Hartil

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Hartil 5 mg tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 

Hartil 5 mg tabletės

Kiekvienoje tabletėje yra 5 mg ramiprilio.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: laktozės monohidratas.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Tabletė.

Hartil 5 mg tabletės

Tabletės yra rausvos, kapsulės pavidalo, nedengtos, plokščios, su vagele vienoje pusėje ir šonuose, pažymėtos „R3“.

Tabletę galima padalyti į dvi lygias dozes.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

• Arterinės hipertenzijos gydymas.
• Širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų profilaktika: sergamumo ir mirštamumo dėl širdies ir kraujagyslių sutrikimų mažinimas pacientams, kuriems yra:
• akivaizdi širdies ir kraujagyslių sistemos aterotrombozė (anamnezėje yra išeminė širdies liga, insultas arba periferinių kraujagyslių liga) arba
• cukrinis diabetas ir kartu bent vienas širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų rizikos veiksnys (žr. 5.1 skyrių).
• Inkstų ligos gydymas.
• Prasidedanti diabetinė nefropatija, kurios požymis yra mikroalbuminurija.
• Akivaizdi diabetinė nefropatija, kurios požymis yra makroproteinurija, ir kartu yra bent vienas širdies ir kraujagyslių sutrikimų rizikos veiksnys (žr. 5.1 skyrių).
• Akivaizdi ne cukrinio diabeto sukelta nefropatija su glomerulų pažeidimu, kurios požymis yra ≥ 3 g per parą makroproteinurija (žr. 5.1 skyrių).
• Simptominio širdies nepakankamumo gydymas.
• Antrinė profilaktika po ūminio miokardo infarkto: mirštamumo ūminės miokardo infarkto fazės metu mažinimas, kai per > 48 val. po ištikusio ūminio miokardo infarkto atsirado klinikinių širdies nepakankamumo simptomų.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Hartil rekomenduojama vartoti kiekvieną dieną tuo pačiu paros metu.

Suaugusieji

Diuretikais gydomi pacientai

Pradėjus gydymą Hartil, gali išsivystyti hipotenzija; tokia tikimybė didesnė pacientams, kurie tuo pačiu metu yra gydomi diuretikais. Todėl rekomenduojama imtis atsargumo priemonių, kadangi šiems pacientams gali atsirasti skysčių ir (ar) druskų stoka.

Jei įmanoma, likus 2‑3 paroms iki gydymo Hartil pradžios, diuretikų vartojimą reikia nutraukti (žr. 4.4 skyrių).

Hipertenzija sergančių pacientų, kuriems gydymas diuretikais nebuvo nutrauktas, gydymą Hartil reikia pradėti nuo 1,25 mg dozės. Būtina stebėti inkstų funkciją ir kalio koncentraciją kraujo serume. Toliau Hartil dozę reikia koreguoti atsižvelgiant į tikslinį kraujospūdžio lygį.

Arterinė hipertenzija

Dozę reikia pritaikyti individualiai, atsižvelgiant į bendrą paciento būklę (žr. 4.4 skyrių) ir kraujospūdžio kontrolę.

Hartil gydymą galima taikyti atskirai arba derinti su kitų klasių antihipertenziniais vaistiniais preparatais.

Pradinė dozė

Hartil vartojimą reikia pradėti palaipsniui, rekomenduojama pradinė paros dozė yra 2,5 mg.

Pacientams, kurių renino, angiotenzino ir aldosterono sistema yra labai suaktyvinta, suvartojus pradinę dozę gali smarkiai sumažėti kraujospūdis. Tokiems pacientams rekomenduojama 1,25 mg pradinė dozė, o gydymo pradžią turi atidžiai prižiūrėti gydytojas (žr. 4.4 skyrių).

Dozės koregavimas ir palaikomoji dozė

Dozę galima dvigubinti kas 2‑4 savaites, kol laipsniškai bus pasiektas tikslinis kraujospūdžio lygis; didžiausia leistina Hartil paros dozė yra 10 mg. Paprastai dozė vartojama vieną kartą per parą.

Širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų profilaktika

Pradinė dozė

Rekomenduojama pradinė Hartil dozė yra 2,5 mg vieną kartą per parą.

Dozės koregavimas ir palaikomoji dozė

Priklausomai nuo to, kaip pacientas toleruoja veikliąją medžiagą, dozę galima palaipsniui didinti. Rekomenduojama dozę dvigubinti, kai nuo gydymo pradžios praeina viena arba dvi savaitės, o dar po dviejų trijų savaičių – padidinti iki tikslinės palaikomosios dozės, t. y. 10 mg Hartil vieną kartą per parą.

Taip pat žr. anksčiau pateiktą informaciją apie dozavimą diuretikais gydomiems pacientams.

Inkstų ligos gydymas

Cukriniu diabetu sergantys pacientai, kuriems yra mikroalbuminurija

Pradinė dozė

Rekomenduojama pradinė Hartil dozė yra 1,25 mg vieną kartą per parą.

Dozės koregavimas ir palaikomoji dozė

Priklausomai nuo to, kaip pacientas toleruoja veikliąją medžiagą, dozę galima palaipsniui didinti. Po dviejų savaičių vieną kartą per parą vartojamą dozę rekomenduojama dvigubinti iki 2,5 mg, o dar po dviejų savaičių – iki 5 mg.

Cukriniu diabetu sergantys pacientai, kuriems yra dar bent vienas širdies ir kraujagyslių sutrikimų rizikos veiksnys

Pradinė dozė

Rekomenduojama pradinė Hartil dozė yra 2,5 mg vieną kartą per parą.

Dozės koregavimas ir palaikomoji dozė

Priklausomai nuo to, kaip pacientas toleruoja veikliąją medžiagą, dozę galima palaipsniui didinti. Po vienos arba dviejų savaičių vieną kartą per parą vartojamą dozę rekomenduojama dvigubinti iki 5 mg Hartil, o dar po dviejų ar trijų savaičių – iki 10 mg Hartil. Tikslinė dozė yra 10 mg per parą.

Pacientai, sergantys nediabetine nefropatija su glomerulų pažeidimu, kurios požymis yra ≥ 3 g per parą makroproteinurija

Pradinė dozė

Rekomenduojama pradinė Hartil dozė yra 1,25 mg vieną kartą per parą.

Dozės koregavimas ir palaikomoji dozė

Priklausomai nuo to, kaip pacientas toleruoja veikliąją medžiagą, dozę galima palaipsniui didinti. Po dviejų savaičių vieną kartą per parą vartojamą dozę rekomenduojama dvigubinti iki 2,5 mg, o dar po dviejų savaičių – 5 mg.

Simptominis širdies nepakankamumas

Pradinė dozė

Pacientams, kurių būklė buvo stabilizuota taikant diuretikų terapiją, rekomenduojama pradinė dozė yra 1,25 mg vieną kartą per parą.

Dozės koregavimas ir palaikomoji dozė

Hartil dozę reikia palaipsniui koreguoti kas vieną arba dvi savaites dvigubinant dozę, kol pasiekiama didžiausia galima 10 mg per parą dozė. Dozę rekomenduojama suvartoti tabletes geriant du kartus per parą.

Antrinė profilaktika pacientams, kuriems po ūminio miokardo infarkto atsirado širdies nepakankamumas

Pradinė dozė

Praėjus 48 val. po ūminio miokardo infarkto, kliniškai ir hemodinamiškai stabiliems pacientams rekomenduojama pradinė dozė yra 2,5 mg du kartus per parą tris paras. Jeigu pradinė 2,5 mg dozė netoleruojama, reikia vartoti 1,25 mg dozę du kartus per parą dvi paras, po to dozė didinama iki 2,5 mg ir 5 mg, vartojamų du kartus per parą. Jeigu dozės negalima padidinti iki 2,5 mg, vartojamų du kartus per parą, gydymą reikia nutraukti.

Taip pat žr. anksčiau pateiktą informaciją apie dozavimą diuretikais gydomiems pacientams.

Dozės koregavimas ir palaikomoji dozė

Paros dozę rekomenduojama palaipsniui didinti dvigubinant kas 1–3 paras, kol pasiekiama tikslinė palaikomoji 5 mg dozė, vartojama 2 kartus per parą.

Kai įmanoma, palaikomoji dozė suvartojama tabletes geriant 2 kartus per parą.

Jeigu dozės negalima padidinti iki 2,5 mg, vartojamų du kartus per parą, gydymą reikia nutraukti. Duomenų apie iš karto po miokardo infarkto taikomą gydymą pacientams, kuriems yra sunkus širdies nepakankamumas (IV NYHA klasė), nepakanka. Vis dėlto nusprendus tokį pacientą gydyti, rekomenduojama gydymą pradėti nuo 1,25 mg dozės, kurią reikia gerti kartą per parą, ir didinti ją labai atsargiai.

Ypatingos pacientų grupės

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, paros dozę reikia nustatyti remiantis kreatinino klirensu (žr. 5.2 skyrių):

• jei kreatinino klirensas ≥ 60 ml/min., pradinės dozės (2,5 mg per parą) koreguoti nebūtina; didžiausia leistina paros dozė yra 10 mg;
• jei kreatinino klirensas yra nuo 30 ml/min. iki 60 ml/min., pradinės dozės (2,5 mg per parą) koreguoti nebūtina; didžiausia leistina paros dozė yra 5 mg;
• jei kreatinino klirensas yra nuo 10 ml/min. iki 30 ml/min., pradinė dozė yra 1,25 mg per parą, o didžiausia leistina paros dozė yra 5 mg;
• jei pacientai, kurių kraujospūdis padidėjęs, yra hemodializuojami: ramiprilis yra sunkiai dializuojamas; pradinė dozė yra 1,25 mg per parą, o didžiausia leistina paros dozė yra 5 mg; vaistinį preparatą reikia vartoti praėjus kelioms valandoms po dializės.

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi (žr. 5.2 skyrių)

Pacientų, kurių kepenų funkcija sutrikusi, gydymą Hartil būtina pradėti atidžiai prižiūrint gydytojui, didžiausia leistina paros dozė yra 2,5 mg Hartil.

Senyvi pacientai

Senyvi pacientai turi vartoti mažesnes pradines dozes, o tolesnis dozės koregavimas turi būti dar laipsniškesnis, nes yra didesnė nepageidaujamų reiškinių tikimybė, ypač labai seniems ir silpniems pacientams. Reikia apsvarstyti, ar netikslinga pradėti vartoti mažesnę, 1,25 mg ramiprilio dozę.

Vaikų populiacija

Ramiprilio saugumas ir veiksmingumas vaikams dar nebuvo nustatytas.

Šiuo metu turimi duomenys apie ramiprilį yra aprašyti 4.8, 5.1, 5.2 ir 5.3 skyriuose, bet specialių dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

Hartil galima vartoti prieš valgį, valgio metu arba pavalgius, nes maisto vartojimas nekeičia vaisto biologinio prieinamumo (žr. 5.2 skyrių).

Hartil reikia nuryti užsigeriant skysčiu. Negalima kramtyti ar smulkinti. Siekiant užtikrinti tinkamą vartojimą tabletę galima perlaužti ties vagele į dvi lygias dozes.

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai arba kitiems AKF (angiotenziną konvertuojančio fermento) inhibitoriams.
• Praeityje buvusi angioneurozinė edema (paveldima, idiopatinė arba anksčiau dėl AKF inhibitorių arba angiotenzino II receptorių blokatorių (AIIRB) poveikio pasireiškusi angioneurozinė edema).
• Ekstrakorporinės procedūros, kurių metu kraujas liečiasi su neigiamą krūvį turinčiu paviršiumi (žr. 4.5 skyrių).
• Reikšminga abiejų arba vienos (pacientams, turintiems vieną inkstą) inkstų arterijos stenozė.
• Antras ir trečias nėštumo trimestrai (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).
• Ramiprilio negalima vartoti sergantiems hipotenzija ar nestabilios hemodinamikos pacientams.
• Pacientams, kurie serga cukriniu diabetu arba kurių inkstų funkcija sutrikusi (GFG < 60 ml/min/1,73 m²), Hartil negalima vartoti kartu su preparatais, kurių sudėtyje yra aliskireno (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).“

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Ypatingos pacientų grupės

Nėštumas

Nėščių moterų negalima pradėti gydyti AKF inhibitoriais, pvz., ramipriliu, arba angiotenzino II receptorių blokatoriais (AIIRB). Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AKF inhibitoriais ir (arba) AIIRA yra būtinas, pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo saugumas nėštumo metu yra ištirtas. Nustačius nėštumą, AKF inhibitorių ir (ar) AIIRB vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius).

Pacientai, kuriems yra didelė hipotenzijos rizika

Pacientai, kurių renino, angiotenzino ir aldosterono sistema yra labai suaktyvinta

Pacientams, kurių renino, angiotenzino ir aldosterono sistema yra labai suaktyvinta, dėl AKF slopinimo padidėja ūminio stipraus kraujospūdžio sumažėjimo ir inkstų funkcijos pablogėjimo pavojus, ypač jei pirmą kartą pavartojamas AKF inhibitorius ar diuretikas kartu su juo arba pirmą kartą padidinama dozė. Pastebimas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos suaktyvinimas yra labai tikėtinas, todėl atidi gydytojo priežiūra ir kraujospūdžio stebėjimas yra būtinas, pvz.:

• sergantiems sunkia hipertenzija;
• sergantiems dekompensuotu staziniu širdies nepakankamumu;
• jei yra hemodinamiškai reikšmingas kraujo pritekėjimo ar išvarymo trakto iš kairiojo širdies skilvelio sutrikimas (pvz., aortos ar mitralinio vožtuvo stenozė);
• jeigu yra vienpusė inkstų arterijos stenozė, o kitas inkstas yra funkcionalus;
• jei gresia ar atsiranda skysčių ir elektrolitų trūkumas (įskaitant diuretikus vartojančius pacientus);
• sergantiems kepenų ciroze ir (arba) ascitu;
• atliekant didelės apimties operaciją arba anestezijos metu, kai naudojami hipotenziją sukeliantys vaistiniai preparatai.

Prieš gydymą paprastai patariama pašalinti dehidraciją, hipovolemiją ir druskų trūkumą organizme (prieš taikant išvardytas priemones širdies nepakankamumu sergantiems pacientams, reikia tiksliai įvertinti naudos ir dėl skysčių pertekliaus atsirandančio pavojaus santykį).

Dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas

Turima įrodymų, kad kartu vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireną padidėja hipotenzijos, hiperkalemijos ir inkstų funkcijos susilpnėjimo (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) rizika. Todėl nerekomenduojama dvigubai nuslopinti RAAS, vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinį (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

Vis dėlto, jei dvigubas nuslopinimas laikomas absoliučiai būtinu, šis gydymas turi būti atliekamas tik prižiūrint specialistams ir dažnai bei atidžiai tiriant inkstų funkciją, elektrolitų koncentraciją bei kraujospūdį. Pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

Laikinas arba nuolatinis širdies nepakankamumas po miokardo infarkto (MI).

Pacientai, kuriems ūmios hipotenzijos atveju gali išsivystyti širdies arba galvos smegenų išemija.

Pradinėse gydymo stadijose būtina speciali medicininė priežiūra.

Senyvi pacientai

Žr. 4.2 skyrių.

Operacija

Jei įmanoma, vieną parą prieš operaciją rekomenduojama nutraukti gydymą angiotenziną konvertuojančių fermentų inhibitoriais, tokiais kaip ramiprilis.

Inkstų funkcijos stebėjimas

Inkstų funkciją reikia tirti prieš gydymo pradžią, gydymo metu ir tikslinant dozę, ypač pirmosiomis gydymo savaitėmis. Ypač atidi priežiūra būtina pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi (žr. 4.2 skyrių). Inkstų funkcijos sutrikimo rizika kyla pacientams, sergantiems staziniu širdies nepakankamumu, arba po inksto transplantacijos.

Angioneurozinė edema

Gydymo AKF inhibitoriais, įskaitant ramiprilį, metu, nustatyta angioneurozinės edemos atvejų (žr. 4.8 skyrių).

Jei pasireiškia angioneurozinė edema, gydymą Hartil būtina nutraukti.

Nedelsiant turi būti taikomas skubus gydymas. Pacientą būtina stebėti mažiausiai 12‑24 valandas, stebėjimą nutraukti galima tik visiškai išnykus simptomams.

Pacientams, gydytiems AKF inhibitoriais, įskaitant ramiprilį, nustatyta žarnyno angioneurozinės edemos atvejų (žr. 4.8 skyrių). Tokiems pacientams pasireiškė pilvo skausmas (kartu su pykinimu ir vėmimu arba be jų).

Anafilaksinės reakcijos desensibilizavimo metu

Anafilaksinės ir anafilaktoidinės reakcijos į vabzdžių nuodus ir kitus alergenus yra labiau tikėtinos ir stipresnės, kai slopinamas AKF aktyvumas. Reikia apsvarstyti gydymo Hartil laikino nutraukimo prieš desensibilizavimą galimybę.

Hiperkalemija

Gydymo AKF inhibitoriais, įskaitant ramiprilį, metu buvo nustatyta hiperkalemijos atvejų.

Hiperkalemijos išsivystymo rizika atsiranda pacientams, kuriems yra inkstų nepakankamumas, vyresniems nei 70 metų, nekontroliuojamu cukriniu diabetu sergantiems asmenims arba tiems, kurie vartoja kalio druskas, kalį organizme sulaikančius diuretikus ar kitas kalio koncentraciją plazmoje didinančias veikliąsias medžiagas, arba jei yra dehidracija, ūminis dekompensuotas širdies nepakankamumas, metabolinė acidozė. Jeigu manoma, kad šias išvardytas medžiagas vartoti kartu yra saugu, rekomenduojama nuolat tikrinti kalio koncentraciją serume (žr. 4.5 skyrių).

Hiponatremija

Kai kuriems ramipriliu gydytiems pacientams pasireiškė sutrikusios antidiurezinio hormono sekrecijos sindromas (SAHSS) ir hiponatremija. Rekomenduojama reguliariai tirti natrio kiekį senyvų pacientų bei pacientų, kuriems yra hiponatremijos atsiradimo rizika, serume.

Neutropenija, agranulocitozė

Retais atvejais buvo nustatyta agranulocitozė ir neutropenija, taip pat kaulų čiulpų slopinimas bei anemija ir trombocitopenija. Kad laiku būtų galima pastebėti prasidedančią leukopeniją, patariama tikrinti leukocitų kiekį kraujyje. Dažniau šį tyrimą reikia atlikti gydymo pradžioje ir pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, kurie serga sistemine jungiamojo audinio liga (pvz., raudonąja vilklige ar sklerodermija), ir tiems, kurie vartoja kitokius vaistinius preparatus, galinčius sukelti kraujo pakitimus (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius).

Etniniai skirtumai

AKF inhibitoriai angioneurozinę edemą juodaodžiams sukelia dažniau negu nejuodaodžiams pacientams.

Kraujospūdį mažinantis ramiprilio, kaip ir kitų AKF inhibitorių, poveikis juodaodžiams gali būti silpnesnis negu nejuodaodžiams pacientams, galbūt dėl to, kad juodaodžių hipertenzija sergančių žmonių organizme renino aktyvumas paprastai būna mažas.

Kosulys

Pastebėta, kad vartojant AKF inhibitorius atsiranda nuolatinis neproduktyvus kosulys, kuris praeina gydymą nutraukus. Atliekant diferencinę diagnostiką reikia įvertinti AKF inhibitorių sukelto kosulio galimybę.

Skiriant šį vaistą vartoti pacientams, kurių organizmas netoleruoja laktozės, reikia atsižvelgti į tai, kad vienoje  5 mg tabletėje yra 96,47 mg laktozės.

Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Klinikinių tyrimų duomenys parodė, kad, palyginti su vieno RAAS veikiančio preparato vartojimu, dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas, kai vartojamas AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinys, siejamas su dažniau pasitaikančiais nepageidaujamais reiškiniais, tokiais kaip hipotenzija, hiperkalemija ir inkstų funkcijos susilpnėjimu (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) (žr. 4.3, 4.4 ir 5.1 skyrius).

Draudžiami deriniai

Vartojant ramiprilį draudžiamos ekstrakorporinės procedūros, kurių metu kraujas liečiasi su neigiamą krūvį turinčiu paviršiumi, t. y. dializė ar hemofiltracija, kai naudojamos didelio laidumo membranos, (pvz., poliakrilnitrilo membranos), arba mažo tankio lipoproteinų aferezė dekstrano sulfatu, nes gali pasireikšti sunki anafilaktoidinė reakcija (žr. 4.3 skyrių). Jeigu toks gydymas yra būtinas, reikia apsvarstyti kitokio tipo hemodializės membranų naudojimo arba kitos klasės antihipertenzinių preparatų vartojimo galimybes.

Atsargumo priemonės

Kalio druskos, heparinas, kalį organizme sulaikantys diuretikai ir kitos kalio koncentraciją plazmoje didinančios veikliosios medžiagos (įskaitant angiotenzino II receptorių blokatorius, trimetoprimą, takrolimuzą, ciklosporiną)

Gali išsivystyti hiperkalemija, todėl būtina atidžiai tikrinti kalio koncentraciją serume.

Vaistai nuo hipertenzijos (pvz., diuretikai) ir kiti kraujospūdį mažinantys vaistai (pvz., nitratai, tricikliai antidepresantai, anestetikai, didelis alkoholio kiekis, baklofenas, alfuzozinas, doksazosinas, prazozinas, tamsulozinas, terazozinas)

Gali sustiprėti kraujospūdį mažinantis poveikis (apie diuretikus žr. 4.2).

Kraujagysles sutraukiantys simpatikomimetikai ir kitos medžiagos (pvz., izoproterenolis, dobutaminas, dopaminas, epinefrinas), galinčios susilpninti kraujospūdį mažinantį Hartil poveikį

Rekomenduojama ypač atidžiai tikrinti kraujospūdį.

Alopurinolis, imunosupresantai, kortikosteroidai, prokainamidas, citostatikai ir kiti kraujo sudėtį galintys keisti preparatai

Didėja kraujodaros sutrikimų rizika (žr. 4.4 skyrių).

Ličio druskos

Kiti AKF inhibitoriai, o galbūt ir ramiprilis, gali lėtinti ličio išsiskyrimą iš organizmo, todėl gali padidėti ličio koncentracija serume ir sustiprėti toksinis poveikis. Reikia tikrinti ličio koncentraciją serume.

Vaistai nuo cukrinio diabeto, įskaitant insuliną

Gali pasireikšti hipoglikeminės reakcijos. Rekomenduojama tikrinti gliukozės koncentraciją kraujyje.

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU) ir acetilsalicilo rūgštis

Gali susilpnėti antihipertenzinis Hartil poveikis. Be to, kartu vartojant AKF inhibitorius ir NVNU, gali padidėti inkstų funkcijos pablogėjimo ir kalio koncentracijos serume padidėjimo pavojus.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Pirmąjį nėštumo trimestrą Hartil vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). Antrąjį ir trečiąjį nėštumo trimestrą jo vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Epidemiologinių tyrimų duomenys dėl pirmąjį nėštumo trimestrą vartojamų AKF inhibitorių teratogeninio poveikio nėra galutiniai, tačiau nedidelio rizikos padidėjimo atmesti negalima. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AKF inhibitoriais yra būtinas, pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo nėštumo metu saugumas ištirtas. Nustačius nėštumą, AKF inhibitorių vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą.

Žinoma, kad antrąjį arba trečiąjį nėštumo trimestrą vartojami AKF inhibitoriai ir (ar) angiotenzino II receptorių blokatoriai (AIIRB) sukelia toksinį poveikį žmogaus vaisiui (inkstų funkcijos susilpnėjimą, oligohidramnioną, kaukolės kaulėjimo sulėtėjimą) ir naujagimiui (inkstų nepakankamumą, hipotenziją, hiperkalemiją) (žr. 5.3 skyrių „Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys“). Jeigu moteris antrąjį arba trečiąjį nėštumo trimestrą vartojo AKF inhibitorių, reikia ultragarsu stebėti vaisiaus inkstų funkciją ir kaukolę. Reikia atidžiai stebėti, ar naujagimiams, kurių motinos nėštumo metu vartojo AKF inhibitorių, nepasireiškia hipotenzija, oligurija ir hiperkalemija (taip pat žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Žindymas

Kadangi nėra informacijos apie ramiprilio vartojimą žindymo metu (žr. 5.2 skyrių), ramiprilis yra nerekomenduojamas ir alternatyvus gydymas vaistu, geriau ištirtu dėl saugumo žindymo metu, yra tinkamesnis, ypač žindant naujagimius bei prieš laiką gimusius kūdikius.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Tam tikras nepageidaujamas poveikis (pvz., kai kurie kraujospūdžio sumažėjimo simptomai, tokie kaip galvos svaigimas) gali pabloginti paciento gebėjimą susikaupti ir reaguoti, vadinasi, situacijos, kur šie veiksmai ypač svarbūs (pvz., vairavimas ar mechanizmų valdymas), gali kelti pavojų.

Toks poveikis ypač tikėtinas gydymo ramipriliu pradžioje arba kai ramipriliu keičiamas kitų vaistinių preparatų vartojimas. Po pirmos dozės arba po dozės padidinimo keletą valandų nerekomenduojama vairuoti ar valdyti mechanizmų.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Ramiprilio šalutinis poveikis trumpai apibūdinamas kaip nuolatinis sausas kosulys ir reakcijos, atsirandančios dėl kraujospūdį mažinančio poveikio. Sunkios nepageidaujamos reakcijos yra angioneurozinė edema, hiperkalemija, inkstų arba kepenų funkcijos sutrikimas, pankreatitas, sunkios odos reakcijos, neutropenija ir agranulocitozė.

Nepageidaujamų reiškinių dažnio apibūdinimas yra sutartinis:

labai dažni (≥1/10); dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10); nedažni (nuo ≥1/1 000 iki < 1/100); reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000); labai reti <1/10 000); dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Vaikų populiacija

Ramiprilio saugumo stebėjime 2 klinikinių tyrimų metu dalyvavo 325 vaikai ir paaugliai (2-16 metų). Nors nepageidaujamų reiškinių pobūdis ir sunkumas yra panašus į suaugusiųjų, vis dėlto šios reakcijos vaikams pasireiškė dažniau.

Tachikardija, nosies užsikimšimas ir rinitas vaikų grupėje pasireiškė dažnai (t. y. nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), o suaugusiųjų grupėje nedažnai (t. y. nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100);

Konjunktyvitas vaikų grupėje pasireiškė dažnai (t.y. nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), o sugusiųjų grupėje (t.y. nuo ≥ 1/10000 iki < 1/1000).

Drebulys ir dilgėlinė vaikų ir paauglių grupėje pasireiškė nedažnai (t. y. nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), o suaugusiųjų grupėje retai (t. y. nuo ≥ 1/10000 iki < 1/1 000).

Bendrieji ramiprilio saugumo vaikams ir paaugliams duomenys reikšmingai nesiskyrė nuo saugumo suaugusiesiems duomenų.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Perdozavus AKF inhibitorių, gali atsirasti šių simptomų: didelė periferinių kraujagyslių dilatacija (pasireiškiant stipriai hipotenzijai, šokui), bradikardija, elektrolitų koncentracijos pokyčiai ir inkstų nepakankamumas. Pacientams būtina atidi priežiūra, taikomas simptominis ir palaikomasis gydymas. Siūloma atlikti pirminę detoksikaciją (plauti skrandį, skirti adsorbuojamųjų preparatų) ir imtis priemonių kraujotakos stabilumui atkurti – prireikus švirkšti alfa 1 adrenoreceptorių agonistų arba angiotenzino II (angiotenzinamido). Aktyvus ramiprilio metabolitas ramiprilatas iš bendros kraujotakos hemodializės būdu yra sunkiai pašalinamas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – AKF inhibitoriai, paprasti, ATC kodas – C09AA05.

Veikimo būdas

Aktyvus provaisto ramiprilio metabolitas ramiprilatas slopina fermentą dipeptidilkarboksipeptidazę I (sinonimai – angiotenziną konvertuojantis fermentas, kininazė II). Plazmoje ir audiniuose šis fermentas katalizuoja angiotenzino I virtimą aktyviu kraujagysles siaurinančiu angiotenzinu II bei skatina kraujagysles plečiančio bradikinino irimą. Sumažėjus angiotenzino II sintezei ir bradikinino irimui, kraujagyslės išsiplečia.

Kadangi angiotenzinas II stimuliuoja aldosterono sekreciją, ramiprilatas ją mažina. Vidutinė juodaodžių (kilusių iš Afrikos ir Karibų šalių) pacientų reakcija į AKF slopinimą yra silpnesnė (paprastai šios populiacijos hipertenzija sergančių žmonių organizme renino aktyvumas būna mažas) negu nejuodaodžių.

Farmakodinaminės savybės

Kraujospūdį mažinančios savybės

Ramiprilis gerokai sumažina periferinį arterijų pasipriešinimą. Paprastai didesnio poveikio plazmos tėkmei inkstuose ar glomerulų filtracijos greičiui vaistas nesukelia.

Jei pacientas serga hipertenzija, ramiprilis mažina kraujospūdį ir stovint, ir gulint, nesukeldamas kompensacinio širdies susitraukimų padažnėjimo.

Išgėrus vienkartinę ramiprilio dozę, daugumai pacientų antihipertenzinis poveikis pasireiškia po 1‑2 valandų, o stipriausias paprastai būna po 3‑6 valandų. Kraujospūdis išgėrus vienkartinę dozę paprastai sumažėja per 24 valandas. Tęsiant gydymą ramipriliu, stipriausias antihipertenzinis poveikis pasireiškia po 3‑4 savaičių. Įrodyta, jog kraujospūdį mažinantis ramiprilio poveikis neišnyksta, gydant juo net 2 metus.

Staiga nutraukus vaistinio preparato vartojimą, staigiai ir stipriai kraujospūdis nepadidėja.

Širdies nepakankamumas

Kartu su palaikomuoju gydymu diuretikais ir atsižvelgiant į poreikį pasirinktais širdį veikiančiais glikozidais vartojamo ramiprilio veiksmingumas pademonstruotas gydant II‑IV funkcinių klasių pagal Niujorko širdies asociacijos (NYHA) klasifikaciją pacientus. Vaisto vartojimas teigiamai veikė širdies hemodinamiką (sumažėjo kairiojo ir dešiniojo skilvelio prisipildymo spaudimas, sumažėjo bendras periferinių kraujagyslių pasipriešinimas, palengvėjo kraujo išstūmimas iš širdies ir pagerėjo širdies indeksas). Taip pat buvo sumažintas neuroendokrininis suaktyvinimas.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų rizikos profilaktika, inkstų ir šlapimo takų sistemos apsauga

Atliktas prevencinis placebu kontroliuotas tyrimas (HOPE tyrimas), kurio metu daugiau nei 9200 pacientų ramiprilį vartojo papildomai standartinės terapijos metu. Į tyrimą buvo įtraukti pacientai, kuriems pavojus susirgti širdies ir kraujagyslių ligomis buvo padidėjęs (persirgta išeminė (koronarinė) širdies liga, insultas arba periferinių kraujagyslių liga), arba cukriniu diabetu sergantys pacientai, kuriems nustatytas dar bent vienas papildomas rizikos veiksnys (dokumentuota mikroalbuminurija, hipertenzija, didelė bendro cholesterolio koncentracija, maža didelio tankio lipoproteinų cholesterolio koncentracija, rūkymas). Tyrimo metu nustatyta, kad ramiprilis, vartojamas vienas arba kartu su kitais vaistiniais preparatais, statistiškai labai reikšmingai sumažino pagrindinių vertinamųjų reiškinių - miokardo infarkto, insulto bei mirties nuo širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų pavojų.

Pagrindiniai HOPE tyrimo rezultatai

MICRO-HOPE tyrimo (iš anksto apibrėžtos HOPE tyrimo dalies) metu dalyvaujant 3 577 pacientams, kurių amžius ≥ 55  (be viršutinės amžiaus ribos), sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu (esant dar bent vienam širdies ir kraujagyslių sistemos rizikos veiksniui), kurių kraujospūdis normalus arba padidėjęs, buvo tiriamas ir lyginamas su placebu 10 mg ramiprilio dozės, vartojamos esamo gydymo režimo metu, poveikis.

Pirminės analizės metu nustatyta, kad 117 (6,5 %) vartojusių ramiprilį ir 149 (8,4 %) vartojusiems placebą dalyviams išsivystė aiški nefropatija, tai atitinka 24 % SRS (santykinės rizikos sumažėjimas) (95 % PI [3-40], p = 0,027).

Buvo atliktas daugiacentris, atsitiktinių imčių, dvigubai koduotas, paralelinių grupių, placebu kontroliuojamas REIN tyrimas, kurio tikslas – įvertinti ramiprilio poveikį glomerulų filtracijos greičio (GFG) sumažėjimo dažniui. Tyrime dalyvavo 352 pacientai (18‑70 metų amžiaus), kurių kraujospūdis normalus arba padidėjęs, sergantys lengva (t. y. vidutinė baltymų ekskrecija iš šlapimo > 1 ir < 3 g/24 val.) arba sunkia proteinurija (≥ 3 g/24 val.) dėl ne cukrinio diabeto sukeltos nefropatijos. Abi subpopuliacijos buvo iš anksto suskirstytos.

Pagrindinis pacientų, sergančių sunkiausia proteinurija (grupė anksčiau išskaidyta dėl teigiamo poveikio ramiprilio grupėje), tyrimas parodė, kad vidutinis GFG pažeidimas per mėnesį buvo mažesnis ramiprilį vartojusių pacientų grupėje, palyginti su placebu; ‑0,54 (0,66), palyginti su ‑0,88 (1,03) ml/min. per mėnesį, p = 0,038. Taigi skirtumas tarp grupių buvo 0,34 [0,03‑0,65] per mėnesį ir apie 4 ml/min. per metus; 23,1 % ramiprilio grupės pacientų pasiekti antriniai vertinamieji reiškiniai buvo pradinės kreatinino koncentracijos serume padvigubėjimas ir (arba) galutinės stadijos inkstų liga (angl. ESRD) (būtina dializė arba inksto transplantacija), palyginti su 45,5 % placebo grupės pacientų (p=0,02).

Dviem dideliais atsitiktinės atrankos, kontroliuojamais tyrimais (ONTARGET (angl. „ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial“) ir VA NEPHRON-D (angl. „The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes“)) buvo ištirtas AKF inhibitoriaus ir angiotenzino II receptorių blokatoriaus derinio vartojimas.

ONTARGET tyrime dalyvavo pacientai, kurių anamnezėje buvo širdies ir kraujagyslių ar smegenų kraujagyslių liga arba 2 tipo cukrinis diabetas ir susijusi akivaizdi organų-taikinių pažaida. VA NEPHRON-D tyrimas buvo atliekamas su pacientais, sergančiais 2 tipo cukriniu diabetu ir diabetine nefropatija.

Šie tyrimai neparodė reikšmingo teigiamo poveikio inkstų ir (arba) širdies ir kraujagyslių ligų baigtims ir mirštamumui, bet, palyginti su monoterapija, buvo pastebėta didesnė hiperkalemijos, ūminio inkstų pažeidimo ir (arba) hipotenzijos rizika. Atsižvelgiant į panašias farmakodinamines savybes, šie rezultatai taip pat galioja kitiems AKF inhibitoriams ir angiotenzino II receptorių blokatoriams.

Todėl pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

ALTITUDE (angl. „Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints“) tyrimu buvo siekiama ištirti, ar būtų naudingas aliskireno įtraukimas į standartinį pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu ir lėtine inkstų liga, širdies ir kraujagyslių liga arba abiem ligomis, gydymą AKF inhibitoriumi arba angiotenzino II receptorių blokatoriumi. Tyrimas buvo nutrauktas pirma laiko, nes padidėjo nepageidaujamų baigčių rizika. Mirčių nuo širdies ir kraujagyslių ligų ir insulto atvejų skaičius aliskireno grupėje buvo didesnis nei placebo grupėje, o nepageidaujami reiškiniai ir sunkūs nepageidaujami reiškiniai (hiperkalemija, hipotenzija ir inkstų funkcijos sutrikimai) aliskireno grupėje taip pat pasireiškė dažniau nei placebo grupėje.

Antrinė profilaktika po ūminio miokardo infarkto

AIRE tyrimo metu dalyvavo 2000 pacientų, turinčių laikinų arba nuolatinių klinikinio širdies funkcijos nepakankamumo požymių po užfiksuoto miokardo infarkto. Gydymas ramipriliu buvo pradėtas 3‑10 parą po ūminio miokardo infarkto. Tyrimas parodė, kad mirštamumas per kitus 15 mėnesių ramipriliu gydytų pacientų grupėje buvo 16,9 %, o placebu gydytų pacientų grupėje – 22,6 %. Tai rodo absoliutaus mirštamumo sumažėjimą 5,7 % ir santykinės rizikos sumažėjimą 27 % (95 % PI [11-40 %]).

Vaikų populiacija

Atsitiktinių imčių dvigubai akluose placebu kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose dalyvavo 244 vaikai (6-16 metų), kuriems buvo diagnozuota arterinė hipertenzija (73% pirminė hipertenzija), kurie vartojo mažą, vidutinę arba didelę ramiprilio dozę, kad būtų pasiektos ramiprilato koncentracijos plazmoje, atitinkančios suaugusiųjų dozes, vartojant 1,25 mg, 5 mg ir 20 mg dozes, atsižvelgiant į kūno masę. Ketvirtos savaitės pabaigoje ramiprilis buvo neveiksmingas pagal sistolinio kraujospūdžio mažinimo vertinamąją baigtį, bet mažino diastolinį kraujospūdį vartojant didžiausią dozę. Ir vidutinė, ir didelė ramiprilio dozės reikšmingai mažino ir sistolinį, ir diastolinį kraujospūdį vaikams, kuriems buvo diagnozuota arterinė hipertenzija.

Tokio poveikio nepastebėta 4 savaičių dozės didinimo atsitiktinių imčių dvigubai aklame vaistinio preparato vartojimo nutraukimo tyrime, kuriame dalyvavo 218 vaikų (6-16 metų, 75% pirminė hipertenzija), kuriems pasireiškė vidutinio dydžio, bet ne statistiškai reikšminga ir diastolinio, ir sistolinio kraujospūdžio atoveiksmio reakcija iki pradinio lygmens, vartojant visų trijų dydžių tirtas ramiprilio dozes (mažą dozę (0,625 mg-2,5 mg), vidutinė dozę (2,5 mg-10 mg) arba didelę dozę (5 mg-20 mg)), atsižvelgiant į kūno masę. Tirtoje vaikų populiacijoje linijinio atsako į ramiprilio dozę nebuvo.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Farmakokinetika ir metabolizmas

Absorbcija

Išgertas ramiprilis greitai absorbuojamas iš virškinimo trakto, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje susidaro po valandos. Vertinant išskyrimą su šlapimu, absorbcijos lygis yra mažiausiai 56 %, virškinimo trakte esantis maistas pastebimos įtakos neturi. Aktyvaus metabolito ramiprilato biologinis prieinamumas, išgėrus 2,5 mg ir 5 mg ramiprilio, yra 45 %.

Didžiausia jo vienintelio aktyvaus metabolito ramiprilato koncentracija plazmoje susidaro per 2–4 val.

Vartojant įprastas ramiprilio dozes vieną kartą per parą, pastovi ramiprilato koncentracija plazmoje susidaro per keturias gydymo paras.

Pasiskirstymas

Su baltymais susijungia maždaug 73 % ramiprilio ir maždaug 56 % ramiprilato.

Biotransformacija

Ramiprilis beveik visiškai metabolizuojamas į ramiprilatą ir į diketopiperazino esterį, diketopiperazino rūgštį bei ramiprilio ir ramiprilato gliukuronidus.

Eliminacija

Metabolitai pirmiausia šalinami per inkstus.

Ramiprilato koncentracija plazmoje mažėja per keletą fazių.

Kai koncentracija kraujo plazmoje maža, dėl stipraus, įsotinto susijungimo su AKF ir lėtos disociacijos nuo baltymo galutinė ramiprilato eliminacijos fazė yra ilga.

Kartotinai vartojant ramiprilio 5–10 mg dozę kartą per parą, ramiprilato pusinės eliminacijos laikas yra 13–17 val., geriant mažesnes dozes (1,25–2,5 mg) šis laikas gerokai pailgėja. Šis skirtumas susijęs su fermento savybe iki įsotinimo sujungti ramiprilatą.

Motinos, suvartojusios vienkartinę ramiprilio dozę, piene ramiprilio ir jo metabolitų neaptinkama. Tačiau daugkartinių dozių poveikis nežinomas.

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi (žr. 4.2 skyrių)

Pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi, organizme ramiprilato šalinimas per inkstus lėtėja, ramiprilato klirensas yra proporcingai susijęs su kreatinino klirensu. Todėl ramiprilato koncentracija kraujo plazmoje būna didesnė ir mažėja lėčiau nei pacientų, kurių inkstų funkcija normali.

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi (žr. 4.2 skyrių)

Pacientų, kurių kepenų funkcija sutrikusi, organizme dėl mažesnio kepenų esterazių aktyvumo ramiprilis lėčiau virsta ramiprilatu, todėl ramiprilio koncentracija plazmoje padidėja. Tačiau didžiausia ramiprilato koncentracija plazmoje šių pacientų organizme nesiskiria nuo pacientų, kurių kepenų funkcija yra normali.

Žindymas

Pavartojus vienkartinę 10 mg ramiprilio dozę, jo motinos piene neaptinkama, tačiau daugkartinių dozių poveikis nežinomas.

Vaikų populiacija

Buvo tirtos ramiprilio farmakokinetinės savybės 30 vaikų (2‑16 metų, kurių kūno masė > 10 kg), kuriems buvo diagnozuota hipertenzija, organizme. Pavartojus 0,05‑0,2 mg/kg vaistinio preparato dozes, didelė dalis ramiprilio buvo greitai metabolizuojama į ramiprilatą. Didžiausios ramiprilato koncentracijos plazmoje atsirado per 2‑3 valandas. Ramiprilato klirensas labai priklausė nuo kūno masės (p < 0,01) ir dozės (p < 0,001). Klirensas ir pasiskirstymo tūris didėjo didėjant vaiko amžiui kiekvienoje dozės grupėje. Vartojant 0,05 mg/kg dozę vaikams, buvo pasiekta tokia ekspozicija, kuri buvo panaši į suaugusiųjų, gydytų 5 mg ramiprilio doze. Vartojant 0,2 mg/kg ramiprilio dozę vaikams, buvo pasiektos didesnės ekspozicijos už atsirandančią didžiausią rekomenduojamą 10 mg paros dozę vartojančio suaugusio žmogaus organizme.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Nustatyta, kad graužikams ir šunims, kuriems buvo duota ramiprilio, stipraus toksinio poveikio vaistas nedaro. Ilgalaikio preparato vartojimo tyrimai buvo atliekami su žiurkėmis, šunimis ir beždžionėmis. 3 rūšims buvo nustatyti elektrolitų koncentracijos plazmoje ir kraujo ląstelių kiekio pakitimai.

Kai paros dozė buvo 250 mg/kg, dėl farmakodinaminio ramiprilio poveikio šunims ir beždžionėms aiškiai padidėjo jukstaglomerulinis aparatas. Žiurkės, šunys ir beždžionės toleravo atitinkamai 2, 2,5 ir 8 mg/kg dozes, kurios nesukėlė kenksmingo poveikio. Labai jaunoms žiurkėms pavartojus vienkartinę ramiprilio dozę nustatytas negrįžtamas inkstų pažeidimas.

Ikiklinikinių toksinio poveikio dauginimosi funkcijai tyrimų metu žiurkėms, triušiams ir beždžionėmis teratogeninio poveikio ramiprilis nesukėlė.

Nei žiurkių patelių, nei patinų vaisingumo preparatas nemažino.

50 mg/kg kūno svorio ar didesnes dozes vaikingumo ir laktacijos laikotarpiu gavusių žiurkių jaunikliams atsirado nepraeinantis inkstų pažeidimas (išsiplėtė inkstų geldelės).

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Hartil 5 mg tabletės

Natrio stearilfumaratas

Natrio-vandenilio karbonatas

Kroskarmeliozės natrio druska

Pregelifikuotas krakmolas

Blend PB 24877 Pink (laktozė monohidratas, raudonasis geležies oksidas, geltonasis geležies oksidas)

Laktozė monohidratas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 ºC temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Al/Al lizdinė plokštelė, kurioje yra 28 arba 98 tabletės kartono dėžutėje.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.