopinaviro / ritonaviro derinio vartojantiems pacientams, įskaitant tuos, kuriems išsivystė hipertrigliceridemija. Daugumoje šių atvejų pacientams anksčiau yra buvęs kasos uždegimas ir /arba jiems kartu buvo taikomas gydymas, susijęs su kasos uždegimu. Ženkliai padidėjęs trigliceridų kiekis yra kasos uždegimo išsivystymo rizikos veiksnys. Pacientams, kuriems yra pažengusi ŽIV liga, yra didesnė trigliceridų kiekio padidėjimo ir kasos uždegimo išsivystymo rizika.

Apie kasos uždegimą turi būti pagalvota atsiradus jam būdingų klinikinių simptomų (pykinimui, vėmimui, pilvo skausmui) ar laboratorinių rodiklių pokyčių (pvz., padidėjus serumo lipazės ar amilazės aktyvumui). Pacientus, kuriems atsiranda šių požymių, reikia ištirti ir nutraukti gydymą Lopinavir / Ritonavir Sandoz, jeigu patvirtinama kasos uždegimo diagnozė (žr. 4.8 skyrių).

Hiperglikemija

Gauta pranešimų apie prasidėjusio naujo cukrinio diabeto, hiperglikemijos ar esamo cukrinio diabeto paūmėjimo atvejus proteazės inhibitorių vartojantiems pacientams. Kai kurie šios hiperglikemijos atvejai buvo sunkūs ir keletas atvejų taip pat buvo susiję su ketoacidoze. Daugelis tokių pacientų sirgo ir kitomis ligomis, kai kurias iš jų reikėjo gydyti medžiagomis, kurios buvo susiję su cukrinio diabeto ar hiperglikemijos išsivystymu.

Riebalų persiskirstymas ir metaboliniai sutrikimai

Sudėtinis antiretrovirusinis gydymas ŽIV pacientams yra susijęs su kūno riebalų persiskirstymu (lipodistrofija). Dar nežinomos ilgalaikės šio reiškinio pasekmės. Nepakanka žinių apie mechanizmą. Iškelta ryšio tarp visceralinės lipomatozės ir proteazės inhibitorių bei lipoatrofijos ir nukleozidinių atgalinės transkriptazės inhibitorių (NATI) hipotezė. Didesnė lipodistrofijos rizika siejama su individualiais veiksniais, pvz., vyresniu amžiumi, bei su vaistiniu preparatu susijusiais veiksniais, tokiais, kaip ilgesnė antiretrovirusinio gydymo trukmė ir susiję metaboliniai sutrikimai. Tiriant kliniškai, reikia įvertinti riebalų persiskirstymo fizinius požymius. Taip pat reikia turėti omenyje lipidų ir gliukozės kiekio kraujyje matavimą nevalgius. Lipidų sutrikimai turi būti šalinami kliniškai tinkamu būdu (žr. 4.8 skyrių).

Imuninės reaktyvacijos sindromas

ŽIV infekuotiems pacientams, kuriems yra sunkus imuninės sistemos nepakankamumas, pradėjus kombinuotą antiretrovirusinį gydymą (KARG), gali atsirasti uždegiminė reakcija į besimptomius arba likusius oportunistinius ligų sukėlėjus ir sukelti sunkias klinikines būkles ar simptomų pablogėjimą. Paprastai tokios reakcijos stebėtos pirmosiomis KARG savaitėmis ar mėnesiais. Tinkami jų pavyzdžiai yra citomegalovirusinis retinitas, išplitę ir (arba) židininės mikobakterinės infekcijos ir Pneumocystis jiroveci pneumonija. Reikia įvertinti bet kokius uždegimo simptomus ir prireikus pradėti gydymą.

Taip pat buvo gauta pranešimų apie autoimuninius sutrikimus, tokius kaip Greivso (Graves) liga, atsirandančius imuninės reaktyvacijos fone, nors autoimuninių sutrikimų pradžios laikas pranešimuose daugiau neapibrėžtas, ir jie gali atsirasti po daugelio mėnesių nuo gydymo pradžios.

Kaulų nekrozė

Nors manoma, kad nekrozės etiologijoje dalyvauja daug veiksnių (įskaitant kortikosteroidų, alkoholio vartojimą, sunkią imunosupresiją, didesnį kūno masės indeksą), gauta pranešimų apie jos atvejus, ypač pacientams, kuriems yra progresavusi ŽIV liga ir (arba) kombinuoto antiretrovirusinio gydymo (KARG) ekspozicija. Pacientai turi būti informuoti, kad reikia kreiptis į gydytoją, jeigu jiems gelia ir skauda sąnarius, yra sąnarių sustingimas ar tampa sunku judėti.

PR intervalo pailgėjimas

Nustatyta, kad lopinaviro / ritonaviro derinys kai kuriems suaugusiems sveikiems asmenims sukelia nedidelį besimptomį PR intervalo pailgėjimą. Retai gauta pranešimų apie 2-ojo ar 3-ojo laipsnio atroventrikulinės blokados atvejus lopinaviro / ritonaviro deriniu gydomiems pacientams, kuriems yra struktūrinė širdies liga ir iš anksčiau laidžiosios sistemos sutrikimų, arba kurie vartoja PR intervalą ilginančių vaistinių preparatų (tokių, kaip verapamilis ar atazanaviras). Lopinavir/Ritonavir Sandoz tokiems pacientams turi būti vartojama atsargiai (žr. 5.1 skyrių).

Sąveika su kitais vaistiniais preparatais

Lopinavir/Ritonavir Sandoz sudėtyje yra lopinaviro ir ritonaviro, abu jie yra P450 CYP3A izoformos inhibitoriai. Tikėtina, kad Lopinavir/Ritonavir Sandoz gali didinti vaistinių preparatų, kuriuos daugiausia metabolizuoja CYP3A, koncentracijas plazmoje. Padidėję kartu vartojamų vaistinių preparatų koncentracijos gali sustiprinti ar pailginti savo gydomąjį poveikį ir nepageidaujamus reiškinius (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).

Reikia vengti vartoti kartu su kolchicinu, ypač pacientams, kurių inkstų ar kepenų veikla sutrikusi (žr. 4.5 skyrių).

Nerekomenduojama Lopinavir/Ritonavir Sandoz deriniuose su:

• tadalafiliu, vartojamu plautinės arterinės hipertenzijos gydymui (žr. 4.5 skyrių);
• fuzido rūgštimi, skiriama kaulų – sąnarių infekcijoms gydyti (žr. 4.5 skyrių);
• salmeteroliu (žr. 4.5 skyrių);
• rivaroksabanu (žr. 4.5 skyrių).

Nerekomenduojama Lopinavir/Ritonavir Sandoz derinti su atorvastatinu. Jei manoma, kad atorvastatino vartojimas yra būtinas, reikia skirti mažiausią veiksmingą atorvastatino dozę ir atidžiai stebėti saugumą. Taip pat reikia laikytis atsargumo priemonių ir galbūt mažinti dozes, jeigu Lopinavir/Ritonavir Sandoz vartojamas kartu su rozuvastatinu. Jeigu reikalingas gydymas HMG-KoA reduktazės inhibitoriumi, rekomenduojama skirti pravastatino ar fluvastatino (žr. 4.5 skyrių).

PDE(Fosfodiesterazės)5 inhibitoriai: ypač atsargiai reikia skirti sildenafilio ar tadalafilio erekcijos sutrikimams gydyti pacientams, kurie vartoja Lopinavir / Ritonavir Sandoz. Tikėtina, kad vartojant Lopinavir/Ritonavir Sandoz kartu su minėtais vaistiniais preparatais, labai padidės pastarųjų koncentracija ir tai gali būti susiję su nepageidaujamu poveikiu, tokiu kaip hipotenzija, alpimas, regos sutrikimai ir pailgėjusi erekcija (žr. 4.5 skyrių). Kartu vartoti vardenafilio ir lopinaviro / ritonaviro derinio yra draudžiama ( žr. 4.3 skyrių). Vartoti sildenafilio, skirto plautinės arterijos hipertenzijos gydymui, kartu su su Lopinavir/Ritonavir Sandoz yra draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Ypač atsargiai Lopinavir/Ritonavir Sandoz reikia skirti kartu su vaistiniais preparatais, ilginančiais QT intervalą, t.y. su chlorfeniraminu, chinidinu, eritromicinu, klaritromicinu. Iš tikrųjų, Lopinavir/Ritonavir Sandoz gali padidinti šių kartu vartojamų vaistinių preparatų koncentracijas ir dėl to gali padažnėti su jais susijusios nepageidaujamos širdies reakcijos. Gauta pranešimų apie širdies reiškinius ikiklinikinių lopinaviro / ritonaviro derinio tyrimų metu, todėl dar negalima paneigti galimo šio vaistinio preparato poveikio širdžiai (žr. 4.8 ir 5.3 skyrius).

Nerekomenduojama Lopinavir/Ritonavir Sandoz vartoti kartu su rifampicinu. Rifampicino vartojant kartu su lopinaviro / ritonaviro deriniu labai sumažėja lopinaviro koncentracija, dėl ko gali reikšmingai sumažėti lopinaviro gydomasis poveikis. Pakankamą lopinaviro / ritonaviro derinio ekspoziciją galima pasiekti didinant Lopinavir/Ritonavir Sandoz dozę, bet tai yra susiję su didesne toksinio poveikio kepenims ir virškinimo traktui rizika. Todėl kartu vartoti minėtų vaistinių preparatų turi būti vengiama, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus. (žr. 4.5 skyrių).

Lopinavir/Ritonavir Sandoz vartoti kartu su flutikazonu ar kitais gliukokortikoidais, kurie metabolizuojami dalyvaujant CYP3A4, pavyzdžiui, budezonidu, nerekomenduojama, nebent galima gydymo nauda yra didesnė už sisteminio kortikosteroidų poveikio, įskaitant Kušingo (Cushing) sindromą ir antinksčių funkcijos slopinimą, riziką (žr. 4.5 skyrių).

Kita

Lopinavir/Ritonavir Sandoz negydo nuo ŽIV infekcijos ar AIDS. Vartojant Lopinavir/Ritonavir Sandoz vis tiek yra ŽIV perdavimo kitiems asmenims per lytinį kontaktą ar užkrėtimo per kraują rizika. Būtina laikytis reikiamų atsargumo priemonių. Lopinavir/Ritonavir Sandoz vartojantiems žmonėms vis tiek gali vystytis infekcijos ar kitos su ŽIV liga ir AIDS susijusios ligos.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Lopinavir/Ritonavir Sandoz sudėtyje yra lopinaviro ir ritonaviro, kurie abu yra P450 CYP3A izoformos inhibitoriai in vitro. Lopinavir/Ritonavir Sandoz vartojimas kartu su vaistiniais preparatais, kuriuos daugiausia metabolizuoja CYP3A, gali padidinti šių vaisinių preparatų koncentracijas plazmoje ir dėl to gali sustiprėti ar pailgėti jų gydomasis poveikis ir nepageidaujamos reakcijos.

Lopinaviro / ritonaviro derinys, esant kliniškai reikšmingoms jo koncentracijoms, neslopina CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ar CYP1A2 (žr. 4.3 skyrių).

Nustatyta, kad Lopinavir/Ritonavir Sandoz in vivo indukuoja savo paties metabolizmą ir didina kai kurių vaistinių preparatų, metabolizuojamų citochromo P450 fermentų (įskaitant CYP2C9 ir CYP2C19) ir gliukuronizavimo būdu, biotransformaciją. Dėl to gali sumažėti kartu vartojamų vaistinių preparatų koncentracija plazmoje ir veiksmingumas.

Vaistiniai preparatai, kurių negalima vartoti dėl tikėtinos sąveikos ir galimų sunkių nepageidaujamų reiškinių, yra išvardyti 4.3 skyriuje.

Jeigu nenurodyta kitaip, visi sąveikos tyrimai, yra atlikti su lopinaviro / ritonaviro derinio kapsulėmis, kurios sukelia maždaug 20% mažesnę lopinaviro ekspoziciją, negu 200/50 mg tabletės.

Žinomos ir teorinės sąveikos su parinktais antiretrovirusiniais ir neantiretrovirusiniais vaistiniais preparatais išvardintos lentelėje žemiau.

Sąveikos lentelė

Lopinaviro / ritonaviro derinio sąveikos su kitais kartu vartojamais vaistiniais preparatais yra išvardintos žemiau esančioje lentelėje (padidėjimas yra žymimas “↑”, sumažėjimas - “↓”, pokyčių nebuvimas - “↔”, kartą per parą - “QD”, du kartus per parą - “BID”, tris kartus per parą - "TID").

Jeigu kitaip nenurodyta, žemiau detalizuoti tyrimai atlikti skiriant rekomenduojamą lopinaviro/ritonaviro derinio dozę (t.y. 400/100 mg du kartus per parą).

	Poveikis vaisto kiekiams AUC, Cmax, Cmin geometrinio vidurkio pokytis (%) Sąveikos mechanizmas	Klinikinės rekomendacijos dėl vaistinio preparato vartojimo kartu su lopinaviro/ritonaviro deriniu
Antiretrovirusinės medžiagos
Nukleozidiniai / nukleotidiniai atvirkštinės transkriptazės inhibitoriai (NATI)
Stavudinas, lamivudinas	Lopinaviras: ↔	Dozės koregavimas nereikalingas
Abakaviras, zidovudinas	Abakaviras, zidovudinas: koncentracijos gali sumažėti dėl lopinaviro/ritonaviro derinio sukelto gliukuronizavimo padidėjimo.	Abakaviro ir zidovudino koncentracijų sumažėjimo klinikinė reikšmė nežinoma
	Tenofoviras: AUC: ↑ 32 % Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51 % Lopinaviras: ↔	Dozės koregavimas nereikalingas. Didesnės tenofoviro koncentracijos gali padidinti tenofoviro sukeliamus nepageidaujamus reiškinius, įskaitant inkstų sutrikimus
Nenukleozidiniai atvirkštinės transkriptazės inhibitoriai (NNATI)
Efavirenzas, 600 mg QD	Lopinaviras: AUC: ↓ 20 % Cmax: ↓ 13 % Cmin: ↓ 42 %	Lopinaviro /ritonaviro derinio tablečių, skiriamų kartu su efavirenzu, dozė turi būti padidinta iki 500/125 mg du kartus per parą.
Efavirenzas, 600 mg QD (Lopinaviro /ritonaviro 500/125 mg derinys BID)	Lopinaviras: ↔ (atitinkamai 400/100 mg BID skiriant jo vieno)	Negalima skirti lopinaviro / ritonaviro derinio kartą per parą, jeigu jo vartojama kartu su efavirenzu
Nevirapinas, 200 mg BID	Lopinaviras: AUC: ↓ 27 % Cmax: ↓ 19 % Cmin: ↓ 51 %	Lopinaviro / ritonaviro derinio tablečių dozė, jeigu ji skiriama kartu su nevirapinu, turi būti padidinta iki 500/125 mg du kartus per parą. Negalima skirti lopinaviro / ritonaviro derinio kartą per parą, jeigu jo vartojama kartu su nevirapinu.
Etravirinas (Lopinaviro / ritonaviro 400/100 mg derinio tabletės BID)	Etravirinas: AUC: ↓ 35 % Cmin: ↓ 45 % Cmax: ↓ 30 % Lopinaviras: AUC: ↔ Cmin: ↓ 20 % Cmax: ↔	Dozės koreguoti nereikia
Rilpivirinas (Lopinaviro / ritonaviro 400/100 mg derinio kapsulės BID)	Rilpivirinas: AUC: ↑ 52 % Cmin: ↑ 74 % Cmax: ↑ 29 % Lopinaviras: AUC: ↔ Cmin: ↓ 11 % Cmax: ↔ (CYP3A fermentų slopinimas)	Kartu vartojant lopinaviro / ritonaviro derinį ir rilpiviriną, padidėja rilpivirino koncentracijos plazmoje, tačiau dozės koreguoti nereikia.
ŽIV CCR5 – antagonistas
Maravirokas	Maravirokas: AUC: ↑ 295 % Cmax: ↑ 97 % Kadangi lopinaviras/ritonaviras slopina CYP3A.	Maraviroko dozė turi būti sumažinta iki 150 mg du kartus per parą, kai skiriama kartu su lopinaviro / ritonaviro 400/100 mg deriniu, vartojamu du kartus per parą.
Integrazės inhibitorius
	Raltegraviras: AUC: ↔ Cmax: ↔ C12: ↓ 30 % Lopinaviras: ↔	Dozės koreguoti nereikia
Skyrimas kartu su kitais ŽIV proteazės inhibitoriais (PI) Remiantis dabartinėmis gydymo rekomendacijomis, dvigubas gydymas proteazės inhibitoriais paprastai nerekomenduojamas.
Fosamprenaviro / ritonaviro (700/100 mg derinys BID) (Lopinaviro / ritonaviro 400/100 mg derinys BID) arba Fosamprenaviras (1400 mg BID) (Lopinaviro / ritonaviro 533/133 mg derinys BID)	Fosamprenaviras: reikšmingai sumažėja amprenaviro koncentracijos	Kartu skiriant didesnes fosamprenaviro dozes (1400 mg BID) su lopinaviro/ritonaviro deriniu (533/133 mg BID) pacientams, kurie jau yra gydyti proteazių inhibitoriais, dažniau pasireiškė virškinimo trakto nepageidaujami reiškiniai ir trigliceridų kiekio padidėjimas, be virusologinio veiksmingumo padidėjimo, lyginant su standartinėmis fosamprenaviro/ritonaviro dozėmis. Šių vaistinių preparatų vartoti kartu nerekomenduojama. Skiriant kartu su amprenaviru Lopinavir/Ritonavir Sandoz negalima vartoti kartą per parą.
Indinaviras, 600 mg BID	Indinaviras: AUC: ↔ Cmin: ↑ 3,5 karto Cmax: ↓ (palyginti su vien 800 mg indinaviro TID) Lopinaviras: ↔ (palyginti su istoriniu sugretinimu)	Tinkamos dozės šiam deriniui, atsižvelgiant į veiksmingumą ir saugumą, nenustatytos.
Sakvinaviras 1000 mg BID	Sakvinaviras: ↔	Dozės koreguoti nereikia
Tipranaviro/ritonaviro (500/100 mg derinys BID)	Lopinaviras: AUC: ↓ 55 % Cmin: ↓ 70 % Cmax: ↓ 47 %	Kartu skirti šių vaistinių preparatų nerekomenduojama
Rūgštingumą mažinančios medžiagos
Omeprazolas (40 mg QD)	Omeprazolas: ↔ Lopinaviras: ↔	Dozės koreguoti nereikia
Ranitidinas (vienkartinė 150 mg dozė)	Ranitidinas: ↔	Dozės koreguoti nereikia
Alfa1 adrenoreceptorių blokatoriai
Alfuzozinas	Alfuzozinas: kadangi lopinaviro / ritonaviro derinys slopina CYP3A, tikėtina, kad padidės alfuzozino koncentracijos.	Negalima skirti Lopinavir/Ritonavir Sandoz kartu su alfuzozinu (žr. 4.3 skyrių), nes gali padidėti su alfuzozinu susijęs toksinis poveikis, įskaitant hipotenziją.
Analgetikai
Fentanilis	Fentanilis: didesnė nepageidaujamo poveikio rizika (kvėpavimo funkcijos slopinimas, sedacija) dėl padidėjusių koncentracijų plazmoje, nes lopinaviro / ritonaviro derinys slopina CYP3A	Rekomenduojama atidžiai stebėti dėl nepageidaujamo poveikio (ypač kvėpavimo funkcijos slopinimo, bet taip pat ir sedacijos) pasireiškimo, jeigu fentanilio skiriama kartu su Lopinavir / Ritonavir Sandoz
Antiaritminiai vaistiniai preparatai
Digoksinas	Digoksinas: plazmoje gali padidėti koncentracija, nes lopinaviras / ritonaviras slopina P-glikoproteiną. Digoksino kiekio padidėjimas per laiką sumažėja, nes stiprėja Pgp indukcija.	Kartu skiriant digoksino ir Lopinavir/Ritonavir Sandoz turi būti užtikrintos atsargumo priemonės ir digoksino koncentracijų klinikinis stebėjimas. Ypatingų atsargumo priemonių reikia imtis skiriant Lopinavir/Ritonavir Sandoz pacientams, vartojantiems digoksino, nes dėl stipraus ritonaviro slopinamojo poveikio Pgp tikėtinas reikšmingas digoksino kiekio padidėjimas. Pradėjus vartoti digoksino pacientams, kurie jau vartoja Lopinavir / Ritonavir Sandoz, tikėtina, kad digoksino koncentracijos padidės mažiau nei tikimasi.
Bepridilis, sisteminiu būdu vartojamas lidokainas, chinidinas	Bepridilis, sisteminiu būdu vartojamas lidokainas, chinidinas: jų koncentracija gali padidėti, skiriant kartu su lopinaviro / ritonaviro deriniu.	Rekomenduojama laikytis atsargumo priemonių ir, jeigu įmanoma, tikrinti gydomąją vaistinio preparato koncentraciją
Antibiotikai
Klaritromicinas	Klaritromicinas: vidutiniškai padidėja klaritromicino AUC, nes lopinaviro / ritonaviro derinys slopina CYP3A	Pacientams, kurių inkstai pakenkti (kreatinino klirensas <30 ml/min) reikia apsvarstyti klaritromicino dozės sumažinimą (žr. 4.4 skyrių). Reikalingas atsargumas skiriant klaritromicino kartu su Lopinavir/Ritonavir Sandoz pacientams, kurių susilpnėjusi kepenų ar inkstų funkcija.
Priešvėžiniai vaistai
Dauguma tirozino kinazės inhibitorių (tokie, kaip dazatinibas ir nilotinibas), vinkristinas, vinblastinas	Dauguma tirozino kinazės inhibitorių (tokie, kaip dazatinibas ir nilotinibas), taip pat vinkristinas ir vinblastinas: didesnė nepageidaujamų reiškinių rizika dėl didesnių koncentracijų serume, nes lopinaviro / ritonaviro derinys slopina CYP3A4.	Rekomenduojama atidžiai stebėti šių priešvėžinių vaistų toleravimą
Antikoaguliantai
Varfarinas	Varfarinas: koncentracija serume gali būti paveikta dėl CYP2C9 indukcijos, jeigu vartojama kartu su lopinaviro / ritonaviro deriniu	Rekomenduojama stebėti tarptautinį normalizuotą santykį (angl. INR)
Rivaroksabanas (Ritonaviras 600 mg du kartus per parą)	Rivaroksabanas: AUC: ↑ 153 % Cmax: ↑ 55 %, kadangi lopinaviro/ritonaviro derinys slopina CYP3A ir Pgp.	Kartu vartojant rivaroksabano ir Lopinavir/Ritonavir Sandoz gali padidėti rivaroksabano ekspozicija, todėl gali būti didesnė kraujavimo rizika.Rivaroksabano vartojimas nerekomenduojamas pacientams, kurie gydomi Lopinavir/Ritonavir Sandoz (žr. 4.4 skyrių).
Prieštraukuliniai
Fenitoinas	Fenitoinas: dėl lopinaviro / ritonaviro derinio sukeltos CYP2C9 ir CYP2C19 indukcijos vidutiniškai sumažėjo pusiausvyrinės koncentracijos Lopinaviras: koncentracijos sumažėja, nes fenitoinas indukuoja CYP3A.	Vartoti Lopinavir/Ritonavir Sandoz su fenitoinu reikia labai atsargiai. Reikia stebėti fenitoino kiekį, kai jo vartojama kartu su lopinaviru/ritonaviru. Vartojant kartu su fenitoinu reikia numatyti galimą Lopinavir/Ritonavir Sandoz dozės padidinimą. Klinikinėje praktikoje dozės koregavimas nenustatytas. Derinyje su fenitoinu Lopinavir/Ritonavir Sandoz vartoti vieną kartą per parą negalima.
Karbamazepinas ir fenobarbitalis	Karbamazepinas: koncentracija plazmoje gali padidėti, nes lopinaviro / ritonaviro derinys slopina CYP3A4. Lopinaviras: koncentracijos gali sumažėti, nes karbamazepinas ir fenobarbitalis indukuoja CYP3A	Reikia laikytis atsargumo skiriant karbamazepino ar fenobarbitalio kartu su Lopinavir / Ritonavir Sandoz. Skiriant karbamazepiną ir fenobarbitalį su lopinaviru ir ritonaviru, reikia stebėti karbamazepino ir fenobarbitalio lygį. Kartu su karbamazepinu ar fenobarbitaliu skiriama Lopinavir/Ritonavir Sandoz reikia numatyti, kad gali prireikti didinti pastarojo vaistinio preparato dozę. Klinikinėje praktikoje dozės koregavimas nenustatytas. Derinyje su karbamazepinu ir fenobarbitaliu Lopinavir/Ritonavir Sandoz vartoti vieną kartą per parą negalima.
	Lamotriginas: AUC: ↓ 50 % Cmax: ↓ 46 % Cmin: ↓ 56 % Dėl lamotrigino gliukuronizavimo indukcijos. Valproatas: ↓	Jeigu vartojama Lopinavir/Ritonavir Sandoz kartu su valproine rūgštimi arba valproatu, pacientus reikia atidžiai stebėti, nes gali sumažėti valproinės rūgšties poveikis. Pacientams pradedant arba baigiant vartoti Lopinavir / Ritonavir Sandoz, kai tuo pačiu metu vartojama palaikomoji lamotrigino dozė: gali prireikti padidinti lamotrigino dozę, jei pridedama Lopinavir / Ritonavir Sandoz, arba sumažinti, jei Lopinavir/Ritonavir Sandoz vartojimas nutraukiamas. Dėl to reikia sekti lamotrigino koncentraciją kraujo plazmoje, ypač prieš pradedant vartoti Lopinavir / Ritonavir Sandoz, 2 savaites nuo Lopinavir/Ritonavir Sandoz vartojimo ar nutraukimo pradžios tam, kad būtų nustatyta, ar reikia koreguoti lamotrigino dozę. Lopinavir/Ritonavir Sandoz gydomiems pacientams pradedant vartoti lamotrigino: dozės priderinimas prie rekomenduojamo lamotrigino dozės didinimo nereikalingas.
Trazodono vienkartinė dozė (Ritonaviras, 200 mg BID)	Trazodonas: AUC: ↑ 2.4-karto Trazodono vartojant kartu su ritonaviru buvo pastebėta nepageidaujamų reiškinių, tokių, kaip pykinimas, svaigimas, hipotenzija ir apalpimas.	Nežinoma, ar lopinaviro/ritonaviro derinys su trazodonu sukelia panašų trazodono ekspozicijos padidėjimą. Tokį derinį reikia skirti atsargiai ir reikia pagalvoti apie mažesnės trazodono dozės skyrimą.
Priešgrybeliniai vaistiniai preparatai
Ketokonazolas ir itrakonazolas	Ketokonazolas, itrakonazolas: koncentracijos serume gali padidėti, nes lopinaviro / ritonaviro derinys slopina CYP3A4.	Nerekomenduojama vartoti didelių ketokonazolo ir itrakonazolo (> 200 mg/parą) dozių.
Vorikonazolas	Vorikonazolas: koncentracijos gali sumažėti.	Reikia vengti kartu skirti vorikonazolą ir mažą ritonaviro dozę (100 mg BID), esančią Lopinavir/Ritonavir Sandoz sudėtyje, nebent naudos ir rizikos įvertinimas pacientui pateisintų vorikonazolo vartojimą.
Antipodagriniai vaistiniai preparatai
Vienkartinė kolchicino dozė (Ritonaviras 200 mg du kartus per parą)	Kolchicinas: AUC : ↑ 3 kartus Cmax : ↑ 1,8 karto dėl Pgp ir/ ar CYP3A4 slopinimo ritonaviru.	Nerekomenduojama Lopinavir/Ritonavir Sandoz vartoti kartu su kolchicinu, nes gali padidėti kolchicino toksinis poveikis nervams ir raumenims (įskaitant rabdomiolizę), ypač pacientams, kuriems yra sutrikusi kepenų ar inkstų funkcija (žr. 4.4 skyrių).
Antiinfekciniai vaistiniai preparatai
Fuzido rūgštis	Fuzido rūgštis: gali padidėti jos koncentracijos dėl CYP3A slopinimo lopinaviro / ritonaviro deriniu.	Negalima Lopinavir/Ritonavir Sandoz vartoti kartu su fuzido rūgštimi esant odos infekcijoms dėl didesnės fuzido rūgšties nepageidaujamų reiškinių, ypač rabdomiolizės, rizikos (žr. 4.3 skyrių). Vartojant kaulų ir sąnarių infekcijoms gydyti, kai neišvengiamai reikia skirti kartu, būtina atidžiai stebėti dėl galimų nepageidaujamų raumenų reiškinių (žr. 4.4 skyrių)
Antituberkulioziniai vaistiniai preparatai
Rifabutinas, 150 mg QD	Rifabutinas (pirminis vaistinis preparatas ir aktyvus 25-O-deacetlmetabolitas): AUC: ↑ 5,7 karto Cmax: ↑ 3,5 karto	Lopinavir/Ritonavir Sandoz skiriant kartu su rifabutinu, rekomenduojama pastarojo vaistinio preparato dozė yra po 150 mg 3 kartus per savaitę nustatytomis dienomis (pvz., pirmadienį, trečiadienį ir penktadienį). Dėl tikėtinos didesnės rifabutino ekspozicijos būtina atidžiau stebėti, ar nepasireiškia su rifabutinu susiję nepageidaujamos reakcijos, įskaitant neutropeniją ir uveitą. Pacientams, kurie netoleruoja 150 mg rifabutino dozės 3 kartus per savaitę, ją reikia mažinti iki 150 mg 2 kartus per savaitę, skiriant nustatytomis dienomis. Reikia prisiminti, kad du kartus per savaitę vartojama 150 mg rifabutino dozė gali nesukelti optimalios rifabutino ekspozicijos, todėl gali padidėti atsparumo rifamicinui ir neveiksmingo gydymo rizika. Lopinavir/Ritonavir Sandoz dozės koreguoti nereikia.
Rifampicinas	Lopinaviras: pastebėtas didelis lopinaviro koncentracijų sumažėjimas, nes rifampicinas indukuoja CYP3A	Nerekomenduojama Lopinavir/Ritonavir Sandoz vartoti kartu su rifampicinu, nes lopinaviro koncentracijų sumažėjimas gali reikšmingai sumažinti jo gydomąjį poveikį. Lopinavir/Ritonavir Sandoz dozės koregavimas 400 mg/400 mg (t.y. Lopinavir/Ritonavir Sandoz 400/100 mg + ritonaviras 300 mg) du kartus per parą leido kompensuoti rifampicino indukuojantį poveikį CYP 3A4. Vis dėlto, toks dozės koregavimas gali būti susijęs su ALT/AST aktyvumo padidėjimu ir virškinimo trakto sutrikimų padažnėjimu. Taigi, reikia vengti kartu skirti šių vaistinių preparatų, nebent tai neabejotinai būtina. Nusprendus, kad gydyti minėtų vaistinių preparatų deriniu yra būtina, galima skirti didesnę Lopinavir/Ritonavir Sandoz dozę iki 400 mg/400 mg du kartus per parą kartu su rifampicinu, atidžiai stebint saugumą ir klinikinį poveikį. Lopinavir/Ritonavir Sandoz dozė turi būti didinama titruojant tik po gydymo rifampicinu pradžios (žr. 4.4 skyrių).
Antipsichoziniai vaistiniai preparatai
Kvetiapinas	Kadangi lopinaviro / ritonaviro derinys slopina CYP3A, tikėtina, kad padidės kvetiapino koncentracijos	Negalima Lopinavir/Ritonavir Sandoz vartoti kartu su kvetiapinu, nes gali sustiprėti kvetiapino toksinis poveikis.
Benzodiazepinai
Midazolamas	Geriamas midazolamas: AUC: ↑ 13 kartų Parenteriniu būdu skiriamas midazolamas: AUC: ↑ 4 kartus dėl CYP3A slopinimo lopinaviru / ritonaviru	Lopinavir/Ritonavir Sandoz skirti kartu su geriamuoju midazolamu negalima (žr. 4.3 skyrių), o su parenteriniu būdu skiriamu midazolamu reikia vartoti atsargiai. Jeigu Lopinavir/Ritonavir Sandoz skiriamas kartu su midazolamu, vartojamu parenteriniu būdu, tai reikia daryti intensyviosios terapijos skyriuje ar panašiomis sąlygomis, kur galima užtikrinti atidų klinikinį stebėjimą ir reikiamos skubios pagalbos suteikimą kvėpavimo slopinimo ir/ar užsitęsusios sedacijos atveju. Turi būti apsvarstytas midazolamo dozės priderinimas, ypač jo vartojant kartotinai.
Ilgai veikiantys beta2 adrenoreceptorių agonistai
Salmeterolis	Salmeterolis: tikėtina, kad koncentracijos padidės dėl CYP3A slopinimo lopinaviro / ritonaviro deriniu.	Skiriant šio derinio gali būti didesnė širdies ir kraujagyslių nepageidaujamų reiškinių, susijusių su salmeteroliu, įskaitant pailgėjusį QT intervalą, palpitacijas ir sinusinę tachikardiją, rizika. Taigi, Lopinavir/Ritonavir Sandoz vartoti kartu su salmeteroliu nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).
Kalcio kanalų blokatoriai
Felodipinas, nifedipinas ir nikardipinas	Felodipinas, nifedipinas, nikardipinas: koncentracijos gali padidėti dėl CYP3A slopinimo lopinaviro / ritonaviro deriniu.	Šių vaistinių preparatų skiriant kartu su Lopinavir/Ritonavir Sandoz rekomenduojama stebėti gydomąjį ir nepageidaujamą poveikį.
Kortikosteroidai
Deksametazonas	Lopinaviras: koncentracijos gali sumažėti dėl CYP3A indukavimo deksametazonu.	Skiriant kartu su Lopinavir/Ritonavir Sandoz rekomenduojama stebėti klinikinį antivirusinių vaistinių preparatų veiksmingumą.
Flutikazono propionatas (50 mikrogramų į nosį 4 kartus per parą (100 mg ritonaviro BID)	Flutikazono propionatas: plazmos koncentracijos ↑ kortizolio lygis ↓ 86 %
Fosfodiesterazės (PDE5) inhibitoriai
Avanafilis (kartu su 600 mg ritonaviro du kartus per parą)	Avanafilis: AUC: ↑ 13 kartų dėl CYP3A slopinimo lopinaviro / ritonaviro deriniu	Avanafilio vartoti kartu su Lopinavir/Ritonavir Sandoz draudžiama (žr. 4.3 skyrių).
Tadalafilis	Tadalafilis: AUC: ↑ 2 kartus dėl CYP3A4 sopinimo lopinaviro / ritonaviro deriniu.	Gydant plautinę arterinę hipertenziją: Lopinavir/Ritonavir Sandoz skirti kartu su sildenafiliu draudžiama (žr. 4.3 skyrių). Lopinavir/Ritonavir Sandoz skirti kartu su tadalafiliu nerekomenduojama.
Sildenafilis	Sildenafilis: AUC: ↑ 11 kartų dėl CYP3A slopinimo lopinaviro / ritonaviro deriniu.	Vartojant nuo erekcijos sutrikimų: reikalinga laikytis ypatingo atsargumo skiriant sildenafilio ar tadalafilio pacientams, kurie gydomi Lopinavir / Ritonavir Sandoz. Tokiu atveju reikia atidžiau stebėti dėl galimų nepageidaujamų reiškinių, įskaitant hipotenziją, alpimą, regos pakitimus ir pailgėjusią erekciją (žr.4.4 skyrių). Kartu su Lopinavir/Ritonavir Sandoz skiriant sildenafilio, jo dozė turi neviršyti 25 mg per 48 valandas, o tadalafilio dozė turi neviršyti 10 mg kas 72 valandas.
Vardenafilis	Vardenafilis: AUC: ↑ 49 kartus dėl CYP3A slopinimo lopinaviro / ritonaviro deriniu	Vardenafilio vartoti kartu su Lopinavir/Ritonavir Sandoz draudžiama (žr. 4.3 skyrių).
Hepatito C viruso proteazės inhibitoriai
Bocepreviras 800 mg tris kartus per parą	Bocepreviras: AUC: ↓ 45 % Cmax: ↓ 50 % Cmin: ↓ 57 % Lopinaviras: AUC: ↓ 34 % Cmax: ↓ 30 % Cmin: ↓ 43 %	Lopinavir/Ritonavir Sandoz vartoti kartu su bocepreviru nerekomenduojama.
	Simepreviras: AUC: ↑ 7,2 karto Cmax: ↑ 4,7 karto Cmin: ↑ 14,4 karto	Lopinavir/Ritonavir Sandoz vartoti kartu su simepreviru nerekomenduojama.
Telapreviras 750 mg tris kartus per parą	Telapreviras: AUC: ↓ 54 % Cmax: ↓ 53 % Cmin: ↓ 52 % Lopinaviras: ↔	Lopinavir/Ritonavir Sandoz vartoti kartu su telapreviru nerekomenduojama.
Vaistažolių preparatai
Jonažolės (Hypericum perforatum)	Lopinaviras: koncentracijos gali sumažėti, dėl CYP3A indukavimo vaistažolių preparatais, kurių sudėtyje yra jonažolių.
Imunosupresantai
Ciklosporinas, sirolimuzas (rapamicinas) ir takrolimuzas	Ciklosporinas, sirolimuzas (rapamicinas), takrolimuzas: gali padidėti koncentracijos dėl CYP3A slopinimo lopinaviro / ritonaviro deriniu	Rekomenduojama dažniau matuoti šių vaistinių preparatų koncentracijas plazmoje, kol jos stabilizuosis.
Lipidų kiekį mažinantys vaistais
Lovastatinas ir simvastatinas	Lovastatinas, simvastatinas: Žymus koncentracijų padidėjimas plazmoje dėl CYP3A slopinimo lopinaviro / ritonaviro deriniu.	Kadangi padidėję HMG-KoA reduktazės inhibitorių koncentracijos plazmoje gali sukelti miopatiją, įskaitant rabdomiolizę, šių vaistinių preparatų skirti kartu su Lopinavir/Ritonavir Sandoz draudžiama (žr. 4.3 skyrių).
Atorvastatinas	Atorvastatinas: AUC: ↑ 5,9 karto Cmax: ↑ 4,7 karto dėl CYP3A slopinimo lopinaviro / ritonaviro deriniu	Lopinavir/Ritonavir Sandoz skirti kartu su atorvastatinu nerekomenduojama. Jei manoma, kad atorvastatino vartoti neabejotinai būtina, reikia skirti pačią mažiausią veiksmingą atorvastatino dozę atidžiai stebint saugumą (žr. 4.4 skyrių).
Rozuvastatinas, 20 mg QD	Rozuvastatinas: AUC: ↑ 2 kartus Cmax: ↑ 5 kartus Nors rozuvastatinas yra labai menkai metabolizuojamas CYP3A4, tačiau buvo pastebėtas jo koncentracijų plazmoje padidėjimas. Manoma, kad šios sąveikos mechanizmas susijęs su transporto baltymų slopinimu	Reikia laikytis atsargumo ir pagalvoti apie dozių sumažinimą, jeigu rozuvastatino vartojama kartu su Lopinavir/Ritonavir Sandoz (žr. 4.4 skyrių).
Fluvastatinas ar pravastatinas	Fluvastatinas, pravastatinas: klinikinės sąveikos nesitikima. CYP450 pravastatino nemetabolizuoja. Fluvastatiną dalinai metabolizuoja CYP2C9.	Jei reikalingas gydymas HMG-CoA reduktazės inhibitoriumi, rekomenduojama skirti fluvastatino ar pravastatino.
Opioidai
Buprenorfinas, 16 mg QD	Buprenorfinas: ↔	Dozės koreguoti nereikia
Metadonas	Metadonas: ↓	Rekomenduojama sekti metadono koncentracijas plazmoje
Geriamieji kontraceptikai
Etinilestradiolis	Etinilestradiolis: ↓	Lopinavir/Ritonavir Sandoz vartojimo su kontraceptikais, kurių sudėtyje yra etinilestradiolio (bet kokios farmacinės formos kontraceptiką, pvz., geriamąjį ar pleistrą), būtina taikyti papildoma kontracepcijos metodą.
Rūkymo nutraukimo priemonės
Bupropionas	Bupropionas ir jo aktyvus metabolitas hidroksibupropionas: AUC ir Cmax ↓ ~50% Šis poveikis gali būti dėl bupropiono metabolizmo indukcijos.	Jeigu manoma, kad bupropiono skirti kartu su lopinaviru/ritonaviru yra būtina, tai reikia daryti atidžiai kliniškai stebint bupropiono veiksmingumą ir nedidinti rekomenduojamos dozės, nepaisant pastebėtos indukcijos.
Kraujagysles plečiantys vaistiniai preparatai:
Bozentanas	Lopinaviras - ritonaviras: Lopinaviro / ritonaviro koncentracijos plazmoje gali sumažėti dėl CYP3A4 indukcijos bozentanu. Bozentanas: AUC: ↑ 5 kartus Cmax: ↑ 6 kartus Pradžioje bozentano Cmin : ↑ maždaug 48 kartus. dėl CYP3A4 slopinimo lopinaviru/ritonaviru	Lopinavir/Ritonavir Sandoz skiriant kartu su bozentanu reikia laikytis atsargumo. Lopinavir/Ritonavir Sandoz vartojant kartu su bozentanu reikia stebėti ŽIV gydymo efektyvumą ir atidžiai sekti pacientus dėl galimo bozentano toksinio poveikio, ypač pirmąją gydymo minėtų vaistinių preparatų deriniu savaitę.
Kiti vaistiniai preparatai
Remiantis žinomomis metabolizmo charkteristikomis, kliniškai reikšmingos lopinaviro/ritonaviro sąveikos su dapsonu, trimetoprimu/sulfametoksazolu, azitromicinu ar flukonazolu yra neįtikėtinos.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Kad būtų galima charakterizuoti gydymo saugumą vaisiui, turi būti taikoma bendra taisyklė: nusprendus skirti antiretrovirusinį gydymą ŽIV infekuotai nėščiai moteriai, ir tokiu būdu sumažinti ŽIV vertikalaus perdavimo riziką naujagimiui, turi būti atsižvelgta į duomenis, gautus tiek iš tyrimų atliktų su gyvūnais, tiek iš klinikinės patirties su nėščiomis moterimis.

Lopinaviro / ritonaviro derinio poveikis buvo įvertintas daugiau nei 3000 nėščių moterų, įskaitant daugiau nei 1000 nėščių moterų pirmojo trimestro metu.

Pakankamų ir gerai kontroliuojamų Lopinavir/Ritonavir Sandoz tyrimų su nėščiomis moterimis nėra. Vaistui patekus į rinką jo poveikis nėščiosioms sekamas dėka Antiretrovirusino Nėščiųjų Registro, kuris pripažintas nuo 1989 sausio mėn., jo duomenimis daugiau kaip 600 moterų, kurioms Lopinavir/Ritonavir Sandoz ekspozicija taikyta pirmojo trimestro metu, apsigimimų rizikos padidėjimo nepastebėta. Apsigimimų paplitimas, taikant ekspoziciją lopinaviru bet kuriuo nėštumo trimestro metu, nesiskiria nuo jų paplitimo bendroje populiacijoje. Bendros etiologijos apsigimimų struktūros nepastebėta. Tyrimai su gyvūnais parodė toksiškumą reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Remiantis minėtais duomenimis, apsigimimų rizika žmonėms yra neįtikėtina.

Žindymas

Tyrimai su žiurkėmis parodė, kad lopinaviro išsiskiria į pieną. Nėra žinoma, ar šio vaistinio preparato patenka į moters pieną. Kaip bendra taisyklė, infekuotoms ŽIV moterims rekomenduojama jokiomis aplinkybėmis nežindyti vaikų, kad būtų išvengta ŽIV perdavimo.

Vaisingumas

Tyrimai su gyvūnais parodė, kad jokio poveikio vaisingumui nėra. Duomenų žmonėms apie lopinaviro/ ritonaviro poveikį vaisingumui nėra.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Pacientai turi būti informuoti, kad gydymo lopinaviro / ritonaviro deriniu metu buvo pranešimų apie pykinimą (žr. 4.8 skyrių).

4.8Nepageidaujamas poveikis

a. Saugumo duomenų santrauka

Lopinaviro / ritonaviro derinio saugumas tirtas II/IV fazės klinikinių tyrimų metu. Šiuose tyrimuose dalyvavo daugiau nei 2600 pacientų, iš kurių daugiau nei 700 vartojo 800/200 mg (6 kapsules arba 4 tabletes) dozę vieną kartą per parą. Kartu su nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriais, kai kurių tyrimų metu lopinaviro / ritonaviro derinys buvo vartojamas kartu su efavirenzu ar nevirapinu.

Klinikinių tyrimų metu dažniausia su lopinaviro / ritonaviro deriniu susijusi nepageidaujama reakcija buvo viduriavimas, pykinimas, vėmimas, hipertrigliceridemija ir hipercholesterolemija. Didesnė rizika, kad atsiras viduriavimas, jei Lopinavir/Ritonavir Sandoz vartojama vieną kartą per parą. Viduriavimas, pykinimas ir vėmimas gali pasireikšti gydymo pradžioje, o hipertrigliceridemija ir hipercholesterolemija vėliau. II-IV tyrimo fazės metu 7 % pacientų tyrimą nutraukė anksčiau dėl skubaus gydymo reikalaujančių nepageidaujamų reiškinių.

Svarbu paminėti, kad gauta pranešimų apie kasos uždegimo atvejus lopinaviro / ritonaviro derinio vartojantiems pacientams, taip pat tiems, kuriems išsivystė hipertrigliceridemija. Be to, retai gauta pranešimų apie PER intervalo pailgėjimą gydymo lopinaviro / ritonaviro derinio metu (žr. 4.4 skyrių).

b. Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Klinikinių tyrimų metu ir po vaistinio preparato patekimo į rinką pastebėtos nepageidaujamos reakcijos suaugusiesiems ir vaikams.

Toliau išvardyti nepageidaujami reiškiniai buvo identifikuoti kaip nepageidaujamos reakcijos. Dažnio kategorijos apima visus pastebėtus vidutinio sunkumo ir sunkius nepageidaujamus reiškinius, neatsižvelgiant į individualų priežasčių įvertinimą. Nepageidaujamos reakcijos išvardytos pagal organų sistemas. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Reiškiniai, kurių dažnis nurodytas kaip "nežinomas“ buvo nustatyti stebėjimo po vaistinio preparato patekimo į rinką metu.

Nepageidaujamas poveikis klinikinių tyrimų metu ir po vaistinio preparato patekimo į rinką suaugusiesiems
Organų sistemų klasė	Dažnis	Nepageidaujama reakcija
Infekcijos ir infestacijos	Labai dažnas Dažnas	Viršutinių kvėpavimo takų infekcijos Apatinių kvėpavimo takų infekcija, odos infekcijos, įskaitant celiulitą, folikulitą ir furunkulus.
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai	Dažnas	Anemija, leukopenija, neutropenija, limfadenopatija
Imuninės sistemos sutrikimai	Dažnas Nedažnas	Padidėjusio jautrumo reakcijos, įskaitant dilgėlinę Imuninės sistemos reaktyvacijos sindromas
Endokrininiai sutrikimai	Nedažnas
Metabolizmo ir mitybos sutrikimai	Dažnas Nedažnas	Gliukozės kraujyje sutrikimai, įskaitant cukrinį diabetą, hipertrigliceridemija, hipercholesterolemija, svorio kritimas, apetito sumažėjimas Padidėjęs kūno svoris, padidėjęs apetitas
Psichikos sutrikimai	Dažnas Nedažnas	Nerimas Nenormalūs sapnai, sumažėjęs lytinis potraukis
Nervų sistemos sutrikimai	Dažnas Nedažnas	Galvos skausmas (įskaitant migreną), neuropatija (įskaitant periferinę neuropatiją), svaigulys, nemiga Cerebrovaskulinis priepuolis, traukuliai, skonio sutrikimas, skonio jutimo nebuvimas, tremoras
Akių sutrikimai	Nedažnas	Susilpnėjęs regėjimas
Ausų ir labirintų sutrikimai	Nedažnas	Ūžesys, galvos svaigimas (vertigo)
Širdies sutrikimai	Nedažnas	Aterosklerozės sukeltas miokardo infarktas, atrioventrikulinė blokada, triburio vožtuvo nepakankamumas
Kraujagyslių sutrikimai	Dažnas Nedažnas	Hipertenzija Giliųjų venų trombozė
Virškinimo trakto sutrikimai	Labai dažnas Dažnas Nedažnas	Viduriavimas, pykinimas. Pankreatitas1, vėmimas, gastroezofaginio refliukso liga, gastroenteritas ir kolitas, pilvo skausmai (viršutinės ir apatinės dalies), pilvo pūtimas, dispepsija, hemorojus, dujų susikaupimas žarnyne. Kraujavimas iš virškinimo trakto, įskaitant kraujavimą iš virškinimo trakto opos, dvylikapirštės žarnos uždegimas, gastritas ir kraujavimas iš tiesiosios žarnos, stomatitas ir burnos ertmės opos, išmatų nelaikymas, vidurių užkietėjimas, burnos sausmė.
Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai	Dažnas Nedažnas Dažnis nežinomas	Hepatitas įskaitant AST, ALT ir GGT aktyvumo padidėjimą. Kepenų suriebėjimas, hepatomegalija, cholangitas, hiperbilirubinemija Gelta
Odos ir poodinio audinio sutrikimai	Dažnas Nedažnas Dažnis nežinomas	Įgyta lipodistrofija, įskaitant veido vytimą, išbėrimas, įskaitant makulopapulinį išbėrimą, dermatitas/ išbėrimas, įskaitant egzemą ir seborėjinį dermatitą, naktinis prakaitavimas, niežulys. Plaukų slinkimas, kapiliaritas, vaskulitas Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas, daugiaformė eritema
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai	Dažnas Nedažnas	Mialgija, kaulų ir raumenų skausmas, įskaitant artralgiją ir nugaros skausmą, raumenų pažeidimai, tokie, kaip silpnumas ir spazmai. Rabdomiolizė, osteonekrozė
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai	Nedažnas	Sumažėjęs kreatinino klirensas, nefritas, hematurija
Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai	Dažnas	Erekcijos sutrikimas, mėnesinių sutrikimai - amenorėja, menoragija
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai	Dažnas	Nuovargis, įskaitant asteniją

1 Žr. 4.4 skyriaus poskyrius „Kasos uždegimas“ ir „Padidėjęs lipidų kiekis“.

c. Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Gauta pranešimų, kad pacientams gydytiems ritonaviru, kuriems buvo paskirtos flutikazono propionato inhaliacijos arba jo skirta į nosį, pasireiškė Kušingo (Cushing) sindromas; tai gali pasireikšti ir vartojant kitų kortikosteroidų, kuriuose metabolizuoja P450 3A, pvz., budezonido (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Gauta pranešimų apie padidėjusį kreatinfosfokinazės kiekį, mialgiją, miozitą ir, retai, rabdomiolizę, vartojant proteazių inhibitorių, ypač deriniuose su nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriais.

Kombinuotas antiretrovirusinis gydymas siejamas su ŽIV pacientų kūno riebalų persiskirstymu (lipodistrofija), įskaitant riebalinio audinio netekimą veide ir periferijoje, pilvo ertmės ir vidaus organų riebalinio audinio kiekio padidėjimą, krūtų hipertrofiją ir riebalų sankaupą sprando srityje (buivolo sprandas).

Kombinuotas antiretrovirusinis gydymas buvo susijęs su metabolizmo sutrikimais, tokiais kaip hipertrigliceridemija, hipercholesterolemija, atsparumas insulinui, hiperglikemija ir hiperlaktatemija (žr. 4.4 skyrių).

ŽIV infekuotiems pacientams, kuriems yra sunkus imuninės sistemos nepakankamumas, pradėjus taikyti kombinuotą antiretrovirusinį gydymą, gali pasireikšti uždegiminės reakcijos į besimptomines ar likusias oportunistines infekcijas. Taip pat buvo gauta pranešimų apie autoimuninius sutrikimus (tokius kaip Greivso (Graves) liga), nors autoimuninių sutrikimų pradžios laikas pranešimuose labai įvairus, ir šių sutrikimų gali atsirasti po daugelio mėnesių nuo gydymo paskyrimo pradžios (žr. 4.4 skyrių).

Buvo gauta pranešimų apie kaulų nekrozę, dažniausiai pacientams, kurie yra didelės rizikos grupėje, kurių ŽIV liga yra pažengusi ar kuriems ilgai taikomas kombinuotas antiretrovirusinis gydymas. Šio reiškinio dažnis nežinomas (žr. 4.4 skyrių).

d. Vaikų populiacija

2 metų amžiaus arba vyresniems vaikams ir suaugusiesiems saugumo charakteristikos pobūdis yra panašus (žr. lentelę b poskyryje).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

www.vvkt.ltSvarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http:/// esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu .

4.9Perdozavimas

Kol kas dar mažai yra patirties žmonėms apie ūminį lopinaviro / ritonaviro derinio perdozavimą.

Nepageidaujami klinikiniai požymiai, pastebėti šunims, buvo seilėtekis, vėmimas ir viduriavimas / nenormalios išmatos. Pelėms, žiurkėms ar šunims pastebėti toksiškumo požymiai buvo šie: sumažėjęs aktyvumas, ataksija, išsekimas, dehidracija ir tremoras.

Perdozavus lopinaviro / ritonaviro derinio Specifinio priešnuodžio nėra. Perdozavus lopinaviro / ritonaviro derinio, taikomos bendrosios palaikomosios priemonės, įskaitant gyvybinių požymių sekimą ir paciento klinikinės būklės įvertinimą. vertinimas. Prireikus neabsorbuotą veikliąją medžiagą galima pašalinti sukeliant vėmimą ar išplaunant skrandį. Neabsorbuotai medžiagai pašalinti taip pat galima duoti aktyvintos anglies. Kadangi Lopinavir /Ritonavir Sandoz labai baltymo, mažai tikėtina, kad dializė reikšmingai pašalintų veikliąją medžiagą.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė. sisteminio poveikio antivirusiniai vaistai, antivirusiniai vaistai ŽIV infekcijai gydyti, deriniai, ATC kodas: J05AR10.

Veikimo mechanizmas. Antivirusinį Lopinavir/Ritonavir Sandoz aktyvumas priklauso nuo lopinaviro. Lopinaviras yra ŽIV-1 ir ŽIV-2 proteazių inhibitorius. ŽIV proteazės slopinimas užkerta kelią gag-pol poliproteino skilimui, todėl formuojasi nesubrendęs, neužkrečiamas virusas.

Pokyčiai elektrokardiogramoje: QTcF (koreguotas pagal Fridericia) buvo įvertintas atsitiktinės atrankos metodu atlikto, placebu ir aktyviu preparatu (moksifloksacinas 400 mg vieną kartą per parą) kontroliuojamo, kryžminio tyrimo, kuriame dalyvavusiems 39 sveikiems suaugusiesiems 3-ąją parą per 12 valandų buvo atlikta po 10 matavimų, metu. Didžiausias vidutinis (95% viršutinė pasikliautinio intervalo riba) QTcF skirtumas, lyginant su placebo grupe, buvo 3,6 (6,3) ir 13,1(15,8), kai LPV/r dozė, atitinkamai, buvo 400/100 mg du kartus per parą arba didesnė už gydomąją - 800/200 mg du kartus per parą. Didelių lopinaviro ir ritonaviro dozių (800/200 mg du kartus per parą) sukeltas QRS intervalo pailgėjimas nuo 6 ms iki 9,5 ms prisideda prie QT pailgėjimo. Skiriant šiais dviem gydymo režimais 3-ąją parą susidarė vidutiniškai 1,5 ir 3 kartus didesnės koncentracijos, lyginant su ta pusiausvyrine koncentracija, kuri susidaro vartojant rekomenduojamas LPV/r dozes vieną arba du kartus per parą. Nei vienam asmeniui QTcF nepailgėjo ≥ 60 ms, lyginant su pradine verte, ar nepailgėjo tiek, kad viršytų galimai kliniškai reikšmingą 500 ms ribą.

To paties tyrimo 3-ąją parą lopinavirą ir ritonavirą vartojusiems asmenims stebėtas nedidelis PR intervalo pailgėjimas. Vidutinis PR intervalo trukmės pokytis, lyginant su pradine verte, svyravo nuo 11,6 ms iki 24,4 ms per 12 val. po dozės pavartojimo. Didžiausia PR intervalo trukmė buvo 286 ms, antro ar trečio laipsnio širdies blokados nepastebėta (žr. 4.4 skyrių).

Antivirusinis poveikis in vitro. Antivirusinis lopinaviro poveikis in vitro laboratorinėms ir klinikinėms ŽIV padermėms tirtas atitinkamai ūmiai infekuotuose limfoblastinėse ląstelėse ir periferinio kraujo limfocituose. Be žmogaus serumo, vidutinė slopinamoji lopinaviro koncentracija (IC50) penkioms skirtingoms laboratorinėms ŽIV-1 padermėms buvo 19 nM. Be žmogaus serumo ir esant 50% žmogaus serumo koncentracijai, vidutinė lopinaviro IC50 ŽIV-1IIIB MT4 ląstelėse buvo atitinkamai 17 nM ir 102 nM. Be žmogaus serumo, vidutinė lopinaviro IC50 keliems klinikiniams ŽIV-1 izoliatams buvo 6,5 nM.

Atsparumas

Atsparumo atranka in vitro

In vitro buvo atrinkti ŽIV-1 izoliatai, kurių jautrumas lopinavirui buvo sumažėjęs. ŽIV-1 pasažo in vitro metu su vienu lopinaviru ir su lopinaviru bei ritonaviru koncentracijų santykis atitiko plazmos koncentracijų, kurios nustatytos gydymo lopinaviro / ritonaviro deriniu metu, santykį. Genotipinė ir fenotipinė virusų, atrinktų šiais pasažais, analizė rodo, kad ritonaviras, esant tokiam koncentracijų santykiui, neturėjo išmatuojamos įtakos lopinavirui atsparių virusų selekcijai. In vitro nustatytas fenotipinis kryžminis atsparumas tarp lopinaviro ir kitų proteazės inhibitorių rodo, kad sumažėjęs jautrumas lopinavirui glaudžiai koreliuoja su sumažėjusiu jautrumu ritonavirui, indinavirui, bet nekoreliuoja su sumažėjusiu jautrumu amprenavirui, sakvinavirui ir nelfinavirui

Anksčiau ARV negydytų pacientų atsparumo analizė

Klinikinių tyrimų metu, atliktų su ribotu izoliatų skaičiumi, anksčiau negydytiems pacientams, kurie nebuvo atsparūs proteazių inhibitoriams tyrimo pradžioje, atsparumo lopinavirui nenustatyta. Smulkiau žr. detaliame klinikinio tyrimo aprašyme.

PI vartojusių pacientų atsparumo analizė

Atrenkant pacientus atsparius lopinavirui, kuriems ankstesnis gydymas proteazės inhibitoriumi buvo nesėkmingas, šis atsparumas buvo apibūdinamas analizuojant išilginius izoliatus iš 19 proteazių inhibitoriais gydytų asmenų 2 II fazės ir viename III fazės tyrimuose, pas kuriuos buvo nepilnai nuslopinti virusai arba virusai išliko po pradinio atsako į gydymą lopinaviro / ritonaviro deriniu ir kurių in vitro atsparumas laipsniškai didėjo nuo pradinio virusų lygio iki jų rikošeto (apibrėžiamo, kaip naujų mutacijų atsiradimas arba fenotipinio imlumo lopinavirui pasikeitimas 2 kartus). Laipsniškas atsparumo didėjimas dažniausiai buvo stebimas asmenims, kurių pradiniuose izoliatuose buvo keletas su proteazių inhibitoriais susijusių mutacijų, bet imlumas lopinavirui iš pradžių buvo sumažėjęs < 40 kartų. Dažniausiai atsirado V82A, I54V ir M46I mutacijos. Taip pat buvo pastebėta L33F, I50V ir V32I derinio su I47V/A mutacijų. Su 19 izoliatų buvo gautas IC50 padidėjimas 4,3 karto, lyginant su pradiniais izoliatais (nuo 6,2 iki 43 kartų, palyginti su laukinio tipo virusu).

Sumažėjusio fenotipinio jautrumo lopinavirui genotipiniai koreliatai virusuose, atrinktuose kitais proteazės inhibitoriais

Buvo įvertintas antivirusinis lopinaviro aktyvumas in vitro 112 klinikinių izoliatų, išskirtų iš pacientų, kuriems gydymas vienu ar daugiau proteazės inhibitorių buvo neveiksmingas. Šio tyrimo metu nustatyta ŽIV proteazės mutacijų, susijusių su sumažėjusiu in vitro jautrumu lopinavirui: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V ir L90M. Lopinaviro EC50 mediana izoliatams su 0-3, 4-5, 6-7 ir 8-10 mutacijomis, kai amino rūgščių seka tokia, kaip nurodyta aukščiau, buvo atitinkamai 0,8, 2,7, 13,5 ir 44,0 kartų didesnė negu EC50 laukinio tipo ŽIV. Visiems 16 virusų, kurių jautrumas buvo pakitęs > 20 kartų, mutacijų buvo 10, 54, 63 plius 82 ir(ar) 84 pozicijose. Be to, jie turėjo 3 mutacijų medianą 20, 24, 46, 53, 71 ir 90 amino rūgščių pozicijose. Be anksčiau aprašytų mutacijų išlikusiuose izoliatuose su sumažėjusiu imlumu lopinavirui, gautuose iš proteazių inhibitorius gydytų pacientų, gydytų lopinaviro / ritonaviro deriniu, buvo stebimos V321 ir I47A mutacijos, ir I47A bei L76V mutacijos, pastebėtos rikošeto izoliatuose su sumažėjusiu imlumu lopinavirui, pacientams, kurie buvo gydomi lopinaviro / ritonaviro deriniu.

Išvados dėl tam tikrų mutacijų ar mutacijų nuokrypių patikimumo gali keistis atsiradus papildomiems duomenims, todėl, analizuojant atsparumo tyrimų rezultatus, visada rekomenduojama peržiūrėti naujausius duomenis įvertinimo sistemose.

Antivirusinis Lopinavir/Ritonavir Sandoz aktyvumas pacientams, kuriems gydymas proteazės inhibitoriumi buvo neveiksmingas: sumažėjusio jautrumo lopinavirui in vitro klinikinė svarba buvo tirta 56 pacientams, kuriems ankstesnis gydymas keliais proteazės inhibitoriais buvo neveiksmingas, vertinant virusologinį atsaką į gydymą lopinaviro /ritonaviro deriniu, ir atsižvelgiant į pradinį viruso genotipą bei fenotipą. Lopinaviro EC50 56 pradiniams viruso izoliatams buvo 0,6-96 kartus didesnė, negu EC50 prieš laukinio tipo ŽIV. Po 48 gydymo lopinaviro /ritonaviro deriniu, efavirenzu ir nukleozidiniu atvirkštinės transkriptazės inhibitoriumi savaičių plazmos ŽIV RNR ≤ 400 kopijų/ml nustatyta 93 % (25/27), 73% (11/15) ir 25% (2/8) pacientų, kurių pradinis jautrumo sumažėjimas lopinavirui buvo atitinkamai < 10 kartų, 10-40 kartų ir > 40 kartų. Be to, virusologinis atsakas nustatytas 91 % (21/23), 71% (15/21) ir 33% (2/6) pacientų, kuriems buvo 0-5, 6-7 ir 8-10 aukščiau minėtų ŽIV proteazės mutacijų, susijusių su sumažėjusiu lopinaviro jautrumu in vitro. Kadangi šiems pacientams anksčiau nebuvo ekspozicijos lopinaviro / ritonaviro deriniu ar efavirenzu, dalį atsako galima priskirti antivirusiniam efavirenzo aktyvumui, ypač asmenims, infekuotiems labai atspariais lopinavirui virusais. Šiame tyrime nebuvo lopinaviro / ritonaviro derinio nevartojusių kontrolinės grupės pacientų.

Kryžminis atsparumas. Kitų proteazės inhibitorių aktyvumas izoliatams, kuriems išsivystė didėjantis atsparumas lopinavirui po gydymo lopinaviro / ritonaviro deriniu pacientams, gydytiems proteazės inhibitoriumi: lopinaviro / ritonaviro derinio 3-jų II fazės ir vieno III fazės tyrimų, atliktų su proteazių inhibitoriais gydytais pacientais, metu kryžminio atsparumo kitiems proteazių inhibitoriams buvimas buvo tiriamas 18-oje rikošeto izoliatų, kuriuose pasireiškė atsparumo lopinavirui vystymasis. Vidutinis šių 18 izoliatų lopinaviro IC50 padidėjimas nuo pradinio lygio iki virusų rikošeto lygio buvo atitinkamai nuo 6,9 iki 63 kartų, lyginant su laukinio tipo virusu. Apskritai, rikošeto izoliatuose reikšmingas kryžminis atsparumas indinavirui, sakvinavirui ir atazanavirui išliko (jei prieš tyrimą buvo kryžminis atsparumas) arba atsirado. Buvo pastebėtas nedidelis amprenaviro aktyvumo sumažėjimas, tyrimo pradžios ir rikošeto izoliatuose IC50 vidutiniškai padidėjo atitinkamai nuo 3,7 iki 8 kartų. Izoliatai liko jautrūs tipranavirui, vidutinis IC50 padidėjimas tyrimo pradžios ir rikošeto izoliatuose buvo atitinkamai nuo 1,9 iki 1,8 karto, lyginant su laukinio tipo virusu. Papildomos informacijos apie tipranaviro vartojimą, įskaitant genotipinius atsako prognostinius požymius, gydant lopinavirui atsparią ŽIV-1 infekciją, žiūrėkite tipranaviro Preparato charakteristikų santraukoje.

Klinikiniai rezultatai

Lopinaviro /ritonaviro derinio (kartu su kitais antiretrovirusiniais vaistais) poveikis biologiniams žymenims (plazmos ŽIV RNR kiekiui ir CD 4+ T ląstelių skaičiui) buvo tirtas 48- 360 savaičių trukusių kontroliuojamų lopinaviro / ritonaviro derinio tyrimų metu.

Vartojimas suaugusiesiems

Pacientams, kuriems antiretrovirusinis gydymas anksčiau netaikytas

M98-863 buvo randomizuotas, dvigubai aklas 653 antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais negydytų pacientų tyrimas, kurio metu lygintas lopinaviro /ritonaviro derinio (400/100 mg du kartus per parą) ir nelfinaviro (750 mg tris kartus per parą), vartojamo kartu su stavudinu ir lamivudinu, antiretrovirusinis veiksmingumas. Vidutinis CD4+ T-ląstelių skaičius tyrimo pradžioje buvo 259 ląstelių/mm3 (ribos: nuo 2 iki 949 ląstelių/ mm3), o vidutinis plazmos ŽIV-1 RNR tyrimo pradžioje buvo 4,9 log10 kopijos/ml (ribos: nuo 2,6 iki 6,8 log10 kopijos/ml).

1 lentelė

M 98-863 tyrimo rezultatai 48-ąją savaitę
	Lopinaviro / ritonaviro derinys (N=326)	Nelfinaviras (N=327)
ŽIV RNA < 400 kopijų/ml*	75 %	63 %
ŽIV RNA < 50 kopijų/ml*†	67 %	52 %
CD4+T-ląstelių skaičiaus vidutinis padidėjimas nuo tyrimo pradžios (ląstelių/mm3)	207	195

* ITT analizėje buvo pacientai, kurių duomenų trūko ir jie buvo įvertinti kaip pacientai, kuriems virusologinio atsako nebuvo.

† p<0.001

113 nelfinaviru gydytų pacientų ir 74 lopinaviro / ritonaviro deriniu gydytų pacientų ŽIV RNR buvo daugiau nei 400 kopijų/ml 24-96 gydymo savaitėmis. Iš jų 96 gydytiems nelfinaviru ir 51 lopinaviro / ritonaviro deriniu paimti izoliatai atsparumo tyrimams. Atsparumas nelfinavirui apibrėžtas kaip D30N ir L90 mutacijų buvimas proteazėje, jis nustatytas 41/96 (43%) pacientų. Atsparumas lopinavirui apibrėžtas kaip bet kokių pirminių ar aktyvios mutacijų vietos buvimas proteazėje (žr. aukščiau), jų nustatytas 0/51 (0%) pacientų. Atsparumo nebuvimas lopinavirui buvo patvirtintas ir fenotipine analize.

M05-730 buvo atliktas atsitiktinės atrankos metodu, atviras, daugiacentrinis lyginamasis tyrimas, kurio metu buvo tiriami 664 anksčiau negydyti antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais pacientai, kuriems skirta lopinaviro / ritonaviro derinio 800/200mg vieną kartą per parą su tenofoviru DF ir emtricitabinu arba lopinaviro / ritonaviro derinio 400/100mg du kartus per parą su tenofoviru DF ir emtricitabinu. Atsižvelgiant į farmakokinetinę lopinaviro / ritonaviro derinio sąveiką su tenofoviru (žr. 4.5 skyrių), šio tyrimo rezultatų gal negalima griežtai ekstrapoliuoti, jeigu yra taikomi kitokie pagrindiniai lopinaviro / ritonaviro derinio dozavimo režimai. Pacientai buvo atsitiktinės atrankos būdu suskirstyti į grupe santykiu 1:1 vartoti lopinaviro / ritonaviro derinio 800/200 mg dozę kartą per parą (n= 333) arba lopinaviro / ritonaviro derinio 400/100 mg dozę du kartus per parą (n= 331). Smulkesnis padalinimas kiekvienoje grupėje buvo 1:1 (tabletės ar minkštos kapsulės). Pacientams buvo skirtos tabletės arba minkštos kapsulės 8 savaites, po to, iki tyrimo pabaigos, visiems likusiems tyrime pacientams skirtos tabletės vieną kartą arba du kartus per parą. Pacientams skirta 200 mg emtricitabino vieną kartą per parą ir 300 mg tenofoviro DF vieną kartą per parą. Protokole buvo apibrėžta, kad dozavimas vieną kartą per parą, palyginti su dozavimu du kartus per parą, nebus laikomas prastesniu, jei skirtumo tarp reagavusių pacientų (vieną kartą per parą minus du kartus per parą) apatinė 95 % patikimumo intervalo riba 48 savaitę nepasieks -12 %.Vidutinis tyrime dalyvavusių pacientų amžius buvo 39 metai ( nuo 19 iki 71); 75 % baltosios rasės ir 78 % vyrai. Pradiniame taške CD4+T ląstelių skaičius buvo 216 ląstelių/ mm3 (diapazonas nuo 20 iki 775 ląstelių/mm3) ir plazmos ŽIV-1 DNR buvo 5,0 log10 kopijos/ml (diapazonas nuo 1,7 iki 7,0 log10 kopijų/ml).

2 lentelė

Virusologinis tiriamųjų atsakas tyrimo metu 48 ir 96 savaitę
	48 savaitė			96 savaitė
	QD	BID	Skirtumas [95 % PI]	QD	BID	Skirtumas [95 % PI]
NC= Nesėkmė	257/333 (77,2 %)	251/331 (75,8 %)	1.3 % [-5,1, 7,8]	216/333 (64,9 %)	229/331 (69,2 %)	-4,3 % [-11.5, 2.8]
Stebėti duomenys	257/295 (87,1 %)	250/280 (89,3 %)	-2.2 % [-7,4, 3,1]	216/247 (87,4 %)	229/248 (92,3 %)	-4.9 % [-10,2, 0,4]
Vidutinis CD4+ T-ląstelių skaičiaus padidėjimas nuo tyrimo pradžios (ląstelių/mm3)	186	198		238	254

Per 96 savaites buvo galima atlikti genotipo tyrimus 25 pacientams iš QD grupės ir 26 iš BID grupės, kurių virusologinis atsakas buvo nepakankamas. QD grupėje nebuvo nustatyta atsparumo lopinavirui, o BID grupėje 1 pacientui, kuriam buvo reikšmingas atsparumas proteazės inhibitoriui prieš tyrimą, , tyrimo metu nustatytas papildomas atsparumas ir lopinavirui.

Išliekantis virusologinis atsakas į lopinaviro / ritonaviro derinį (kartu su nukleozidiniais/nukleotidiniais atvirkštinės transkriptazės inhibitoriais) taip pat pastebėtas nedidelės apimties II fazės 360 savaičių tyrimo (M97-720) metu. Atliekant tyrimą, šimtas pacientų nuo pradžios buvo gydomi lopinaviro / ritonaviro deriniu (įskaitant 51 pacientą, vartojusį po 400/100 mg du kartus per parą ir 49 pacientus, kurie vartojo po 200/100 mg du kartus per parą arba po 400/200 mg du kartus per parą). Visiems pacientams lopinaviro / ritonaviro derinio tyrimą pakeitus į atvirąjį, dozė pakeista į 400/100 mg, du kartus per parą, nuo 48 iki 72 savaitės. Trisdešimt devyni (39 %) pacientai nutraukė tyrimą, įskaitant 16 (16 %), kurie pasitraukė iš tyrimo dėl pašalinių reiškinių, iš jų vienas buvo susijęs su mirtina išeitimi. Šešiasdešimt vienas pacientas užbaigė tyrimą (per visą tyrimo laikotarpį 35 pacientai vartojo rekomenduojamą 400/100 mg dozę du kartus per parą).

3 lentelė

M97-720 tyrimo rezultatai 360-ąją savaitę
	Lopinaviro / ritonaviro derinys (N=100)
ŽIV RNA < 400 kopijų/ml	61 %
ŽIV RNA < 50 kopijų/ml	59 %
CD4+T-ląstelių skaičiaus vidutinis padidėjimas nuo tyrimo pradžios (ląstelių/mm3)	501

Per 360 gydymo savaites genotipinė virusų izoliatų analizė sėkmingai atlikta 19 iš 28 pacientų, kurių ŽIV RNR buvo daugiau nei 400 kopijų/ml, ir tyrimas parodė, kad pirminių ar aktyvių proteazės mutacijų (aminorūgščių 8,30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 ir 90 pozicijose) arba proteazės inhibitorių fenotipinio atsparumo nėra.

Pacientai, kuriems anksčiau taikytas antiretrovirusinis gydymas

M06-802 buvo atviras tyrimas, atliktas atsitiktinės atrankos metodu. Jo metu 599 pacientams, kuriems yra nustatyta virusų apkrova ir taikomas antivirusinis gydymas, buvo palygintas lopinaviro/ritonaviro derinio tablečių dozės skyrimo du kartus per parą ir kartą per parą saugumas, toleravimas ir antivirusinis aktyvumas. Pacientams anksčiau nebuvo taikytas gydymas lopinaviro / ritonaviro deriniu. Jie buvo suskirstyti atsitiktinės atrankos metodu santykiu 1:1 ir vartojo arba lopinaviro / ritonaviro 800/200 mg derinio vieną kartą per parą (n= 300), arba lopinaviro / ritonaviro 400/100 mg derinio du kartus per parą (n= 299). Pacientams buvo paskirti bent du nukleozidų/nukleotidų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriai, kuriuos parinko tyrėjas. Daugiau negu pusė į tyrimą įtrauktų pacientų niekada nebuvo vartoję proteazės inhibitorių (PI) ir apie 80 % pacientų turėjo virusus su mažiau nei 3 PI mutacijomis. Vidutinis į tyrimą įtrauktų pacientų amžius buvo 41 metai (svyravimas tarp 21 ir 73); 51 % baltaodžių ir 66 % vyrų. Pradinė CD4+ vertė buvo 254 ląstelių/mm3 (diapazonas: nuo 4 iki 952 ląstelių/mm3) ir vidutinė plazmos ŽIV-1 RNR tyrimo pradžioje buvo 4,3 log10 kopijos/ml (diapazonas: nuo 1,7 iki 6,6 log10 kopijų/ml). Apie 85 % pacientų buvo <100000 virusų kopijų/ml.

4 lentelė

802 tyrimo virusologinis atsakas 48-ąją savaitę
	QD	BID	Skirtumas [95 % CI]
NC= Nesėkmė	171/300 (57 %)	161/299 (53,8 %)	3.2 % [-4,8 %, 11,1 %]
Stebėti duomenys	171/225 (76,0 %)	161/223 (72,2 %)	3,8 % [-4,3 %, 11,9 %]
CD4+T-ląstelių skaičiaus vidutinis padidėjimas nuo tyrimo pradžios (ląstelių/mm3)/mm3)	135	122

Per 48 savaites buvo galima atlikti genotipo atsparumo tyrimus 75 pacientams QD grupėje ir 75 BID grupėje, šių pacientų virusologinis atsakas buvo nepakankamas. QD grupėje 6/75 (8 %) pacientų buvo nustatytos naujos pirminės proteazės inhibitorių mutacijos (30,32,48,50,82,84,90 kodonuose), o BID grupėje 12/77 (16 %).

Vartojimas vaikams

M98-940 buvo atviras lopinaviro /ritonaviro derinio geriamosios formos tyrimas, kuriame dalyvavo 100 antiretrovirusinio gydymo negavusių (44%) ir jį gavusių (56%) vaikų. Visiems pacientams nebuvo taikytas gydymas nenukleozidiniu atvirkštinės transkriptazės inhibitoriumi. Pacientams atsitiktinės atrankos būdu paskirta arba 230 mg lopinaviro / 57,5 mg ritonaviro/m2, arba 300 mg lopinaviro / 75 mg ritonaviro/m2. Anksčiau negydyti pacientai taip pat vartojo nukleozidinių atvirkštinės transkriptazės inhibitorių. Anksčiau gydyti pacientai vartojo nevirapino plius iki dviejų nukleozidinių atvirkštinės transkriptazės inhibitorių. Po 3 gydymo savaičių buvo įvertintas kiekvieno paciento dviejų dozavimo režimų saugumas, efektyvumas ir farmakokinetikos charakteristika. Paskui visi pacientai tęsė gydymą vartojant 300/75 mg/m2 dozę. Vidutinis pacientų amžius buvo 5 metai (ribos – nuo 6 mėnesių iki 12 metų), 14 pacientų – jaunesni kaip 2 metų, o 6 pacientai – vienerių metų arba jaunesni. Vidutinis pradinis CD4 ląstelių skaičius buvo 838 ląstelės/mm3, o vidutinis pradinis plazmos ŽIV RNR < 400 kopijų/ml antiretrovirusinių vaistinių preparatų nevartojusiems pacientams buvo 84 %, o antiretrovirusiniais vaistais gydytiems pacientams – 75 %. Vidutinis padidėjimas nuo pradinio CD 4+T ląstelių skaičiaus buvo atitinkamai 404 ląstelės/mm3 ir 284 ląstelės/mm3.

5 lentelė

	Gydymas antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais netaikytas (N=44)	Gydymas antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais taikytas (N=44)
ŽIV RNA < 400 kopijų/ml	84 %	75 %
CD4+T-ląstelių skaičiaus vidutinis padidėjimas nuo tyrimo pradžios (ląstelių/mm3)	404	284

5.2Farmakokinetinės savybės

Buvo įvertintos sveikų suaugusiųjų savanorių ir ŽIV infekuotų pacientų lopinaviro, vartojamo kartu su ritonaviru, farmakokinetikos savybės. Esminių skirtumų tarp abiejų grupių nestebėta. Lopinavirą praktiškai visiškai metabolizuoja CYP3A. Ritonaviras slopina lopinaviro metabolizmą, todėl didina lopinaviro koncentraciją plazmoje. Įvairių tyrimų metu lopinaviro / ritonaviro derinio 400/100 mg vartojant du kartus per parą vidutinė pusiausvyrinė lopinaviro koncentracija plazmoje buvo 15-20 kartų didesnė negu ritonaviro koncentracija ŽIV infekuotiems pacientams. Ritonaviro koncentracija plazmoje sudaro mažiau kaip 7 % koncentracijos, kuri būna vartojant po 600 mg ritonaviro du kartus per parą. Antivirusinė lopinaviro EC50 in vitro yra maždaug 10 kartų mažesnė negu ritonaviro. Taigi, antivirusinis lopinaviro /ritonaviro derinio aktyvumas priklauso nuo lopinaviro.

Absorbcija. Kartotinai skiriant lopinaviro / ritonaviro derinio po 400/100 mg du kartus per parą 2 savaites ir neribojant valgymo, vidutinė ± SN lopinaviro didžiausia 12,3 ± 5,4 μg/ml koncentracija plazmoje (Cmax) atsiranda praėjus maždaug 4 valandoms po pavartojimo. Esant pusiausvyrinei apykaitai vidutinė mažiausia koncentracija plazmoje prieš rytinę dozę buvo 8,1 ± 5,7 μg/ml. Lopinaviro skiriant kas 12 valandų, jo AUC buvo vidutiniškai 113,2 ± 60,5 μg•val./ml. Absoliutus lopinaviro, vartojamo derinyje su ritonaviru, biologinis prieinamumas žmonėms nenustatytas.

Maisto poveikis išgerto vaisto absorbcijai. Skiriant lopinaviro / ritonaviro 400/100 mg derinio tablečių vieną dozę su maistu (gausiai vartojant riebalų, 872 kcal, 56 % riebalinės kilmės) ir lyginant su alkio būsena, nepastebėta jokių reikšmingų Cmax ir AUCinf pokyčių. Taigi, lopinaviro /ritonaviro derinio tabletes galima vartoti valgant arba ne valgio metu. Taip pat nustatyta, kad lopinaviro /ritonaviro derinio tablečių farmakokinetika kinta mažiau, negu lopinaviro / ritonaviro derinio minkštųjų kapsulių farmakokinetika.

Pasiskirstymas. Kai nusistovėjusi pusiausvyrinė apykaita, maždaug 98-99 % lopinaviro būna susijungusio su serumo baltymais. Lopinaviras jungiasi ir su alfa-1-rūgščiuoju glikoproteinu (ARG), ir su albuminu, tačiau jo afinitetas ARG yra didesnis. Kai nusistovėjusi pusiausvyrinė apykaita, lopinaviro prisijungimas prie baltymų yra išlieka pastovus visame stebėtų koncentracijų, atsirandančių išgėrus lopinaviro /ritonaviro derinio 400/100 mg du kartus per parą, diapazone ir sveikiems savanoriams bei ŽIV teigiamiems pacientams yra panašus.

Biotransformacija. Eksperimentai in vitro su žmogaus kepenų mikrosomomis rodo, kad pirmiausiai lopinaviras metabolizuojamas oksidacijos būdu. Lopinavirą ekstensyviai metabolizuoja kepenų citochromo P450 sistema, beveik vien tik izofermentas CYP3A. Ritonaviras yra stiprus CYP3A inhibitorius, slopina lopinaviro metabolizmą, todėl didina lopinaviro koncentraciją plazmoje. 14C- lopinaviro tyrimai žmonėms parodė, kad 89 % plazmos radioaktyvumo po vienkartinės lopinaviro / ritonaviro 400/100 mg derinio dozės sudarė pradinis aktyvus junginys. Žmogaus organizme nustatyta mažiausiai 13 lopinaviro oksidacinių metabolitų. Pagrindiniai yra 4-okso ir 4-hidroksimetabolitų epimerinės poros metabolitai, kuriems būdingas antivirusinis aktyvumas, tačiau jie sudaro labai mažą plazmos radioaktyvumo dalį. Nustatyta, kad ritonaviras indukuoja metabolizuojančius fermentus, kurie metabolizuoja jį patį, taip pat tikėtina, kad jis indukuoja ir lopinaviro metabolizmą. Nuo kartotinai vartojamų dozių, lopinaviro koncentracija prieš dozę ilgainiui mažėja ir stabilizuojasi maždaug per 10 dienų - 2 savaites.

Eliminacija. Po 400/100 mg 14C- lopinaviro / ritonaviro derinio dozės maždaug 10,4 ± 2,3 % ir 82,6 ± 2,5 % pavartotos 14C- lopinaviro dozės aptinkama atitinkamai šlapime ir išmatose. Su šlapimu ir išmatomis išsiskiria atitinkamai 2,2 % ir 19,8 % pavartotos dozės nepakitusio lopinaviro pavidalu. Po kartotinių dozių mažiau kaip 3 % dozės nepakitusio lopinaviro pavidalu išsiskiria su šlapimu. Efektyvus (didžiausias – mažiausias) lopinaviro pusinės eliminacijos periodas per 12 val. dozavimo intervalą vidutiniškai yra 5-6 val., o tariamasis geriamojo lopinaviro klirensas (CL/F) yra 6-7 l/val.

Skiriant vieną kartą per parą: buvo ištirta lopinaviro /ritonaviro derinio farmakokinetika skiriant jo ŽIV infekuotiems pacientams, kuriems iki šiol nebuvo taikytas antiretrovirusinis gydymas. Lopinaviro /ritonaviro derinio 800/200 mg buvo skirta kartu su 200mg emtricitabino ir 300mg tenofoviro DF, kaip dalis “vieną kartą per parą” režimo. Daugkartinės lopinaviro / ritonaviro 800/200 mg derinio vieną kartą per parą dozės 2 savaites vartojant ją be maisto (n=16) sąlygojo vidutinę ± SD lopinaviro maksimalią koncentraciją (Cmax) 14,8 ± 3,5 μg/ml, kuri pasiekiama maždaug po 6 valandų išgėrus vaistinio preparato. Vidutinė pusiausvyrinė vaistinio preparato koncentracija prieš rytinę dozę buvo 5,5 ± 5,4 μg/ml. Lopinaviro AUC per 24 valandų intervalą vidutiniškai buvo 206,5 ± 89,7 μg·val./ml.

Lyginant su BID režimu, vaistinio preparato skyrimas kartą per parą buvo susijęs su Cmin/Cimtinai reikšmės sumažėjimu maždaug 50 %.

Ypatingos populiacijos

Vaikų populiacija

Jaunesnių kaip 2 metų vaikų farmakokinetikos duomenų yra mažai. Lopinaviro / ritonaviro 100/25 mg derinio tablečių, dozuojamų pagal svorį du kartus per parą ir vartojamų be nevirapino farmakokinetikos tyrime iš viso dalyvavo 53 vaikai. Esant pusiausvyrinei apykaitai, lopinaviro (vidurkis ± standartinis nuokrypis) AUC, Cmax ir C12 buvo atitinkamai 112,5 ± 37,1 μg•val./ml, 12,4 ± 3,5 μg/ml ir 5,71 ± 2,99 μg/ml. Dozuojamo pagal kūno svorį du kartus per parą be nevirapino lopinaviro koncentracijos plazmoje ir šio vaistinio preparato koncentracijos suaugusiems žmonėms, vartojantiems lopinaviro / ritonaviro 400/100 mg derinio du kartus per parą be nevirapino, buvo panašios. Lopinaviro / ritonaviro derinio skyrimas vaikams vieną kartą per parą nėra tirtas.

Lytis, rasė ir amžius

Senyvo amžiaus asmenims lopinaviro / ritonaviro derinio farmakokinetika netirta.

Suaugusiems pacientams nuo amžiaus ar lyties priklausomų farmakokinetikos skirtumų nepastebėta. Farmakokinetikos skirtumų dėl rasės nenustatyta.

Nėštumas ir pogimdyminis laikotarpis

Atviro farmakokinetikos tyrimo metu kombinuotas antiretrovirusinis gydymas buvo taikytas 12 ŽIV infekuotų nėščių moterų, kurių nėštumas buvo mažesnis kaip 20 nėštumo savaičių. Iš pradžių, iki 30 nėštumo savaitės, joms buvo taikytas antiretrovirusinis gydymas lopinaviro / ritonaviro 400 mg/100 mg deriniu (dvi tabletės po 200/50 mg) du kartus per parą kasdien. Kai nėštumas tapo 30 savaičių, dozė buvo padidinta iki 500/125 mg (dvi 200/50 mg tabletės ir viena 100/25 mg tabletė) du kartus per parą kasdien, kol praėjo 2 savaitės po gimdymo. Lopinaviro koncentracija kraujo plazmoje buvo vertinama keturis 12 valandų trukmės laikotarpius antrojo trimestro metu (20–24 nėštumo savaitę), trečiąjį trimestrą prieš dozės padidinimą (30 nėštumo savaitę), trečiąjį trimestrą po dozės padidinimo (32 nėštumo savaitę) ir praėjus 8 savaitėms po gimdymo. Dozės padidinimas nesukėlė reikšmingo lopinaviro koncentracijos padidėjimo kraujo plazmoje.

Kito atviro farmakokinetikos tyrimo metu 19 ŽIV infekuotų nėščių moterų vartojo lopinaviro / ritonaviro 400/100 mg derinio du kartus per parą kasdien kaip dalį taikomo kombinuoto antiretrovirusinio gydymo, kuris buvo pradėtas prieš pastojant ir skiriamas nėštumo metu. Kraujo mėginiai buvo imami prieš pradedant gydymą ir 12 valandų intervalais per visą gydymo kursą II ir III trimestro metu, gimdant ir 4-6 savaites po gimdymo (moterims, kurioms buvo tęsiamas gydymas po gimdymo), siekiant atlikti bendro ir nesujungto lopinaviro koncentracijos kraujo plazmoje analizę.

ŽIV-1 infekuotų nėščių moterų, vartojusių lopinaviro / ritonaviro 400/100 mg derinio tablečių du kartus per parą kasdien, farmakokinetikos duomenys pateikti 6 lentelėje (žr. 4.2 skyrių).

6 lentelė

Farmakokinetikos parametras	2-sis trimestras n = 17*	3-iasis trimestras n = 23	Pogimdyminis laikotarpis n = 17**
AUC0-12 μg•val./ml	68,7 (20,6)	61,3 (22,7)	94,3 (30,3)
Cmax	7,9 (21,1)	7,5 (18,7)	9,8 (24,3)
Cprieš dozę μg /ml	4,7 (25,2)	4,3 (39,0)	6,5 (40,4)
* n = 18 Cmax ** n = 16 Cprieš dozę

Inkstų nepakankamumas

Pacientams, kurių inkstų veikla nepakankama, lopinaviro / ritonaviro derinio farmakokinetika netirta; vis dėlto, kadangi lopinaviro inkstų klirensas yra nedidelis, nesitikima, kad bendras organizmo klirensas sumažėtų pacientams, kuriems yra inkstų nepakankamumas.

Kepenų nepakankamumas

Kartotinių dozių tyrime, kuriame dalyvavę pacientai vartojo lopinaviro / ritonaviro 400/100 mg derinio 2 kartus per parą, nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai buvo palyginta lopinaviro vidutiniai farmakokinetikos parametrai ŽIV infekuotiems pacientams, kuriems yra lengvas ir vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas ir ŽIV infekuotiems pacientams, kurių kepenų funkcija normali. Buvo pastebėtas nedidelis suminės (bendros) lopinaviro koncentracijos padidėjimas maždaug 30 %, kuris, tikėtina, nėra kliniškai svarbus (žr. 4.2 skyrių).

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Kartotinių dozių toksiškumo graužikams ir šunims tyrimais nustatyta, kad pagrindiniai organai taikiniai yra kepenys, inkstai, skydliaukė, blužnis ir cirkuliuojantys raudonieji kraujo kūneliai. Kepenų pokyčius rodo ląstelių paburkimas su židinine degeneracija. Nors ekspozicija, dėl kurios atsirado šių pokyčių, buvo panaši ar mažesnė negu klinikinė ekspozicija žmogui, dozės gyvūnams buvo maždaug 6 kartus didesnės už rekomenduojamas klinikines dozes. Neryški inkstų kanalėlių degeneracija nustatyta pelėms, kurioms ekspozicija buvo mažiausiai du kartus didesnė už rekomenduojamą žmogui. Žiurkių ir šunų inkstai buvo nepažeisti. Dėl sumažėjusio tiroksino kiekio daugiau išsiskyrė TSH ir pasireiškė žiurkių folikulinių skydliaukės ląstelių hipertrofija. Šie pokyčiai išnyko nutraukus veikliosios medžiagos vartojimą, jų nestebėta pelėms ir šunims. Coombs neigiama anizocitozė ir poikilocitozė buvo pastebėta žiurkėms, bet jos nebuvo pelėms ir šunims. Padidėjusi blužnis su histiocitoze stebėta žiurkėms, bet šių pokyčių nebuvo kitų rūšių gyvūnams. Cholesterolio kiekis serume padidėjo graužikams, bet nepadidėjo šunims, o trigliceridų padaugėjo tik pelėms.

Tiriant in vitro, 30 % klonuotų žmogaus širdies kalio kanalų (HERG) buvo slopinama esant didžiausiai tirtai lopinaviro/ritonaviro koncentracijai, atitinkančiai lopinaviro ekspoziciją, kuri atsiranda esant 7 kartus didesniam bendram ir 15 kartų didesniam didžiausiam lygiui už tą, kuris būna žmogui po didžiausios rekomenduojamos gydomosios dozės. Priešingai, panašios lopinaviro / ritonaviro derinio koncentracijos neuždelsė repoliarizacijos šunų širdies Purkinje skaidulose. Mažesnės lopinaviro/ritonaviro derinio koncentracijos reikšmingai neslopino kalio (HERG) srauto. Žiurkėms pasiskirstymo audiniuose tyrimai nerodo, kad daug aktyvaus junginio kauptųsi širdyje; 72 val. AUC širdyje buvo maždaug 50 % plazmoje nustatytos AUC. Dėl to galima manyti, kad lopinaviro kiekis širdyje nebus žymiai didesnis negu plazmoje.

Šunų elektrokardiogramoje pastebėtos ryškios U bangos, susijusios su pailgėjusiu PR intervalu ir bradikardija. Manoma, kad šiuos pokyčius gali sukelti elektrolitų sutrikimai.

Klinikinė šių ikiklinikinių duomenų reikšmė nežinoma, tačiau negalima paneigti šio vaistinio preparato galimo poveikio žmogaus širdžiai (taip pat žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

Žiurkių patelėms, gavusioms patelei toksiškas dozes, pastebėtas embriofetotoksinis poveikis (vaikingumo nutrūkimas, sumažėjęs vaisiaus gyvybingumas, sumažėjęs vaisiaus kūno svoris, padažnėję skeleto pokyčiai) ir toksinis poveikis atsivestų jauniklių vystymuisi (sumažėjęs jauniklių išgyvenamumas). Sisteminė lopinaviro / ritonaviro derinio ekspozicija, skiriant patelei ir vaisiaus raidai toksines dozes, buvo mažesnė negu tikėtina gydomoji ekspozicija žmogui.

Ilgalaikiai pelių lopinaviro / ritonaviro derinio kancerogeniškumo tyrimai atskleidė negenotoksinę, kepenų navikų mitogeninę indukciją, kuri, manoma, yra mažai reikšminga žmogui.

Žiurkių kancerogeniškumo tyrimai neparodė jokio tumorogeninio poveikio. In vitro ir in vivo tyrimų rinkinio, įskaitant Ames bakterijų atvirkštinės mutacijos testą, pelių limfomos testą, pelės mikrobranduolių testą ir chromosomų aberacijos testą, duomenimis, lopinaviro / ritonaviro derinys mutageninio ir klastogeninio poveikio nesukelia.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys

Kopovidonas K30

Sorbitano lauratas

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas

Natrio stearilfumaratas

Tabletės plėvelėHPMC 2910 / Hipromeliozė 6 cP (E464)

Titano dioksidas (E171)

Makrogolis 400

Hidroksipropilceliuliozė (E463)

HPMC 2910 / Hipromeliozė 15 cP (E464)

Talkas (E 553b)

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas (E551)

Makrogolis 3350

Geltonasis geležies oksidas (E172)

Polisorbatas 80 (E433)

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

DTPE buteliukai ir PVC/PVDC-Al lizdinės plokštelės: 2 metai.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

DTPE talpyklė (baltas didelio tankio polietileno buteliukas, kuriame yra 2 g silikagelio [sausiklio], uždarytas balto propileno užsukamuoju dangteliu).Pakuotės dydžiai:

• 1 buteliukas, kuriame yra 120 tablečių;
• 3 buteliukai, kurių kiekviename yra 120 tablečių (360 tablečių)

PVC/PVDC-Al lizdinės plokštelės kartono dėžutėjePakuotės dydžiai:30 plėvele dengtų tablečių; 40 plėvele dengtų tablečių;60 plėvele dengtų tablečių;120 plėvele dengtų tablečių;120 (3x40) plėvele dengtų tablečių;360 (3x120) plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Sandoz d.d.

Verovškova 57

SI-1000 Ljubljana

Slovėnija

8.RINKODAROS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

Lizdinė plokštelė:

N30 - LT/1/15/3757/001

N40 - LT/1/15/3757/002

N60 - LT/1/15/3757/003

N120 - LT/1/15/3757/004

N120 (3x40) - LT/1/15/3757/005

N360 (3x120) - LT/1/15/3757/006

Buteliukas:

N120 - LT/1/15/3757/007

N360 (3x120) - LT/1/15/3757/008

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO/ ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2015 m. liepos mėn. 2 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

2015 m. liepos mėn. 2 d.

http://www.vvkt.lt/Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje

II PRIEDASRINKODAROS SĄLYGOSA.GAMINTOJAS (-AI), ATSAKINGAS (-I) UŽ SERIJŲ IŠLEIDIMĄB.TIEKIMO IR VARTOJIMO SĄLYGOS AR APRIBOJIMAIA.GAMINTOJAS (-AI), ATSAKINGAS (-I) UŽ SERIJŲ IŠLEIDIMĄ

Gamintojo (-ų), atsakingo (-ų) už serijų išleidimą, pavadinimas (-ai) ir adresas (-ai)

Salutas Pharma GmbH

Otto-von-Guericke-Alle 1

DE-39179 Barleben

Vokietija

B.TIEKIMO IR VARTOJIMO SĄLYGOS AR APRIBOJIMAI Receptinis vaistinis preparatas.III PRIEDASŽENKLINIMAS IR PAKUOTĖS LAPELISA. ŽENKLINIMASINFORMACIJA ANT IŠORINĖS PAKUOTĖSKARTONO DĖŽUTĖ (lizdinėms plokštelėms)1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Lopinavir/Ritonavir Sandoz 200 mg/50 mg plėvele dengtos tabletės

Lopinavirum /Ritonavirum2.VEIKLIOJI (-IOS) MEDŽIAGA (-OS) IR JOS (-Ų) KIEKIS (-IAI)

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 200 mg lopinaviro ir 50 mg ritonaviro.

3.PAGALBINIŲ MEDŽIAGŲ SĄRAŠAS4.FARMACINĖ FORMA IR KIEKIS PAKUOTĖJEPlėvele dengtos tabletės30 plėvele dengtų tablečių40 plėvele dengtų tablečių60 plėvele dengtų tablečių120 plėvele dengtų tablečių5.VARTOJIMO METODAS IR BŪDAS (-AI)Vartoti per burną.Nuryti sveiką.Negalima kramtyti, smulkinti ar laužyti.Prieš vartojimą perskaitykite pakuotės lapelį.6.SPECIALUS ĮSPĖJIMAS, KAD VAISTINĮ PREPARATĄ BŪTINA LAIKYTI VAIKAMS NEPASTEBIMOJE IR NEPASIEKIAMOJE VIETOJELaikyti vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.7.KITAS (-I) SPECIALUS (-ŪS) ĮSPĖJIMAS (-AI) (JEI REIKIA)8.TINKAMUMO LAIKAS

Tinka iki {mm/MMMM}

9.SPECIALIOS LAIKYMO SĄLYGOS10.SPECIALIOS ATSARGUMO PRIEMONĖS DĖL NESUVARTOTO VAISTINIO PREPARATO AR JO ATLIEKŲ TVARKYMO (JEI REIKIA)Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.11.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJO PAVADINIMAS IR ADRESAS

Sandoz d.d.

Verovškova 57

SI-1000 Ljubljana

Slovėnija

12.RINKODAROS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

N30 - LT/1/15/3757/001

N40 - LT/1/15/3757/002

N60 - LT/1/15/3757/003

N120 - LT/1/15/3757/004

13.SERIJOS NUMERIS

Serija {numeris}

14.PARDAVIMO (IŠDAVIMO) TVARKAReceptinis vaistinis preparatas15.VARTOJIMO INSTRUKCIJA16.INFORMACIJA BRAILIO RAŠTU tik ant kartono dėžutėsLopinavir/Ritonavir Sandoz 200 mg/50 mg tabletėsINFORMACIJA ANT IŠORINĖS PAKUOTĖSSUDĖTINĖS PAKUOTĖS KARTONO DĖŽUTĖ (lizdinėms plokštelėms)TARPINĖ PAKUOTĖ/ SUDĖTINĖS PAKUOTĖS DALIS1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Lopinavir/Ritonavir Sandoz 200 mg/50 mg plėvele dengtos tabletės

Lopinavirum /Ritonavirum2.VEIKLIOJI (-IOS) MEDŽIAGA (-OS) IR JOS (-Ų) KIEKIS (-IAI)

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 200 mg lopinaviro ir 50 mg ritonaviro.

3.PAGALBINIŲ MEDŽIAGŲ SĄRAŠAS4.FARMACINĖ FORMA IR KIEKIS PAKUOTĖJE

[Sudėtinės pakuotės kartono dėžutė]

Plėvele dengtos tabletės

Sudėtinė pakuotė, kurioje yra 120 (3 pakuotės po 40) plėvele dengtų tablečių.

Sudėtinė pakuotė, kurioje yra 360 (3 pakuotės po 120) plėvele dengtų tablečių.

[tarpinė pakuotė / sudėtinės pakuotės dalis]

Plėvele dengtos tabletės

40 plėvele dengtų tablečių. Sudėtinės pakuotės dalis – atskirai neparduodama.

120 plėvele dengtų tablečių. Sudėtinės pakuotės dalis – atskirai neparduodama.

5.VARTOJIMO METODAS IR BŪDAS (-AI)Vartoti per burną.Nuryti sveiką.Negalima kramtyti, smulkinti ar laužyti.Prieš vartojimą perskaitykite pakuotės lapelį.6.SPECIALUS ĮSPĖJIMAS, KAD VAISTINĮ PREPARATĄ BŪTINA LAIKYTI VAIKAMS NEPASTEBIMOJE IR NEPASIEKIAMOJE VIETOJELaikyti vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.7.KITAS (-I) SPECIALUS (-ŪS) ĮSPĖJIMAS (-AI) (JEI REIKIA)8.TINKAMUMO LAIKAS

Tinka iki {mm/MMMM}

9.SPECIALIOS LAIKYMO SĄLYGOS10.SPECIALIOS ATSARGUMO PRIEMONĖS DĖL NESUVARTOTO VAISTINIO PREPARATO AR JO ATLIEKŲ TVARKYMO (JEI REIKIA)Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.11.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJO PAVADINIMAS IR ADRESAS

Sandoz d.d.

Verovškova 57

SI-1000 Ljubljana

Slovėnija

12.RINKODAROS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

N120 (3x40) - LT/1/15/3757/005

N360 (3x120) - LT/1/15/3757/006

13.SERIJOS NUMERIS

Serija {numeris}

14.PARDAVIMO (IŠDAVIMO) TVARKAReceptinis vaistinis preparatas15.VARTOJIMO INSTRUKCIJA16.INFORMACIJA BRAILIO RAŠTU tik ant kartono dėžutėsLopinavir/Ritonavir Sandoz 200 mg/50 mg tabletėsINFORMACIJA ANT IŠORINĖS PAKUOTĖSSUDĖTINĖS PAKUOTĖS KARTONO DĖŽUTĖ (buteliukams)1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Lopinavir/Ritonavir Sandoz 200 mg/50 mg plėvele dengtos tabletės

Lopinavirum /Ritonavirum2.VEIKLIOJI (-IOS) MEDŽIAGA (-OS) IR JOS (-Ų) KIEKIS (-IAI)

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 200 mg lopinaviro ir 50 mg ritonaviro.

3.PAGALBINIŲ MEDŽIAGŲ SĄRAŠAS4.FARMACINĖ FORMA IR KIEKIS PAKUOTĖJE

[Sudėtinės pakuotės kartono dėžutė]

Plėvele dengtos tabletės

Sudėtinė pakuotė, kurioje yra 3 buteliukai po 120 tablečių (360 tablečių).

Plėvele dengtos tabletės

120 plėvele dengtų tablečių. Sudėtinės pakuotės dalis – atskirai neparduodama.

5.VARTOJIMO METODAS IR BŪDAS (-AI)Vartoti per burną.Nuryti sveiką.Negalima kramtyti, smulkinti ar laužyti.Prieš vartojimą perskaitykite pakuotės lapelį.6.SPECIALUS ĮSPĖJIMAS, KAD VAISTINĮ PREPARATĄ BŪTINA LAIKYTI VAIKAMS NEPASTEBIMOJE IR NEPASIEKIAMOJE VIETOJELaikyti vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.7.KITAS (-I) SPECIALUS (-ŪS) ĮSPĖJIMAS (-AI) (JEI REIKIA)Nenurykite sausiklio.8.TINKAMUMO LAIKAS

Tinka iki {mm/MMMM}

9.SPECIALIOS LAIKYMO SĄLYGOS10.SPECIALIOS ATSARGUMO PRIEMONĖS DĖL NESUVARTOTO VAISTINIO PREPARATO AR JO ATLIEKŲ TVARKYMO (JEI REIKIA)Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.11.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJO PAVADINIMAS IR ADRESAS

Sandoz d.d.

Verovškova 57

SI-1000 Ljubljana

Slovėnija

12.RINKODAROS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

LT/1/15/3757/008

13.SERIJOS NUMERIS

Serija {numeris}

14.PARDAVIMO (IŠDAVIMO) TVARKAReceptinis vaistinis preparatas15.VARTOJIMO INSTRUKCIJA16.INFORMACIJA BRAILIO RAŠTU Lopinavir/Ritonavir Sandoz 200 mg/50 mg tabletės

MINIMALI INFORMACIJA ANT LIZDINIŲ PLOKŠTELIŲ ARBA DVISLUOKSNIŲ JUOSTELIŲ

LIZDINĖ PLOKŠTELĖ

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Lopinavir/Ritonavir Sandoz 200 mg/50 mg plėvele dengtos tabletės

Lopinavirum /Ritonavirum

2.rinkodaros teisės turėtojo pavadinimas

SANDOZ

3.TINKAMUMO LAIKAS

EXP {mm/MMMM}

4.SERIJOS NUMERIS

Lot { numeris}

5.KITA

INFORMACIJA ANT VIDINĖS PAKUOTĖSDTPE BUTELIUKO ETIKETĖ1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Lopinavir/Ritonavir Sandoz 200 mg/50 mg plėvele dengtos tabletės

Lopinavirum /Ritonavirum2.VEIKLIOJI (-IOS) MEDŽIAGA (-OS) IR JOS (-Ų) KIEKIS (-IAI)

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 200 mg lopinaviro ir 50 mg ritonaviro.

3.PAGALBINIŲ MEDŽIAGŲ SĄRAŠAS4.FARMACINĖ FORMA IR KIEKIS PAKUOTĖJE

Plėvele dengtos tabletės

120 plėvele dengtų tablečių

5.VARTOJIMO METODAS IR BŪDAS (-AI)Vartoti per burną.Nuryti sveiką.Negalima kramtyti, smulkinti ar laužyti.Prieš vartojimą perskaitykite pakuotės lapelį.6.SPECIALUS ĮSPĖJIMAS, KAD VAISTINĮ PREPARATĄ BŪTINA LAIKYTI VAIKAMS NEPASTEBIMOJE IR NEPASIEKIAMOJE VIETOJELaikyti vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.7.KITAS (-I) SPECIALUS (-ŪS) ĮSPĖJIMAS (-AI) (JEI REIKIA)Nenurykite sausiklio.8.TINKAMUMO LAIKAS

Tinka iki {mm/MMMM}

9.SPECIALIOS LAIKYMO SĄLYGOS10.SPECIALIOS ATSARGUMO PRIEMONĖS DĖL NESUVARTOTO VAISTINIO PREPARATO AR JO ATLIEKŲ TVARKYMO (JEI REIKIA)11.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJO PAVADINIMAS IR ADRESAS

Sandoz d.d.

Verovškova 57

SI-1000 Ljubljana

Slovėnija

12.RINKODAROS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

LT/1/15/3757/007

13.SERIJOS NUMERIS

Serija {numeris}

14.PARDAVIMO (IŠDAVIMO) TVARKAReceptinis vaistinis preparatas15.VARTOJIMO INSTRUKCIJA16.INFORMACIJA BRAILIO RAŠTUB. PAKUOTĖS LAPELIS

Pakuotės lapelis: informacija vartotojui

Lopinavir/Ritonavir Sandoz 200 mg/50 mg plėvele dengtos tabletės

• • • • • • • • • • • • • Lopinaviras/Ritonaviras

Atidžiai perskaitykite visą šį lapelį, prieš pradėdami vartoti vaistą, nes jame pateikiama Jums svarbi informacija.

• Neišmeskite šio lapelio, nes vėl gali prireikti jį perskaityti.
• Jeigu kiltų daugiau klausimų, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.
• Šis vaistas skirtas tik Jums, todėl kitiems žmonėms jo duoti negalima. Vaistas gali jiems pakenkti (net tiems, kurių ligos požymiai yra tokie patys kaip Jūsų).
• Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis (net jeigu jis šiame lapelyje nenurodytas), kreipkitės į gydytoją arba vaistininką. Žr. 4 skyrių.

Apie ką rašoma šiame lapelyje?

• • • • • • • • • • • • • 1.Kas yra Lopinavir/Ritonavir Sandoz ir kam jis vartojamas
                        • 2.Kas žinotina prieš vartojant Lopinavir/Ritonavir Sandoz
                        • 3.Kaip vartoti Lopinavir/Ritonavir Sandoz
                        • 4.Galimas šalutinis poveikis
                        • 5.Kaip laikyti Lopinavir / Ritonavir Sandoz
                        • 6.Pakuotės turinys ir kita informacija

1.Kas yra Lopinavir/Ritonavir Sandoz ir kam jis vartojamas

• • • • • • • • • • • • • Jūsų gydytojas paskyrė Lopinavir / Ritonavir Sandoz, kad padėtų suvaldyti Jūsų žmogaus imunodeficito viruso (ŽIV) infekciją. Lopinavir/Ritonavir Sandoz tai daro per infekcijos plitimo Jūsų organizme pristabdymą.
  Lopinavir/Ritonavir Sandoz skiriamas 2 metų arba vyresniems vaikams, paaugliams ir suaugusiesiems, kurie yra infekuoti ŽIV, t. y. virusu, sukeliančiu įgytą imuninės sistemos nepakankamumo sindromą (angl. AIDS). Lopinavir/Ritonavir Sandoz negalima duoti jaunesniems nei 2 metų vaikams, nebent būtų aiškiai nurodyta Jūsų gydytojo.
• Lopinavir/Ritonavir Sandoz sudėtyje yra dvi veikliosios medžiagos – lopinaviras ir ritonaviras. Lopinavir/Ritonavir Sandoz yra antiretrovirusinis vaistas. Jis priklauso proteazės inhibitoriais vadinamų vaistų grupei.
• Lopinavir/Ritonavir Sandoz skiriamas kartu su kitais antivirusiniais vaistais. Gydytojas apsvarstys su Jumis ir nuspręs, kuris vaistas Jums labiausiai tinka.

2.Kas žinotina prieš vartojant Lopinavir / Ritonavir Sandoz

Lopinavir/Ritonavir Sandoz vartoti negalima:

• jeigu yra alergija lopinavirui, ritonavirui arba bet kuriai pagalbinei šio vaisto medžiagai (jos išvardytos 6 skyriuje);
• jeigu sergate sunkia kepenų liga.

Nevartokite Lopinavir/Ritonavir Sandoz kartu su bet kuriuo iš šių vaistų:

• astemizolu ar terfenadinu (dažnai vartojamais alergijos simptomams gydyti – šiuos vaistų galima įsigyti be recepto);
• geriamuoju (vartojamu per burną) midazolamu, triazolamu (vartojamu nerimui ir/ar miego sutrikimui palengvinti);
• pimozidu (vartojamu šizofrenijai gydyti);
• kvetiapinu (vartojamu šizofrenijai, bipoliniam sutrikimui ir didžiosios depresijos sutrikimui gydyti);
• cisapridu (vartojamu tam tikriems skrandžio sutrikimams gydyti);
• ergotaminu, dihidroergotaminu, ergometrinu, metilergometrinu (vartojamu galvos skausmui malšinti);
• amjodaronu (vartojamu sutrikusiam širdies ritmui gydyti);
• lovastatinu, simvastatinu (vartojamais cholesterolio kiekiui kraujyje mažinti);
• alfuzozinu (vartojamu vyrams prostatos padidėjimo, t. y. gerybinės prostatos hiperplazijos [GPH]) simptomams lengvinti;
• fuzido rūgštimi (vartojama Staphylococcus bakterijų sukeltoms odos infekcinėms ligoms, pvz., impetigai ir infekciniam dermatitui, gydyti). Gydytojui prižiūrint fuzido rūgštis gali būti vartojama lėtinėms kaulų ir sąnarių infekcinėms ligoms gydyti (žr. skyrių „Kiti vaistai ir Lopinavir / Ritonavir Sandoz“);
• kolchicinu (vaistu nuo podagros) – pacientams, kurių inkstų ar kepenų veikla sutrikusi;
• avanafiliu ar vardenafiliu (vartojamais erekcijos sutrikimams gydyti);
• sildenafiliu, vartojamu plautinės arterijos hipertenzijai (aukštam kraujospūdžiui plaučių arterijoje) gydyti. Gydytojui prižiūrint sildenafilio galima vartoti erekcijos sutrikimams gydyti (žr. skyrių „Įspėjimai ir atsargumo priemonės“);
• preparatais, kurių sudėtyje yra jonažolių (Hypericum perforatum).

Perskaitykite vaistų sąrašą skyriuje „Kiti vaistai ir Lopinavir / Ritonavir Sandoz“ dėl informacijos apie kai kuriuos kitus vaistų, kurie reikalauja tam tikro atsargumo.

Jeigu vartojate kurio nors iš šių vaistų, klauskite savo gydytojo apie galimybę atlikti arba Jūsų kitos ligos (ų) gydymo, arba Jūsų antivirusinio gydymo būtinus keitimus.

Įspėjimai ir atsargumo priemonės

• • • • • • • • • • • • • Pasitarkite su gydytoju arba vaistininku, prieš pradėdami vartoti Lopinavir / Ritonavir Sandoz.

Svarbi informacija

• • Lopinavir/Ritonavir Sandoz negydo nuo ŽIV infekcijos arba AIDS.
  • Lopinavir/Ritonavir Sandoz vartojantiems žmonėms vis tiek gali pasireikšti infekcinės ligos ar kiti sutrikimai, susiję su ŽIV liga ir AIDS. Todėl svarbu, kad Lopinavir/Ritonavir Sandoz vartojimo metu Jūs liktumėte savo gydytojo priežiūroje.
  • Vartojant šio vaisto Jūs vis dar galite užkrėsti ŽIV kitus žmones, nors rizika dėl veiksmingo antiretrovirusinio gydymo yra maža. Pasitarkite su savo gydytoju dėl reikiamų atsargumo priemonių, kad neužkrėstumėte kitų žmonių.

Pasakykite gydytojui, jei sergate ar sirgote:

• • Hemofilija, A arba B tipo, nes Lopinavir/Ritonavir Sandoz gali didinti kraujavimo riziką.
  • Diabetu, nes Lopinavir/Ritonavir Sandoz vartojantiems pacientams pastebėta cukraus koncentracijos kraujyje padidėjimo atvejų.
  • Jei yra buvę kepenų sutrikimų, kadangi pacientams, kuriems yra buvę kepenų sutrikimų, įskaitant lėtinį hepatitą B ar C, yra didesnė sunkaus ir galimai mirtino šalutinio poveikio kepenims rizika.

Pasakykite savo gydytojui, jeigu pasireiškė:

• • pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas, sunkumas kvėpuojant ir stiprus kojų bei rankų raumenų silpnumas, kadangi šie simptomai gali rodyti padidėjusią pieno rūgšties koncentraciją;
  troškulys, dažnas šlapinimasis, vaizdo ryškumo sumažėjimas ar kūno masės netekimas, kadangi šie simptomai gali rodyti padidėjusį cukraus kiekį kraujyje;
  • Pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas, kadangi didelis trigliceridų kiekio (riebalų kraujyje) padidėjimas yra pankreatito (kasos uždegimo) rizikos faktorius, o minėti simptomai gali rodyti šį sutrikimą.
  • Kūno figūros pokyčiai dėl riebalų pasiskirstymo pokyčių. Gali sumažėti kojų, rankų ir veido riebalų, padidėti pilvo ir kitų vidaus organų riebalų, gali padidėti krūtinė ir atsirasti riebalinių sankaupų ant nugarinės kaklo dalies („buivolo sprandas“). Šių būklių priežastis ir ilgalaikis poveikis sveikatai šiuo metu nėra žinomi.
  Kai kuriems pacientams su progresavusia ŽIV infekcija ir buvusiomis oportunistinėmis infekcijomis, pradėjus ŽIV gydymą, dėl prieš tai buvusių infekcijų gali pasireikšti uždegimo požymių ir simptomų. Manoma, kad taip nutinka dėl organizmo imuninio atsako pagerėjimo, įgalinančio organizmą kovoti su infekcijomis, kurių anksčiau buvo, bet jos nepasireiškė jokiais simptomais. Be to, pradėjus vartoti vaistų nuo ŽIV infekcijos, prie oportunistinės infekcijos taip pat gali prisidėti autoimuniniai sutrikimai (tai būklė, kuri atsiranda imuninei sistemai atakuojant sveikus kūno audinius). Autoimuniniai sutrikimai gali atsirasti nuo gydymo pradžios praėjus daugeliui mėnesių. Jeigu pastebite bet kokių infekcijos simptomų ar tokių simptomų, kaip raumenų silpnumas, silpnumas, atsirandantis rankose ir pėdose ir plintantis į liemenį, nereguliarus ir dažnas juntamas širdies plakimas, tremoras (drebėjimas) ar hiperaktyvumas (pernelyg didelis aktyvumas), nedelsiant praneškite savo gydytojui, kad būtų suteikta tinkama pagalba.
  • Sąnarių sustingimas, skausmas ar maudimas (ypač klubo, kelio ar peties) ir pasunkėję judesiai, kadangi kai kuriems šiuos vaistus vartojantiems pacientams pasireiškia osteonekroze vadinama kaulų liga (kaulinio audinio žūtis dėl pablogėjusios kaulo kraujotakos). Kombinuoto antiretrovirusinio gydymo trukmė, kortikosteroidų vartojimas, alkoholio vartojimas, sunki imunosupresija (imuninės sistemos aktyvumo sumažinimas), didesnis kūno masės indeksas, gali būti vieni iš daugelio šios ligos rizikos faktorių.
  • Raumenų skausmas, padidėjęs jautrumas ar silpnumas, ypač vartojant deriniuose su kitais vaistais. Retais atvejais šie raumenų sutrikimai buvo sunkūs.
  • Galvos sukimasis, svaigimas, nualpimas ar nenormalaus širdies plakimo pojūtis. Lopinavir/Ritonavir Sandoz gali sukelti Jūsų širdies ritmo ir širdies elektrinio aktyvumo pokyčius. Šie pokyčiai gali būti matomi EKG (elektrokardiogramoje).

Kiti vaistai ir Lopinavir/Ritonavir Sandoz

Jeigu vartojate ar neseniai vartojote kitų vaistų arba dėl to nesate tikri, apie tai pasakykite gydytojui arba vaistininkui:

• • antibiotikų (pvz., rifabutino, rifampicino, klaritromicino);
  • priešvėžinių vaistų (pvz., daugumos tirozino kinazių inhibitorių, tokių, kaip dazatinibas ir nilotinibas, taip pat vinkristino ir vinblastino);
  • antikoaguliantų (pvz., varfarino, rivaroksabano);
  • antidepresantų (pvz., trazodono, bupropiono);
  • vaistų nuo epilepsijos (pvz., karbamazepino, fenitoino, fenobarbitalio, lamotrigino ir valproato);
  • priešgrybelinių vaistų (pvz., ketokonazolo, itrakonazolo, vorikonazolo);
  • vaistų nuo podagros (pvz., kolchicino);
  • antivirusinio vaisto, vartojamo suaugusių žmonių lėtiniam hepatitui C (HCV) gydyti (pvz., bocepreviro, simepreviro ir telapreviro);
  • vaistų erekcijos sutrikimams gydyti (pvz., sildenafilio ir tadalafilio);
  • fuzido rūgšties, vartojamos lėtinėms kaulų ir sąnarių infekcinėms ligoms (pvz., osteomielitui) gydyti;
  vaistų nuo širdies, įskaitant:

− digoksiną;

− kalcio kanalų blokatorius (pvz., felodipiną, nifedipiną, nikardipiną);

− vaistus, vartojamus širdies ritmui koreguoti (pvz., bepridilį, sisteminio veikimo lidokainą, chinidiną);

• • ŽIV CCR5 antagonisto (pvz., maraviroko);
  • ŽIV-1 integrazės inhibitoriaus (pvz., raltegraviro);
  • vaistų, vartojamų cholesterolio kiekiui kraujyje mažinti (pvz., atorvastatino, lovastatino, rozuvastatino ar simvastatino);
  • vaistų, vartojamų astmai ar kitoms plaučių ligoms, pvz., lėtinei obstrukcinei plaučių ligai (LOPL), gydyti (pvz., salmeterolio);
  • vaistų, vartojamų plautinei arterinei hipertenzijai (aukštam kraujospūdžiui plaučių arterijoje) gydyti (pvz., bozentano, sildenafilio, tadalafilio);
  • imuninę sistemą veikiančius vaistų, pvz., ciklosporino, sirolimuzo (rapamicino), takrolimuzo;
  • vaistų, vartojamų norint mesti rūkyti (pvz., bupropiono);
  • vaistų, vartojamų skausmui malšinti (pvz., fentanilio);
  • į morfiną panašių vaistų (pvz., metadono);
  • ne nukleozido atvirkštinės transkriptazės inhibitorių (NNATI), pvz., efavirenzo, nevirapino;
  • geriamųjų kontraceptikų ar kontraceptinį pleistrą, vartojamą nėštumui išvengti (taip pat žr. žemiau skyrių, pavadintą „Kontraceptiniai preparatai“);
  • proteazės inhibitorių (pvz., fosamprenaviro, indinaviro, ritonaviro, sakvinaviro, tipranaviro);
  • raminamųjų preparatų (pvz., injekcijomis vartojamo midazolamo);
  • steroidų (pvz., budezonido, deksametazono, flutikazono propionato, etinilestradiolio).

Perskaitykite vaistų sąrašą skyriuje „Nevartokite Lopinavir/Ritonavir Sandoz kartu su bet kuriuo iš šių vaistų“ tam, kad sužinotumėte, kurių vaistų negalima vartoti kartu su Lopinavir / Ritonavir Sandoz.

Jeigu vartojate ar neseniai vartojote kitų vaistų, įskaitant įsigytus be recepto, arba dėl to nesate tikri pasakykite gydytojui arba vaistininkui.

Vaistai erekcijos sutrikimams gydyti (avanafilis, vardenafilis, sildenafilis, tadalafilis)

• • Nevartokite Lopinavir / Ritonavir Sandoz, jei šiuo metu vartojate avanafilio ar vardenafilio.
  • Lopinavir/Ritonavir Sandoz ir sildenafilio, jeigu juo gydoma plautinė arterinė hipertenzija (aukštas kraujospūdis plaučių arterijoje) (žr. skyrių „Lopinavir/Ritonavir Sandoz vartoti negalima“), kartu vartoti draudžiama.
  • Jei vartojate sildenafilio ar tadalafilio kartu su Lopinavir / Ritonavir Sandoz, Jums gali būti didesnė šalutinio poveikio, tokio, kaip žemas kraujospūdis, nualpimas, regos pokyčiai ir varpos erekcija, trunkanti daugiau nei 4 valandas, rizika. Jeigu erekcija trunka daugiau nei 4 valandas, turite nedelsiant kreiptis medicininės pagalbos, kad išvengti negrįžtamo varpos pakenkimo. Gydytojas Jums gali paaiškinti šiuos simptomus.

Kontraceptiniai preparatai

• Jei vartojate geriamųjų kontraceptikų ar naudojate kontraceptinį pleistrą, Jums reikės papildomų ar kitokių kontracepcijos priemonių (pvz., prezervatyvo), nes Lopinavir/Ritonavir Sandoz gali sumažinti geriamųjų kontraceptikų ir kontraceptinių pleistrų veiksmingumą.
• Lopinavir/Ritonavir Sandoz nemažina ŽIV perdavimo kitiems rizikos. Reikia vartoti atitinkamas apsaugos priemones (pvz., naudoti prezervatyvą), kad liga nebūtų perduota lytinio kontakto metu.

Nėštumo ir žindymo laikotarpis

• Nedelsdama pasakykite gydytojui, jei planuojate susilaukti kūdikio, esate nėščia, manote, jog pastojote, taip pat, jei žindote kūdikį.
• Žindyvėms negalima vartoti Lopinavir / Ritonavir Sandoz, nebent būtų konkrečiai nurodyta gydytojo.
• ŽIV infekuotoms motinoms nerekomenduojama žindyti savo kūdikio, nes yra galimybė jį su pienu užkrėsti ŽIV.

Vairavimas ir mechanizmų valdymas

Lopinavir/Ritonavir Sandoz galimas poveikis gebėjimui vairuoti automobilį ar valdyti mechanizmus specialiai netirtas. Nevairuokite automobilio ir nevaldykite mechanizmų, jei pasireiškė bet koks šalutinis poveikis (pvz., pykinimas), kuri gali paveikti jūsų gebėjimą tai daryti saugiai. Vietoj to, kreipkitės į savo gydytoją.

3.Kaip vartoti Lopinavir / Ritonavir Sandoz

Yra svarbu, kad Lopinavir/Ritonavir Sandoz tabletės būtų nuryjamos sveikos. Jų kramtyti, laužyti ar smulkinti negalima.

• Visada vartokite Lopinavir/Ritonavir Sandoz tiksliai kaip nurodė gydytojas.
• Jeigu abejojate, kaip turite vartoti savo vaistą, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.

Po kieki Lopinavir/Ritonavir Sandoz vartoti ir kada?

Vartojimas suaugusiesiems

• Įprastinė suaugusiųjų dozė yra po 400 mg/100 mg du kartus per parą, t.y. kas 12 valandų, kartu su kitais vaistais nuo ŽIV. Suaugusieji pacientai, kurie iki šiol nebuvo gydyti antiretrovirusiniais vaistais, gali vartoti Lopinavir/Ritonavir Sandoz tablečių 800 mg/200 mg dozę kartą per parą. Jūsų gydytojas pasakys, kiek tablečių reikia gerti. Suaugusieji pacientai, kurie anksčiau jau buvo gydyti kitais antivirusiniais vaistais, gali vartoti Lopinavir/Ritonavir Sandoz tablečių 800 mg/200 mg dozę vieną kartą per parą, jei gydytojas mano, kad pacientui tai tinka.
• Lopinavir/Ritonavir Sandoz paros dozės negalima gerti iš karto, jeigu kartu su šiuo vaistu vartojama efavirenzo, nevirapino, karbamazepino, fenobarbitalio ir fenitoino.
• Lopinavir/Ritonavir Sandoz tablečių galima gerti valgant ar kitu laiku.

Vartojimas vaikams

• Vaikams Jūsų gydytojas parinks reikiamą dozę (tablečių kiekį), remiantis vaiko ūgiu ir svoriu.
• Lopinavir/Ritonavir Sandoz tablečių galima gerti valgant ar kitu laiku.

Ką daryti pavartojus per didelę Lopinavir/Ritonavir Sandoz dozę?

• Suvokę, kad išgėrėte Lopinavir/Ritonavir Sandoz daugiau negu Jums numatyta, iš karto kreipkitės į savo gydytoją.
• Jeigu negalite susisiekti su savo gydytoju, vykite į ligoninę.

Pamiršus pavartoti Lopinavir / Ritonavir Sandoz

Jeigu vartojate Lopinavir/Ritonavir Sandoz du kartus per parą

Jeigu per 6 valandas nuo įprasto vaisto vartojimo laiko pastebėjote, kad pamiršote pavartoti dozę, kuo greičiau ją išgerkite, paskui vartokite normalią dozę įprastine tvarka taip, kaip paskyrė gydytojas.

Jeigu pastebėjote, kad pamiršote pavartoti dozę praėjus daugiau nei 6 valandoms nuo įprasto vaisto vartojimo laiko, pamirštos dozės negerkite. Kitą dozę vartokite, kaip įprasta. Negalima vartoti dvigubos dozės norint kompensuoti praleistą dozę.

Jeigu vartojate Lopinavir/Ritonavir Sandoz vieną kartą per parą

Jeigu per 12 valandų nuo įprasto vaisto vartojimo laiko pastebėjote, kad pamiršote pavartoti dozę, kuo greičiau ją išgerkite, paskui vartokite normalią dozę įprastine tvarka taip, kaip paskyrė gydytojas.

Jei pastebėjote, kad pamiršote pavartoti dozę praėjus daugiau nei 12 valandų nuo įprasto vaisto vartojimo laiko, pamirštos dozės negerkite. Kitą dozę vartokite, kaip įprasta. Negalima vartoti dvigubos dozės norint kompensuoti praleistą dozę.

Nustojus vartoti Lopinavir / Ritonavir Sandoz

• • Nekeiskite Lopinavir/Ritonavir Sandoz paros dozės bei nenustokite vaisto vartoti prieš tai nepasitarę su savo gydytoju.
  • Kad padėtų suvaldyti ŽIV infekciją, Lopinavir/Ritonavir Sandoz reikia vartoti du kartus per parą kasdien, neatsižvelgiant į geresnę Jūsų savijautą.
  • Lopinavir/Ritonavir Sandoz vartojimas taip, kaip rekomenduojama, Jums suteikia geriausią galimybę uždelsti atsparumo vaistui išsivystymą.
  • Jeigu dėl nepageidaujamo poveikio Lopinavir/Ritonavir Sandoz negalima vartoti taip, kaip nurodyta, nedelsiant praneškite savo gydytojui.
  • Visada turėkite pakankamai Lopinavir / Ritonavir Sandoz, kad jis nepasibaigtų. Jeigu keliausite ar būsite guldomas į ligoninę, įsitikinkite, kad Jums pakaks Lopinavir / Ritonavir Sandoz, kol vėl galėsite jo įsigyti.
  • Tęskite šio vaisto vartojimą tol, kol gydytojas nenurodys kitaip.

Jeigu kiltų daugiau klausimų dėl šio vaisto vartojimo, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.

4.Galimas šalutinis poveikis

Šis vaistas, kaip ir visi kiti, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms.

Gali būti sunku atskirti šalutinį Lopinavir/Ritonavir Sandoz sukeltą poveikį nuo poveikio, galinčio atsirasti dėl kitų kartu vartojamų vaistų ar dėl pačios ŽIV infekcijos komplikacijų.

Svarbu gydytojui skubiai pranešti apie šiuos ar bet kokius kitus simptomus. Jeigu būklė tęsiasi ar sunkėja, kreipkitės medicininės pagalbos.

LABAI DAŽNAS (gali pakenkti daugiau nei 1 iš 10 žmonių):

• viduriavimas;
• pykinimas;
• viršutinių kvėpavimo takų infekcija.

DAŽNAS (gali pakenkti ne daugiau kaip 1 iš 10žmonių):

• kasos uždegimas;
• vėmimas, pilvo padidėjimas, pilvo viršutinės ir apatinės dalies skausmas, pilvo pūtimas, nevirškinimas, sumažėjęs apetitas, refliuksas iš skrandžio į stemplę, kuris gali sukelti skausmą;
• skrandžio, plonųjų ir storųjų žarnų patinimas ar uždegimas;
• cholesterolio kiekio padidėjimas kraujyje, trigliceridų (tam tikra riebalų forma) kiekio padidėjimas kraujyje, aukštas kraujospūdis;
• sumažėjęs organizmo gebėjimas reguliuoti cukraus kiekį, įskaitant cukrinį diabetą, svorio kritimas;
• mažas raudonųjų kraujo kūnelių skaičius, mažas baltųjų kraujo kūnelių, kurie paprastai kovoja su infekcija, skaičius;
• išbėrimas, egzema, riebaluotos odos pleiskanų sankaupos;
• svaigimas, nerimas, miegojimo sunkumai;
• nuovargio jausmas, jėgų ir energijos stoka, galvos skausmas, įskaitant migreną;
• hemorojus;
• kepenų uždegimas, įskaitant ir kepenų fermentų aktyvumo padidėjimą;
• alerginės reakcijos, įskaitant dilgėlinę ir burnos ertmės uždegimą;
• kūno ar veido formų pokyčiai dėl riebalų persiskirstymo;
• apatinių kvėpavimo takų infekcijos;
• limfmazgių padidėjimas;
• impotencija, nenormaliai stiprus ar užsitęsęs menstruacinis kraujavimas ar menstruacijų sutrikimas;
• raumenų sutrikimai, tokie kaip silpnumas ir spazmai, sąnarių, raumenų ir nugaros skausmai;
• periferinės nervų sistemos nervų pažeidimas;
• naktinis prakaitavimas, niežulys, išbėrimas, įskaitant ant odos iškilusius gumbus, odos infekcija, odos ar plaukų porų uždegimas, skysčių susikaupimas ląstelėse ar audiniuose.

Daugiau informacijos apie pykinimą, vėmimą ar pilvo skausmą

• Pasakykite gydytojui, jei pasireiškė pykinimas, vėmimas ar pilvo skausmas, nes tai gali būti pankreatito (kasos uždegimo) požymiai.

Daugiau informacijos apie padidėjusį cholesterolio ir trigliceridų kiekį

• Dar nežinoma ilgalaikė komplikacijų, pvz., miokardo infarkto ar insulto dėl padidėjusio trigliceridų ir cholesterolio kiekio, rizika.
• Gydytojas Jus stebės ir prireikus paskirs kitų vaistų.
• Labai padidėjęs trigliceridų (riebalų kraujyje) kiekis yra pankreatito (kasos uždegimo) rizikos veiksnys.

Kūno figūros pokyčiai dėl riebalinio audinio persiskirstymo

Taikant kombinuotą antiretrovirusinį gydymą, kurios sudėtyje gali būti Lopinavir / Ritonavir Sandoz, dėl riebalų persiskirstymo gali pakisti kūno figūra. Gali sumažėti riebalų kojų, rankų ir veido srityse ir padidėti pilvo srityje ar kituose vidaus organuose, gali padidėti krūtys ir atsirasti riebalinių sankaupų ant nugarinės kaklo dalies („buivolo sprandas“). Šių pakitimų priežastis ir ilgalaikis poveikis sveikatai šiuo metu nėra žinomi. Pasakykite gydytojui, jei pastebėjote bet kokių savo kūno figūros pokyčių dėl riebalų persiskirstymo.

NEDAŽNAS (gali pakenkti ne daugiau kaip 1 iš 100 žmonių);

• • nenormalūs sapnai;
  • skonio pojūčio praradimas ar pokytis;
  • plaukų slinkimas;
  • pokyčiai Jūsų elektrokardiogramoje, vadinama atrioventrikulinė blokada;
  • plokštelių susidarymas Jūsų arterijose, dėl kurių Jus gali ištikti širdies smūgis ar insultas;
  • kraujagyslių ir kapiliarų uždegimas;
  • tulžies latakų uždegimas;
  • nekontroliuojamas kūno drebulys;
  • vidurių užkietėjimas;
  • su kraujo krešuliu susijęs giliosios venos uždegimas;
  • burnos sausmė;
  • negebėjimas kontroliuoti savo vidurių;
  • plonojo žarnyno dalies, esančios prie skrandžio, uždegimas, žaizdos ar opos virškinamajame trakte, kraujavimas iš žarnyno ir tiesiosios žarnos;
  • eritrocitai šlapime;
  • riebalų sankaupos kepenyse, kepenų padidėjimas;
  • sėklidžių funkcijos susilpnėjimas;
  • simptomų, susijusių su infekcijų suaktyvėjimu, paūmėjimas (imuninės sistemos reaktyvacija);
  • apetito pagerėjimas;
  • nenormaliai didelis bilirubino (pigmento, kuris susidaro irstant eritrocitams) kiekis kraujyje;
  • lytinio potraukio sumažėjimas;
  • inkstų uždegimas;
  • kaulo žuvimas dėl sutrikusio šios srities aprūpinimo krauju;
  • burnos ertmės išbėrimas ar opos, skrandžio ir žarnyno uždegimas;
  • inkstų nepakankamumas;
  • raumenų audinio irimas, sukeliantis raumenų skaidulų sudedamosios dalies (mioglobino) patekimą į kraują;
  • garsai vienoje ar abiejose ausyse, tokie kaip zvimbimas, spengimas ar švilpimas;
  • tremoras;
  • nenormalus vieno iš vožtuvų užsidarymas (triburio vožtuvo Jūsų širdyje);
  • vertigo (sukimosi pojūtis);
  • akių sutrikimas, nenormalus matymas;
  • svorio augimas.

Kitas šalutinis poveikis, apie kurį gauta pranešimų lopinaviro / ritonaviro vartojimo metu: odos ar akių obuolių pageltimas (gelta), sunkus ar gyvybei gresiantis odos išbėrimas ir pūslės (Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas ir daugiaformė eritema). Koks šio poveikio pasireiškimo dažnis, nežinoma.

Jeigu bet kuris šalutinis poveikis tampa sunkus ar Jūs pastebite bet kokį nepaminėtą šiame lapelyje šalutinį poveikį, informuokite savo gydytoją arba vaistininką.

Pranešimas apie šalutinį poveikį

www.vvkt.ltJeigu pasireiškė šalutinis poveikis, įskaitant šiame lapelyje nenurodytą, pasakykite gydytojui arba vaistininkui. Apie šalutinį poveikį taip pat galite pranešti tiesiogiai, užpildę interneto svetainėje esančią formą, paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, tel: 8 800 73568, faksu 8 800 20131 arba el. paštu . Pranešdami apie šalutinį poveikį galite mums padėti gauti daugiau informacijos apie šio vaisto saugumą.

5.Kaip laikyti Lopinavir/Ritonavir Sandoz

• Šį vaistą laikykite vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.
• Ant pakuotės po „Tinka iki/EXP“ nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, šio vaisto vartoti negalima. Vaistas tinkamas vartoti iki paskutinės nurodyto mėnesio dienos. Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

Kaip aš turiu sutvarkyti bet kokį nesuvartotą Lopinavir / Ritonavir Sandoz?

-Vaistų negalima išmesti į kanalizaciją arba su buitinėmis atliekomis. Kaip išmesti nereikalingus vaistus, klauskite vaistininko. Šios priemonės padės apsaugoti aplinką.

6.Pakuotės turinys ir kita informacija

Lopinavir/Ritonavir Sandoz sudėtis

-Veikliosios medžiagos yra lopinaviras ir ritonaviras.

Kiekvienoje Lopinavir/Ritonavir Sandoz plėvele dengtoje tabletėje yra 200 mg lopinaviro ir 50 mg ritonaviro.

-Pagalbinės medžiagos. Tabletės branduolys: kopovidonas K30, sorbitano lauratas, bevandenis koloidinis silicio dioksidas, natrio stearilfumaratas. Tabletės plėvelė: HPMC 2910 / hipromeliozė 6 cP (E464), titano dioksidas (E171), makrogolis 400, hidroksipropilceliuliozė (E463), HPMC 2910 / hipromeliozė 15 cP (E464), talkas (E 553b), bevandenis koloidinis silicio dioksidas (E551), makrogolis 3350, geltonasis geležies oksidas (E172), polisorbatas 80 (E433).

Lopinavir/Ritonavir Sandoz išvaizda ir kiekis pakuotėje

Lopinavir/Ritonavir Sandoz tabletės yra geltonos, ovalios, abipus išgaubtos plėvele dengtos tabletės (19,00 x 10,20 mm) su įspaudu „H“ vienoje pusėje ir „L3“ kitoje pusėje.

Šis vaistas yra tiekiamas DTPE talpyklėje (baltame didelio tankio polietileno buteliuke, kuriame yra 2 g sausiklio silikagelio, uždarytame baltu propileno užsukamuoju dangteliu). Pakuotėje yra 1 buteliukas, kuriame yra 120 tablečių ar 3 buteliukai, kurių kiekviename yra 120 tablečių (360 tablečių).

Šis vaistas yra tiekiamas PVC/PVDC-Al lizdinėse plokštelėse kartono dėžutėje. Pakuotėje yra 30, 40, 60, 120, 120 (3x40) ar 360 (3x120) plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

Rinkodaros teisės turėtojas ir gamintojas

Rinkodaros teisės turėtojas

Sandoz d.d.

Verovškova 57

SI-1000 Ljubljana

Slovėnija

Gamintojas

Salutas Pharma GmbH

Otto-von-Guericke-Alle 1

DE-39179 Barleben

Vokietija

• • • • • • • • • • • • • Jeigu apie šį vaistą norite sužinoti daugiau, kreipkitės į vietinį rinkodaros teisės turėtojo atstovą:

Sandoz Pharmaceuticals d.d. filialas

Šeimyniškių 3A

LT09312 Vilnius

Tel.: +370 5 2636037

Nemokama linija pacientams +370 800 00877

Faksas +370 5 2636 036

info.lithuania@sandoz.comEl. paštas:

Šio vaistinio preparato rinkodaros teisė EEE valstybėse narėse suteikta tokiais pavadinimais:

Valstybės nares pavadinimas	Vaistinio preparato pavadinimas
Airija	Lopinavir/ Ritonavir Sandoz 200 mg /50 mg Film-coated tablets
Austrija	Lopinavir/ Ritonavir Sandoz 200 mg/ 50 mg - Filmtabletten
Belgija	Lopinavir/Ritonavir Sandoz 200 mg/50 mg filmomhulde tabletten
Estija	Lopinavir /Ritonavir Sandoz
Graikija	Lopinavir + Ritonavir/ Sandoz
Ispanija	Lopinavir/Ritonavir Sandoz 200 mg/50 mg comprimidos recubiertos con película EFG
Italija	Lopinavir e ritonavir Sandoz
Kroatija	Lopinavir/Ritonavir Sandoz 200 mg/50 mg filmom obložene tablete
Latvija	Lopinavir/Ritonavir Sandoz 200 mg/50 mg apvalkotās tabletes
Lenkija	Lopinavir+Ritonavir Sandoz
Lietuva	Liponavir/Ritonavir Sandoz 200 mg/50 mg plėvele dengtos tabletės
Liuksemburgas	Lopinavir/Ritonavir Sandoz 200 mg/50 mg comprimés pelliculés
Nyderlandai	Lopinavir/Ritonavir Sandoz 200 mg/50 mg, filmomhulde tabletten
Portugalija	Lopinavir + Ritonavir Sandoz
Prancūzija	Lopinavir/Ritonavir Sandoz 200 mg / 50 mg, comprimé pelliculé
Rumunija	Lopinavir/Ritonavir Sandoz 200 mg/50 mg comprimate filmate
Slovėnija	Lopinavir/Ritonavir Sandoz 200 mg /50 mg filmsko obložene tablete
Suomija	Lopinavir/Ritonavir Sandoz 200 mg/50 mg tabletti, kalvopäällysteinen
Vokietija	Lopinavir/Ritonavir HEXAL 200 mg/50 mg Filmtabletten

Šis pakuotės lapelis paskutinį kartą peržiūrėtas 2015-07-02

http://www.vvkt.lt/Išsami informacija apie šį vaistą pateikiama Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje