Gemcitabine Actavis [Gemalata]

Tarptautinis pavadinimas	Gemcitabinas
Vaisto stiprumas	40mg/ml
Vaisto forma	koncentratas infuziniam tirpalui
Grupė	Vaistinis preparatas
Pogrupis	Cheminis vaistas
Vartojimas	leisti į veną
Registracijos numeris	LT/1/11/2701
Registratorius	Actavis Group PTC ehf., Islandija
Receptinis	Receptinis
Vaistas registruotas	2011.11.22
Vaistas perregistruotas

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Gemcitabine Actavis 40 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui

 

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename koncentrato infuziniam tirpalui ml yra 40 mg gemcitabino (gemcitabino hidrochlorido pavidalu).

Kiekviename 5 ml buteliuke yra 200 mg gemcitabino (gemcitabino hidrochlorido pavidalu).

Kiekviename 25 ml buteliuke yra 1 g gemcitabino (gemcitabino hidrochlorido pavidalu).

Kiekviename 50 ml buteliuke yra 2 g gemcitabino (gemcitabino hidrochlorido pavidalu).

Pagalbinės medžiagos: 3,95 mg/ml natrio.

Koncentrato pH yra 2,4 ±0,4, osmosiškumas apie 270-280 mOsm/l.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

 

3. FARMACINĖ FORMA

Koncentratas infuziniam tirpalui.

Koncentratas yra skaidrus, bespalvis arba blankiai geltonas tirpalas.

 

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Lokaliai progresavusio arba metastazavusio šlapimo pūslės vėžio gydymas, derinant su cisplatina.

Lokaliai progresavusios arba metastazavusios kasos adenokarcinomos gydymas.

Pirmaeilis lokaliai progresavusio arba metastazavusio nesmulkialąstelinio plaučių vėžio gydymas, derinant su cisplatina. Monoterapiją gemcitabinu galima taikyti senyviems pacientams arba ligoniams, kurių funkcinė būklė yra 2 balai.

Lokaliai progresavusios arba metastazavusios kiaušidžių karcinomos gydymas, derinant su karboplatina, pacientėms, kurioms liga recidyvavo ne anksčiau kaip po 6 mėnesių po pirmaeilio gydymo platinos preparatais.

Neoperuotino lokaliai recidyvavusio arba metastazavusio krūties vėžio gydymas, derinant su paklitakseliu, pacientams, kuriems liga recidyvavo po adjuvantinės arba neoadjuvantinės chemoterapijos. Toks pacientas ankstesnės chemoterapijos metu turi būti gydytas antraciklinais, išskyrus atvejus, jeigu yra jų vartojimo kontraindikacijų.

 

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą gemcitabinu turi skirti tik gydytojas, turintis teisę gydyti priešvėžiniais chemoterapiniais preparatais.

Dozavimas

Šlapimo pūslės vėžys

Kompleksinis gydymas

Rekomenduojama gemcitabino dozė yra 1 000 mg/m² kūno paviršiaus. Ji infuzuojama į veną 30 minučių. Šią dozę reikia infuzuoti pirmą, aštuntą ir penkioliktą kiekvieno 28 parų gydymo ciklo parą, derinant su cisplatina. Rekomenduojamą cisplatinos dozę, t. y. 70 mg/m² kūno paviršiaus, reikia infuzuoti arba pirmą 28 parų gydymo ciklo parą po gemcitabino infuzijos, arba antrą kiekvieno tokio ciklo parą. Po to šis 4 savaičių gydymo ciklas kartojamas. Kiekvienam tolesniam ciklui arba kiekvieno ciklo metu dozę, atsižvelgiant į pasireiškusio toksinio poveikio laipsnį, galima mažinti.

Kasos vėžys

Rekomenduojama gemcitabino dozė yra 1 000 mg/m² kūno paviršiaus. Ji infuzuojama į veną 30 minučių kartą per savaitę, ne ilgiau kaip 7 savaites, o po to daroma savaitės pertrauka. Kitų gydymo ciklų metu gemcitabino į veną infuzuojama kartą per savaitę 3 savaites iš eilės, o po to daroma savaitės pertrauka. Kiekvienam tolesniam ciklui arba kiekvieno ciklo metu dozę, atsižvelgiant į pasireiškusio toksinio poveikio laipsnį, galima mažinti.

Nesmulkialąstelinis plaučių vėžys

Monoterapija

Rekomenduojama gemcitabino dozė yra 1 000 mg/m² kūno paviršiaus. Ji infuzuojama į veną 30 minučių kartą per savaitę, 3 savaites, o po to daroma savaitės pertrauka, po kurios 4 savaičių gydymo ciklas kartojamas. Kiekvienam tolesniam ciklui arba kiekvieno ciklo metu dozę, atsižvelgiant į pasireiškusio toksinio poveikio laipsnį, galima mažinti.

Kompleksinis gydymas

Rekomenduojama gemcitabino dozė yra 1 250 mg/m² kūno paviršiaus. Ji 30 minučių lašinama į veną pirmą ir aštuntą kiekvieno 21 paros gydymo ciklo parą. Kiekvienam tolesniam gydymo ciklui arba kiekvieno gydymo ciklo metu dozę, atsižvelgiant į pasireiškusio toksinio poveikio laipsnį, galima mažinti.

Cisplatinos 75 – 100 mg/m² kūno paviršiaus dozė infuzuojama kas 3 savaitės.

Krūties vėžys

Kompleksinis gydymas

Rekomenduojama gydyti gemcitabinu ir paklitakseliu (175 mg/m² kūno paviršiaus doze). Pirmą kiekvieno 21 paros gydymo ciklo parą reikia maždaug per 3 val. į veną infuzuoti paklitakselio dozę, po to per 30 min. į veną infuzuoti 1 250 mg/m² kūno paviršiaus gemcitabino dozę. Tokią pačią pastarojo preparato dozę reikia infuzuoti ir aštuntą gydymo ciklo parą. Kiekvienam tolesniam gydymo ciklui arba kiekvieno gydymo ciklo metu dozę, atsižvelgiant į pasireiškusio toksinio poveikio laipsnį, galima mažinti. Prieš gydymą gemcitabino ir paklitakselio deriniu absoliutus granulocitų skaičius turi būti ne mažesnis kaip 1,5 x 10⁹/l.

Kiaušidžių vėžys

Kompleksinis gydymas

Rekomenduojama gydyti gemcitabinu ir karboplatina. Pirmą ir aštuntą kiekvieno 21 paros gydymo ciklo parą reikia per 30 min. į veną infuzuoti 1 000 mg/m² kūno paviršiaus gemcitabino dozę. Pirmą gydymo ciklo parą po gemcitabino infuzijos reikia infuzuoti karboplatiną taip, kad plotas po koncentracijos kraujo plazmoje priklausomai nuo laiko (angl. AUC) būtų 4 mg/ml/min. Kiekvienam tolesniam gydymo ciklui arba kiekvieno gydymo ciklo metu dozę, atsižvelgiant į pasireiškusio toksinio poveikio laipsnį, galima mažinti.

Toksinio poveikio stebėjimas ir dozės keitimas dėl toksinio poveikio

Dozės keitimas pasireiškus nehematologiniam toksiškumui

Kad būtų galima nustatyti nehematologinį toksiškumą, periodiškai pacientą turi apžiūrėti gydytojas ir atlikti kepenų ir inkstų funkcijos tyrimus.

Kiekviename Gemcitabine Actavis koncentrato ml yra 395 mg etanolio. Į tai būtina atsižvelgti gydant rizikos grupių pacientus, pvz., sergančius kepenų ligomis arba epilepsija (žr. ir 4.4 skyrių).

Kiekvienam tolesniam gydymo ciklui arba kiekvieno gydymo ciklo metu dozę, atsižvelgiant į pasireiškusio toksinio poveikio laipsnį, galima mažinti. Paprastai atsiradus sunkiam (3-ojo arba 4-ojo laipsnio) nehematologiniam toksiškumui, išskyrus pykinimą ir vėmimą, reikia sustabdyti gydymą gemcitabinu arba sumažinti jo dozę (priklauso nuo gydytojo sprendimo). Kitos dozės negalima infuzuoti tol, kol gydytojo nuomone toksinis poveikis neišnykęs.

Kaip kompleksinio gydymo metu keisti cisplatinos, karboplatinos ar paklitakselio dozę, nurodyta šių vaistinių preparatų charakteristikų santraukose.

Dozės keitimas dėl hematologinio toksiškumo

Prieš pradedant gydymo ciklą

Visų indikacijų atveju prieš kiekvienos dozės infuziją reikia pamatuoti paciento trombocitų ir granulocitų skaičių. Prieš pradedant gydymo ciklą, absoliutus paciento granulocitų skaičius turi mažiausiai 1,5 x 10⁹/l, trombocitų skaičius - 100 x 10⁹/l.

Gydymo ciklo metu

Gydymo ciklo metu gemcitabino dozę reikia keisti taip, kaip nurodyta žemiau esančiose lentelėse.

Gemcitabino dozės keitimas gydymo ciklo metu, šlapimo pūslės vėžį, NSLPV ar kasos vėžį gydant vien gemcitabinu arba jo ir cisplatinos deriniu

Absoliutus granulocitų skaičius (x109/l)		Trombocitų skaičius (x109/l)	Įprastinės gemcitabino dozės procentas (%)
> 1                                                        ir		> 100	100
0,5 ‑ 1                                                 arba		50 ‑ 100	75
< 0,5                                                  arba		< 50	Dozę praleisti *

^* Gydymo ciklo metu praleistos dozės infuzuoti negalima tol, kol absoliutus granulocitų skaičius netaps bent 0,5 x 10⁹/l, trombocitų skaičius - 50  x 10⁹/l)

Gemcitabino dozės keitimas gydymo ciklo metu, krūties vėžį gydant gemcitabino ir paklitakselio deriniu

Absoliutus granulocitų kiekis (x 109/l)		Trombocitų kiekis (x 109/l)	Bendros dozės procentas (%)
≥ 1,2                                                    ir		> 75	100
1 ‑ < 1,2                                           arba		50 ‑ 75	75
0,7 ‑ < 1                                               ir		≥ 50	50
< 0,7                                                arba		< 50	Dozę praleisti *

^* Gydymo ciklo metu atidėtos dozės infuzuoti negalima. Vėl gydymą reikia pradėti kito gydymo ciklo pirmą parą tuo atveju, jeigu absoliutus granulocitų skaičius yra bent 1,5 x 10⁹/l, trombocitų skaičius - 100 x 10⁹/l.

 Gemcitabino dozės keitimas gydymo ciklo metu, kiaušidžių vėžį gydant gemcitabino ir karboplatinos deriniu

Absoliutus granulocitų skaičius (x 109/l)		Trombocitų skaičius (x 109/l)	Įprastinės gemcitabino dozės procentas (%)
> 1,5                                                     ir		≥ 100	100
1 ‑ 1,5                                                arba		75 ‑ 100	50
< 1                                                     arba		< 75	Dozę praleisti *

^* Gydymo ciklo metu atidėtos dozės infuzuoti negalima. Vėl gydymą reikia pradėti kito gydymo ciklo pirmą parą tuo atveju, jeigu absoliutus granulocitų skaičius yra bent 1,5 x 10⁹/l), trombocitų skaičius - 100 x 10⁹/l)

Dozės keitimas tolesniems gydymo ciklams dėl pasireiškusio hematologinio toksiškumo visų indikacijų atveju

Tolesniems gydymo ciklams pirmutinio ciklo pradinę gemcitabino dozę reikia mažinti iki 75%, jeigu pasireiškia šis hematologinis toksiškumas:

• absoliutus granulocitų skaičius ilgiau negu 5 paras yra < 0,5 x 10⁹/l;
• absoliutus granulocitų skaičius ilgiau negu 3 paras yra < 0,1 x 10⁹/l;
• febrilinė neutropenija;
• trombocitų skaičius yra < 25 x 10⁹/l;
• dėl toksinio poveikio gydymo ciklas buvo uždelstas ilgiau nei vieną savaitę.

Vartojimo metodas

Infuzijos metu gemcitabinas toleruojamas gerai, todėl juo galima gydyti ambulatorijoje. Jeigu medikamento patenka šalia venos, paprastai infuziją būtina tuoj pat sustabdyti ir likusį tirpalą infuzuoti į kitą veną. Po infuzijos pacientą reikia atidžiai stebėti.

Tirpalo atskiedimo instrukcija pateikta 6.6 skyriuje.

Specialių grupių pacientai

Pacientai, kurių kepenų ar inkstų funkcija sutrikusi

Pacientus, kurių kepenų ar inkstų funkcija sutrikusi, gemcitabinu reikia gydyti atsargiai, kadangi nepakanka klinikinių duomenų, kuriais remiantis, būtų galima pateikti aiškias dozavimo rekomendacijas šios populiacijos pacientams (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Senyviems (> 65 metų) pacientams

Vyresni negu 65 metų pacientai gemcitabiną toleruodavo gerai. Duomenų, kuriais remiantis, būtų galima patarti senyvus žmones gydyti kitokia doze, negu rekomenduojama gydyti visus kitus pacientus, nėra (žr. 5.2 skyrių).

Vaikų (< 18 metų) populiacija

Gemcitabine Actavis nerekomenduojama vartoti jaunesniems kaip 18 metų vaikams, nes duomenų apie saugumą ir veiksmingumą nepakanka.

 

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas gemcitabinui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Žindymo laikotarpis (žr. 4.6 skyrių).

 

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Įrodyta, kad infuzijos trukmės ilginimas ir intervalo tarp dozių vartojimo trumpinimas didina toksiškumą.

Hematologinis toksiškumas

Gemcitabinas gali sukelti kaulų čiulpų funkcijos slopinimą, pasireiškiantį leukopenija, trombocitopenija ir anemija.

Prieš kiekvienos gemcitabino dozės infuziją pacientui reikia pamatuoti trombocitų, leukocitų ir granulocitų kiekį. Nustačius kaulų čiulpų funkcijos slopinimą, gydymą reikia sustabdyti arba keisti (žr. 4.2 skyrių). Vis dėlto kaulų čiulpų funkcijos slopinimas būna trumpalaikis ir paprastai nelemia dozės mažinimo ar gydymo nutraukimo (retais atvejais).

Gydymą gemcitabinu sustabdžius, periferinio kraujo ląstelių kiekis gali toliau mažėti. Pacientus, kurių kaulų čiulpų funkcija sutrikusi, reikia pradėti gydyti atsargiai. Kaip ir kitokio citotoksinio gydymo metu, gydant gemcitabinu ir kartu kitais chemoterapiniais preparatais, būtina turėti omenyje kumuliacinio kaulų čiulpų funkcijos slopinimo riziką.

Pacientams, kurių inkstų ar kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems yra ir metastazių kepenyse arba kurie prieš pradedant gydyti yra sirgę hepatitu, alkoholizmu ar kepenų ciroze, gemcitabinas gali pasunkinti esamą kepenų nepakankamumą.

Reikia periodiškai atlikinėti laboratorinius inkstų ir kepenų funkcijos tyrimus (įskaitant virusinius tyrimus).

Pacientus, kuriems yra kepenų nepakankamumas arba kurių inkstų funkcija sutrikusi, gemcitabinu reikia gydyti atsargiai, kadangi nepakanka klinikinių duomenų, kuriais remiantis, būtų galima pateikti aiškias dozavimo rekomendacijas šios populiacijos pacientams (žr. 4.2 skyrių).

Derinimas su radioterapija

Gemcitabiną derinant su radioterapija (gydant kartu arba darant ≤ 7 parų pertrauką tarp šių gydymo būdų), pasireiškė toksinis poveikis (išsamesnė informacija ir vartojimo rekomendacijos pateiktos 4.5 skyriuje).

Vakcinavimas gyvosiomis vakcinomis

Gemcitabinu gydomų pacientų nerekomenduojama skiepyti gyvąja geltonojo drugio vakcina arba kitokia gyvąja susilpninta vakcina (žr. 4.5 skyrių).

Užpakalinės grįžtamos encefalopatijos sindromas (UGES)

Buvo pranešta apie pasireiškusį užpakalinės grįžtamos encefalopatijos sindromą su galimomis sunkiomis pasekmėmis pacientams, kurie buvo gydomi tik gemcitabinu arba kartu su kitais chemoterapiniais vaistiniais preparatais. Daugumai gemcitabinu gydytų pacientų, kuriems pasireiškė UGES, išsivystė ūmi hipertenzija ir traukuliai, bet gali pasireikšti ir kiti simptomai – galvos skausmas, letargija, sutrikimas ar apakimas.Diagnozę geriausiai patvirtina magnetinis rezonansas (MR). Pritaikius tinkamas palaikomąsias priemones, UGES dažniausia buvo grįžtamasis. Jei gydymo metu pasireiškia UGES, būtina visam laikui nutraukti gydymą gemcitabinu ir pritaikyti pagalbinį gydymą, į kurį įeitų kraujospūdžio kontrolė ir prieštraukulinis gydymas.

Širdies ir kraujagyslių sistema

Dėl galimos širdies ir (arba) kraujagyslių sutrikimų rizikos pacientus, kuriems buvo širdies ir kraujagyslių sutrikimų, gemcitabinu būtina gydyti itin atsargiai.

Padidėjusio kapiliarų pralaidumo sindromas

Buvo pranešta apie pasireiškusį padidėjusio kapiliarų pralaidumo sindromą pacientams, kurie buvo gydomi tik gemcitabinu arba kartu su kitais chemoterapiniais vaistiniais preparatais (žr. 4.8 skyrių). Anksti diagnozavus ir tinkamai gydant, ši būklė dažniausiai yra išgydoma, tačiau gauta pranešimų ir apie mirtinus atvejus. Būklė apima pernelyg didelį sisteminį kapiliarų sienelių pralaidumą, dėl kurio skysčiai ir baltymai iš kraujagyslių spindžio išteka į intersticinį tarpą. Klinikinės apraiškos yra: generalizuota edema, kūno masės didėjimas, hipoalbuminemija, sunki hipotenzija, ūminis inkstų funkcijos sutrikimas ir plaučių edema. Jeigu gydymo metu pasireiškia padidėjusio kapiliarų pralaidumo sindromas, reikia nutraukti gemcitabino vartojimą ir imtis palaikomųjų priemonių. Kapiliarų pralaidumo sindromas gali pasireikšti ir vėlesnių gydymo ciklų metu bei, remiantis literatūros duomenimis, buvo susijęs su suaugusiųjų respiracinio distreso sindromu.

Plaučiai

Buvo su gydymu gemcitabinu susijusio poveikio plaučiams, kartais sunkaus (pvz., plaučių edemos, intersticinio pneumonito ar suaugusiųjų respiracinio sindromo) atvejų. Tokio poveikio etiologija nežinoma. Jeigu jis pasireiškia, gydymą gemcitabinu reikia nutraukti. Būklę palengvinti gali padėti ankstyvas gydymas pagalbinėmis priemonės.

Inkstai

Hemolizinis ureminis sindromas

Gemcitabinu gydomiems pacientams labai retais atvejais atsirado klinikinių pokyčių, atitinkančių hemolizinį ureminį sindromą (žr. 4.8 skyrių). Atsiradus pirmųjų mikroangiopatinės hemolizinės anemijos požymių, pvz., greitam hemoglobino kiekio mažėjimui, susijusiam su trombocitopenija, bilirubino, kreatinino, urėjos ar MTL kiekio didėjimui kraujo serume, gydymą gemcitabinu reikia nutraukti. Inkstų nepakankamumas gali nepraeiti net vaistinio preparato vartojimą nutraukus, todėl gali prireikti dializės.

Vaisingumas

Poveikio vaisingumui tyrimų metu gemcitabinas pelių patinams sukėlė hipospermatogenezę (žr. 5.3 skyrių). Vyrams patariama gydymo gemcitabinu metu ir mažiausiai 6 mėn. po jo moters neapvaisinti, o prieš pradedant gydyti - kreiptis patarimo dėl spermos konservavimo, kadangi gemcitabinas gali sukelti nevaisingumą (žr. 4.6 skyrių).

 

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Specifinių sąveikos tyrimų neatlikta (žr. 5.2 skyrių).

Radioterapija

Sutampanti (abu gydymo būdai taikomi kartu arba daroma ≤ 7 parų pertrauka tarp jų). Toksinis poveikis, susijęs su šia kelių būdų terapija, priklauso nuo įvairių veiksnių, įskaitant gemcitabino dozę, gemcitabino infuzijų dažnį, radioaktyviųjų spindulių dozę, radioterapijos techniką, audinį-taikinį ir jo apimtį. Ikiklinikinių ir klinikinių tyrimų duomenys rodo, kad gemcitabinui yra būdingas įjautrinimo radioaktyviesiems spinduliams aktyvumas. Vieno tyrimo metu nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu sergantiems pacientams, kuriems ne ilgiau kaip 6 savaites iš eilės buvo infuzuojama 1 000 mg/m² kūno paviršiaus gemcitabino dozė ir kartu krūtinės ląsta buvo švitinama radioaktyviaisiais spinduliais, pasireiškė reikšmingas toksinis poveikis: sunkus ir galimai mirtinas mukozitas (ypač ezofagitas) ir pneumonitas, daugiausiai tiems pacientams, kuriems buvo taikoma didelio tūrio (vidutinis gydomas tūris buvo 4795 cm³) radioterapija. Vėliau atliktų tyrimų, pvz., II fazės tyrimo, kurio metu nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu sergantiems pacientams 6 savaites iš eilės krūtinės ląsta buvo švitinama 66 Gy doze ir kartu taikomas gydymas gemcitabinu (600 mg/m² kūno paviršiaus dozė lašinta 4 kartus) bei cisplatina (80 mg/m² kūno paviršiaus dozė lašinta 2 kartus), rezultatai rodo, kad kartu su radioterapija vartojant mažesnę gemcitabino dozę, toksinį poveikį įmanoma numatyti. Optimalus saugaus gemcitabino, vartojamo kartu su terapine radioaktyviųjų spindulių doze, dozavimo metodas nenustatytas.

Nesutampanti (tarp vieno ir kito gydymo būdo daroma > 7 parų pertrauka). Kad toksinis poveikis, išskyrus radiacijos pažaidos atsinaujinimą, stiprėtų tuo atveju, kai gemcitabinas infuzuojamas likus daugiau negu 7 paroms iki radioterapijos arba praėjus daugiau negu 7 paroms po jos, duomenų analizė nerodo. Turimi duomenys rodo, kad gemcitabinu galima pradėti gydyti praėjus ūmiam radiacijos poveikiui arba ne mažiau kaip savaitei po švitinimo.

Radiacijos sukelta audinių-taikinių pažaida (pvz., ezofagitas, kolitas ir pneumonitas) buvo susijusi tiek su sutampančia, tiek su nesutampančia terapija.

Kita

Dėl sisteminės ligos, kuri gali būti mirtina, rizikos, ypač pacientams, kurių imuninės sistemos funkcija slopinama, geltonojo drugio vakcinos ir kitų gyvųjų susilpnintų vakcinų kartu su gemcitabinu vartoti nerekomenduojama.

 

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Reikiamų duomenų apie gemcitabino vartojimą nėštumo metu nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Remiantis tyrimų su gyvūnais duomenimis ir gemcitabino veikimo būdu, nėštumo metu gemcitabino vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus. Moteris reikia įspėti, kad gydymo metu nepastotų, o pastojusios nedelsdamos informuotų gydantį gydytoją.

Žindymo laikotarpis

Nėra žinoma, ar gemcitabino patenka į moters pieną. Nepageidaujamo poveikio galimybės krūtimi maitinamam kūdikiui atmesti negalima. Gydymo gemcitabinu metu žindymą būtina nutraukti.

Vaisingumas

Poveikio vaisingumui tyrimų metu gemcitabinas pelių patinams sumažino spermatogenezę (žr. 5.3 skyrių). Vyrams patariama gydymo gemcitabinu metu ir mažiausiai 6 mėn. po jo moters neapvaisinti, o prieš pradedant gydyti, kreiptis patarimo dėl spermos konservavimo, kadangi gemcitabinas gali sukelti nevaisingumą.

 

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Šio vaistinio preparato sudėtyje esantis alkoholio kiekis gali trikdyti gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus.

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Pastebėta, kad gemcitabinas gali sukelti silpną arba vidutinio stiprumo somnolenciją, ypač kartu išgėrus alkoholio. Pacientus reikia įspėti, kad nevairuotų ir nevaldytų mechanizmų tol, kol nebus tikri, kad budrumas nesutriko.

 

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Dažniausiai pasireiškusios nepageidaujamo reakcijos, susijusios su gydymu gemcitabinu, yra pykinimas su vėmimu arba be jo, kepenų transaminazių (AST/ALT) ir šarminės fosfatazės kiekio padidėjimas (pasireiškė vidutiniškai 60% pacientų), proteinurija ir hematurija (pasireiškė vidutiniškai 50% pacientų), dispnėja (pasireiškė 10 - 40% pacientų, dažniausiai plaučių vėžiu sergantiems ligoniams), alerginis odos išbėrimas (atsirado vidutiniškai 25% pacientų, 10% pacientų išbėrimas buvo susijęs su niežuliu).

Nepageidaujamų reakcijų dažnis ir sunkumas priklauso nuo vaistinio preparato dozės dydžio, infuzijos greičio ir intervalo tarp infuzijų trukmės(žr. 4.4 skyrių). Nepageidaujamos reakcijos, dėl kurių tenka riboti dozę, yra trombocitų, leukocitų ir granuliocitų kiekio sumažėjimas (žr. 4.2 skyrių).

Klinikinių tyrimų duomenys

Dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000).

Lentelėje išvardytas nepageidaujamas poveikis ir jo dažnis yra paremti klinikinių tyrimų duomenimis. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Organų sistemų klasė	Dažnis
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai	Labai dažni Leukopenija (3-ojo laipsnio neutropenija 19,3%, 4-ojo laipsnio - 6%). Kaulų čiulpų funkcijos sopinimas paprastai būna silpnas arba vidutinio stiprumo ir dažniausiai sąlygoja granulocitų skaičiaus pokytį (žr. 4.2 ir 4.4 skyrių) Trombocitopenija Anemija Dažni Febrilinė neutropenija Labai reti Trombocitozė
Imuninės sistemos sutrikimai	Labai reti Anafilaktoidinė reakcija
Metabolizmo ir mitybos sutrikimai	Dažni Anoreksija
Nervų sistemos sutrikimai	Dažni Galvos skausmas Nemiga Somnolencija Nedažni Smegenų insulto simptomai Labai reti Užpakalinės grįžtamos encefalopatijos sindromas (žr. 4.4 skyrių)
Širdies sutrikimai	Nedažni Aritmijos, daugiausia skilvelinės prigimties Širdies nepakankamumas Reti Miokardo infarktas
Kraujagyslių sutrikimai	Reti Klinikiniai perferinio vaskulito ir gangrenos požymiai Hipotenzija Labai reti Padidėjusio kapiliarų pralaidumo sindromas (žr. 4.4 skyrių)
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai	Labai dažni Dispnėja, paprastai silpna ir greitai praeinantisavaime Dažni Kosulys Rinitas Nedažni Intersticinė pneumonija (žr. 4.4 skyrių) Bronchų spazmas, paprastai silpnas ir trumpalaikis, tačiau gali prireikti gydymo parenteriniu būdu vartojamais medikamentais Reti Plaučių edema Suaugusiųjų žmonių kvėpavimo distreso sindromas (žr. 4.4 skyrių)
Virškinimo trakto sutrikimai	Labai dažni Vėmimas Pykinimas Dažni Viduriavimas Stomatitas ir burnos išopėjimas Vidurių užkietėjimas Labai reti Išeminis kolitas
Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai	Labai dažni Kepenų transaminazių (AST ir ALT) ir šarminės fosfatazės kiekio padidėjimas Dažni Bilirubino kiekio padidėjimas Nedažni Sunkus toksinis poveikis kepenims, įskaitant kepenų nepakankamumą ir mirtį Reti Gama gliutamiltransferazės (GGT) kiekio padidėjimas
Odos ir poodinio audinio sutrikimai	Labai dažni Alerginis odos išbėrimas, dažnai susijęs su niežuliu Alopecija Dažni Niežulys Prakaitavimas Reti Sunkios odos reakcijos, įskaitant lupimąsi ir pūslinį odos bėrimą Išopėjimas Pūslelių ir žaizdų atsiradimas Pleiskanojimas Labai reti Toksinė epidermio nekrolizė Stivens-Johnson sindromas.
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai	Dažni Nugaros skausmas Mialgija
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai	Labai dažni Hematurija Silpna proteinurija Nedažni Inkstų nepakankamumas (žr. 4.4 skyrių) Hemolizinis ureminis sindromas (žr. 4.4 skyrių).
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai	Labai dažni Į gripą panašūs simptomai, dažniausi - karščiavimas, galvos skausmas, šalčio krėtimas, raumenų skausmas, astenija ir anoreksija. Buvo ir kosulio, rinito, negalavimo, prakaitavimo ir miego sutrikimo atvejų Edema arba periferinė edema, įskaitant veido edemą. Gydymą sustabdžius, edema paprastai išnyksta. Dažni Karščiavimas Astenija Šalčio krėtimas Reti Injekcijos vietos reakcija, dažniausiai silpna
Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos	Reti Toksinis radiacijos poveikis (žr. 4.5 skyrių) Radiacijos sukeltos pažaidos atsinaujinimas

Kompleksinio krūties vėžio gydymo metu

Gydant gemcitabino ir paklitakselio deriniu, 3-ojo ir 4-ojo laipsnio toksinis poveikis kraujui, ypač neutropenija, pasireiškia dažniau. Vis dėlto šių nepageidaujamų reakcijų padažnėjimas nebūna susijęs su infekcijos ar hemoragijos reiškinių dažnio padidėjimu. Gydant gemcitabino ir paklitakselio deriniu, dažniau pasireiškia nuovargis ir febrilinė neutropenija. Nuovargis, nesusijęs su anemija, paprastai išnyksta po pirmo gydymo kurso.

 Paklitakselio, palyginti su jo derinio su gemcitabinu, sukelti 3-ojo ir 4-ojo laipsnio nepageidaujami reiškiniai

	Pacientų skaičius (%)
	Paklitakseliu gydoma grupė (n = 259)		emcitabino ir paklitakselio deriniu gydoma grupė (n = 262)
	3-ojo laipsnio	4-ojo laipsnio	3-ojo laipsnio	4-ojo laipsnio
Laboratorinių tyrimų duomenys
Anemija	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Trombocitopenija	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
Neutropenija	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Ne laboratorinių tyrimų duomenys
Febrilinė neutropenija	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1 (0,4)
Nuovargis	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Viduriavimas	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Motorinė neuropatija	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
Sensorinė neuropatija	9 (3,5)	0	14 (5,3)	1 (0,4)

^* Ilgiau negu 7 paras trunkanti 4-ojo laipsnio neutropenija pasireiškė 12,6% pacientų, gydytų gemcitabino ir paklitakselio deriniu, ir 5% pacientų, gydytų vien paklitakseliu

Kompleksinio šlapimo pūslės vėžio gydymo metu

MVAC, palyginti su gemcitabino ir cisplatinos derinio, sukelti 3-ojo ir 4-ojo laipsnio nepageidaujami reiškiniai

	Pacientų skaičius (%)
	MVAC (metotreksatu, vinblastinu, doksorubicinu ir cisplatina) gydoma grupė (n = 196)		Gemcitabino ir cisplatinos deriniu gydoma grupė (n = 200)
	3-ojo laipsnio	4-ojo laipsnio	3-ojo laipsnio	4-ojo laipsnio
Laboratorinių tyrimų duomenys
Anemija	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
Trombocitopenija	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Ne laboratorinių tyrimų duomenys
Pykinimas ir vėmimas	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
Viduriavimas	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
Infekcija	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
Stomatitas	34 (1)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

Kompleksinio kiaušidžių vėžio gydymo metu

Karboplatinos, palyginti su gemcitabino ir karboplatinos derinio, sukelti 3-ojo ir 4-ojo laipsnio nepageidaujami reiškiniai

	Pacientų skaičius (%)
	Karboplatina gydoma grupė (n = 174)		Gemcitabino ir karboplatinos deriniu gydoma grupė (n = 175)
	3-ojo laipsnio	4-ojo laipsnio	3-ojo laipsnio	4-ojo laipsnio
Laboratorinių tyrimų duomenys
Anemija	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
Neutropenija	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
Trombocitopenija	18 (0,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
Leukopenija	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48)	9 (5,1)
Ne laboratorinių tyrimų duomenys
Hemoragija	0 (0)	0 (0)	3 (1,8)	0 (0)
Febrilinė neutropenija	0 (0)	0 (0)	2 (1,1)	0 (0)
Su neutropenija          nesusijusi infekcija	0 (0)	0 (0)	0 (0)	1 (0,6)

Sensorinė neuropatija gydymo deriniu metu pasireiškė dažniau, negu monoterapijos karboplatina metu.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

 

4.9 Perdozavimas

Gemcitabino priešnuodis nežinomas. Kas antra savaitė per 30 min. į veną infuzuojamos ne didesnės kaip 5 700 mg/m² kūno paviršiaus dozės toksinis poveikis kliniškai buvo priimtinas. Įtarus, kad vaistinio preparato perdozuota, pacientą reikia stebėti, sekti kraujo ląstelių kiekį, prireikus - taikyti palaikomąjį gydymą.

 

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – pirimidino analogai, ATC kodas – L01BC05.

Metabolizmas ląstelėse ir veikimo mechanizmas. Pirimidino metabolitas gemcitabinas (dFdC), ląstelių viduje metabolizuojamas, veikiant nukleozido kinazei, į aktyvius difosfato (dFdCDF) ir trifosfato (dFdCTF) nukleozidus. Citotoksinis gemcitabino poveikis priklauso nuo dFdCDF ir dFdCTF nukleozidų sukeliamo DNR sintezės slopinimo. Visų pirma dFdCDF slopina ribonukleotido reduktazę, kuri vienintelė katalizuoja DNR sintezei būtino deoksinukleozido trifosfato (dCTF) gamybos reakcijas. Kai dFdCDF šio fermento aktyvumą užslopina, sumažėja bendras deoksinukleozidų, ypač dCTF, kiekis. Antra, dFdCTF konkuruoja su dCTF dėl įsijungimo į RNR (saviveika).

Panašiai į RNR gali įsijungti ir mažas gemcitabino kiekis. Taigi sumažėjus dCTF kiekiui ląstelių viduje didinamas dFdCTF įjungimas į DNR. Gemcitabiną pašalinti ir atitaisyti DNR grandinės ilgėjimą DNR polimerazė e iš esmės nepajėgia. Gemcitabinui įsijungus į DNR, į ilgėjančią DNR grandinę įjungiamas vienas papildomas nukleotidas. Šis įjungimas iš esmės visiškai užslopina tolesnę DNR sintezę (slaptasis grandinės užbaigimas). Į DNR įsijungęs gemcitabinas sukelia programuotą ląstelės žūtį, vadinamą apoptoze.

Farmakodinaminis poveikis

Citotoksinis aktyvumas ląstelių kultūroje

Gemcitabinas sukelia ženklų citotoksinį poveikį daugelio kultivuojamų pelių ir žmogaus navikų ląstelėms. Jo poveikis yra specifinis ląstelių ciklo fazei. gemcitabinas pirmiausiai naikina tas ląsteles, kuriose vyksta DNR sintezė (S fazė), o tam tikromis sąlygomis blokuoja ląstelių progresavimą G₁/S fazių riboje. In vitro citotoksinis gemcitabino poveikis priklauso nuo koncentracijos dydžio ir ekspozicijos trukmės.

Antinavikinis aktyvumas ikiklinikinių tyrimų metu

Tyrimų su gyvūnų navikų modeliais metu antinavikinis gemcitabino aktyvumas priklausė nuo vartojimo tvarkos. Kasdien vartojamas gemcitabinas sukėlė didelį gyvūnų kritimą, o antinavikinis poveikis buvo silpnas. Tačiau nemirtinos dozės, vartojamos kas 3 arba 4 paros, sukėlė stiprų antinavikinį poveikį plačiam pelių navikų spektrui.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Šlapimo pūslės vėžys

III fazės atsitiktinių imčių tyrimo, kuriame dalyvavo 405 pacientai, sergantys progresavusia arba metastazine šlapimo takų pereinamojo epitelio ląstelių karcinoma, metu skirtumo tarp gydymo gemcitabino ir cisplatinos deriniu, palyginti su gydymu metotreksato, vinblastino, adriamicino ir cisplatinos (MVAC) deriniu, nebuvo, atsižvelgiant į vidutinę išgyvenamumo trukmę (atitinkamai 12,8 mėn. ir 14,8 mėn., p = 0,547), laikotarpį iki ligos progresavimo (atitinkamai 7,4 mėn. ir 7,6 mėn., p = 0,842) ir atsako dažnį (atitinkamai 49,4% ir 45,7%, p = 0,512). Vis dėlto toksinis gemcitabino ir cisplatinos derinio poveikis buvo priimtinesnis už MVAC derinio.

Kasos vėžys

III fazės atsitiktinių imčių tyrimo, kuriame dalyvavo 126 pacientai, sergantys progresavusiu arba metastaziniu kasos vėžiu, metu gemcitabinu gydomiems pacientams palankaus klinikinio atsako dažnis buvo reikšmingai didesnis, negu gydomiems 5-fluorouracilu (atitinkamai 23,8% ir 4,8%; p = 0,0022), be to, statistikai reikšmingai pailgėjo, t. y. nuo 0,9 mėn. iki 2,3 mėn. (logaritminis ranginis p < 0,0002), laikotarpis iki ligos progresavimo ir statistiškai reikšmingai pailgėjo, t. y. nuo 4,4 mėn. iki 5,7 mėn. (logaritminis ranginis p < 0,0024), vidutinė išgyvenamumo trukmė.

Nesmulkialąstelinis plaučių vėžys

III fazės atsitiktinių imčių tyrimo, kuriame dalyvavo 522 pacientai, sergantys neoperuotinu lokaliu progresavusiu arba metastaziniu NSLPV, metu atsako į gydymą gemcitabino ir cisplatinos deriniu, palyginti su gydymu vien cisplatina, dažnis buvo statistiškai reikšmingai didesnis (atitinkamai 31% ir 12%, p < 0,0001). Pacientams, gydomiems gemcitabino ir cisplatinos deriniu, palyginti su gydomais vien cisplatina, statistiškai reikšmingai pailgėjo, t. y. nuo 3,7 mėn. iki 5,6 mėn. (logaritminis ranginis p < 0,0012), laikotarpis iki ligos progresavimo ir statistiškai reikšmingai pailgėjo, t. y. nuo 7,6 mėn. iki 9,1 mėn. (logaritminis ranginis p < 0,004), vidutinė išgyvenamumo trukmė.

Kito III fazės atsitiktinių imčių tyrimo, kuriame dalyvavo 135 pacientai, sergantys IIIB arba IV stadijos NSLPV, metu atsako į gydymą gemcitabino ir cisplatinos deriniu, palyginti su gydymu cisplatinos ir etopozido deriniu, dažnis buvo statistiškai reikšmingai didesnis (atitinkamai 40,6% ir 21,2%, p = 0,025). Pacientams, gydytiems gemcitabino ir cisplatinos deriniu, palyginti su gydytais etopozido ir cisplatinos deriniu, statistiškai reikšmingai pailgėjo, t. y. nuo 4,3 mėn. iki 6,9 mėn. (p = 0,014), laikotarpis iki ligos progresavimo.

Abiejų tyrimų metu abu gydymo būdus pacientai toleravo panašiai.

Kiaušidžių karcinoma

III fazės atsitiktinių imčių tyrimo, kuriame dalyvavo 356 pacientės, sergančios progresavusia epiteline kiaušidžių karcinoma, kuri recidyvavo praėjus mažiausiai 6 mėn. po gydymo, kurio pagrindas buvo platinos preparatas. Tiriamosios atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstytos į grupes gydyti gemcitabino ir karboplatinos deriniu (GKD) arba vien karboplatina. Pacientėms, gydytoms GKD, palyginti su gydytomis vien karboplatina, statistiškai reikšmingai pailgėjo, t. y. nuo 5,8 mėn. iki 8,6 mėn. (logaritminis ranginis p = 0,0038), laikotarpis iki ligos progresavimo. Gydymas GKD buvo pranašesnis už gydymą vien karboplatina, atsižvelgiant į atsako dažnį (atitinkamai 47,2% ir 30,9%, p = 0,0016) ir vidutinę išgyvenamumo trukmę (atitinkamai 18 mėn. ir 17,3 mėn., p = 0,73).

Krūties vėžys

III fazės atsitiktinių imčių tyrimo, kuriame dalyvavo 529 pacientai, sergantys neoperuotinu progresavusiu lokaliu arba metastaziniu krūties vėžiu, recidyvavusiu po adjuvantinės arba neoadjuvantinės chemoterapijos, metu gydymas gemcitabino ir paklitakselio deriniu, palyginti su gydymu vien paklitakseliu, statistiškai reikšmingai pailgino, t. y. nuo 3,98 mėn. iki 6,14 mėn. (logaritminis ranginis p = 0,0002), laikotarpį iki ligos progresavimo. Po 377 mirčių bendra pacientų, gydytų gemcitabino ir paklitakselio deriniu, palyginti su gydytais vien paklitakseliu, bendro išgyvenamumo trukmė buvo atitinkamai 18,6 mėn. ir 15,8 mėn. (logaritminis ranginis p = 0,0489; RS: 0,82), bendras atsako dažnis - atitinkamai 41,4% ir 26,2%; p = 0,0002).

 

5.2 Farmakokinetinės savybės

Gemcitabino farmakokinetika nustatinėta septyniais tyrimais, kuriuose dalyvavo 29 – 79 metų 353 pacientai: 121 moteris ir 232 vyrai. Maždaug 45% šių tiriamųjų sirgo nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu, 35% buvo nustatytas kasos vėžys. Farmakokinetikos parametrai, apskaičiuoti po per 0,4 – 1,2 val. į veną infuzuotų 500 – 2 592 mg/m² kūno paviršiaus dozių, nurodyti toliau.

Absorbcija

Didžiausia koncentracija kraujo plazmoje, nustatyta per 5 min. po infuzijos, buvo 3,2 – 45,5 mikrogramo/ml. Per 30 min. infuzavus 1 000 mg/m² kūno paviršiaus dozę, maždaug 30 minučių po infuzijos nepakitusio preparato koncentracija kraujo plazmoje buvo didesnė negu 5 mikrogramai/ml, tolesnę valandą - didesnė negu 0,4 mikrogramo/ml.

Pasiskirstymas

Moterų organizme pasiskirstymo tūris centriniame skyriuje buvo 12,4 l/m²,vyrų organizme - 17,5 l/m² (kintamumas atskirų žmonių organizme buvo 91,9%). Pasiskirstymo tūris periferiniame skyriuje buvo 47,4 l/m². Nuo lyties pasiskirstymo tūris periferiniame skyriuje nepriklausė.

Prisijungimas prie kraujo plazmos baltymų buvo laikomas nereikšmingu.

Pusinės eliminacijos laikas. Priklausomai nuo amžiaus ir lyties pusinė eliminacija trunka 42 – 92 min. Gydant rekomenduojama doze, visas gemcitabinas iš organizmo turėtų išsiskirti per 5 – 11 val. nuo infuzijos pradžios. Kartą per savaitę vartojamas gemcitabinas organizme nesikaupia.

Biotransformacija

Gemcitabinas kepenyse, inkstuose, kraujyje ir kituose audiniuose greitai metabolizuojamas, veikiant citidindeaminazei.

Metabolizmo ląstelių viduje metu atsiranda gemcitabino monofosfato, difosfato ir trifosfato (atitinkamai dFdCMF, dFdCDF ir dFdCTF). dFdCDF ir dFdCDF laikomi aktyviais. Kraujo plazmoje ir šlapime šių intraląstelinių metabolitų neaptikta. Svarbiausias metabolitas 2¢-deoksi-2¢, 2¢-difluorouridinas (dFdU) yra neaktyvus ir aptinkamas kraujo plazmoje ir šlapime.

Eliminacija

Priklausomai nuo lyties ir amžiaus sisteminis klirensas yra 29,2 – 92,2 l/val./m² (kintamumas atskirų žmonių organizme - 52,2%). Moterų organizme klirensas yra maždaug 25% mažesnis negu vyrų. Klirensas, nors ir greitas, vyrų ir moterų organizme su amžiumi mažėja. Gydant per 30 min. į veną infuzuojama rekomenduojama 1 000 mg/m² kūno paviršiaus gemcitabino doze, dėl mažesnio klirenso vyrų ir moterų organizme gemcitabino dozę mažinti nereikalaujama.

Išsiskyrimas su šlapimu. Mažiau negu 10% dozės išsiskiria nepakitusio preparato pavidalu.

Klirensas inkstuose yra 2 – 7 l/val./m².

Per savaitę po infuzijos išsiskiria 92 - 98% pavartotos gemcitabino dozės. 99% dozės išsiskiria su šlapimu daugiausia dFdU pavidalu ir 1% dozės išsiskiria su išmatomis.

dFdCTF kinetika

Šio metabolito galima aptikti periferinio kraujo vienabranduolėse ląstelėse ir toliau pateikta informacija liečia šias ląsteles. 30 min. į veną lašinant 35 – 350 mg/m² kūno paviršiaus dozę, koncentracija ląstelių viduje didėja proporcingai dozės dydžiui, pusiausvyrinė koncentracija būna 0,4 – 5 mikrogramai/ml. Jei kraujo plazmoje gemcitabino koncentracija yra didesnė negu 5 mikrogramai/ml, dFdCTF kiekis ląstelių viduje nebedidėja, vadinasi, šiose ląstelėse šio metabolito formavimasis yra įsotinamasis.

Galutinės pusinės eliminacijos laikas yra 0,7 – 12 val.

dFdU kinetika

Didžiausia koncentracija kraujo plazmoje, praėjus 3 - 15 min. po per 30 min. į veną infuzuotos 1 000 mg/m² kūno paviršiaus dozės, yra 28 – 52 mikrogramai/ml.

Mažiausia koncentracija kraujo plazmoje dozuojant kartą per savaitę: 0,07 – 1,12 mikrogramo/ml be pastebimo kaupimosi. Trifazis koncentracijos mažėjimas kraujo plazmoje priklausomai nuo laiko, vidutinės pusinės eliminacijos laikas galutinės fazės metu: 65 val. (svyravimo ribos: 33 – 84 val.).

dFdU formavimasis iš gemcitabino: 91 - 98%.

Vidutinis pasiskirstymo tūris centriniame skyriuje: 18 l/m² (svyravimo ribos: 11 – 22 l/m²).

Vidutinis pasiskirstymo tūris tuo metu, kai koncentracija pusiausvyrinė (V_ss): 150 l/m² (svyravimo ribos: 96 - 228 l/m²).

Pasiskirstymas audiniuose: platus.

Vidutinis tariamasis klirensas: 2,5 l/val./m² (svyravimo ribos: 1 – 4 l/val./m²).

Išsiskyrimas su šlapimu: išsiskiria visas kiekis.

Gemcitabino ir paklitakselio derinys

Gemcitabino vartojant kartu su paklitakseliu, nė vieno šių preparatų farmakokinetika nekinta.

Gemcitabino ir karboplatinos derinys

Kartu su karboplatina vartojamo gemcitabino farmakokinetika nekinta.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Lengvas arba vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (glomerulų filtracijos greitis 30 – 80 ml/min.) pastovaus reikšmingo poveikio gemcitabino farmakokinetikai nedaro.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

6 mėnesių trukmės toksinio kartotinių dozių poveikio tyrimų metu svarbiausias poveikis, pasireiškęs pelėms ir šunims, buvo nuo vartojimo būdo ir dozės priklausomas kraujodaros slopinimas, kuris buvo laikinas.

Mutacijos tyrimų in vitro bei kaulų čiulpų mikrobranduolių tyrimų in vivo metu gemcitabinas darė mutageninį poveikį. Ilgalaikių tyrimų, kuriais būtų nustatinėjama, ar gemcitabinas gali sukelti kancerogeninį poveikį, neatlikta.

Poveikio vaisingumui tyrimų metu gemcitabinas pelių patinams sukėlė laikiną hipospermatogenezę. Patelių vaisingumui poveikio nedarė.

Ikiklinikinių tyrimų su gyvūnais duomenys rodo toksinį poveikį reprodukcijai, pvz., sklaidos trūkumus, kitokį poveikį embriono ir vaisiaus vystymuisi, vaikingumo eigai ar vystymuisi perinataliniu ir postnataliniu laikotarpiu.

 

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Vandenilio chlorido rūgštis (pH sureguliavimui)

Injekcinis vanduo

 

6.2 Nesuderinamumas

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus išvardytus 6.6 skyriuje.

 

6.3 Tinkamumo laikas

Neatidarytuose buteliukuose esantis koncentratas

18 mėnesių

Buteliuką pirmą kartą atidarius

Įrodyta, kad preparato, laikomo 25 °C temperatūroje, fizinis ir cheminis stabilumas nekinta 28 paras.

Mikrobiologiniu požiūriu, po buteliuko atidarymo preparatą reikia vartoti nedelsiant, nebent atidarymo metodas garantuoja apsaugą nuo mikrobiologinio užterštumo. Jeigu nevartojama nedelsiant, už laikymo laiką ir sąlygas atsako gydantis medikas.

Infuzinis tirpalas

Įrodyta, kad 0,9% natrio chlorido tirpalu praskiesto preparato ( iki galutinės gemcitabino koncentracijos 2-25 mg/ml (2 mg/ml, 12 mg/ml ir 25 mg/ml)), laikomo 2 °C – 8 °C temperatūroje ar maždaug 25 °C temperatūroje cheminis ir fizinis stabilumas nekinta 28 paras. Supakuoti į PVC arba PE infuzijų maišelius, praskiesti tirpalai yra stabilūs.

Mikrobiologiniu požiūriu, praskiestą preparatą reikia infuzuoti nedelsiant. Jeigu jis tuoj pat nevartojamas, už laikymo trukmę ir sąlygas prieš vartojimą yra atsakingas gydantis medikas, tačiau paprastai ilgiau negu 24 val. 2 °C – 8 °C temperatūroje laikyti negalima, nebent preparatas būtų skiestas kontroliuojamomis ir validuotomis aseptinėmis sąlygomis.

 

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2°C – 8°C).

Pirmą kartą atidaryto ir praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos nurodytos 6.3 skyriuje

 

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Bespalvio stiklo buteliukai (I tipo), užkimšti bromobutilo gumos kamščiu ir užplombuoti aliumininiu dangteliu su polipropileniniu disku. Buteliukai supakuoti įdėti arba neįdėti į apsauginius plastikinius įdėklus.

Pakuotės dydis

1 buteliukas 5 ml

1 buteliukas 25 ml

1 buteliukas 50 ml

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

 

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Vaistinio preparato ruošimas

Ruošiant ir infuzuojant infuzinį tirpalą būtina laikytis įprastinių darbo su citotostatiniais preparatais atsargumo priemonių. Nėščioms darbuotojoms su šiuo preparatu dirbti negalima. Infuzinį tirpalą reikia ruošti saugioje patalpoje, apsivilkus apsauginį apdarą ir užsimovus apsaugines pirštines. Jeigu saugios patalpos nėra, reikia būti su kauke ir apsauginiais akininiais.

Jeigu preparato patenka į akis, jis gali sukelti sunkų dirginimą. Akis nedelsiant būtina kruopščiai praplauti vandeniu. Jeigu dirginimas nepraeina, reikia kreiptis į gydytoją. Jeigu preparato patenka ant odos, reikia kruopščiai nuplauti vandeniu.

Skiedimo instrukcija

Įteisintas Gemcitabine Actavis koncentrato infuziniam tirpalui skiediklis yra natrio chlorido 9 mg/ml (0,9%) injekcinis tirpalas, kuriame konservantų nėra.

Gemcitabino tirpalą skiedžiant intraveninei infuzijai, reikia naudoti aseptinę techniką.

Praskietas koncentratas yra skaidrus, bespalvis arba blankiai gelsvas tirpalas.

Prieš vartojimą parenteriniu būdu vartojamus vaistinius preparatus reikia apžiūrėti, ar nėra medžiagos dalelių ar spalvos pokyčių. Jeigu medžiagos dalelių yra, vartoti negalima.

Nesuvartotą preparatą ir atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.