Nimesulido savybių apžvalga

Nepageidaujami nimesulido poveikiai yra panašūs į kitų nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU), tačiau jis Nimesulidas (Nimesil) mažiau dirgina virškinamąjį traktą (VT), nes neslopina fiziologiškai reikšmingos COX-1, nekeičia VT gleivinės cheminių savybių, neslopina histamino ir rūgščių sekrecijos skrandyje. Priešingai nei koksibai, nimesulidas (Nimesil) nepasižymi toksiniu poveikiu širdies ir kraujagyslių sistemai.

 

 

Gerai žinoma, kad NVNU veiksmingai slopina uždegimą ir malšina skausmą (1). Visi jie mažina prostaglandinų gamybą slopindami COX-1 ir COX-2 (2–5). Eksperimentinių ir klinikinių tyrimų metu buvo įrodyta, kad uždegimo ir skausmo procesų metu dalyvauja daugybė kitų veiksnių (3–10). Nustatyta, kad NVNU neleidžia uždegimo vietoje kauptis leukocitams, slopina paviršinių ląstelių receptorių aktyvavimą ir ekspresiją, angiogenezę, ląstelių apoptozę, laisvųjų deguonies radikalų susidarymą ir kt.

NVNU tarpusavyje iš esmės skiriasi farmakokinetinėmis, farmakodinaminėmis ir klinikinėmis savybėmis (9–23). Nors visi NVNU panašiai veiksmingai numalšina skausmą, uždegimą ir karščiavimą, nepageidaujamų poveikių rizika reikšmingai skiriasi (11).

Vartojant NVNU dažniausiai pažeidžiamas VT (24, 25), taip pat šie vaistai gali sukelti alergines reakcijas, pažeisti odą, inkstų, kepenų funkciją (24–32).

Pastaraisiais metais dėl toksinio poveikio širdies ir kraujagyslių sistemai iš apyvartos buvo pašalinti du naujausi selektyvūs COX-2 NVNU rofekoksibas ir valdekoksibas, taip pat kai kuriose šalyse buvo apribotas celekoksibo vartojimas. Todėl labai svarbu patikrinti visų NVNU klasių saugumą širdies ir kraujagyslių sistemai (33–39). JAV Maisto ir vaistų administracija (angl. Food and Drug Administration, FDA) ir Europos vaistų agentūra (angl. European Medicines Agency, EMA) šiuo klausimu pareiškė skirtingas nuomones. FDA, atsižvelgdama į žalingą koksibų poveikį širdies ir kraujagyslių sistemai, suabejojo visų NVNU saugumu (37–39). Priešingai šiai nuomonei, EMA atskirai įvertino koksibų poveikį širdies ir kraujagyslių sistemai ir nurodė, kad ji yra daug didesnė nei vartojant kitų NVNU.

 

 

1971 m. profesorius S. J. Vane su kolegomis iškėlė prielaidą, kad aspirinas ir kiti NVNU pasižymi uždegimą ir skausmą slopinančiu poveikiu, nes slopina prostaglandinų biosintezę per COX fermentą (40–42). 1990 m. buvo nustatyta, kad prostaglandinų gamyboje dalyvauja dvi COX fermento izoformos (43). Įrodyta, kad COX-1 yra atsakinga už prostaglandinų, kurie dalyvauja palaikant homeostazę skrandyje ir inkstuose, sintezę. Šis fermentas taip pat turi įtakos krešėjimo sistemai ir kraujagyslių funkcijoms. O COX-2 sukelia uždegimą ir skausmą, dalyvauja uždegimui svarbių prostaglandinų sintezėje. Neselektyvūs NVNU slopina COX-1 ir COX-2 grįžtamai arba negrįžtamai prisijungdami prie šių fermentų. Šių neselektyvių NVNU nepalankus poveikis VT, inkstams, širdies ir kraujagyslių sistemai pasireiškia dėl fiziologiškai svarbių prostaglandinų E₂ ir I₂ sintezės slopinimo. COX-2 slopinimas selektyviai sutrikdo PGE₂ ir kitų uždegimo metu ir perduodant nervinį signalą skausmo takais dalyvaujančių mediatorių sintezę. NVNU savybės selektyviai blokuoti COX-1 ar COX-2 reikšmingai skiriasi (43).

1990 m., padarius prielaidą, kad COX-1 slopinimas sukelia kraujavimą iš VT, buvo sukurta nauja selektyvių COX-2 inhibitorių klasė – koksibai (44). Šie vaistai pasižymi labai mažu poveikiu COX-1. Atrodė, kad koksibai yra saugesni už senuosius NVNU, ypač vertinant nepalankų poveikį VT. Trumpalaikių tyrimų rezultatai įrodė, kad koksibai mažiau veikia skrandžio gleivinę ir juos vartojant rečiau vystosi opos (45). Tačiau ilgalaikių tyrimų metu stebint artritu sergančius koksibais gydomus pacientus VT komplikacijų dažnis buvo panašus, kaip ir skiriant kitų NVNU (47, 48).

COX slopinimas tėra viena iš daugelio NVNU savybių, lemiančių jų skausmą ir uždegimą slopinantį poveikį. NVNU tarpusavyje skiriasi daugeliu kitų charakteristikų, kaip antai: savo chemine struktūra, rūgštinėmis ir cheminėmis savybės (46).

 

 

Nimesulidas buvo susintetintas G. Moore ir jo kolegų Riker laboratorijoje (22). Prieš sukuriant nimesulidą jau buvo žinoma apie COX tipus ir prostaglandinų svarbą uždegimui ir skausmui. Nimesulidas yra selektyvus COX-2 inhibitorius. Nimesulido cheminė struktūra leidžia sujungti laisvuosius radikalus, kurie yra pavojingiausi veiksniai lėtinio uždegimo metu, o šių radikalų inaktyvavimas gali jį sumažinti (49). Daugelyje vėliau atliktų tyrimų buvo įrodytos ir kitos nimesulido savybės.

Nimesulidas pirmiausia buvo patvirtintas ir pradėtas pardavinėti Italijoje 1985 m. Vėliau jis tapo dažniausia išrašomu ir plačiausiai vartojamu NVNU šioje šalyje. Dabar jis parduodamas daugiau nei 50 pasaulio šalių.

 

 

Buvo atlikta daug tyrimų su gyvūnais (22) ir žmonėmis, sergančiais artritu ar kitomis skausmą sukeliančiomis ligomis (50). Tyrimai parodė, kad nimesulidas slopina uždegimą veiksmingai, panašiai kaip ir tradiciniai NVNU (diklofenakas, indometacinas) ir kiti selektyvūs COX-2 inhibitoriai (rofekoksibas).

Norint nustatyti COX-2selektyvumo ryšį su VT pažeidimais ir trombocitų funkcija buvo atliktastyrimas su savanoriais, kurie 14 dienų vartojo 100 mg/p. nimesulido arba 500 mg/p. naprokseno. Tyrimo metu buvo vertinamas COX-1/COX-2 aktyvumo santykis kraujyje ir VT gleivinėje. Nustatyta, kad nimesulidas neturėjo įtakos nuo COX-1 priklausomai trombocitų agregacijai ir tik nežymiai nuslopino nuo COX-1 priklausomą tromboksano A₂ (TxA₂) sintezę (51–54). O stimuliuota prostaglandino E₂ (PGE₂) sintezė skiriant nimesulido sumažėjo 91–93 proc., palyginti su kontroline grupe.

Palyginti su nimesulidu, naproksenas labai (98 proc. nuo pradinių reikšmių) nuslopino tromboksano B₂ gamybą, 76–82 proc. nuslopino prostaglandinų sintezę skrandžio gleivinėje ir užblokavo nuo COX-1 priklausomą trombocitų agregaciją. Poveikis PGE₂ produkcijai buvo mažesnis nei skiriant nimesulido.

Siekiant ištirti nimesulido poveikį VT gleivinei sveikiems savanoriams buvo atliktas viršutinės VT dalies endoskopinis tyrimas ir naudojant specifinius žymenis ištirtas žarnyno gleivinės vientisumas. Nustatyta, kad nimesulidas nežymiai veikė skrandžio ir dvylikapirštės žarnos gleivinės vientisumą arba jam neturėjo visai jokio poveikio. O atliekant tyrimus su naproksenu nustatyta daug daugiau skrandžio gleivinės pažeidimų (44 proc. tiriamųjų nustatyta daugiau nei 10 erozijų ar hemoragijų), padaugėjo žarnyno gleivinės vientisumo pažeidimų. Be to, naproksenas padidino specifinio žymens kalprotektino, kuris parodo žarnyno uždegimą, kiekį išmatose. Nimesulidas šio žymens kiekio išmatose nepadidino.

Tyrimuose in vitro buvo patvirtinta, kad nimesulidas pasižymi daug didesniu afinitetu COX-2 (22). Nimesulido (Nimesil) galima saugiai skirti aterosklerozės sukeltomis ligomis sergantiems pacientams, nes dėl selektyvaus poveikio COX-2 nepadidėja trombozių rizika.

Nimesulidas (Nimesil), kaip ir kai kurie klasikiniai NVNU, slopina neutrofilų aktyvumą ir taip sumažina uždegiminį atsaką (55–73). Palyginti su kitais NVNU, šis poveikis yra didesnis. Poveikio stiprumas labai priklauso nuo vaisto koncentracijos kraujo plazmoje ar sąnariniame skystyje. Nimesulidas (Nimesil) slopina neutrofilų chemotaksį ir superoksido jonų gamybą tuomet, kai jo koncentracija kraujyje būna >1 µmol/l, o trombocitus aktyvuojančio faktoriaus, leukotrieno B₄ ir hipochloritinės rūgšties – kai koncentracija viršija 10 µmol/l. Kai nimesulido koncentracija kraujyje būna ≥5 µmol/l, jis slopina elastazės ir kitų neutrofilų degranuliacijos žymenų išsiskyrimą, kurie sergant osteoartritu skatina kremzlės irimą. Kai vaisto koncentracija viršija terapinę (≥20 µmol/l), nimesulidas pradeda slopinti neutrofilų tvirtinimąsi prie endotelio ląstelių ir jų migraciją per endotelį.

Nimesulidas (Nimesil), skirtingai nei kiti NVNU, slopina histamino išsiskyrimą (74–76). Šis poveikis reikšmingas ne tik slopinant vazodilataciją ūminio uždegimo metu. Nustatyta, kad skiriant nimesulido artritu sergantiems asmenims mažėja histamino poveikis chondrocitams ir kitoms ląstelėms (77).

Be to, nimesulidas (Nimesil) slopina neutrofilų chemotaksį, laisvųjų deguonies radikalų ir leukotrieno C₄ gamybą eozinofiluose; šis poveikis labai svarbus slopinant uždegimą kvėpavimo takuose ir alergines reakcijas, nors klinikinis poveikis dar nėra galutinai įrodytas.

Nimesulidas (Nimesil) sulėtina kremzlės ardymą, nes slopina metaloproteinazių (78–81), urokinazių (82), uždegimą sukeliančių citokinų ekspresiją (83), plazminogeno aktyvatoriaus inhibitorių-1 (84). Nimesulidas pašalina interleukino-1 inhibicinį poveikį kremzlės proteoglikanų sintezei (85). Visa tai padeda apsaugoti kremzlę sergant artritu, kai kiti NVNU paskatina jos ardymą (86).

Šiuo metu atliekamų tyrimų metu vertinama, kaip nimesulidas veikia gliukokortikoidų receptorius, COX-2 geno transkripciją, uždegimą sukeliančius citokinus.

Nimesulido veikimo mechanizmai pateikti 1 pav. Daugelis nimesulido savybių susiję su COX-2, ciklinės AMF ir gliukokortikoidų receptorių slopinimu. Sudėtingas nimesulido veikimas, daugelio uždegimo veiksnių slopinimas užtikrina klinikinį vaisto veiksmingumą.

 

Nuskausminamasis nimesulido Nimesil poveikis priklauso nuo jo farmakokinetinių savybių ir gebėjimo sumažinti nociceptinės sistemos jautrumą. Gerai žinoma, kad perduodant skausminį signalą į centrinę nervų sistemą dalyvauja COX-2 (87–89), nors yra duomenų, kad svarbi ir COX-1 (90). Be to, azoto oksidas (NO) taip pat tarpininkauja pernešant skausminį signalą į CNS (91–93). Eksperimentiniuose tyrimuose buvo įrodyta, kad nimesulidas Nimesil slopina COX-2 ir azoto oksido sintezę nugaros smegenyse (94), tai patvirtina centrinį vaisto nuskausminamąjį nimesulido poveikį (95, 96). Išgėrus nimesulido Nimesil skausmas sumažėja po 15 min.

Artritu sergančių pacientų tyrimas parodė, kad svarbios ir nimesulido Nimesil farmakokinetinės savybės, nes uždegiminiame sinoviniame skystyje susidaro didelė nimesulido Nimesil koncentracija (97). Dėl didelės nimesulido Nimesil koncentracijos sinoviniame skystyje jame greitai sumažėja PGE₂ koncentracija (98).

 

 

Buvo atlikta daugiau nei 200 klinikinių tyrimų, apklausta daugiau nei 90 tūkstančių pacientų, kurie vartojo nimesulidą ūminiam ir lėtiniam uždegimui bei skausmui gydyti (99–101).

 

 

Slopinant ūminį uždegimą labai svarbi greita nimesulido Nimesil veikimo pradžia. nimesulido Nimesil veiksmingas gydant minkštųjų audinių pažeidimus ir sąnarių traumas (šiuo atveju efektyvus nimesulido gelis) (102–108), ausų, nosies ir gerklės uždegimą (109, 110), sėkmingai naudojamas odontologijoje (111–116), patikimai malšina dantų (117–119) ir pooperacinį skausmą (120–122). Įdomu tai, kad per pirmas 6 val. 100 mg nimesulido dozė buvo tokia pat veiksminga, kaip ir 200 mg dozė, taigi optimali yra 100 mg nimesulido dozė.

 

 

Osteoartrito skausmams malšinti dažniausiai skiriama NVNU (1). Amerikos reumatologijos kolegija rekomenduoja:

•          sergant lengvu osteoartritu galima vartoti paracetamolį, tačiau NVNU yra veiksmingesni;

•           NVNU veiksmingesni esant sunkiam osteoartritui;

•           jei ligonis vartoja alkoholį ar serga kepenų ligomis, paracetamolio reikėtų vengti;

•           didelės paracetamolio dozės gali sukelti kraujavimą iš VT ir opas.

Taigi NVNU yra pirmiausia pasirenkami vaistai. Sunkiausia parinkti NVNU, kuris mažiausiai kenktų VT, tokiu atveju osteoartritui gydyti reikėtų rinktis nimesulidą.

Kaip jau buvo minėta, osteoartritu sergantiems asmenims nimesulidas (Nimesil) numalšina skausmą greičiau, palyginti su diklofenaku, celekoksibu ir rofekoksibu (2 pav.) (123).

 

 

  

Nimesulide – Nimesulidas

Celecoxib – Celekoksibas

Rofecoxib – Rofekoksibas

 

Nimesulidas Nimesil ne tik malšina skausmą artrito pažeistuose sąnariuose, jis slopina COX-2 ir NO aktyvumą, apsaugo nuo citokinų sukeltos kremzlės suirimo, sumažina žalingą laisvųjų deguonies radikalų poveikį, slopina apoptozę. Todėl jo tikslinga vartoti sergant osteoartritu ir kitomis raumenų bei sąnarių ligomis, taip pat patyrus traumų. Atlikta daug tyrimų, įrodančių nimesulido klinikinį veiksmingumą (125–139).

 

 

Pirminei dismenorėjai gydyti labai tinka NVNU, nes ši skausminga būklė yra tiesiogiai susijusi su prostaglandinų sintezės pokyčiais (140–144). NVNU mažina menstruacinius spazmus ir kitus pirminės dismenorėjos simptomus.

 

Kaip ir kiti NVNU, nimesulidas Nimesil sumažina simptomus, susijusius su migreniniu ar nemigreniniu galvos skausmu, viršutinių kvėpavimo takų, ausų, nosies ir gerklės infekcijomis, karščiavimu (145–152).

 

PSO rekomenduoja navikinės kilmės skausmams malšinti pirmiausia skirti NVNU (4). Šiuo metu tiriamas NVNU veiksmingumas vėžio prevencijai (153).

 

Per pastaruosius 20 metų atliktų tyrimų rezultatai patikimai įrodė, kad nimesulidas (Nimesil) veiksmingai malšina ūminį ir lėtinį skausmą, jis pradeda veikti greitai ir ilgam nuslopina uždegimą.