Ruduo – gamtos dovanų metas, nuspalvintas nekaitriais saulės spinduliais bei auksaspalviais medžių lapais. Tačiau šiuo turtingu ir gražiu metų laiku virusų sukeltos viršutinių kvėpavimo takų infekcijos dažnam žmogui apkartina kasdienybę. Respiracinis sincitinis, adenovirusas, paragripo bei gripo virusai- dažniausios ūmių viršutinių kvėpavimo takų infekcijų priežastys (1). Skirtingų virusų sukeltos infekcijos skiriasi klinikinėmis išraiškomis bei eiga, tačiau dažniausias šias ligas siejantis simptomas – kosulys. Didžiojoje Britanijoje atlikti stebimieji tyrimai parodė, kad vidutiniškai per metus kiekvienas suaugęs žmogus bent du kartus kreipiasi pagalbos į savo šeimos gydytoją dėl virusinės infekcijos nulemto kosulio (Chung KF et al. Blackwell Publishing 2003).
Gripo virusas- ypatingas dauginimosi ir spartaus plitimo galimybes turintis patogenas. Pastebima, kad Europoje gripo viruso sukeliamų ligų dažnis didėja šaltuoju metų laiku (rudenį ir žiemą). Visuomenėje šis reiškinys vadinamas „gripo sezonu“. Šio sezono pradžią kasmet lemia tiek paties viruso tipas (vyrauja A ar B tipas, kokiam genetiniam pogrupiui priklauso), tiekir meteorologinės aplinkybės (temperatūros svyravimai per parą, drėgmės lygis). Štai praėjusiais metais pirmieji
pranešimai apie gripo viruso sukeltus susirgimus registruoti jau rugsėjo pirmąją dieną (www.ecdc. europa.eu) Ispanijoje bei Prancūzijoje. Tuo tarpu šiaurines Europos valstybes – Norvegiją,
Daniją, Lietuvą- šis virusas pasiekė visu mėnesiu ar dviem vėliau nei EuroposPietuose plytinčias žemes. Dažniausias peršalimo ligas sukeliantis viruso tipastai A tipo gripo virusas, pasižymintis didžiausiu virulentiškumu iš visų trijų šiandien žinomų viruso tipų. Gripo virusas lengvai plinta tarp žmonių, dažniausiai oro – lašeliniu būdu ar tiesiogiai, kontakto keliu, per užterštas rankas bei paviršius. Oro-lašelinis kelias labiausiai paplitęs virusoplitimo būdas. Įdomu, kad suaugusiam žmogui nusičiaudėjus vieną kartą, į aplinką patenka apie 40.000 seilių lašelių. Nustatyta, kad sergančio žmogaus beveik kiekviename seilės lašelyje galima aptikti gripo virusą. Šie faktai labai vaizdžiai patvirtina rekomendacijas laikytis atokiau čiaudinčio asmens, o čiaudėjant visuomet derėtų prisidengti burną servetėle ar ranka. Ne mažiau svarbu, kad šis virusas net kelias dienas lieka gyvybingas ant kietų paviršių ar odos. Tačiau įprastos dezinfekavimo priemonės bei muilas lengvai sunaikina šį patogeną. Todėl dažnas rankų plovimas muilu gripo sezono metu – paprasta ir pagrįsta apsaugos nuo infekcijos priemonė. Vos tik patekęs per gleivines, gripo virusas ima sparčiai daugintis gyvose žmogaus kūno ląstelėse. Kuo spartesnė ir gausesnė naujų viruso kopijų gamyba, tuo virulentiškesnis yra virusas. Gripo replikacijos metu vykstantys pokyčiai ląstelėje skatina uždegimo mediatorių gamybą, o šiems patekus į kraują, išryškėja klinikiniai infekcijos simptomai: karščiavimas, galvos, raumenų, gerklės skausmas, sloga, silpnumas bei kosulys. Pastarasis ligos pradžioje būna sausas, vėliau gali tapti produktyviu.
Kodėl kosulys yra dažnas virusų sukeltų infekcijų palydovas? Kokie jo išsivystymo mechanizmai?
Kosulio patogenetiniai mechanizmai tyrinėjami iki šiol. Fiziologinėmis sąlygomis kosulys yra svarbus apsauginis mechanizmas, saugantis kvėpavimo takus nuo teršalų, kietųjų dalelių ar
patogenų patekimo. Fiziniai ar cheminiai veiksniai (svetimkūniai, sekretas, šaltas oras, aštrios dujos, bradikininas) stimuliuoja aferentines nervines skaidulas bei kosulio receptorius, esančius
kvėpavimo takų epitelyje. Stimuliacijos signalai klajoklio nervo (n. vagus) pagalba perduodami į kosulio centrą, esantį galvos smegenyse. Iš čia eferentiniai signalai per n. vagus, diafragminį
(n. phrenicus) nervą bei motorines nugaros smegenų skaidulas keliauja įkrūtinės ląstos bei diafragmos raumenis. Dėl staigaus šių raumenų susitraukimo, padidėja intratorakalinis spaudimasnet iki 300 mmHg, o atsidarius antgerkliui, oras iškvepiamas didžiuliu greičiu, siekiančiu 500 mylių per valandą(2). Veikiant tokiom fizinėm jėgom, mechaniškai pašalinamas ir susikaupęs,
tirštas kvėpavimo takų sekretas. Medicinoje egzistuoja terminas „normalus kosulys“, nes ne visuomet šio simptomo buvimas siejamas su liga. Kaip apibūdinti „normalų“ kosulį? Manoma, kad
nepatologiniu kosuliu galima vadinti tokį, kurio pagalba pašalinamas kvėpavimo takuose susikaupęs sekretas bei teršalai (apie 20-30ml per parą). Tokio kosulio dažnis suaugusiems žmonėms vidutiniškai ne daugiau kaip 16 kartų per parą (3). Infekcijos metu, vykstant aktyviems uždegimo procesams, keičiasi kvėpavimo takuose gaminamų gleivių struktūra, gleivinės receptorių jautrumas – todėl kosulys vargina dažniau, sunku atkosėti sekretą. Aprašyti keli kosulio išsivystymo mechanizmai virusinių infekcijų metu (1). Nustatyta, kad kosulys gali būti dėl: Nosiaryklės sekreto nutekėjimo į gerklas. Tai dirgina gerklų gleivinėje esančius klajoklio nervo receptorius; Viruso sukelto uždegimo metu išskiriamos įvairios aktyvios medžiagos, kurios lemia kosulio receptorių jautrumo pokyčius. Persistuojantis uždegimas bei jame dalyvaujančių ląstelių susikaupimas bronchų gleivinėje padidina kvėpavimo takų reaktyvumą – todėl bronchai, reaguodami net ir į įprastus aplinkos pokyčius, staiga susitraukia. Virusinės infekcijos metu suaktyvėja kvėpavimo takų gleivinės taurinių ląstelių veikla, pažeidžiamas darnus virpamojo epitelio darbas – vystosi mukociliarinio klirenso disfunkcija. Šių pokyčių pasekoje gaminama daug klampių gleivių, kurios sunkiai pašalinamos iš kvėpavimo takų. Gleivių sankaupos mechaniškai dirgina klajoklio nervo receptorius ir aktyvina kosulio refleksą.
Kaip derėtų gydyti ūmų ar poūmį kosulį?
Kosulio gydymo sėkmė tiesiogiai priklauso nuo jį sukėlusios priežasties tinkamo gydymo. Virusinių infekcijų ypač gripo atveju priešvirusinis gydymas specialiais preparatais duos tinkamą terapinį efektą tik pradėjus gydymą per pirmas dvi paras nuo simptomų pradžios. Derėtų prisiminti, kad net ir gripo sezono metu ūmaus kosuliopriežastimi gali būti kitos ligos: plaučių arterijos embolija, astmos paūmėjimas, pneumonija, navikiniai plaučių susirgimai ir pan. Todėl visuomet reikėtų atlikti detalią diferencinę diagnostiką, kartais pasitelkiant ir papildomus laboratorinius ar instrumentinius tyrimus. Nors kosulys virusinių infekcijų metu yra labai dažnas simptomas, tačiau iki šiol dėl klinikinių tyrimų stokos ar jų kokybės trūkumų aiškių rekomendacijų kaip gydyti tokio pobūdžio kosulį nėra. Cochrane duomenų bazės analizė pademonstravo, kad daugelio vaistų klinikinis efektyvumas ūmaus kosulio atveju abejotinas (3). Šios analizės įtakojo ir tarptautinių rekomendacijų rengėjus, kurie, nors ir turėdami galvoje labai ribotus mokslinių tyrimų duomenis, dažnai nerekomenduoja jokio specialaus ūmaus kosulio gydymo. Ir iš tiesų, jei kosulys praeina savaime, nesukeldamas nerimo pacientui – tokiu atveju farmakologinis gydymas nereikalingas. Tačiau ilgesnį laiką trunkantis kosulys, ypač varginantis nakties metu reikšmingai įtakoja paciento kasdienybę. Pastebėta, kad tiek lėtiniu, tiek ūmiu kosuliu besiskundžiančių pacientų gyvenimo kokybė nukenčia panašiai (French et al.4). Kosulys reikšmingai įtakoja socialinį gyvenimą, psichinę savijautą ir sukelia eilę fizinių negalavimų (Brignal et al. Lung 2008). Pastebėta, kad dėl padidėjusio spaudimokrūtinės ląstoje kosulio metu pacientus gali ištikti sinkopė, sutrikti širdies ritmas, įstrigti kirkšnies išvarža ar išsivystyti gastroezofaginis refliuksas. Taigi, kai pacientas skundžiasi varginančiu kosuliu, tuomet tenka imtis papildomo, dažnai empirinio gydymo. Kosulio gydymui skiriami įvairių grupių vaistai: antihistamininiai, bronchus plečiantys, kosulį lengvinantys ar slopinantys kosulio refleksą. Ūmaus ar užsitęsusio kosulio atveju, jei pacientui sunku atkosėti kvėpavimo takų sekretą, jis yra tirštas ir klampus, skiriami kosulį lengvinantys vaistaiskystinantys gleives bei skatinantys jų pasišalinimą. Kokį gydymą pasirinkti priklauso nuo vyraujančio kosulio patogenetinio mechanizmo inhaliuojamieji gliukokortikosteroidai gali būti efektyvūs esant padidėjusiam bronchų reaktyvumui, simptominis nosiaryklės uždegimo gydymas (dekongestantais) tikėtina slopins kosulį, sukeltą nutekėjusiam sekretui dirginant klajoklio nervo receptorius. Sauso kosulio gydymui visų pirma derėtų rinktis gausesnį skysčių vartojimą bei oro drėkinimą. Na, o esant produktyviam kosuliui, kuomet pacientui sunku atkosėti bronchų sekretą, pagalbos galima tikėtis iš
plačios kosulį lengvinančių vaistų grupės, kuriai priskiriamas ir ambroksolio hidrochloridas. Ambroksolio hidrochloridas – vienintelis aktyvus bromheksino metabolitas (5), kuris lengvina atsikosėjimą mažindamas gleivių klampumą bei skatindamas jų pasišalinimą (6). Papildomos ambroksolio savybės – antioksidacinis, uždegimą bei virusų dauginimąsi galimai slopinantis veikimas, įrodytas in vitro bei in vivo tyrimuose, taip pat gali turėti įtakos sėkmingam kosulio gydymui.
Kodėl ambrokslio hidrochloridas galėtų būti naudingas lengvinant kosulį virsuinės infekcijos metu?
Nors išsamių klinikinių tyrimų su virusinėmis ligomis sergančiais pacientais
nėra atlikta, tačiau publikuoti eksperimentinių tyrimų duomenys ar klinikinio efektyvumo įrodymai, plačioje pacientų populiacijoje pagrindžia galimą šios aktyvios medžiagos naudą. Kaip buvo minėta, gripo virusas geba sparčiai daugintis žmogaus ląstelėse. Todėl daugelis priešvirusinių vaistų vienu ar kitu būdu slopina šią patogeno savybę ir taip mažina uždegimo intensyvumą
bei su juo siejamus klinikinius simptomus. Nors ambroksolio hidrochloridas nelaikomas priešvirusiniu vaistu, tačiau eksperimentiniai tyrimai demonstruoja labai įdomias šio vaisto savybes. Yang su bendraautoriais atliktame eksperimentiniame tyrime su gripo virusu užkrėstomis pelėmis paaiškėjo, kad gydymas ambroksoliu slopina šio viruso dauginimąsi bei skatina prieš virusinių veiksnių- imunoglobulino A ir IgG- gamybą (7). Šių savybių galimą svarbą klinikinėje praktikoje dar derėtų patvirtinti klinikiniais tyrimais. Kvėpavimo takų uždegimas – būtinas patofiziologinis, imunologinis atsakas į kvėpavimo takų pažeidimą patekus virusams, bakterijoms ar veikiant
kitiems patologiniams, fiziniams, cheminiams veiksniams. Priklausomai nuo uždegimo priežasties, kvėpavimotakų gleivinėje ir/ar pogleivyje susikaupia įvairios uždegimą sukeliančios ląstelės, išskiriančios aktyvias medžiagas bei baltymus skaldančius fermentus: chemoatraktantus, citokinus, laisvuosius radikalus. Leukotrienas B4 (LTB4) – vienas reikšmingiausių monocitų, makrofagų bei neutrofilų chemoatraktantų, išsiskiriančių ūmaus, dažniausiai virusų sukelto, uždegimo metu (8). In vitro eksperimentinio uždegimo tyrimai parodė, kad ambroksolis reikšmingai sumažina LTB4 išsiskyrimą iš aktyvuotų monocitų bei neutrofilų (9). Interleukinas 8 (IL-8)- svarbus veiksnys, lemiantis neutrofilų susikaupimą kvėpavimo takuose. Neabejojama šio chemoatraktanto svarba lėtinės obstrukcinės plaučių ligos (LOPL) patogenezėje. Eksperimentinio uždegimo sąlygomis ambroksolis sumažino IL-8 išsiskyrimą žmogaus epitelio ląstelėse (10). Įrodyta, kad ambroksolis slopina daugelio uždegime dalyvaujančių citokinų, tokių kaip tumoro nekrozės faktorius α (TNF α), interleukinų 1β, IL-4, IL-6, IL- 13, išsiskyrimą bei gamybą (11). Eksperimentinio tyrimo su pelėmis metu pastebėta, kad ambroksolio uždegimą slopinančios savybės panašios su deksametazonopripažinto uždegimą slopinančio preparato – priešuždegiminiu veikimu (12). Oksidacinis stresas – tai besitęsiančio uždegimo pasekmė. Aktyvuotos uždegime dalyvaujančios ląstelės gamina ir išskiria laisvuosius deguonies radikalus, taip bandydamos apsaugoti organizmą nuo bakterinės infekcijos. Laisvieji deguonies radikalai sudaro toksinius junginius, kurie žaloja sveiką kvėpavimo takų epitelį ar plaučių parenchimą. Gillisen su bendraautoriais parodė, kad ambroksolis mažina reaktyvių deguonies dalelių išsiskyrimą aktyvuotose polimorfonuklearinėse ląstelėse (13). Oksidacinį stresą slopinančios ambroksolio galimybės įrodytos ir daugelyje kitų in vitro tyrimų (14-16). Taigi, atlikti eksperimentiniai tyrimai su ląstelėmis ar gyvūnais parodė, kad ambroksolis turi daug įvairių, uždegimą bei jo pasekmes veikiančių savybių. Kiek šios savybės svarbios klinikinėje praktikoje, kol kas nėra aišku. Gripo viruso sukeltos infekcinės ligos pradžioje vyrauja sausas kosulys. Tokiu atveju pacientams rekomenduojama drėkinti patalpų orą, vartoti gausiau vandens. Nėra tvirtų įrodymų, kad mukolitikai tokiu atveju gali būti efektyvūsir naudingi. Laikui bėgant, ypač jei virusas pažeidžia ir apatinius kvėpavimo takus, produktyvus kosulys tampa vienu iš labiausiai varginančių simptomų. Intensyvus kosulys, ypač nakties metu, sunkus atsikosėjimas reikšmingai įtakoja kosinčio asmens gyvenimo kokybę, socialinę veiklą bei nuotaiką.
Klinikiniuose tyrimuose, atliktuose su ambroksolio hidrochloridu paaiškėjo, kad tai efektyvus ir gerai toleruojamas, atsikosėjimą lengvinantis vaistas. Randomizuoto, dvigubai-aklo tyrimo metu ūmiu ar lėtiniu bronchitu sergantys pacientai 15 dienų buvo gydomi ambroksolio hidrochlorido 45mg/d ar placebu, vertinant atkosėto bronchų sekreto tūrį bei klampumą. (17) Ambroksoliu gydyti pacientai gausiau atkosėjo skreplių, o tyrimo pabaigoje jų klampumas buvo reikšmingai mažesnis
nei placebu gydytų asmenų. Šis tyrimas akivaizdžiai įrodė, kad ambroksolio hidrochloridas skystina gleives bei skatina bronchų sekreto pasišalinimą. Tikslus gleives skystinantis mechanizmas nėra aiškus. Manoma, kad ambroksolis skystina gleives, skatindamas druskų sluoksnio bei surfaktanto
gamybą (18). O bronchų sekreto pasišalinimui gerinti neabejotinai svarbus ambroksolio gebėjimas skatinti mukociliarinį klirensą. Weiss ir bendraautoriai nedidelės imties klinikiniame tyrime siekė įsitikinti, ar gydymas ambroksoliu gali paveikti mukociliarinį klirensą sveikiems asmenims ar sergantiems LOPL (19). Tiriamiesiems 4 dienas skirtas gydymas ambroksolio hidrochloridu 90
mg/d ar placebu. Mukociliarinio klirenso aktyvumas tirtas stebint įkvėpto, radioaktyviu techneciu žymėto aerozolio pasišalinimą iš plaučių scintigramos pagalba. Paaiškėjo, kad aerozolis greičiau pasišalino iš ambroksoliu gydytų tiriamųjų plaučių nei iš placebu gydytų asmenų. Germouty ir bendraautorių atliktame randomizuotame, dvigubai aklame, placebo kontroliuojamame tyrime, ūmiomis ar obstrukcinėmis plaučių ligomis sergančių pacientų gydymas ambroksolio hidrochlorido 120 mg 10 dienų, reikšmingai ir greitai, jau per pirmą gydymo parą sumažino skreplių klampumą bei paskatino gausesnį jų atkosėjimą (20). O patys pacientai nurodė, kad jau po 3 dienų gydymo reikšmingai sumažėjo kosulio sunkumas, tuo tarpu placebu gydytiems ligoniams kosulio sunkumas išliko nepakitęs dar ilgą laiką. Derėtų pabrėžti, kad pati dažniausia ūmaus kosulio priežastis bendrojoje populiacijoje yra virusinė infekcija. Akivaizdu, kad tokiu atveju gydymas antibiotikais nereikalingas ir neefektyvus. Deja, epidemiologiniai ar stebimieji tyrimai rodo, kad labai dažnai
pirminės sveikatos priežiūros įstaigose ūmiu kosuliu besiskundžiantys pacientai gydomi antibakteriniais preparatais – tai nepadeda pacientui greičiau pasveikti, tačiau sukelia daug su bakterijų rezistentiškumu antibiotikams susijusių problemų (21). Todėl šiai dienai publikuota daug rekomendacijų bei gydymo gairių teigiančių, kad ūmaus kosulio metu antibakterinis gydymas turėtų būti rekomenduojamas tik įrodžius bakterinės infekcijos buvimą (22). Įsitikinus, kad varginantis kosulys susijęs su bakterijų sukelta infekcija ir skyrus antibakterinį gydyma svarbu žinoti, ar kartu skiriamas atsikosėjimą lengvinantis vaistas neįtakos antibiotikų bioprieinamumo, veiksmingumo. Keletas in vitro tyrimų parodė, kad acetilcisteinas gali turėti neigiamos įtakos kai kurių antibiotikų veiksmingumui (23), todėl rekomenduojama skirti šį mukolitiką 2 val. prieš ar po antibiotikų pavartojimo. Fraschini ir bendraautorių atliktame klinikiniame tyrime dalyvavo LOPL sergantys pacientai, gydomi dėl kvėpavimo takų infekcijos vienu iš trijųantibiotikų – amoksicilinu, eritromicinu ar cefuroksimu. Kiekvienoje grupėje pacientams kartu su antibiotiku buvo skirtas ambroksolio hdrochloridas 90mg/d arba placebo. Pastebėta, kad praėjus 4 valandoms po antibiotiko suvartojimo, ambroksoliu gydytų pacientų bronchų sekrete buvo reikšmingai didesnė antibiotiko koncentracija nei placebu gydytų asmenų. Tačiau šiame tyrime nepaaiškėjo, ar nustatyti
skirtumai turi įtakos gydymo efektyvumui. Kad toks sinergistinis ambroksolio ir antibiotiko poveikis galėtų sąlygoti greitesnį pacientų pasveikimą, rodo kitas klinikinis tyrimas, atliktas su paūmėjusiu lėtiniu bronchitu sergančiais pacientais, negydomais amoksicilinu (24 ). Pusė tyrime dalyvavusių pacientų kartu su antibiotiku buvo gydomi ambroksolio hidrochloridu 90mg/d, kita pusė – placebu. Jau trečią gydymo dieną pacientams, kuriems buvo skirtas ambroksolis, reikšmingai palengvėjo kosulys, buvo lengviau atsikosėti ir sumažėjo neutrofilų kiekis skrepliuose. O placebu gydytų asmenų grupėje reikšmingas klinikinių simptomų pagerėjimas stebėtas vėliau. Publikuoti klinikiniai tyrimai parodė, kad ambroksolio hidrochloridas yra gerai toleruojamas. 2003 metais Vokietijoje buvo atliktas stebimasis tyrimas, kurio metu siekta išsiaiškinti ambroksoliohidrochlorido saugumą „realiame gyvenime“ (25). Tyrime dalyvavo 2664 pacientai, vaistinėje įsigiję ir vartoję ambroksolio hidrochlorido sirupą. Išanalizavus tiriamųjų anketas paaiškėjo, kad nepageidaujamų reiškinių dažnis gydymo metu buvo nedidelis – 2,5 % dalyvavusiųjų tyrime užregistravo
lengvas nepageidaujamas reakcijas, susijusias dažniausiai su virškinamojo trakto ar odos pažeidimu. Gydymo pabaigoje 97% pacientų vaisto saugumą įvertino kaip „labai gerą“ ar „gerą“ , o
vaisto efektyvumas kaip „labai geras“ ar „geras“ buvo įvardintas 92% tyrime dalyvavusių asmenų. Ūmus kosulys – dažnas gripo sezono palydovas. Nors šis simptomas dažniausiai praeina savaime, be gydymo, tačiau daliai žmonių jis gali neigiamai ir reikšmingai įtakoti kasdieninį, socialinį aktyvumą bei gyvenimo kokybę. Produktyvaus kosulio atveju mukolitikai galėtų būti efektyviu simptominiu gydymu gripu sergančiajam asmeniui. Derėtų kruopščiai ir atsakingai parinkti kosulį lengvinantį vaistą, turintį išsamius klinikinius efektyvumo ir toleravimo įrodymus.
Parengė med. dr .Algirda Krisiukėnienė
Straipsnis perspausdintas iš leidinio iš „Lietuvos gydytojo žurnalas“ Nr. 9 Literatūros šaltiniai yra redakcijoje
LT/FLA/2014/07