Nivalin

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Nivalin 5 mg tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 

Vienoje Nivalin 5 mg tabletėje yra 5 mg galantamino hidrobromido.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas: laktozė monohidratas, kviečių krakmolas. Vienoje 5 mg tabletėje yra 4 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA 

Tabletė

Tabletės yra baltos arba beveik baltos spalvos, plokščios, apvalios, su briaunomis iš abiejų pusių, 6 mm skersmens, su vagele.

Vagelė skirta tik tabletei perlaužti, kad būtų lengviau nuryti, bet ne jai padalyti į lygias dozes.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos 

Lengvos ir vidutinio sunkumo demencijos, sergant Alzheimerio liga, gydymas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas 

Suaugusieji ir senyvi pacientai 

Skiriant Nivalin tabletes, demencija, sergant Alzheimerio liga, turi būti diagnozuota remiantis patvirtintomis gydymo gairėmis.

Gydymą rekomenduojama pradėti 10 mg doze (5 mg du kartus per dieną) ir tęsti 4 savaites.

Palaikomoji dozė

Praėjus trims mėnesiams nuo gydymo pradžios, reikia pakartotinai įvertinti, kaip pacientas toleruoja šį vaistinį preparatą ir nustatyti tinkamą jo dozę. Vėliau dozavimas ir vaistinio preparato toleravimas turėtų būti įvertinamas remiantis patvirtintomis gydymo gairėmis. Palaikomasis gydymas gali būti tęsiamas tol, kol stebimas teigiamas vaistinio preparato poveikis pacientui ir kol pacientas toleruoja šį vaistinį preparatą. Jeigu pacientas netoleruoja vaistinio preparato arba nestebimas teigiamas vaistinio preparato poveikis, gydymą rekomenduojama nutraukti.

Pradinė palaikomoji dozė yra 15 mg galantamino per dieną. Gydymas tęsiamas 4 savaites.

Įvertinus, kaip pacientas toleruoja vaistinį preparatą ir pastebėjus teigiamą vaisto poveikį, palaikomąją dozę galima padidinti iki 20 – 30 mg per dieną.

Pacientai, kuriems nepasireiškia teigiamas atsakas į gydymą ar kurie netoleruoja 30 mg paros dozės, Nivalin dozę reikėtų sumažinti iki 15 mg per parą.

Staigiai nutraukus Nivalin vartojimą, jokių nepageidaujamų poveikių neturėtų pasireikšti (pvz. ruošiantis operacijai).

Vaikų populiacija

Nivalin nerekomenduojama vartoti vaikams, nes trūksta duomenų apie vaisto saugumą ir efektyvumą šiai pacientų grupei.

Pacientams, kurių inkstų ar kepenų funkcija sutrikusi

Galantamino plazmos koncentracija gali padidėti, jeigu pacientas serga vidutiniu ar sunkiu kepenų kepenų nepakankamumu ir (arba) sunkiu inkstų nepakankamumu. Pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo kepenų nepakankamumu, remiantis farmakokinetiniu modeliu, rekomenduojama pradėti gydymą 5 mg doze vieną kartą per dieną, ryte, ir tęsti tokį gydymą mažiausiai vieną savaitę. Vėliau tokie pacientai turėtų tęsti gydymą vartodami 5 mg galantamino du kartus per dieną, keturias savaites. Šiems pacientams nerekomenduojama viršyti 10 mg paros dozės. Pacientams sergantiems sunkiu inkstų nepakankamumu (kai Child-Pugh rodiklis didesnis nei 9), galantamino vartoti negalima (žr. 4.4. skyrių).

Pacientams, kurių kreatinino klirensas didesnis nei 9 ml/min, dozės koreguoti nereikia. Pacientams, sergantiems sunkiu inkstų nepakankamumu (kai kreatinino klirensas mažesnis nei 9 ml/min), galantamino vartoti negalima (žr. 4.4 skyrių).

Kitų vaistų vartojimas

Pacientams, gydomiems potencialiais kepenų fermentų CYP2D6 ir CYP3A4 inhibitoriais, gali prireikti mažinti dozę (žr. 4.5 skyrių).

Vartojimo metodas 

Rekomenduojama vartoti 2 – 3 kartus per dieną, geriausia valgio metu. Vartojant šį vaistinį preparatą, reikia gerti pakankamą kiekį vandens (žr. 4.4 skyrių).

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Kadangi trūksta duomenų apie galantamino vartojimą pacientams, sergantiems sunkiu inkstų nepakankamumu (kai kreatinino klirensas mažesnis nei 9 ml/min) ir (arba) kepenų nepakankamumu (kai Child-Pugh rodiklis didesnis nei 9), tokiems pacientams galantamino vartoti negalima

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Galantaminą, kaip ir kitus cholinomimetikus, reikia vartoti atsargiai, kai yra toliau išvardytų sutrikimų.

Širdies ir kraujagyslių sutrikimai. Cholinomimetikai gali sukelti vagotoninį poveikį širdies susitraukimų dažniui (t.y. bradikardiją). Tai gali būti labai svarbu ligoniams, kuriems yra sinusinio mazgo silpnumo sindromas, kitų supraventrikulinių širdies laidumo sutrikimų, arba ligoniams, kartu vartojantiems vaistinių preparatų, kurie retina širdies susitraukimus, pavyzdžiui, digoksiną, beta adrenoreceptorių blokatorius. 

Virškinimo trakto sutrikimai. Ligonius, kuriems yra didelė pepsinių opų atsiradimo rizika, pavyzdžiui, tuos, kuriems praeityje buvo opaligė arba yra jautrinamųjų veiksnių, įskaitant gydymą nesteroidiniais priešuždegiminiais ir priešreumatiniais vaistiniais preparatais (NPPV), reikia stebėti, ar jiems neatsiranda virškinimo trakto sutrikimų simptomų. Ligonių, kuriems yra virškinimo trakto nepraeinamumas arba kurie patyrė chirurginę virškinimo trakto operaciją, galantaminu rekomenduojama negydyti. 

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpusienio sutrikimai. Cholinomimetikus reikia atsargiai skirti vartoti ligoniams, kurie praeityje sirgo obstrukcine plaučių liga.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai. Ligonių, kuriems yra šlapimo srovės obstrukcija arba kurie sveiksta po chirurginės šlapimo pūslės operacijos, galantaminu rekomenduojama negydyti. Ligonius, kurie serga lengvu inkstų funkcijos sutrikimu, reikia gydyti atsargiai maža galantamino doze. Ligonių, kuriems diagnozuotas sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas mažesnis kaip 9 ml per minutę), galantaminu rekomenduojama negydyti, nes tokių ligonių gydymo šiuo vaistiniu preparatu duomenų nėra.

Kartais gydantis cholinesterazės inhibitoriais, įskaitant galantaminą, gali sumažėti kūno svoris. Tokiais atvejais reikia stebėti paciento kūno svorį.

Sudėtyje yra kviečių krakmolo. Kviečių krakmolo sudėtyje gali būti glitimo, tačiau tik pėdsakai, todėl jis laikomas saugiu sergantiems celiakija. 

Sudėtyje yra laktozės. Preparato negalima vartoti pacientams kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – Lapp laktazės stygius, arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika 

Galantaminą draudžiama vartoti kartu su kitais cholinomimetikais. Galantaminas yra anticholinerginių vaistinių preparatų (atropino, homatropino), ganglioblokatorių, nedepoliarizuojančių miorelaksantų (tubokurarino ir kt.), chinino ir prokainamido antagonistas. 

Galantaminą, kaip ir kitus cholinomimetikus, vartojant kartu su vaistiniais preparatais, kurie stipriai retina širdies susitraukimus (t.y. digoksinu, beta adrenoreceptorių blokatoriais), gali pasireikšti farmakodinaminė sąveika. 

Galantaminas yra morfino ir į jį panašių vaistinių preparatų kvėpavimo centrą slopinančio poveikio antagonistas.

Nustatytas farmakodinaminis galantamino ir aminoglikozidų grupės antibiotikų (gentamicino, amikacino) antagonizmas.

Galantaminas, kaip ir kiti cholinomimetikai, gali sustiprinti sukcinilcholino tipo raumenų relaksantų, vartojamų anestezijos metu, poveikį.

Cimetidinas gali padidinti galantamino biologinį prieinamumą.

Galantaminas metabolizuojamas dalyvaujant CYP 2D6 ir CYP 3A4 izofermentams. Chinidinas, amitriptilinas, paroksetinas, fluoksetinas, fluvoksaminas slopina CYP 2D6 izofermentus, o ketokonazolas, retroviras, eritromicinas – CYP 3A4 izofermentus. Visi minėti vaistiniai preparatai gali veikti galantamino metabolizmą ir padidinti jo koncentraciją plazmoje.

Protrombino laiko pailgėjimo, kurį sukelia varfarinas, galantaminas neveikia.

4.6 Vaisingumas, nėštumas ir žindymo laikotarpis 

Nėštumas

Toksinio poveikio reprodukcijai tyrimų duomenimis, žiurkėmis veisimosi laikotarpiu maždaug 25 kartus didesnė už gydomąją žmogui dozė ir triušiams maždaug 63 kartus didesnė už gydomąją žmogui dozė teratogeninio poveikio nesukėlė. 16 mg/kg kūno svorio dozė statistiškai nereikšmingai padažnino mažus žiurkiukų griaučių sklaidos trūkumus. Klinikinių tyrimų duomenų apie galantamino vartojimą nėštumo metu nėra. Jeigu įtariama, kad moteris pastojo, ir nėštumo metu Nivalin vartoti draudžiama.

Žindymo laikotarpis

Ar galantamino prasiskverbia į motinos pieną, nežinoma, nes tyrimai su žindyvėmis neatlikti. Taigi galantaminu gydomoms moterims žindyti draudžiama.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Nivalin reikia atsargiai skirti vartoti vairuojantiems ir mechanizmus valdantiems ligoniams, nes jis gali sukelti regėjimo sutrikimą, galvos svaigimą ir mieguistumą. Šis vaistinis preparatas gali veikti gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia, ypač pirmąsias savaites pradėjus gydymą.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Dažniausias nepageidaujamas poveikis, kuris pasireiškė vartojant galantamino, buvo pykinimas ir vėmimas. Šis nepageidaujamas poveikis pasireiškė keičiant vaistinio preparato dozę, jis truko ne ilgiau kaip savaitę ir daugeliui pacientų pasireiškė tik vieną kartą. Tokiais atvejais rekomenduojama paskirti antiemetinių vaistinių preparatų ir gerti pakankamą kiekį skysčių.

Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas 

Manoma, kad stipriai perdozavus galantamino, pasireiškia panašūs į kitų cholinomimetikų perdozavimą požymiai ir simptomai. Nivalin perdozavimo atveju nustatytas per stiprus parasimpatinės nervų sistemos sužadinimas: pykinimas, vėmimas, pilvo diegliai, viduriavimas, seilėtekis, ašarojimas, šlapinimasis, tuštinimasis, prakaitavimas, hipotenzija, ūminis kraujagyslių funkcijos nepakankamumas (kolapsas), bradikardija, bronchų spazmas, sunkesniais atvejais – traukuliai ir koma. 

Gydymas

Perdozavimo atveju rekomenduojama plauti skrandį ir, jeigu būtina, stebėti kvėpavimo, širdies ir kraujagyslių sistemų veiklą. Sunkiais atvejais galima vartoti visiems cholinomimetikams bendrų priešnuodžių anticholinerginių vaistinių preparatų, pavyzdžiui, atropiną. Rekomenduojama pradinė 0,5‑1 mg atropino dozė į veną, kitos dozės priklauso nuo organizmo reakcijos į gydymą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antidemenciniai vaistai, anticholinesterazės

ATC kodas – N06D A04/N07AA 

Galantaminas yra tretinis alkaloidas, selektyvus, konkurentinis, grįžtamas, mišraus tipo acetilcholinesterazės inhibitorius (vyrauja konkurentinis slopinimo mechanizmas). Be to, galantaminas, greičiausiai susijungdamas su alosterine receptoriaus dalimi, sustiprina būdingą acetilcholino poveikį nikotino receptoriams. Farmakologinis galantamino poveikis pasireiškia daugiausiai dėl cholinesterazės slopinimo. Dėl fermentinės hidrolizės vėlavimo, organizme kaupiasi endogeninis acetilcholinas, pailgėja ir sustiprėja šios medžiagos poveikis. Tai palengvina nervinio impulso perdavimą per nervų raumenų jungtį. Toks poveikis pašalina nedepoliarizuojančių miorelaksantų (d-tubokurarino, galamino, pankuronio bromido ir kt.) sukeliamą nervų raumenų jungties blokadą.

Galantaminas prasiskverbia pro kraujo smegenų barjerą. Poveikį centrinei nervų sistemai vaistinis preparatas sukelia daugiausiai tiesiogiai veikdamas CNS struktūras, kuriose yra cholinerginių sinapsių. Be to, sustiprindamas aferentinių impulsų plitimą iš kai kurių periferinių refleksogeninių zonų, galantaminas refleksiškai sužadina centrinę nervų sistemą. 

Didelės galantamino dozės sustiprina žarnyno peristaltiką ir padidina lygiųjų raumenų tonusą bei liaukų sekreciją. Jis padidina ir šlapimo pūslės bei šlaplės lygiųjų raumenų tonusą. Galantamino parasimpatomimetinis arba į muskarininį panašus poveikis yra silpnesnis už neostigmino. Be to, anticholinerginiai vaistiniai preparatai (atropinas ir kt.) lengvai pašalinama į muskarininį panašų galantamino poveikį.

Galantaminas yra morfino ir į jį panašių medžiagų sukeliamo kvėpavimo centro slopinimo antagonistas.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgertas galantaminas greitai absorbuojamas iš virškinimo trakto. Jo biologinis prieinamumas labai didelis (iki 90‑100%). Gydomoji koncentracija plazmoje susidaro per 30 minučių. Išgėrus 10 mg dozę, per dvi valandas susidaro didžiausia 1,20 µg/ml koncentracija plazmoje. Maistas lėtina išgertų galantamino tablečių absorbciją, bet neveikia absorbuojamo vaistinio preparato kiekio.

Pasiskirstymas

Vartojant gydomąsias dozes, galantamino farmakokinetika linijinė. Jo pasiskirstymo tūris farmakokinetikos modelio centriniame skyriuje ‑ maždaug 4 l. Vaistinis preparatas greitai prasiskverbia pro hematoencefalinį barjerą. Jo randama smegenų audinyje.

Biotransformacija

Didžiausia dalis galantamino (maždaug 70%) metabolizuojama kepenų citochromo Р450 sistemos izofermentų. 18‑22% šių apykaitos procesų katalizuoja CYP 2D6 ir CYP 3A4 izofermentai. Susidaro keli svarbūs metabolitai: еpigalantaminas, norgalantaminas, galantaminonas, O-demetilgalantaminas ir O-demetilnorgalantaminas, kurie nustatomi plazmoje ir šlapime. 

Tik maža dalis galantamino metabolizuojama pirmojo prasiskverbimo pro kepenis metu. Pusinės eliminacijos laikas – 5,26 valandos.

Eliminacija

Didžiausia dalis galantamino išsiskiria glomerulų filtracijos būdu pro inkstus, jo inkstų klirensas – 1,4 ml per minutę/kg kūno svorio. Su tulžimi išsiskiria tik menka vaistinio preparato dalis – per 24 valandas 0,2 + 0,1%. Per 72 valandas po vaistinio preparato išgėrimo 74 + 23% nepakitusio galantamino hidrobromido ir jo metabolitų išsiskiria su šlapimu. Galantamino inkstų klirensas beveik toks pat kaip kreatinino, taigi šį vaistinį preparatą griežtai draudžiama vartoti ligoniams, sergantiems inkstų nepakankamumu.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Atlikti galantamino toksinio poveikio tyrimai su varlėmis, pelėmis albinosėmis, žiurkėmis albinosėmis, triušiais ir katėmis. Visiems gyvūnams toksinis poveikis dažniausiai pasireiškė refleksų sustiprėjimu, kloniniais toniniais traukuliais, raumenų drebuliu, seilėtekio sustiprėjimu, kvėpavimo pagreitėjimu. Simptomai buvo panašūs į tuos, kuriuos sukelia kiti žinomi cholinesterazės inhibitoriai, skyrėsi tik jų stiprumas ir priklausomybė nuo dozės. Lėtinio toksinio poveikio tyrimų metu žiurkėms 6 mėnesius buvo girdomos 0,25, 0,5, 1,0 mg/kg kūno svorio bei po oda švirkščiamos 0,125, 0,5 mg/kg kūno svorio dozės. Specifinių organų taikinių nenustatyta. Gydomiems gyvūnams jokių biometrinių, biocheminių, hematologinių bei morfologinių nuokrypių nuo normos nenustatyta. Gyvūnai gavo paros dozes, kurios atitiko vidutines gydomąsias paros dozes žmogui, vieną kartą per parą arba lygiomis dalimis per du arba keturis kartus.

Didelio skaičiaus įprastinių tyrimų duomenimis, vaistinis preparatas genotoksinio poveikio nedaro. Auglių dažnis statistiškai reikšmingai nesiskyrė. Galantaminui būdingo toksinio poveikio nenustatyta.

Kiti ikiklinikinių tyrimų duomenys pateikti atitinkamuose skyriuose.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Laktozė monohidratas

Kviečių krakmolas

Magnio stearatas

Mikrokristalinė celiuliozė

Talkas

Kalcio-vandenilio fosfatas dihidratas (tik 5 mg tabletėse)

6.2 Nesuderinamumas 

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

5 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 ºC temperatūroje.

Laikyti gamintojo pakuotėje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Nivalin 5 mg: 10 arba 20 tablečių PVC/aliuminio folijos lizdinė plokštelė. Kartono dėžutėje yra 3 lizdinės plokštelės po 10 tablečių arba 1 ar 3 lizdinės plokštelės po 20 tablečių, pakuotės lapelis.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.