Silymarin Siromed

Silimarinas, 150mg, plėvele dengtos tabletės

Vartojimas: vartoti per burną
Registratorius: IBE Pharma, UAB, Lietuva
Receptinis: Nereceptinis

Sudedamosios medžiagos: Silimarinas

Forma patvirtinta

Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos

prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2010 m. vasario 3 d. įsakymu Nr. 1A-83

VAISTINIO PREPARATO FARMACINIŲ, IKIKLINIKINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ

REZULTATŲ VERTINIMO PROTOKOLAS

Silymarin Siromed 150 mg plėvele dengtos tabletės

Silimarinas

1. BENDROJI INFORMACIJA

1.1. Pareiškėjas

UAB Corpus Medica

Sukilėlių pr. 61

LT-49333 Kaunas

Lietuva

1.2. Gamintojas

UAB Corpus Medica

Sukilėlių pr. 61

LT-49333 Kaunas

Lietuva

1.3. Pakuočių rūšys ir dydžiai

lizdinė plokštelė, N30

1.4. Registracija kitose EEE valstybėse

Vaistinis preparatas nėra registruotas ES šalyse.

1.5. Paraiškos tipas

• Harmonizacija
  • Ar šis vaistinis preparatas registruotas EEE valstybėse remiantis Direktyva

87/22/EEB? ne

• • Ar šiam vaistiniam preparatui taikytas Europos Sąjungos (toliau – ES) arbitražas?

ne

• • Ar tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistiniams preparatams taikytas ES arbitražas?

ne

• Ar EEE valstybėse registruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų taikant Savitarpio pripažinimo arba Decentralizuotą procedūrą?

ne

• Ar preparato veikliajai medžiagai parengta šerdinė preparato charakteristikų santrauka (core SPC (toliau - SPC))?

ne

• Ar po Lietuvos Respublikos farmacijos įstatymo (Žin., 2006, Nr. 78-3056) įsigaliojimo (nuo 2006 m. liepos 18 d.) Lietuvoje registruota arba perregistruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų?

Taip:

inas), 110mg kietosios kapsulės

2. FARMACINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KOKYBĖS) VERTINIMAS

• REIKALAVIMAS ATLIKTI INSPEKCIJĄ PRIEŠ REGISTRACIJĄ

Nebūtinas

• ĮŽANGA

Silymarin Siromed 150 mg plėvele dengtos tabletės registruojamos pagal nacionalinę procedūrą (NP). Vaistinė medžiaga tikrųjų margainių sėklų sausasis rafinuotas ir standartizuotas ekstraktas aprašytas Europos farmakopėjoje. Tikrųjų margainių sėklų sausojo rafinuoto ir standartizuoto ekstrakto gamintojas pateikė vaistinės medžiagos atvirąją ir uždarąją gamybos bylą.

2.3. VAISTINĖ MEDŽIAGA (BENDROJO TECHNINIO DOKUMENTO (TOLIAU – CTD) 3.2S)

RAFINUOTAS IR STANDARTIZUOTAS MARGINIŲ SAUSASIS EKSTRAKTAS

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1 Nomenklatūra

- Augalo botaninis mokslinis vardas

Silybum marianum (L.) Gaertn., syn. Carduus marianus L., Milk thistle (Astereceae)

• Augalinės žaliava Margainių vaisiai.

• Augalinės žaliavos ir augalinio preparato (grynojo ekstrakto) santykis (DER). Duomenys pateikti

• Ekstrahentas

Duomenys pateikti

- Kiti vardai (sinonimai nurodyti kitose Farmakopėjose)

Fructus Silybi mariae (Lat.), Marian thistle, Milk thistle (Engl.), Mariendistlefrüchte, Marienkörner, Mariendistel, Frauendistelfrüchte (Ger.), Frut de chardon Marie (Fr.), Ostropestřec mariánský (Cz.). S.1.2 Struktūra

- Sudedamųjų medžiagų su žinomu terapiniu poveikiu apibūdinimas

Silimarinas yra izomerinių flavonoglikanų mišinys, sudarytas iš šešių komponentų: silibinino A, silibinino B, izosilibinino A, izosilibinino B, silikristino ir silidianino. Kitas komponentas yra flavonoidas taksifolinas. Priklausomai nuo vaistinio augalo kultivavimo sąlygų ir gamybos proceso, individualių komponentų kiekis augalinėje žaliavoje gali ženkliai skirtis. Literatūros duomenimis silimarine dominuojantis komponentas yra silibinas arba net silibininas.

Silimarinas: silibinino A, silibinino B, izosilibinino A, izosilibinino B, silikristino ir silidianino suma.

Silibinas: silibinino A, silibinino B, izosilibinino A ir izosilibinino B suma

Silibininas: silibinino A ir silibinino B suma

Izosilibininas: izosilibinino A ir izosilibinino B suma

S.1.3 Bendrosios savybės

Silimarinas yra rafinuotas ir standartizuotas sausasis ekstraktas, gautas iš tikrųjų margainių sėklų.

• Išvaizda: ekstraktas yra gelsvai rudi amorfiniai milteliai, specifinio kvapo, kartoko nemalonaus skonio.

• Tirpumas: tirpsta acetone, etilo acetate, metanolyje, etanolyje, sunkiai tirpsta chloroforme, netirpsta vandenyje.

2.3.2. Gamyba (CTD 3.2.S.2)

S.2.1 Gamintojas (ai) Duomenys pateikti.

S.2.2 Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Pateiktas gatavo produkto gamintojo kvalifikuoto asmens patvirtinimas, kad veiklioji medžiaga gaminama pagal GGP reikalavimus.

S.2.3 Medžiagų kontrolė

S.2.4 Kritinių gamybos etapų ir tarpinių produktų analizė S.2.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

S.2.6. Gamybos proceso raida

Duomenys pateikti ir įvertinti veikliosios medžiagos uždarojoje dalyje.

2.3.3. Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1 Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Silimarino sudedamųjų dalių (silibinino A ir silibinino B, izosilibinino A ir izosilibinino B, silidianino, silikristino) struktūra įrodyta HPLC metodu, lyginant preparatą su referenciniu marginių standartizuotu sausuoju ekstraktu.

S.3.2 Priemaišos

Duomenys apie priemaišas byloje pateikti.

• Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

S.4.1. Specifikacija

Rafinuoto ir standartizuoto margainių sausojo ekstrakto specifikacija atitinka Ph. Eur. ir ES gairių reikalavimus.

S.4.2. Analizės procedūros

Vaistinės medžiagos analizei naudojami Europos farmakopėjos „Rafinuotas ir standartizuotas margainių vaisių sausasis ekstraktas“ straipsnyje aprašyti metodai. Organinių tirpiklių likučių nustatymui naudojamas dujų chromatografijos metodas.

S.4.3. Analizės procedūrų validacija

Analizės procedūros yra validuotos pagal ES gairių (CPMP/ICH/281/95) reikalavimus. Analitinių procedūrų validacijų protokolai byloje pateikti. Kitos analizės procedūros yra farmakopėjinės ir jų validuoti nėra būtina.

S.4.4. Serijos analizės

Byloje pateikti vaistinės medžiagos gamintojo 3 serijų ir 3-jų serijų gatavo produkto gamintojo veikliosios medžiagos analizės sertifikatai. Visų serijų analizės rezultatai atitinka specifikacijos reikalavimus.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Detalus galutinio produkto specifikacijos patvirtinimas byloje pateiktas.

• Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Referencinių standartų analizės sertifikatai pateikti, jų kokybė yra tinkama.

2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Vidinė talpyklė: polipropileninis maišas. Antrinė pakuotė: aliuminio folijos maišas, įdėtas į kartoninę statinę. Pateiktos polietileninių ir aliuminio folijos maišų specifikacijos, analizės sertifikatai, IR spektrai.

Pateiktas patvirtinimas, kad polipropileno kokybė atitinka Ph. Eur. ir Europos Komisijos Reglamento Nr. 10/2011, patvirtinto 2011 m. sausio 14 d., dėl plastikinių medžiagų ir gaminių, skirtų liestis su maisto produktais, reikalavimus.

2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7)

S.7.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados

3-jų gamybinių serijų rafinuoto ir standartizuoto margainių vaisių sausojo ekstrakto stabilumo tyrimai atlikti pagal ICH reikalavimus:

• ilgalaikis tyrimas: 25 C/60  RH; tyrimo trukmė: 36 mėnesių.

• pagreitintas tyrimas: 40 C/75  RH; tyrimo trukmė - 6 mėnesiai

Sausojo ekstrakto stabilumo tyrimams naudojami analizės metodai nesiskiria nuo tų, kurie naudojami vaistinės medžiagos specifikacijos parametrų kontrolei.

Gauti stabilumo tyrimų duomenys patvirtina, kad vaistinė medžiaga išlieka stabili per visą tyrimo laikotarpį. Vaistinės medžiagos gamintojas siūlo 3 metų sausojo ekstrakto pakartotino tyrimo trukmę, jeigu medžiaga laikoma ne aukštesnėje kaip 25 C temperatūroje ir komercinėje pakuotėje aprašytoje

3.2.S.6 skyriuje.

2.4. VAISTINIS PREPARATAS (CTD 3.2.P.1)

2.4.1. Vaistinio preparato apibūdinimas ir sudėtis (CTD 3.2.P.1)

Silymarin Siromed 150 mg plėvele dengtos tabletės yra rusvai gelsvos spalvos, apvalios, abipus išgaubtos, dengtos plėvele, 12 mm diametro.

Vienoje dengtoje tabletėje yra 275 – 375 mg margainių vaisių rafinuoto ir standartizuoto sausojo ekstrakto (30:1), atitinkančio 150 mg silimarino, apskaičiuoto pagal silibiną.

Ekstrakcijos tirpiklis: acetonas

Kapsulių talpyklė: PVC/PVDC ir aliuminio folijos lizdinė plokštelė. Kartono dėžutėje yra 30 tablečių.

2.4.2. Farmacinės gamybos raida (CTD 3.2.P.2)

P.2.1 Vaistinio preparato sudedamosios dalys

P.2.1.1 Vaistinė medžiaga

Tikrųjų margainių sėklų sausasis rafinuotas ir standartizuotas ekstraktas P.2.1.2 Pagalbinės medžiagos

Visos pagalbinės medžiagos atitinka Ph. Eur. reikalavimus. Pagalbinių medžiagų funkcijos nurodytos.

P.2.2. Vaistinis preparatas

P.2.2.1. Vaisto formos paruošimo raida

Pateikti išsamūs duomenys apie vaisto formos paruošimo raidą. Paruošimo raidos tikslas sukurti vaistinio preparato tablečių farmacinę formą, kurioje būtų 150 mg silimarino, apskaičiuoto pagal silibininą. Parinktos fiziko-chemines preparato savybės, panašios į referencinį produktą, esantį Rumunijos rinkoje. Sumažinti pagalbinių medžiagų kiekis iki 60 proc. nuo bendros tablečių masės. Tam tikslui įgyvendinti buvo pasirinktas Rumunijos rinkoje esantis referencinis preparatas Lagosa

150 mg dengtos tabletės (gamintojas Worwang Pharma GM BH & Co. KG, Vokietija).

Tirpumo in vitro tyrimas

Gamintojas pateikė trijų serijų registruojamo preparato ir referencinio preparato Lagosa 150 mg dengtų tablečių vaistinės medžiagos silimarino tirpimo in vitro palyginamuosius duomenis. Tirpimo sąlygos parinktos pagal USP monografijos „Margainių tabletės“ reikalavimus, esant pH 7,5. Registruojamo preparato gauti tirpumo rezultatai atitiko monografijos reikalavimus (ne mažiau kaip 75 proc. silimarino, apskaičiuoto pagal silibininą ištirpo per 45 min.). Referencinio preparato tirpumo profilis ženkliai skyrėsi nuo tiriamojo preparato, kadangi tam įtakos turėjo referencinio preparato tablečių cukrinis dengimo sluoksnis, kuris yra labai stiprus barjeras, neleidžiantis atsipalaiduoti veikliajai medžiagai.

P.2.2.2. Perviršiai Nėra.

P.2.2.3. Fizinės, cheminės ir biologinės savybės

Duomenys pateikti.

P.2.3. Gamybos metodo raida

Plėvele dengtų tablečių gamyba yra standartinis ir gerai žinomas procesas, gamyba vykdoma pagal GMP reikalavimus.

P.2.4. Talpyklės/uždorio sistema

Vidinė pakuotė yra PVC/PVDC ir aliuminio folijos lizdinė plokštelė. Pakuotės medžiagų tinkamumą patvirtina ilgalaikių stabilumo tyrimų rezultatai.

P.2.5. Mikrobiologinės savybės

Mikrobinio užterštumo reikalavimai atitinka Europos Farmakopėjos 5.1.4 reikalavimus ir yra įtraukti į galutinio produkto specifikaciją. Klausimas dėl mikrobinio užterštumo kriterijų pateiktas P.5.1 sk.

P.2.6. Suderinamumas

Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis galutinio produkto sudedamosios medžiagos tarpusavyje yra suderinamos.

2.4.3. Gamyba (CTD 3.2.P.3)

P.3.1 Gamintojas

Gamintojas, atsakingas už serijų išleidimą:

UAB Corpus Medica

Sukilėlių pr. 61

LT-49333 Kaunas Lietuva

P.3.2 Serijos formulė

Duomenys pateikti.

P.3.3 Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Byloje pateikta gamybos proceso schema, išsamūs gamybos proceso kontrolės tyrimų duomenys. P.3.4 Kritinių etapų ir tarpinių medžiagų kontrolė

Duomenys pateikti.

P.3.5 Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Byloje pateikti trijų eksperimentinių serijų gamybos proceso validacijų protokolai. Validacijos tyrimų duomenys patvirtina, kad galutinio produkto gamybos procesas yra kontroliuojamas.

• Pagalbinių medžiagų kontrolė (CTD 3.2.P4)

P.4.1 Specifikacijos

Visos pagalbinės medžiagos, naudojamos tablečių gamyboje yra gerai žinomos, plačiai naudojamos farmacinėje pramonėje. Visų pagalbinių medžiagų kokybė kontroliuojama pagal atitinkamų Europos farmakopėjos straipsnių reikalavimus. Pagalbinių medžiagų gamintojų analizės sertifikatai byloje pateikti. Pateikta tablečių plėvelės Opadry Clear 03K19229 specifikacija.

P.4.2 Analizės procedūros

Pagalbinių medžiagų analizei naudojami metodai, kurie aprašyti Europos farmakopėjoje. P.4.3 Analizės procedūrų validacija

Analitinė validacija nebūtina, nes naudojamos analitinės procedūros, kurios yra aprašytos Europos farmakopėjoje.

P.4.4 Specifikacijų patvirtinimas

Visos pagalbinės medžiagos yra gerai žinomos ir analizuojamos pagal Europos farmakopėją, todėl specifikacijų patvirtinti nebūtina.

P.4.5 Žmogaus arba gyvūninės kilmės pagalbinės medžiagos

Tokių medžiagų vaistinio preparato sudėtyje nėra. Magnio stearatas yra augalinės kilmės. P.4.6 Neįprastos pagalbinės medžiagos

Tokių medžiagų vaistinio preparato sudėtyje nėra.

• Vaistinio preparato kontrolė (CTD 3.2.P.5)

P.5.1 Specifikacija (-os)

Gatavo produkto specifikacija atitinka ES gairių ir Ph. Eur. reikalavimus. P.5.2 Analitinės procedūros

Visos analitinės procedūros yra pakankamai aprašytos. P.5.3 Analizė procedūrų validacija

Analizės procedūros yra validuotos pagal ES gairių (CPMP/ICH/281/95) reikalavimus. Analitinių procedūrų validacijų protokolai byloje pateikti.

Kitos analizės procedūros yra farmakopėjinės ir jų validuoti nėra būtina.

P.5.4 Serijos analizė

Pateikti trijų eksperimentinių serijų kokybės kontrolės sertifikatai. Serijų kokybė atitinka išleidimo specifikacijos reikalavimus.

P.5.5 Priemaišų apibūdinimas Informacija apie priemaišas pateikta. P.5.6 Specifikacijos (jų) patvirtinimas

Detalus galutinio produkto specifikacijos patvirtinimas byloje pateiktas.

2.4.6. Referenciniai standartai ar medžiagos (CTD 3.2.P.6)

Referencinių standartų analizės sertifikatai ir IR spektrai pateikti, jų kokybė yra tinkama.

2.4.7. Talpyklės/uždorio sistema (CTD 3.2.P.7)

Vidinė pakuotė yra balta nepermatoma PVC/PVDC ir aliuminio folijos lizdinė plokštelė. Pateiktos vidinės pakuotės medžiagų specifikacijos, analizės sertifikatai ir IR spektrai. Pateiktas patvirtinimas, kad PVC/PVDC plėvelė atitinka Ph. Eur. 3.1.11 straipsnio ir Europos Komisijos Reglamento Nr.

10/2011, patvirtinto 2011 m. sausio 14 d., dėl plastikinių medžiagų ir gaminių, skirtų liestis su maisto produktais reikalavimus. Aliuminio folija atitinka ES direktyvos 2004/12/EC reikalavimus.

Vidinė pakuotė yra tinkama tablečių pakavimui. Išorinė pakuotė - kartoninė dėžutė.

2.4.8. Stabilumas (CTD 3.2.P.8)

P.8.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados

Byloje pateikti galutinio produkto trijų eksperimentinių serijų stabilumo tyrimai, kurie atlikti pagal ICH reikalavimus:

• ilgalaikis tyrimas: 25 ± 2 oC/60 ± 5 % RH,
• tarpinėmis sąlygomis: 30 ± 2 oC/65 ± 5 % RH,
• pagreitintas tyrimas: 40 ± 2 oC/75 ± 5 % RH.

Stabilumo tyrimai tęsiami. Stabilumo tyrimų metu buvo naudotos tokios pačios analitinės procedūros bei analizuojami tokie patys parametrai kaip ir galutinio produkto specifikacijoje. Visi nustatyti parametrai atitiko gamintojo specifikaciją. Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis nustatytas 3 metų tinkamumo laikas. Reglamentuojamos laikymo sąlygos: šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

Fotostabilumo tyrimas

Gatavo produkto vienos serijos fotostabilumo tyrimai atlikti pagal ICH Q1B reikalavimus. Visi kokybiniai parametrai atitiko gamintojo specifikaciją.

P.8.2. Stabilumo protokolas ir įsipareigojimas dėl stabilumo tyrimų vykdymo pagal patvirtintą protokolą.

Gamintojas pateikė įsipareigojimą, kad pateiks tęstinius 3-jų serijų stabilumo tyrimų duomenis.

• PRIEDAI (CTD 3.2.A)

• • Patalpos ir įranga

• • Papildomas medžiagų saugumo įvertinimas

• • Neįprastos pagalbinės medžiagos

Duomenys nepateikti.

• REGIONINĖ INFORMACIJA (CTD 3.2.R)

• • Vaistinio preparato gamybos proceso validacijos schema
  • Išvados dėl medicininių priemonių

• • Išvada dėl užkrečiamos spongioforminės encefalopatijos (TSE)

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

PCS atitinka Lietuvos registravimo taisyklių reikalavimus. PL atitinka Lietuvos registravimo taisyklių reikalavimus.

Pakuotės ženklinimas atitinka Lietuvos registravimo taisyklių reikalavimus

• KLAUSIMAI DĖL KOKYBĖS

2.8.1. Esminiai prieštaravimai Vaistinė medžiaga

Nėra

Gatavas produktas

Nėra

2.8.2. Kiti klausimai

Vaistinė medžiaga

Nėra

Galutinis produktas

Nėra

2.9. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Kokybės dalies duomenimis, Silymarin Siromed 150 mg plėvele dengtos tabletės registruoti galima.

Apžvalga apie vaistinį preparatą

Silymarin Siromed 150 mg plėvele dengtos tabletės registruojamos pagal nacionalinę procedūrą. Vaistinio preparato registravimo paraiška pateikta pagal direktyvos 2001/83/EB 10a str. “pripažintas medicininis vartojimas“. Vaistinė medžiaga tikrųjų margainių sėklų sausasis rafinuotas ir standartizuotas ekstraktas aprašytas Europos farmakopėjoje. Visi analizės metodai aprašyti pakankamai. Rafinuoto ir standartizuoto margainių vaisių sausojo ekstrakto specifikacija atitinka Europos farmakopėjoje monografijos reikalavimus. Vidinės pakuotės medžiagų kokybė atitinka Europos Komisijos Reglamento 2011/10/EC dėl plastikinių medžiagų ir gaminių, skirtų liestis su maisto produktai, reikalavimus. Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis, nustatytas vaistinės medžiagos tinkamumo laikas ir laikymo sąlygos.

Silymarin Siromed 150 mg plėvele dengtos tabletės yra rusvai gelsvos spalvos, apvalios, abipus išgaubtos, dengtos plėvele, 12 mm diametro. Gatavo produkto gamybos procesas yra validuotas. Validacijos tyrimų duomenys patvirtina, kad kiekvienas gamybos etapas yra adekvatus ir atkartojamas.

Gatavo produkto išleidimo ir tinkamumo laiko pabaigos specifikacijos kokybė atitinka Europos farmakopėjoje ir ES gairių reikalavimus. Analizė procedūrų aprašymai pateikti, metodai validuoti. Serijų analizės sertifikatai atitinka specifikacijos reikalavimus.

Gatavas produktas pakuojamas į PVC/PVDC ir aliuminio folijos lizdines plokšteles. Gatavo produkto stabilumo tyrimai atlikti pagal ES gairių reikalavimus. Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis nustatytas 3 metų tinkamumo laikas. Reglamentuojamos laikymo sąlygos: Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

3. IKIKLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (IKIKLINIKINIO SAUGUMO)

VERTINIMAS

3.1. ĮŽANGA

Pareiškėjas pateikė Silymarin Siromed 150 mg plėvele dengtos tabletės pilną bibliografinę paraišką suteikti rinkodaros teisę nacionaline procedūra (NP).

Paraiškai pagrįsti pateikta išsami bibliografinė medžiaga, kuri apima visus privalomus ikiklinikinius tyrimus. Visi apžvalgoje cituojami tyrimai yra atlikti laikantis GLP standarto, jie yra pakankamos kokybės ir cituojami patikimuose šaltiniuose bei apžvalgose. Net ir didelėmis dozėmis skiriant silimariną kokių nors saugumo požymių gauta nebuvo. Pateiktų duomenų pripažinto medicininio vartojimo paraiškai pagrįsti (atsižvelgiant į tai, kad preparatas yra augalinis), pakanka.

3.2. FARMAKODINAMIKA

Silimarinas yra keturių flavonų lignanų izomerų (silibino, izosilibino, silidianino ir silichristino mišinys. Silibininas šiame mišinyje yra dominuojantis (apie 60-70%), mažiau randama silichristino

(20%), silidianino (10%) ir izosilibino (5%).

Pagrindinė ir kita farmakodinamika

Su paraiška pateiktos literatūros duomenimis silimarinas ir silibinas veikia keturiais mechanizmais:

• antioksiduojančiai (suriša ir reguliuoja intraląstelinį gliutationą);

• ląstelių membranas stabilizuojančiai ir permeabilitetą reguliuojančiai (sumažina hepatotoksinių medžiagų patekimą į hepatocitus);
• ribosomų ribonukleininės rūgšties (RNR) sintezę gerinančiai (stimuliuoja kepenų regeneraciją);

• žvaigždinių hepatocitų virtimą į miofibroblastus slopinančiai (slopina kepenų cirozę skatinančius procesus)

Kita farmakodinamika

Ikiklinikinėse apžvalgose pažymimas priešuždegiminis, priešvėžinis ir kardioprotekcinis poveikis. Šios veikliosios medžiagos savybės žymesnės klinikinės reikšmės šiuo metu neturi.

Farmakologinis saugumas, farmakodinaminė vaistų sąveika

Tiek ikiklinikiniuose tyrimuose, tiek remiantis ilgalaikę veikliosios medžiagos vartojimo patirtimi, farmakodinaminės sąveikos atvejų nepasitaikė.

3.3. FARMAKOKINETIKA;

Tyrimo metodai

Farmakologiškai aktyvi medžiaga silimarinas yra ekstrahuojama iš margainių vaisių. Silimarinas – tai mišinys daugiausiai iš silibino, izosilibino, silidianino ir silichristino. Dominuojantis komponentas silibinas (kuris pats yra dviejų stereoizomerų mišinys) sudaro 60-70% silimarino. Ikiklinikinė silimarino farmakokinetika yra pakankamai gerai ištirta tyrimuose su žiurkėmis. Identifikavimui naudotas HPLC metodas.

Rezorbcija

Tyrimuose su žiurkėmis silimarino absorbcija iš virškinimo trakto buvo vidutiniška (23-47 %), su tulžimis išsiskyrė vos 1-3 % silibino per 24 val. Nustatyta, kad su plazmos baltymais žiurkių organizme susijungia apie 70 % silibino, suleidus jo į veną. Daugiausia jis sudarė gliukurono ir/arba sulfatų konjugatus. Silimarinas iš virškinimo trakto pasisavinamas prastai, konjuguojamas kepenysw, hidrolizuojamas žarnyno floros ir reabsorbuojamas (enterohepatinės cirkuliacijos keliu).

Pasiskirstymas

Maksimali silibino koncentracija (laisvo ir konjuguoto) po absorbcijos jo žarnyne audiniuose (kepenyse, plaučiuose, kasoje, prostatoje, skrandyje ir odoje) praėjus valandai po sugirdymo. Laisvo ir konjuguoto silibino pusinis eliminacijos laikas šiuose audiniuose sudaro 57-127 ir 45-94 minutes atitinkamai. Silibinas į kepenis pernešamas aktyvaus transporto būdu, dalyvaujant P-gikoproteinui.

Metabolizmas

75-90% silibino dozės yra metabolizuojama į gliukuronido ir sulfato junginius, kurie iš dalies hidrolizuojami ir cirkuliuoja enterohepatiniame rate.

Išskyrimas

Silibino ekskrecijos su šlapimu ir tulžimi tyrimas su žiurkėmis, suleidus į veną arba sugirdžius silibino N-metilgliukamino, parodė, kad silibinas, nepriklausomai nuo skyrimo būdo su šlapimu pasišalino beveik nepakitęs, o tulžyje buvo nustatyti jo metabolitai – silibino gliukuronidai ir sulfatai, o taip pat dehidrosilibinas.

Kitų tyrimų duomenų, kurie turėtų įtakos vaistinio preparato saugumo vertinimui, veiksmingumo vertinimui, rizikos ir naudos santykio vertinimui ir SPC nėra.

3.4. TOKSIKOLOGINIAI TYRIMAI

Vienos dozės toksiškumas

50Tyrimuose, kur skalikams, triušiams, žiurkėms ir pelėms ūminis silimarino toksiškumas buvo tiriamas leidžiant jo į veną ir po to gyvūnai stebimi 14 parų, LD50 buvo nustatytas 1050 ir 970 mg/kg pelių patinėliams ir patelėms atitinkamai ir 825 ir 920 mg/kg žiurkių patinėliams ir patelėms atitinkamai. Perskaičiuota vidutinė letali dozė triušiams ir šunims viršijo 300 mg/kg. 50 % mirtinos dozės ) silimarino infuzuojant į veną pelėms yra 400 mg/kg kūno svorio, žiurkėms – 385 mg/kg

ir triušiams bei šunims – 140 mg/kg kūno svorio.

Kartotinių dozių toksiškumas

Žiurkėms jokių nepageidaujamų reiškinių nebuvo gauta, sugirdant 1 g/kg kūno masės per parą silimarino dozę 15 parų iš eilės. 12 mėnesių žiurkėms ir šunims buvo girdoma 2500 mg ir 1200 mg silimarino kūno masės per parą. Histopatologiniai tyrimai organų toksinių pažeidimų neparodė.

Genotoksiškumas karcinogeniškumo tyrimai

2 metų margainių ekstrakto karcinogeniškumo ir genotoksiškumo pelių ir žiurkių tyrimų rezultatai pateikiami toliau lentelėje“

Toksinis poveikis reprodukcijai ir vystymuisi

Tyrimuose su žiurkėmis ir triušiais didžiausios 2500 mg/kg paros dozės poveikis vaisingumui, embriono/vaisiaus vystymuisi, postnataliniam vystymuisi, palikuonims nesukėlė.

Remiantis bibliografiniais toksiškumo tyrimų duomenimis, silimarinas yra pakankamai saugus vartoti suaugusiems pacientams.

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

Pastabų nėra.

• KLAUSIMAI DĖL IKIKLINIKINĖS DALIES

• Esminiai prieštaravimai

Nėra.

• Kiti klausimai

Nėra.

3.7. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Silimarinas yra keturių flavonų lignanų izomerų (silibino, izosilibino, silidianino ir silichristino mišinys. Silibininas šiame mišinyje yra dominuojantis (apie 60-70%), mažiau randama silichristino (20%), silidianino (10%) ir izosilibino (5%) ekstrahuojamas iš tikrojo margainio (Silybum marianum) sėklų. Ši kompleksinė veiklioji medžiaga Europos medicinoje yra gerai žinoma ir pateikti su paraiška ikiklinikinių tyrimų bibliografiniai duomenys pilnai atspindi visus farmakodinamikos, farmakokinetikos ir toksikologinius klausimus.

PCS 4.6, 5.1, 5.2 ir 5.3 skyriai esminius ikiklinikinių tyrimų duomenis iš esmės atspindi.

Remiantis ikiklinikiniais duomenimis, siūloma registruoti vaistinį preparatą Silymarin Siromed 150 mg plėvele dengtos tabletės.

4. KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ

(KLINIKINIO SAUGUMO IR VEIKSMINGUMO) VERTINIMAS

4.1. ĮŽANGA

Silymarin Siromed 150 mg plėvele dengtos tabletės rinkodaros teisė suteikiama pagal nacionalinę procedūrą (NP).

Bibliografinė apžvalga apima 81 bibliografinį šaltinį, publikuotą laikotarpyje juo 1977 iki 20012 metų. Tyrimai atlikti paskutinių dešimties metų laikotarpyje buvo laikanti geros klinikinės praktikos reikalavimų. Ankstesni tyrimai yra įvairios kokybės ir dizaino, tačiau paraiškai pagrįsti buvo atrinkti metaanalizėse ir suminėse analizėse įvertinti kaip pakankamos ar geros kokybės klinikiniai tyrimai. Pateikta bibliografinė medžiaga ir jos kritinis vertinimas (apžvalgos, santraukos) daugiau ar mažiau apima visus veiksmingumo ir saugumo siūlomoms indikacijoms klausimus bei dozavimo metodui aspektus. Sunkesnių nepageidaujamų reiškinių ar kitokių signalų, susijusių su vaisto saugumu, klinikiniuose tyrimuose ir per ilgesnę nei 30 metų veikliosios medžiagos vartojimą medicinoje nebuvo gauta. Visi saugumo aspektai įvertinti pakankamai.

4.2. KLINIKINĖ FARMAKOKINETIKA

Silimarino flavonolignanų bioprieinamumas yra nedidelis ir priklausomas nuo įvairių faktorių: a) kartu esančių kitų medžiagų – priemaišų, galinčių įtakoti tirpumą, pvz., kitų flavonoidų, fenolių, amino rūgščių, baltymų, riebalų, cholesterolio ir kitokių randamų ekstrakte ir b) ekstrakto koncentracijos. Sisteminis bioprieinamumas padidėja pridėjus tirpinančių medžiagų arba nešėjų Silymarin Siromed kokybinė sudėtis yra panaši į klinikiniuose tyrimuose naudotų silimarino preparatų, todėl klinikinių tyrimų duomenis ekstrapoliuoti galima.

Žmogui, išgėrus vienkartinę standartizuotą 100-360 mg silibinino dozę, maksimali koncentracija plazmoje susidarė per 2 val. ir buvo 200-1400 ng/ml silibinino, kurio apie 75% buvo. Silibininui nustatytas pusinis eliminacijos laikas buvo apie 6 val. 3-8% išgertos dozės pasišalina su šlapimu, o

20-40% yra randami tulžyje gliukuroninti ar konjuguoti su sulfatais. Likusi nepakitusi neabsorbuota silibinino dalis pasišalina su išmatomis. Maksimali silibinino koncentracija tulžyje susidaro po 2-9 val. ir būna šimtą kartų didesnė nei plazmoje (10-5 – 10-4 mol/l). Biliarinė ekskrecija išgėrus vienkartinę dozę trunka apie 24 val. Ciroze sergančiųjų pacientų, lyginant su sveikaisiais, kiekis plazmoje būna kiek mažesnis (120 ng/ml, išgėrus 360 mg silibinino dozę) ir tmax šiek tiek pailgėja (2,6 val.). AUC patvirtina, kad ekstrahepatinė tulžies obstrukcija sumažina konjuguoto silibinino klirensą.

Senyvo amžiaus žmonėms ar inkstų funkcijos nepakankamumu sergantiems žmonėms dozės koreguoti nereikia, kumuliacijos pavojau nėra.

Vaikams SILYMARIN SIROMED neskirtas vartoti.

4.3. KLINIKINĖ FARMAKODINAMIKA

Klinikinių farmakodinamikos tyrimų su žmonėmis nėra atlikta. Tiek paraiškoje, tiek cituojamoje literatūroje, kalbant apie farmakodinamiką remiamasi tyrimų su gyvūnais duomenimis, o taip pat klinikiniuose tyrimuose gautais duomenimis. Su paraiška pateiktų bibliografinių šaltinių duomenimis silimarinas ir silibinas veikia keturiais mechanizmais:

• antioksiduojančiai (suriša ir reguliuoja intraląstelinį gliutationą);

• ląstelių membranas stabilizuojančiai ir permeabilitetą reguliuojančiai (sumažina hepatotoksinių medžiagų patekimą į hepatocitus);

• ribosomų ribonukleininės rūgšties (RNR) sintezę gerinančiai (stimuliuoja kepenų regeneraciją);

• žvaigždinių hepatocitų virtimą į miofibroblastus slopinančiai (slopina kepenų cirozę skatinančius procesus).

4.4. KLINIKINIS SAUGUMAS

Klinikinis saugumas grindžiamas remiantis trejopais šaltiniais: 1) duomenimis iš publikuotų klinikinių tyrimų, kuriuose saugumas buvo vertintas; 2) pavienių pranešimų apie nepageidaujamas reakcijas santrauka; 3) silimarino produktų gamintojų fiksuotais atvejais centrinėje duomenų bazėje.

1) Klinikiniai palyginamieji tyrimai

Duomenys iš palyginamųjų randomizuotų tyrimų apima 593 pacientus. Neakluose tyrimuose apžvelgta 3612 pacientų saugumo duomenys.

Klinikiniuose tyrimuose nebuvo nustatyta mirčių ar sunkių nepageidaujamų reiškinių, kurie galėtų būti susiję su vaisto vartojimu. Mirčių atvejų ir sunkių nepageidaujamų reiškinių silimarino grupėje buvo nustatyta mažiau nei placebo grupėje.

1 lentelė. Sunkių nepageidaujamų reakcijų ir mirčių klinikiniuose tyrimuose, kur silimarinu buvo gydyti sunkia kepenų liga sirgę pacientai, suminė analizė

Atvejų kada reikėjo nutraukti tyrimą dažnis buvo panašus abiejose grupėse, panašus buvo ir nepageidaujamų reiškinių pobūdis bei dažnis. Dažniausiai pasireiškė galvos skausmas (silimarinas 1.01%; placebo 1.35%) ir niežėjimas (silimarinas 1.35%; placebo 3.70%). Remiantis vienos iš metaanalizių apibendrintais rezultatais, dominavo virškinimo sutrikimai, dažniausiai viduriavimas). Smulkiau nepageidaujamų reiškinių analizė pateikiama schemoje:

2) Pavienių pranešimų apie nepageidaujamas reakcijas santrauka

Iš viso yra užfiksuoti 62 pavieniai pranešimai apie nepageidaujamus reiškiniu 45 pacientams. Mirčių ar gyvybei pavojingų NR nebuvo fiksuota. Trys buvo sunkūs ar sunkesni, iš jų tik vienas galėtų būti siejamas su silimarinu. Dviejuose pranešimuose buvo fiksuota dilgėlinė ir niežėjimas. Dažniausiai pasireiškė lengvi praeinantys savaime NR pateikti grafike:

3) Silimarino produktų gamintojų fiksuoti atvejai centrinėje duomenų bazėje Per paskutinių 15 metų laikotarpį tokių atvejų fiksuota nebuvo.

Nėra atlikta saugumo analizės vaikams ir vyresnio amžiaus (virš 65 metų) pacientams, nes su šių populiacijų pacientais klinikiniai tyrimai nebuvo atliekami.

Silimarinas buvo tirtas skiriant jo nėščiosioms intrahepatinės cholestazės mažinimui 16 parų po 560 mg/pir duomenų apie toksinį poveikį vaisiui ar moteriai gauta nebuvo Kitame tyrime silimarinas buvo skiriamas žindyvėms po 420 mg/p. Lyginant su placebu, po 63 parų silimarino grupėje pieno išsiskyrimas padidėjo 85,94 %, lyginant su 32,09 % placebo grupėje. Piene silimarino nustatyta nebuvo, toksinio poveikio požymių nebuvo nustatyta.

Silymarin Siromed PCS tiksliai išvardinti visi NR, paminėti literatūroje. Kadangi jie pasireiškia sąlyginai retai, įvertinti jų dažnio negalima. Lyginant saugumo informaciją su kitose EB šalyse registruotais silimarino produktais, Silymarin Siromed nepageidaujami reiškiniai ir su saugumu susiję perspėjimai pateikti išsamiau nei jau registruotiems EB panašios sudėties vaistiniams preparatams.

Tyrimuose ar stebint preparatus rinkoje sąveikos nenustatyta. Kadangi silimarinas daro įtaką įvairioms kepenų fermentų grupėms, rekomenduojama atkreipti dėmesį, kartu vartojant preparatų, kuriuos metabolizuoja citochromo P450 fermentai CYP3A ir CYP2C9.

4.5. FARMAKOLOGINIO BUDRUMO IR RIZIKOS VALDYMO SISTEMOS

Įvertinant paraiškos tipą (pripažinti medicininio vartojimo), tai, kad veiklioji medžiaga Europoje ir JAV yra žinoma daugiau nei 30 metų, per kuriuos duomenų apie sunkius nepageidaujamus reiškinius gauta nebuvo, rekomenduojamos įprastos farmakologinio budrumo priemonės.

4.6. KLINIKINIS VEIKSMINGUMAS

Siūlomoms registruoti SILYMARIN SIROMED vartojimo indikacijoms, dozavimui ir vartojimo metodui pagrįsti, pareiškėjas pateikė bibliografinių duomenų apie klinikinius Silbium marianum preparatų tyrimus apžvalgas ir santraukas. Tikrojo margainio ekstrakto klinikiniai tyrimai daugiausia susiję su alkoholinio hepatito, kepenų cirozės, ūminio ir lėtinio hepatito gydymu. Yra sukaupta svarių duomenų apie silimarino naudojima ūmaus toksinio ar vaistų sukeltų hepatito (šiuo atveju leidžiamo į veną didesnėmis dozėmis) gydymui, pvz., apsinuodijus žalsvąja musmire. Yra atlikta keletas klinikinių tyrimų, kuriuose buvo stebėtas silimarino įtaka mirštamumui. Daugelyje tyrimų buvo tirtas silimarino poveikis pagal kepenų funkcijos rodmenų pokyčius.

Apžvalgoje yra cituojami 6 klinikiniai tyrimai, kuriuose dalyvavo 352 pacientai, sirgę įvairios etiologijos lėtiniu hepatitu (statistiškai patikimas kepenų fermentų aktyvumo sumažėjimas, lyginant su placebo grupėmis), vienas tyrimas su 200 alkoholine cirozę sirgusių pacientų (statistiškai patikimo išgyvenamumo skirtumo, lyginant su placebo grupe negauta), keletoje tyrimų su alkoholiniu hepatitu sergančiai pacientais, ryškių margainių ekstraktų privalumų neparodė, kadangi tyrimų dizainas neubo panašus ir lyginti duomenis nėra galimybės, tai pažymi ir Cochrain apžvalga. Daugiau duomenų surinkta iš klinikinių atejų (2108 pacientai), apsinuodijus žaliamėle musmire. Silimarino teigiamas poveikis yra įvertintas JAV FDA monografijoje, kuri rekomenduoja, apsinuodijusius didelėmis silimarino dozėmis.

Visuose kontroliuotuose tyrimuose silimarino veiksmingumas buvo lygintas su placebu, viename - su hepatoprotektoriumi Aica-P (4-amino-5-imidazolo-karboksamido-fosfatu) ir viename tyrime su negydytais pacientais. Tyrimai truko nuo 4 mėnesių iki 2 metų.

Veiksmingumo tyrimuose iš viso dalyvavo daugiau nei 2000 pacientų.

Lentelėje trumpai pateikti palyginamųjų tyrimų rezultatai, vertinant pagal mirtingumą ir kepenų biocheminius rodmenis:

Analizuojant su paraiška pateiktus klinikinius duomenis, dėl skirtingo tyrimų dizaino ir nevienodų pacientų įtraukimo kriterijų, nėra galimybės statistiškai palyginti tyrimų rezultatų. Tačiau duomenys rodo, kad lėtinio alkoholinio hepatito atveju, lyginant su placebu, aspartato amonotransferazė silimarino grupėje sumažėjo (p=0,01), tačiau šarminė fosfatazės aktyvumas abiejose grupėse iš esmės nesiskyrė. Mirštamumo rodikliai šiuo atveju yra palankūs silimarinui: kepenų ciroze (daugiausia alkoholinės kilmės) sergančių pacientų bendras mirštamumas silimarino grupėje buvo 16,1%, lyginant su 20,5% placebo grupėje; hepatito sukeltas mirštamumas silimarino grupėje buvo 10,0%, lyginant su 17,3% placebo grupėje (p=0,01).

Silimarino veiksmingumą (lėtinio hepatito, toksinės ar alkoholinės kilmės, o taip pat cirozės) patvirtina ir kelios metaanalizės:

Bendras analizėje gautas mirštamumo šansų santykis (OR), silimarino grupę lyginant su placebo buvo 0.8 (95% CI: 0.5 to 1.5; P = 0.6). Trijuose tyrimuose, kur buvo atliekama kepenų biopsija, gauta palankesnių rezultatų silimarino grupėje. Nerasta skirtumų ALT, AST, albuminų kiekio ar protrombino laiko.

Cochraine analizėje buvo vertinta margainių ir jų veikliųjų medžiagų naudos ir rizikos santykis, lyginant su placebu, pacientams sirgusiems alkoholine kepenų liga ir / arba virusine kepenų liga (B hepatitu ir C hepatitu). Kriterijus analizei atitiko 13 randomizuotų klinikinių tyrimų (915 pacientų, vidutinė trukmė – 6 mėn.). Margainių vaisių preparatai neturėjo ženklios įtakos bendram mirštamumui (RR 0.78, 95% CI 0.53 - 1.15), kepenų ligos komplikacijoms (RR 0.95, 95% CI 0.83 - 1.09), ar histologiniams kepenų radiniams. Tačiau tikrųjų margainių vaisių preparatų grupėje buvo nustatytas statistiškai patikimas mirštamumo nuo kepenų ligos sumažėjimas (RR 0.50, 95% CI 0.29 - 0.88).

Tyrimuose naudotos dozės

Visuose tyrimuose naudotas kapsuliuotas S. marianum standartizuotas ekstraktas (70-80% silimarino) nuo 210 iki 1260 mg per parą. Šiuo metu pripažinta terapinė dozė yra 100-300 mg tris kartus per parą.

4.7. RIZIKOS IR NAUDOS SANTYKIS

4.7.1. Apibendrinantis vertinimas

Savų tyrimų pareiškėjas neatliko, o paraišką pagrindė bibliografine duomenų apžvalga. Siūlomos registruoti indikacijos yra tokios pat kaip ir kitų Lietuvoje registruotų silimarino preparatų, o rekomenduojama dozė atitinka pripažintą vartojimą medicinoje.

4.7.2. Išvada

Daroma išvada, kad naudos ir rizikos santykis yra palankus ir siūloma Silymarin Siromed 150 mg plėvele dengtos tabletės registruoti.

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO, LAPELIO IR PAKUOTĖS DYDŽIO

Pastabų nėra.

• KLAUSIMAI DĖL KLINIKINĖS DALIES

• Esminiai prieštaravimai

Nėra.

• Kiti klausimai

Nėra.

4.10. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Pareiškėjas šiai paraiškai pagrįsti pateikė išsamią bibliografinę medžiagą apie klinikinius margainių vaisių ekstrakto (silimarino) tyrimus. Siūloma vaistinį preparatą Silymarin Siromed 150 mg plėvele dengtos tabletės registruoti.

Tuo remiantis siūloma tvirtinti tokią indikaciją:

Papildomas lėtinio hepatito, kepenų cirozės ir toksinio kepenų pažeidimo gydymas.

4.11. REKOMENDUOJAMOS REGISTRACIJOS SĄLYGOS

4.11.1. Vaistinio preparato klasifikacija