Myfortic

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Myfortic 360 mg skrandyje neirios tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje skrandyje neirioje tabletėje yra 360 mg mikofenolio rūgšties (mikofenolato natrio druskos pavidalu).

Pagalbinės medžiagos:

Bevandenė laktozė: 90 mg tabletėje

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA 

Skrandyje neiri tabletė.

Blyškiai oranžinė/raudona, plėvele dengta, pailga tabletė, kurios vienoje pusėje pažymėta „CT“ (ženklas neiškilus).

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Myfortic skiriama kartu su ciklosporinu ir kortikosteroidais ūminio transplantato atmetimo profilaktikai suaugusiems pacientams, kuriems atliekama alogeninė inksto transplantacija.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas 

Skirti ir stebėti gydymą Myfortic gali tik tinkamai parengti transplantologijos specialistai.

Rekomenduojama dozė yra po 720 mg du kartus per parą (paros dozė - 1440 mg). Ši natrio mikofenolato dozė pagal mikofenolio rūgšties (MFR) kiekį atitinka mikofenolato mofetilio po 1 g du kartus per parą (paros dozė - 2 g) dozę.

Papildomos informacijos apie gydomąsias natrio mikofenolato ir mikofenolato mofetilio dozes žr. 4.4 ir 5.2 skyriuose.

De novo pacientams Myfortic turi būti paskirta per 72 valandas po transplantacijos.

Myfortic galima vartoti valgant arba tarp valgių. Pacientai gali pasirinkti vaisto vartojimo laiką, kurio vėliau privalu laikytis (žr. 5.2 skyrių).

Myfortic tablečių negalima kramtyti, kad nebūtų pažeista apsauginė plėvelė.

Vaikų populiacija ir paaugliai

Duomenų apie Myfortic efektyvumą ir saugumą vaikams bei paaugliams nepakanka. Nedaug yra duomenų ir apie vaikų po inkstų transplantacijos farmakokinetiką (žr. 5.2 skyrių).

Senyviems pacientams

Rekomenduojama dozė senyviems pacientams yra po 720 mg du kartus per parą.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems po operacijos ilgiau nepradeda funkcionuoti inksto transplantatas, dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Pacientus, kuriems yra sunkus inkstų pažeidimas (glomerulų filtracijos greitis < 25 ml/min^-1·1,73 m^-2), reikia atidžiai stebėti. Jiems Myfortic paros dozė negali būti didesnė kaip 1440 mg.

Pacientams, kurių kepenų finkcija sutrikusi

Pacientams po inkstų transplantacijos, kuriems ryškiai pažeistos kepenys, dozės koreguoti nereikia.

Vartojimas atmetimo metu

Inksto transplantato atmetimas nepakeičia mikofenolio rūgšties (MFR) farmakokinetikos, todėl Myfortic dozės koreguoti ar nutraukti gydymo nereikia.

4.3 Kontraindikacijos 

Padidėjęs jautrumas natrio mikofenolatui, mikofenolio rūgščiai ar mikofenolato mofetiliui arba bet kuriai pagalbinei medžiagai (žr. 6.1 skyrių).

Myfortic kontraindikuojamas krūtimi maitinančioms motinoms ir vaisingo amžiaus moterims nevartojančioms veiksmingų kontracepcijos metodų (žr. 4.6 skyrių).

Informacija apie vaisto vartojimą nėštumo ir žindymo laikotarpiu bei apie reikalavimus kontracepcijai pateikta 4.6 skyriuje.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pacientams, vartojantiems imuninę sistemą slopinančius vaistų derinius, taip pat ir Myfortic, yra padidėjusi limfomų ir kitų piktybinių navikų, ypač odos, rizika (žr. 4.8 skyrių). Rizika daugiau priklauso nuo imunosupresijos intensyvumo ir trukmės, negu nuo konkretaus vaisto. Paprastai, siekiant sumažinti odos vėžio riziką, patariama dėvėti kūną dengiančius drabužius ir vartoti stiprios apsaugos nuo saulės spindulių kremą tam, kad sumažėtų saulės ir ultravioletinių spindulių poveikis.

Imunosupresantais, įskaitant Myfortic, gydomiems pacientams yra padidėjusi oportunistinių infekcijų (bakterinių, grybelinių, virusinių ir sukeltų patogeninių pirmuonių), mirtį lemiančių infekcijų ir sepsio pasireiškimo rizika (žr. 4.8 skyrių). Tarp oportunistinių infekcijų gali pasireikšti su BK virusu susijusi nefropatija ir su JC virusu susijusi progresuojančioji daugiažidininė leukoencefalopatija (PDL). Šių infekcijų pasireiškimas dažnai susijęs su didele bendrąja imunosupresija, ir jos gali sukelti sunkių ar mirtį lemiančių būklių, apie kurias turi pagalvoti gydytojai, gydantys pacientus, kuriems slopinama imuninė sistema ir kuriems diferencijuojami atsiradę susilpnėjusi inkstų funkcija ar neurologiniai simptomai.

Gauta pranešimų apie Myfortic kartu su kitais imunosupresantais vartojantiems pacientams nustatytus hipogamaglobulinemijos atvejus, susijusius su pasikartojančių infekcijų pasireiškimu. Kai kuriais atvejais vietoje MFR darinių paskyrus vartoti kitų imunosupresantų, IgG koncentracija serume vėl tapo normos ribose. Myfortic vartojantiems pacientams, kuriems kartojasi infekcijos, reikėtų ištirti imunoglobulinų koncentracijas serume. Jeigu išlieka kliniškai reikšminga hipogamaglobulinemija, reikia apsvarstyti ir imtis atitinkamų klinikinių sprendimų, atsižvelgiant į stiprų citostatinį mikofenolio rūgšties poveikį T ir B limfocitams.

Gauta pranešimų apie Myfortic kartu su kitais imunosupresantais vartojusiems pacientams pasireiškusius bronchektazių atvejus. Kai kuriais atvejais vietoje MFR darinių paskyrus vartoti kitų imunosupresantų, kvėpavimo sutrikimų simptomai palengvėdavo. Bronchektazės rizika gali būti susijusi su hipogamaglobulinemija arba tiesioginiu plaučių ligos poveikiu. Taip pat yra buvę pavienių pranešimų apie intersticinės plaučių ligos atvejus (žr 4.8 skyrių). Rekomenduojama pacientus, kuriems pasireiškia nuolatinių plaučių veiklos sutrikimo simptomų, pavyzdžiui, kosulys ir dusulys, ištirti dėl bet kokios gretutinės intersticinės plaučių ligos galimybės.

Gauta pranešimų apie hepatito B (HBV) arba hepatito C (HCV) atsinaujinimo atvejus pacientams, vartojusiems imunosupresantus, įskaitant mikofenolio rūgšties (MFR) darinius Myfortic ir mikofenolato mofetilio (MMF). Paveiktiems pacientams rekomenduojama atlikti klinikinius ir laboratorinius tyrimus dėl aktyvaus HBV arba HCV.

Pranešama apie pacientams, vartojantiems MFR derinius (kuriuose yra mikofenolato mofetilio ir mikofenolato natrio druskos) kartu su kitais imunosupresantais, pasireiškusius grynos eritropoezės ląstelių aplazijos (GELA) atvejus. Dėl MFR derinių vartojimo pasireiškusio GELA atsiradimo mechanizmas nėra žinomas; taip pat nėra žinoma kitų imunosupresantų arba jų derinių naudojamų imunitetą slopinančiose gydymo schemose sąlyginė įtaka. Sumažinus dozę arba nutraukus gydymą GELA gali išnykti. Siekiant sumažinti transplantato atmetimo pavojų, transplantuotų pacientų gydymą Myfortic galima keisti tik tinkamai prižiūrint (žr. 4.8 skyrių).

Myfortic vartojančius pacientus reikia reguliariai tikrinti dėl kraujo diskrazijos (pvz., neutropenijos ar anemijos – žr. 4.8 skyrių), kuri gali pasireikšti dėl pačios MFR, taip pat dėl kartu vartojamų vaistų, virusinių infekcijų ar dėl kelių šių priežasčių. Myfortic vartojantiems pacientams detalus kraujo tyrimas pirmąjį gydymo mėnesį turi būti atliekamas kas savaitę, antrąjį ir trečiąjį mėnesiais - dukart per mėnesį ir pirmaisiais gydymo metais - kartą per mėnesį. Pasireiškus kraujo diskrazijai (pvz., neutropenijai, kai absoliutus neutrofilų skaičius < 1,5 x 10³/µl ar anemijai), gali tekti laikinai ar visai nutraukti gydymą.

Myfortic vartojančius pacientus reikia įspėti, kad jie nedelsdami praneštų apie atsiradusius infekcijos požymius, neįprastas mėlynes, kraujavimą ar apie kitus kaulų čiulpų slopinimo požymius.

Pacientus reikia įspėti, kad gydymo MFR metu skiepai gali būti mažiau efektyvūs, o gyvųjų susilpnintų vakcinų vartoti negalima (žr. 4.5 skyrių). Skiepai nuo gripo gali būti naudingi. Skiepijant nuo gripo, atsižvelgti į nacionalines skiepų rekomendacijas.

MFR dariniai gali didinti nepageidaujamų virškinimo trakto reakcijų dažnį, todėl retkarčiais gali būti virškinimo trakto opų, kraujavimas ar perforacija. Myfortic atsargiai skirti pacientams, sergantiems aktyvia, sunkia virškinimo sistemos liga.

Myfortic nerekomenduojama skirti kartu su azatioprinu, kadangi šių vaistų derinys nebuvo tirtas.

Mikofenolio rūgšties (mikofenolato natrio druskos pavidalu) ir mikofenolato mofetilio negalima beatodairiškai keisti vieno kitu, nes jų farmakokinetinės savybės skiriasi.

Myfortic buvo vartota kartu su kortikosteroidais ir ciklosporinu.

Patirties, kaip šį vaistą vartoti kartu su pradiniam gydymui skiriamais vaistais , pavyzdžiui, anti -T-limfocitiniu globulinu ar basiliksimabu, yra nedaug. Myfortic vartojimo kartu su kitais imunosupresiniais preparatais ( pavyzdžiui, takrolimusu) efektyvumas ir saugumas netirtas.

Myfortic yra laktozės, todėl pacientams, kuriems yra retų paveldimų sutrikimų: sutrikusi galaktozės tolerancija, Lapp laktazės trūkumas ar gliukozės-galaktozės malabsorbcija, šio vaisto vartoti negalima.

Myfortic vartojant kartu su vaistais, kurie veikia enterohepatinę apykaitą, pavyzdžiui, su cholestiraminu ar aktyvinta anglimi, gali sumažėti sisteminė MFR koncentracija iki subterapinės, todėl gali mažėti efektyvumas.

Myfortic slopina IMFDH (inozino monofosfato dehidrogenazę). Todėl šio vaisto negali vartoti pacientai, sergantys retu paveldimu hipoksantino-guanino fosforibosil-transferazės (HGFRT) trūkumu, pavyzdžiui, Lesch-Nyhan ar Kelley-Seegmiller sindromu.

Gydymo Myfortic negalima pradėti iki tol, kol nebus atliktas nėštumo testas ir jo rezultatas bus neigiamas. Prieš pradedant gydymą Myfortic, gydymo metu ir paskui bent šešias savaites reikia naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą (žr. 4.6 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Žemiau išvardyta registruota sąveika tarp MFR ir kitų vaistų.

Acikloviras ir gancikloviras. Kaulų čiulpų slopinimo galimybė pacientams, vartojantiems Myfortic ir aciklovirą ar ganciklovirą, netirta. Kai šių preparatų vartojama kartu, tikėtina, kad padidės mikofenolio rūgšties gliukuronido (MFRG) ir acikloviro/gancikloviro koncentracija, tikriausiai dėl konkurencijos tubulinės sekrecijos sistemoje. Nepanašu, kad MFRG farmakokinetikos pokyčiai būtų kliniškai reikšmingi pacientams, kurių inkstų funkcija yra normali. Kai inkstų funkcija sutrikusi, gali didėti MFRG ir acikloviro/gancikloviro koncentracija plazmoje, todėl reikia laikytis acikloviro/gancikloviro dozavimo rekomendacijų, o pacientus atidžiai stebėti.

Skrandžio gleivinę apsaugantys preparatai:

Magnio ir aliuminio turintys antacidiniai preparatai:

Pavartojus vienkartinę magnio ar aliuminio turinčių antacidinių preparatų dozę kartu su Myfortic, MFR AUC ir C_max sumažėja atitinkamai maždaug 37 % ir 25 %. Magnio ir aliuminio turinčius antacidinius preparatus kartkartėmis galima vartoti retai atsirandančiai dispepsijai gydyti. Tačiau nerekomenduojama magnio ar aliuminio turinčių antacidinių preparatų kartu su Myfortic vartoti kasdien ligai, nes gali sumažėti pastarojo koncentracija ir efektyvumas.

Protonų siurblio inhibitoriai:

Sveikiems savanoriams, skiriant Myfortic ir 40 mg pantoprazolo du kartus per parą pirmas keturias paras derinį, MRF farmakokinetikos pokyčių nepastebėta. Duomenų, apie kitų protonų siurblio inhibitorių vartojimą didelėmis dozėmis, nėra.

Geriamieji kontraceptikai

Tyrimų duomenimis, sąveikos tarp MMF ir geriamųjų kontraceptikų nėra. Atsižvelgiant į MFR metabolizmo ypatumus, sąveikos tarp Myfortic ir geriamųjų kontraceptikų neturėtų būti.

Cholestiraminas ir vaistai, sujungiantys tulžies rūgštis

Atsargiai kartu vartoti vaistus ar preparatus, kurie gali sujungti tulžies rūgštis, pavyzdžiui, tulžies rūgščių sekvestrantus ar geriamąją aktyvintą anglį, nes gali sumažėti MFR koncentracija ir Myfortic efektyvumas.

Ciklosporinas

Tiriant stabilius pacientus po inkstų transplantacijos, nenustatyta, kad palaikomoji Myfortic dozė veiktų ciklosporino farmakokinetiką. Žinoma, kad kartu su mikofenolato mofetiliu vartojamas ciklosporinas mažina MFR koncentraciją. Kartu su Myfortic vartojamas ciklosporinas taip pat gali mažinti MFR koncentraciją (maždaug 20 %, ekstrapoliuoti mikofenolato mofetilio duomenys), bet tikslus šio poveikio stiprumas nežinomas, nes tokia sąveika netirta. Tačiau ši sąveika neturėtų keisti Myfortic dozavimo rekomendacijų. Laikinai ar visiškai nutraukus gydymą ciklosporinu, Myfortic dozę reikėtų iš naujo nustatyti atsižvelgiant į imunosupresijos režimą.

Takrolimusas

Stabiliems pacientams po inkstų persodinimo kryžminio kalcineurino tyrimo metu, Myfortic farmakokinetika, kai vaisto koncentracija yra pusiausvyrinė, tirta ir gydant Neoral, ir takrolimusu. Vidutinis MFR plotas po koncentracijos kreive (AUC) buvo 19% didesnis (90% PI: -3; +47), o vidutinis MFRG AUC buvo maždaug 30% mažesnis (90% PI: 16, 42) kartu vartojant takrolimusą, lyginant su plotu po koncentracijos kreive, kuris būna kartu vartojant Neoral. Be to MFR AUC reikšmės svyravimas tam pačiam individui padvigubėjo, kai vietoj Neoral buvo pradėta vartoti takrolimusą. Gydytojas turi atkreipti dėmesį į galimą MFR AUC bei jo svyravimų padidėjimą, ir Myfortic dozę koreguoti atsižvelgiant į klinikinę situaciją. Kai planuojama vieną kalcineurino inhibitorių keisti kitu, pacientą būtina atidžiai stebėti.

Gyvosios susilpnintos vakcinos

Gyvosios vakcinos neturėtų būti skiriama pacientams, kurių imuninis atsakas susilpnėjęs. Antikūnų gamyba prieš kitas vakcinas gali būti sumažėjusi.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis 

Vaisingos moterys

Myfortic negalima pradėti vartoti, kol nepatvirtinamas neigiamas nėštumo testo rezultatas.

Vyrų ir moterų kontracepcija

Vaisingo amžius moterys turi naudoti labai veiksmingą kontracepcijos metodą prieš pradėdamos vartoti Myfortic, gydymosi Myfortic metu ir dar šešias savaites po paskutiniosios Myfortic dozės vartojimo.

Lytiškai aktyviems vyrams rekomenduojama naudoti prezervatyvus gydymosi šiuo vaistu metu ir dar mažiausiai 13 savaičių po paskutiniosios Myfortic dozės vartojimo. Be to, šių pacientų partnerėms rekomenduojama naudoti labai veiksmingą kontracepcijos metodą šio vaisto vartojimo metu ir dar mažiausiai 13 savaičių po paskutiniosios Myfortic dozės vartojimo.

Nėštumas

Myfortic nėštumo metu vartoti nerekomenduojama, jo skirti galima tik tais atvejais, kai nėra alternatyvaus gydymo galimybės. Reikiamų duomenų apie Myfortic vartojimą nėštumo metu trūksta. Tačiau vaikams, kurių motinos nėštumo metu vartojo mikofenolato, pasireiškė įgimtų vystymosi sutrikimų, įskaitant ausies apsigimimus, t.y. nenormaliai susiformavusią išorinę ar vidurinę ausį arba jų nebuvimą, gomurio nesuaugimą, lūpos nesuaugimą, mikrognatiją ir kardiopatijas. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

Žindymas

MFR išsiskiria į žindančių žiurkių pieną. Ar Myfortic išsiskiria į žmogaus pieną, nežinoma. Dėl sunkių MFR sukeliamų nepageidaujamų reakcijų rizikos žindomiems kūdikiams, Myfortic žindyvėms skirti negalima.

Vaisingumas

Specifinių Myfortic poveikio žmonių vaisingumui tyrimų neatlikta. Tyrimo su žiurkių patinais ir patelėmis metu skiriant atitinkamai 40 mg/kg kūno svorio ir 20 mg/kg kūno svorio dozes, poveikio jų vislumui nenustatyta (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.. Atsižvelgiant į vaisto veikimo mechanizmą, farmakodinamikos ypatumus ir į registruotas nepageidaujamas reakcijas, manoma, kad tokio poveikio neturėtų būti.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Žemiau išvardyti duomenys apie nepageidaujamą poveikį atspindi klinikinių tyrimų metu pasireiškusias nepageidaujamas reakcijas.

Piktybiniai navikai

Pacientams, vartojantiems imuninę sistemą slopinančius vaistų derinius, taip pat ir Myfortic, yra padidėjusi limfomų ir kitų piktybinių navikų, ypač odos, rizika (žr. 4.4 skyrių). Limfoproliferacinė liga ar limfoma nustatyta 2 de novo (0,9%) ir 2 palaikomąjį gydymą Myfortic iki vienerių metų gaunantiems pacientams (1,3%). Nemelanominių odos karcinomų atsirado 0,9% de novo ir 1,8% palaikomąjį gydymą gavusių pacientų, vartojusių Myfortic iki vienerių metų; kitų piktybinių navikų atsirado 0,5% de novo ir 0,6% palaikomąjį gydymą gavusių pacientų.

Oportunistinės infekcijos

Visiems pacientams po transplantacijos yra padidėjusi oportunistinių infekcijų rizika, kuri didėja stiprėjant imunosupresijai (žr. 4.4 skyrių). Dažniausios oportunistinės infekcijos de novo pacientams po inkstų transplantacijos, vartojusiems Myfortic kartu su kitais imunosupresantais, vienerių metų trukmės kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu, buvo citomegalovirusas (CMV), kandidozė ir herpes simplex. CMV infekcija (serologiniai pokyčiai, viremija ar liga) buvo registruota 21,6 % de novo ir 1,9 % palaikomąjį gydymą gaunančių pacientų po inkstų transplantacijos.

Senyviems pacientams

Paprastai senyviems pacientams gali būti didesnė nepageidaujamų reakcijų rizika dėl imunosupresijos.

Kitos nepageidaujamos vaistų reakcijos

Žemiau esančioje lentelėje išvardytos nepageidaujamos vaistų reakcijos tikriausiai ar galbūt susijusios su Myfortic, registruotos kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu, kuriuose dalyvavo pacientai po inkstų transplantacijos, 12 mėnesių vartoję Myfortic (1440 mg) kartu su ciklosporino mikroemulsija ir kortikosteroidais. Lentelė sudaryta pagal MedDRA nurodytas organų sistemų klases.

Nepageidaujamos reakcijos suskirstytos pagal šiuos kriterijus:

Labai dažnos     (≥ 1/10)

Dažnos             (≥ 1/100 iki < 1/10)

Nedažnos           (≥ 1/1000 iki < 1/100)

Retos                 (≥ 1/10000 iki < 1/1000)

Labai retos          (< 1/10000)

1 lentelė

* atvejis, registruotas tik vienam pacientui (iš 372).

Pastaba. Pacientai po inkstų transplantacijos vartojo 1440 mg Myfortic per parą iki vienerių metų. Panašios reakcijos registruotos ir de novo, ir palaikomąjį gydymą gaunantiems pacientams po inkstų transplantacijos, tačiau palaikomąjį gydymą gaunantiesiems, rečiau.

Vaistui patekus į rinką gauta pranešimų apie išbėrimą ir agranulocitozę kaip neigiamas reakcijas į vaistą.

Žemiau išvardytos papildomos nepageidaujamos reakcijos yra būdingos MFR derinių junginių klasei:

Infekcijos ir infestacijos

Sunkios, gyvybei pavojingos infekcijos, pavyzdžiui, meningitas, infekcinis endokarditas, tuberkuliozė ar atipinės mikobakterijų sukeltos infekcijos. Gauta pranešimų apie imunosupresantais, įskaitant Myfortic, gydytiems pacientams pasireiškusius su BK virusu susijusios nefropatijos, taip pat su JC virusu susijusios progresuojančiosios daugiažidininės leukoencefalopatijos (PDL) atvejus (žr. 4.4 skyrių).

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Neutropenija, pancitopenija.

Gauta pranešimų apie pasireiškusius grynos eritropoezės ląstelių aplazijos (GELA) atvejus pacientams, vartojantiems MFR derinius (žr. 4.4 skyrių).

Imuninės sistemos sutrikimai

Myfortic kartu su kitais imunosupresantais vartojantiems pacientams nustatytus hipogamaglobulinemijos atvejus.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Gauta pavienių pranešimų apie intersticinės plaučių ligos atvejus pacientams, gydytiems Myfortic kartu su kitais imunosupresantais. Gauta pranešimų apie kartu su kitais imunosupresantais vartojantiems pacientams pasireiškusius bronchektazių atvejus.

Pacientams, vartojantiems MFR derinius pastebėta pavienių pakitusios neutrofilų morfologijos, įskaitant įgytą Pelger-Huet anomaliją, atvejų. Šie pakitimai nėra susiję su neutrofilų funkcijos susilpnėjimu. Remiantis hematologinių tyrimų metu nustatytais pokyčiais, galima daryti prielaidą apie neutrofilų brendimo pokytį „į kairę“, kuris klaidingai gali būti suprastas, kaip pacientų, gydomų imunosupresantais, pavyzdžiui, Myfortic, infekcijos požymis. 

Virškinimo trakto sutrikimai

Kolitas, CMV gastritas, žarnos perforacija, skrandžio opos, dvylikapirštės žarnos opos.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas 

Gauta pranešimų apie tyčinius ar atsitiktinius Myfortic perdozavimo atvejus, tačiau susiję nepageidaujami reiškiniai pasireiškė ne visiems pacientams.

Tais perdozavimo atvejais, kurių metu nepageidaujami reiškiniai buvo pastebėti, šie reiškiniai atitiko žinomus duomenis apie vaistinio preparato saugumą (pagrinde kraujo diskrazija, sepsis...) (žr. 4.4  ir 4.8 skyrius).

Nors dializės metu galima pašalinti neaktyvų metabolitą MFRG, tačiau nesitikima, kad iš organizmo išsiskirtų kliniškai reikšmingas aktyvaus MFR junginio kiekis, nes daug MFR (97 %) jungiasi su plazmos baltymais. Tulžies rūgšties sekvestrantai, pavyzdžiui, cholestiraminas, mažina enterohepatinę MFR apykaitą, todėl gali sumažinti sisteminę MFR koncentraciją.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės 

Farmakoterapinė grupė – imunosupresantas, ATC kodas – L04 AA06. 

MFR yra stiprus, selektyvus, nekonkurencinis ir grįžtamas inozino monofosfato dehidrogenazės inhibitorius, todėl ši rūgštis, neįsiterpdama į DNR, slopina guanozino nukleotido de novo sintezę. Kadangi T ir B limfocitų proliferacija labai priklauso nuo purinų sintezės de novo, o kitų tipų ląstelės gali naudoti kitus sintezės būdus, MFR stipriau citostatiškai veikia limfocitus, nei kitas ląsteles.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgertas natrio mikofenolatas gerai absorbuojamas. Kadangi tabletė padengta skrandyje neiriu dangalu, laikas, per kurį pasiekiama didžiausia MFR koncentracija (T_max), yra maždaug 1,5-2 val. Tiriant rytinės dozės farmakokinetiką, maždaug 10 % visų atvejų T_max buvo ilgesnis, kartais net keliomis valandomis, bet tai neveikė MFR 24 valandų (paros) koncentracijos.

Stabiliems pacientams po inkstų transplantacijos, kurių imuninė sistema slopinama ciklosporinu, MFR absorbcija iš virškinimo trakto sudarė 93 %, o absoliutus biologinis prieinamumas – 72 %. Myfortic farmakokinetika yra proporcinga dozei ir linijinė, kai tiriamoji dozė yra nuo 180 mg iki 2 160 mg.

Myfortic 720 mg vienkartinę dozę pavartojus su labai riebiu maistu (55 g riebalų, 1 000 kalorijų), sisteminė MFR koncentracija (AUC), labiausiai su efektyvumu susijęs farmakokinetinis dydis, nepakito lyginant su koncentracija, susidariusia vaistą vartojant nevalgius. Tačiau 33 % sumažėjo didžiausia MFR koncentracija (C_max). Be to, T_lag ir T_max buvo vidutiniškai 3-5 val. ilgesni, keliems pacientams t_max buvo > 15 valandų. Dėl maisto poveikio vienos Myfortic dozės absorbcija gali persidengti su kitos dozės absorbcija. Tačiau nenustatyta, kad šis poveikis būtų kliniškai reikšmingas.

Pasiskirstymas

Pasiskirstymo tūris, kai MFR koncentracija pusiausvyrinė, yra 50 litrų. Ir mikofenolio rūgštis, ir mikofenolio rūgšties gliukuronidai gerai jungiasi su plazmos baltymais, atitinkamai 97 % ir 82 %. Laisvosios MFR koncentracija gali didėti dėl sumažėjusio jungimosi su baltymais vietų kiekio (uremija, kepenų nepakankamumas, hipoalbuminemija, kartu vartojama gerai su plazmos baltymais besijungiančių vaistų). Pacientams tai gali sukelti didesnę su MFR susijusių nepageidaujamų reakcijų riziką.

Biotransformacija

MFR daugiausia metabolizuoja gliukuroniltransferazė, susidaro fenolinis MFR gliukuronidas, mikofenolio rūgšties gliukuronidas (MFRG). MFRG yra vyraujantis MFR metabolitas, jis nėra biologiškai aktyvus. Stabiliems pacientams po inkstų transplantacijos, kurių imunitetas slopinamas ciklosporinu, maždaug 28 % išgertos Myfortic dozės verčiama į MFRG presisteminio metabolizmo būdu. MFRG pusinės eliminacijos periodas yra ilgesnis nei MFR ir yra maždaug 16 val., o jo klirensas - 0,45 l/h.

Eliminacija

MFR pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 12 valandų, o klirensas yra 8,6 l/val. Nors šlapime yra nedaug MFR (< 1,0 %), didžioji dalis MFR išsiskiria į šlapimą MFRG pavidalu. Į tulžį išsiskiriantį MFRG junginį gali suardyti žarnyno flora. MFR, susidariusi iširus šiam junginiui, gali būti reabsorbuojama. Praėjus maždaug 6-8 val. nuo Myfortic pavartojimo, susidaro antrasis MFR koncentracijos pikas, kadangi reabsorbuojama dekonjuguota MFR. Skirtingiems MFR preparatams būdingos labai įvairios mažiausios MFR koncentracijos kraujyje reikšmės, o apytiksliai 2% Myfortic gydytų pacientų stebėtos didelės mažiausios MFR koncentracijos ryte reikšmės (C₀ > 10 µg/ml). Tačiau įvairių tyrimų duomenimis nustatyta, kad AUC rodiklis nusistovėjus pusiausvyrinei koncentracijai (0-12 val.), kuris yra bendrosios ekspozicijos požymis, yra mažiau kintamas, palyginus su mažiausios koncentracijos kraujyje kintamumu.

Pacientų po inkstų transplantacijos, kurių imunitetas slopinamas ciklosporinu, farmakokinetika.

2 lentelėje nurodyti vidutiniai MFR farmakokinetikos dydžiai pavartojus Myfortic. Vidutinės MFR AUC ir vidutinės MFR C_max vertės ankstyvuoju periodu po transplantacijos buvo maždaug perpus mažesnės negu praėjus šešiems mėnesiams po transplantacijos.

2 lentelė. Pacientų po inkstų transplantacijos, kurių imunitetas slopinamas ciklosporinu, vidutiniai (SD) MFR farmakokinetiniai dydžiai po Myfortic pavartojimo per os 

* verčių mediana

Sutrikusi inkstų funkcija.

MFR farmakokinetika nepriklauso nuo to, ar inkstų funkcija normali, ar jie nefunkcionuoja. Priešingai, MFRG koncentracija didėja blogėjant inkstų funkcijai; jei yra anurija, MFRG koncentracija yra maždaug 8 kartus didesnė. Hemodializė neveikė nei MFR, nei MFRG klirenso. Kai yra inkstų nepakankamumas, laisvosios MFR koncentracija taip pat gali reikšmingai padidėti. Tai gali būti dėl sumažėjusio MFR jungimosi su plazmos baltymais, kai yra didelė šlapalo koncentracija kraujyje.

Sutrikusi kepenų funkcija.

Savanoriams, sergantiems alkoholine ciroze, esanti parenchimos liga beveik nepaveikė MFR gliukuronidų susidarymo kepenyse. Kepenų pažeidimo poveikis šiam procesui tikriausiai priklauso nuo konkrečios ligos. Tačiau dėl kepenų ligos, kurios metu labiausiai pažeidžiama tulžies sistema, pavyzdžiui, pirminės biliarinės cirozės, poveikis gali skirtis.

Vaikų populiacija ir paaugliai

Nedaug duomenų yra apie Myfortic skyrimą vaikams ir paaugliams. Aukščiau esančioje 2 lentelėje nurodyti vidutiniai (SD) MFR farmakokinetikos dydžiai, nustatyti vaikams (nuo 5 metų iki 16 metų) po inkstų transplantacijos, kurių būklė stabili ir kurių imunitetas slopinamas ciklosporinu. Vidutinė MFR AUC, kai dozė 450 mg/m², reikšmė buvo panaši į suaugusiųjų, vartojusių 720 mg Myfortic. Vidutinė nustatyta MFR klirenso reikšmė buvo maždaug 6,7 l/h/m².

Lytis.

Nenustatyta kliniškai reikšmingų Myfortic farmakokinetikos skirtumų tarp lyčių.

Senyvi žmonės

Senyvų žmonių farmakokinetika nebuvo specialiai tirta. Nenustatyta, kad MFR koncentracija kliniškai reikšmingai svyruotų dėl amžiaus.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Natrio mikofenolato kartotinių dozių toksiškumo tyrimų su žiurkėmis ir pelėmis metu pirmiausiai buvo pažeidžiamos kraujodaros ir limfinė sistemos. Graužikams, kuriems buvo skiriama MFR, nustatyta aplazinės, atsistatančios anemijos atvejų (tai buvo nuo preparato dozės priklausantis toksinis poveikis). Mielogramų tyrimų duomenys parodė ženkliai sumažėjusį eritroidinių ląstelių (polichromatinių eritroblastų ir normoblastų) kiekį, taip pat nustatytas nuo preparato dozės priklausantis blužnies padidėjimas bei ekstramedulinės hematopoezės suaktyvėjimas. Šie poveikiai pasireiškė, kai sisteminė vaisto koncentracija buvo lygi ar mažesnė už gydomąją koncentraciją, kuri susidaro pacientams po inkstų transplantacijos, vartojantiems rekomenduojamą Myfortic 1,44 g paros dozę.

Šuniui virškinimo trakto reiškinių atsirado, kai sisteminė vaisto koncentracija buvo lygi ar mažesnė už gydomąją koncentraciją, kuri pasiekiama skiriant rekomenduojamas dozes.

Mikofenolio rūgšties (natrio druskos pavidalu} neklinikinių toksiškumo tyrimų duomenys atitinka nepageidaujamas reakcijas, registruojamas klinikinių tyrimų su žmonėmis metu. Dabar šių saugumo tyrimų duomenys labiau tinka pacientų populiacijai (žr. 4.8 skyrių)

Trijų genotoksiškumo tyrimų (in vitro pelių limfomos tyrimo, V78 kiniškojo žiurkėno ląstelių mikrobranduolio tyrimo ir in vivo pelių kaulų čiulpų mikrobranduolio tyrimo) metu nustatyta, kad mikofenolio rūgštis gali sukelti chromosomų aeracijas. Šie reiškiniai gali būti susiję su farmakodinaminiu vaisto veikimu, t.y. nukleotidų sintezės slopinimu jautriose ląstelėse. Kitų in vitro tyrimų genų mutacijoms nustatyti metu genotoksinio poveikio nestebėta.

Mikofenolio rūgštis (natrio druskos pavidalu} nesukėlė žiurkių ir pelių tumorų. Tiriant gyvūnų karcinogeniškumą po didžiausios dozės sisteminė koncentracija (AUC ar C_max) buvo maždaug 0,6-5 kartus didesnė negu pacientų po transplantacijos, vartojusių rekomenduojamą gydomąją 1,44 g paros dozę.

Mikofenolio rūgšties (natrio druskos pavidalu} dozės, mažesnės už tas, kurios sukėlė bendrus toksinius ir embriotoksinius reiškinius, neveikė žiurkių patinų ir patelių vaisingumo.

Atliekant mikofenolio rūgšties (natrio druskos pavidalu} teratogeninį tyrimą su žiurkėmis, 1 mg/kg dozė sukėlė palikuonių raidos sutrikimus, t.y. anoftalmiją, eksencefaliją ir bambos išvaržą. Po tokios dozės pasiekiama sisteminė koncentracija sudarė 0,05 gydomosios koncentracijos, pasiekiamos po Myfortic 1,44 g paros dozės (žr. 4.6 skyrių).

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Šerdis:

Kukurūzų krakmolas

Povidonas

Krospovidonas

Bevandenė laktozė

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

Magnio stearatas

Plėvelė:

Hipromeliozės ftalatas

Titano dioksidas (E 171)

Geltonasis geležies oksidas (E 172)

Raudonasis geležies oksidas (E 172)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

30 mėnesių.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Tabletės supakuotos poliamido/aliuminio/PVC/aliuminio lizdinėse plokštelėse po 10 tablečių vienoje plokštelėje. Dėžutėje yra po 50, 100, 120 ar 250 tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Myfortic tablečių negalima smulkinti, kad nebūtų pažeistas dangalo vientisumas.

Nustatyta, kad MFR yra teratogeniška (žr. 4.6 skyrių).

Jeigu būtina susmulkinti Myfortic tabletes, reikia saugotis, kad milteliai nepakliūtų tiesiogiai ant odos arba gleivinės bei vengti įkvėpti.

Nesuvartotą preparatą ar atliekas tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.