Olanzapin Actavis

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Olanzapin Actavis 20 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 20 mg olanzapino.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas:

20 mg plėvele dengtoje tabletėje yra 304,3 mg bevandenės laktozės.

Sudėtyje yra sojų lecitino.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė (tabletė).

20 mg tabletės yra ovalios, abipusiai išgaubtos, šviesiai rožinės, dengtos plėvele, 7,5 mm pločio ir 14,5 mm ilgio, viena jų pusė ženklinta užrašu „O“.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Suaugusieji

Šizofrenijos gydymas.

Olanzapinas yra veiksmingas klinikinės būklės pagerėjimo palaikymui pacientams, kurių pradinis gydymas buvo sėkmingas.

Vidutinio sunkumo arba sunkaus manijos epizodo gydymas.

Bipolinio afektinio sutrikimo recidyvo profilaktika šiuo sutrikimu sergantiems pacientams, kurių manijos epizodo gydymas olanzapinu buvo sėkmingas (žr. 5.1 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Suaugusieji

Šizofrenija. Rekomenduojama pradinė olanzapino paros dozė yra 10 mg.

Manijos epizodas. Monoterapijai pradinė olanzapino dozė yra 15 mg kartą per parą, kompleksiniam gydymui - 10 mg kartą per parą (žr. 5.1 skyrių).

Bipolinio afektinio sutrikimo recidyvo profilaktika. Rekomenduojama pradinė olanzapino paros dozė – 10 mg. Pacientams, kurių manijos epizodas buvo gydytas olanzapinu, bipolinio afektinio sutrikimo recidyvo profilaktikai skiriama tokia pati dozė. Pasireiškus naujam manijos, mišriam ar depresijos epizodui, reikia tęsti gydymą olanzapinu (prireikus optimizuoti dozę) ir papildomai skirti gydymą nuo nuotaikos simptomų, priklausomai nuo klinikinių indikacijų

Šizofrenijos, manijos epizodo gydymo bei bipolinio afektinio sutrikimo recidyvo profilaktikos metu olanzapino paros dozę galima palaipsniui keisti 5 - 20 mg ribose, atsižvelgiant į klinikinę ligonio būklę. Didinti dozę iki didesnės, nei rekomenduojama pradinė, patariama tik kruopščiai pakartotinai įvertinus klinikinę ligonio būklę ir ne trumpesniais kaip 24 valandų intervalais.

Olanzapino galima vartoti nepriklausomai nuo valgymo laiko, kadangi maistas jo absorbcijos neveikia. Nutraukti gydymą olanzapinu reikia palaipsniui mažinant dozę.

Vaikų populiacija

Olanzapino nerekomenduojama vartoti vaikams ir jaunesniems kaip 18 metų paaugliams, nes duomenų apie saugumą ir veiksmingumą nepakanka. Trumpalaikių tyrimų su paaugliais metu nustatytas didesnis svorio padidėjimas, didesni lipidų ir prolaktino koncentracijos pokyčiai nei tyrimų su suaugusiais pacientais metu (žr. 4.4, 4.8, 5.1 ir 5.2 skyrius).

Senyvi pacientai

Pradėti gydyti mažesne pradine doze (5 mg per parą) paprastai nereikalaujama, tačiau ji skirtina 65 metų ar vyresniems pacientams, jeigu tam tikri klinikiniai veiksniai pateisina (žr. ir 4.4 skyrių).

Pacientams, kurių inkstų ir (ar) kepenų funkcijos sutrikusi

Tokius pacientus reikia pradėti gydyti mažesne (5 mg) pradine doze. Jeigu yra vidutinio sunkumo kepenų nepakankamumas (cirozė, A arba B klasė pagal Child-Pugh ), pradinė dozė turi būti 5 mg, ją didinti reikia atsargiai.

Lytis. Moterims, palyginti su vyrais, pradinės dozės ir dozių ribų nusistovėjusia praktika keisti nereikalaujama.

Rūkaliai. Nerūkantiems pacientams, palyginti su rūkaliais, pradinės dozės ir dozių ribų nusistovėjusia praktika keisti nereikalaujama.

Jeigu yra daugiau negu vienas veiksnys, galintis lėtinti metabolizmą (moteriškoji lytis, senyvas amžius, nerūkymas), pradinę dozę reikia mažinti. Tokiems pacientams dozę didinti, jei reikia, būtina atsargiai (žr. ir 4.5 bei 5.2 skyrius).

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Padidėjusi uždaro kampo glaukomos rizika.

Sudėtyje yra sojų lecitino. Pacientams su padidėjusio jautrumo reakcija žemės riešutams ar sojai šio vaistinio preparato vartoti negalima.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Antipsichoziniais vaistais gydomų pacientų klinikinė būklė gali pagerėti tik po kelių dienų ar savaičių.

Šiuo laikotarpiu pacientus reikia labai atidžiai stebėti.

Su demencija susijusios psichozės ir (arba) elgesio sutrikimai

Su demencija susijusiai psichozei ir (arba) elgesio sutrikimui gydyti olanzapinas neįteisintas, todėl šios grupės pacientams jo vartoti nerekomenduojama, kadangi didėja mirtingumas ir smegenų insulto rizika. Placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų (6 - 12 savaičių trukmės), kuriuose dalyvavo senyvi (vidutinis amžius 78 metai) pacientai, sergantys su demencija susijusia psichoze arba (ir) elgesio sutrikimu, metu olanzapinu gydytų tiriamųjų mirties dažnis buvo 2 kartus didesnis negu vartojusių placebo (atitinkamai 3,5 % ir 1,5 % pacientų). Su olanzapino doze (vidutinė paros dozė buvo 4,4 mg) ar gydymo trukme didesnis mirties dažnis nebuvo susijęs. Šios populiacijos pacientų mirtingumo dažnio padidėjimą gydant olanzapinu gali skatinti tokie rizikos veiksniai kaip vyresnis negu 65 metai amžius, disfagija, sedacija, bloga mityba, dehidracija, plaučių ligos (pvz., pneumonija su aspiracija arba be jos) arba benzodiazepinų vartojimas kartu. Vis dėlto olanzapinu gydytiems pacientams mirties dažnis buvo didesnis, negu vartojusiems placebo, nepriklausomai nuo šių rizikos veiksnių.

Tų pačių klinikinių tyrimų metu buvo nepageidaujamų cerebrovaskulinių reiškinių (NCVR, pvz., smegenų insulto, praeinančiojo smegenų išemijos priepuolio), įskaitant mirtį, atvejų. Olanzapinu gydytiems pacientams NCVR dažnis buvo 3 kartus didesnis negu vartojusiems placebo (atitinkamai 1,3% ir 0,4%). Visi olanzapinu ar placebu gydyti pacientai, patyrę cerebrovaskulinių reiškinių, prieš tyrimą turėjo rizikos veiksnių. Nustatyta, kad su olanzapino vartojimu susiję NCVR rizikos veiksniai yra >75 metų amžius ir kraujagyslinė arba mišri demencija. Šių tyrimų metu olanzapino veiksmingumas nebuvo tiriamas.

Parkinsono liga

Olanzapino nerekomenduojama skirti dopamino agonistų sukeltoms psichozėms gydyti Parkinsono liga sergantiems pacientams. Klinikinių tyrimų metu pastebėta, kad skiriant olanzapiną labai dažnai ir dažniau nei placebo grupėje (žr. 4.8 skyrių) Parkinsono ligos simptomai pasunkėjo ir atsirado haliucinacijų bei olanzapinas nebuvo veiksmingesnis, palyginti su placebu, gydant psichozės simptomus. Šių klinikinių tyrimų metu iš anksto buvo reikalaujama, kad ligos būklė būtų stabili vartojant mažiausias veiksmingas vaistinių preparatų Parkinsono ligai gydyti (dopamino agonistų) dozes ir visų klinikinių tyrimų metu nebūtų keičiami nei vaistiniai preparatai Parkinsono ligai gydyti, nei jų dozės. Gydymas olanzapinu buvo pradėtas nuo 2,5 mg per parą ir tyrėjų nuožiūra titruojamas iki didžiausios 15 mg paros dozės.

Piktybinis neurolepsinis sindromas (PNS)

PNS yra būklė, kuri gali būti pavojinga gyvybei ir yra susijusi su antipsichozinių vaistinių preparatų vartojimu. Retais atvejais šis sindromas buvo susijęs ir su olanzapino vartojimu. Klinikinė PNS raiška yra hiperpireksija, raumenų rigidiškumas, psichikos pokytis ir autonominės nervų sistemos nestabilumas (nereguliarus pulsas ar kraujospūdis, tachikardija, prakaitavimas ir širdies ritmo sutrikimas). Be to, gali padidėti kreatinfosfokinazės koncentracija, pasireikšti mioglobinurija (rabdomiolizė) ir ūminis inkstų nepakankamumas. Atsiradus simptomų ir požymių, rodančių PNS, ar dėl neaiškių priežasčių labai padidėjus temperatūrai be papildomos klinikinės PNS raiškos, visų antipsichozinių vaistinių preparatų, įskaitant olanzapiną, vartojimą būtina nutraukti.

Hiperglikemija ir diabetas

Retai olanzepinu gydomiems pacientams pastebėta hiperglikemija ir/arba cukrinio diabeto išsivystymas arba pasunkėjusi eiga, retkarčiais su ketoacidoze ar koma; pasitaikė keletas mirties atvejų. (žr. 4.8 skyrių). Kai kuriems iš jų prieš tai padidėjo kūno svoris, kas galėjo būti predisponuojančiu veiksniu. Gydymo metu rekomenduojama tinkamai sekti pacientų stovį pagal galiojančias gydymo antipsichoziniais vaistiniais preparatais gaires, pvz., pradedant gydymą patikrinti gliukozės kiekį, praėjus 12 savaičių nuo gydymo olanzapinu pradžios ir po to kas metai. Reikia stebėti, ar antipsichoziniais vaistiniais preparatais, įskaitant Olanzapin Actavis, gydomiems ligoniams neatsiranda hiperglikemijos simptomų (pvz., polidipsija, poliurija, polifagija, silpnumas), ir reguliariai tikrinti, ar pacientams, kurie serga diabetu arba kuriems yra diabeto rizikos veiksnių, nepablogėjo gliukozės kiekio kraujyje kontrolė. Reikia reguliariai tikrinti kūno svorį, pvz., pradedant gydymą, 4, 8 ir 12 savaitę nuo olanzapinu gydymo pradžios ir po to kas ketvirtį.

Lipidų pokyčiai

Placebo kontroliuojamų tyrimų metu olanzapinu gydomiems pacientams atsirado nepageidaujami lipidų pokyčiai (žr. 4.8 skyrių). Lipidų pokyčius reikia atitinkamai kontroliuoti, ypatingai tiems pacientams, kuriems yra dislipidemija ir turintiems lipidų sutrikimų rizikos veiksnių. Antipsichoziniais vaistiniais preparatais, įskaitant Olanzapin Actavis, gydomiems pacientams reikia reguliariai sekti lipidų kiekį kraujyje pagal galiojančias gydymo antipsichoziniais vaistiniais preparatais gaires.

Anticholinerginis poveikis

Olanzapinas in vitro veikia anticholinergiškai, tačiau klinikinių tyrimų patirtis rodo, kad šių reiškinių būna retai. Kadangi dar yra mažai klinikinės patirties olanzapinu gydant ligonius, sergančius ir kitomis ligomis, todėl jį reikia atsargiai skirti tiems asmenims, kuriems yra prostatos hipertrofija, paralyžinis žarnų nepraeinamumas ar panaši būklė.

Kepenų funkcija

Dažnai, ypač gydymo pradžioje, buvo stebimas laikinas besimptominis kepenų aminotransferazių (ALT,) aktyvumo padidėjimas. Atsargiai vaistą skirti ir sekimą užtikrinti pacientams, kuriems padidėjęs ALT ir (ar) AST aktyvumas, yra kepenų funkcijos sutrikimo simptomų, būklė, susijusi su ribotu kepenų funkcijos rezervu, taip pat gydomiems hepatotoksiškais vaistais. Jeigu diagnozuojamas hepatitas (įskaitant hepatoceliuliarinę, cholestazinę ir mišrią kepenų pažaidą), gydymą olanzapinu nutraukti.

Neutropenija

Olanzapino atsargiai skiriama pacientams, kurių leukocitų ir (ar) neutrofilų skaičius dėl bet kokios priežasties yra sumažėjęs, vartojantiems neutropeniją sukeliančius vaistus, pacientams, kuriems anksčiau yra buvęs vaistų sukeltas kaulų čiulpų slopinimas (toksiškumas) arba kaulų čiulpų slopinimą yra sukėlusi kita liga, spindulinis gydymas ar chemoterapija, taip pat tiems asmenims, kuriems yra hipereozinofilinės būklės ar mieloproliferacinė liga. Skiriant olanzapiną kartu su valproatu, dažnai pastebėta neutropenija (žr. 4.8 skyrių).

Gydymo nutraukimas

Staigiai nutraukus gydymą olanzapinu, retai (≥0.01% ir <0.1%) nustatyta ūminių simptomų, pavyzdžiui, prakaitavimas, nemiga, tremoras, nerimas, pykinimas ar vėmimas.

QT intervalas

Klinikinių tyrimų metu kliniškai reikšmingas QTc intervalo pailgėjimas (Fridericia QT korekcija (QTcF) ≥ 500 milisekundžių (msek) bet kuriuo metu po bazinio dydžio nustatymo pacientams, kurių bazinis QTcF< 500 msek) olanzapinu gydytiems pacientams buvo nedažnas (nuo 0,1 % iki 1 %), jokių reikšmingų su tuo susijusių nepageidaujamų širdies reiškinių skirtumų, palyginant su placebu, nebuvo.

Tačiau olanzapiną, kaip ir visus antipsichozinius vaistinius preparatus, reikia atsargiai skirti kartu su vaistiniais preparatais, ilginančiais QTc intervalą, ypač senyviems pacientams, taip pat asmenims, kuriems yra įgimtas ilgo QT sindromas, stazinis širdies nepakankamumas, širdies hipertrofija, hipokalemija ar hipomagnezemija.

Venų tromboembolija

Buvo gauta nedažnų (≥ 0,01 % ir < 0,1 % atvejų) pranešimų apie tai, kad gydymas olanzapinu laikinai buvo susijęs su venų tromboembolija. Priežastinio ryšio tarp gydymo olanzapinu ir venų tromboembolijos nebuvo nustatyta. Tačiau atsižvelgiant į tai, kad šizofrenija sergantiems pacientams dažnai būna venų tromboembolijos rizikos veiksnių, reikia nustatyti visus galimus VTE rizikos veiksnius, pvz., pacientų imobilizavimas, ir imtis prevencinių priemonių.

Bendrasis centrinės nervų sistemos (CNS) aktyvumas

Olanzapinas tiesiogiai veikia CNS, todėl ypač atsargiai jį reikia vartoti kartu su kitais centrinio poveikio vaistais ir alkoholiu. In vitro jis veikia antagonistiškai dopaminui, todėl gali slopinti tiesioginių ir netiesioginių dopamino agonistų poveikį.

Traukuliai

Atsargiai olanzapinu reikia gydyti pacientus, kuriems buvo traukulių priepuolių arba yra veiksnių, galinčių mažinti traukulių slenkstį. Olanzapinu gydomiems pacientams traukulių priepuoliai pasireiškė nedažnai, daugiausia tiems, kuriems jų buvo anksčiau, arba kuriems buvo traukulių rizikos veiksnių.

Vėlyvoji diskinezija

Vienerių metų ir trumpesnių lyginamųjų tyrimų metu olanzapino vartojimas su diskinezijos atsiradimu buvo susijęs statistiškai reikšmingai rečiau. Vis dėlto ilgalaikio gydymo metu vėlyvosios diskinezijos rizika didėja, todėl tuo atveju, jeigu olanzapinu gydomam pacientui atsiranda jos simptomų ir požymių, reikia mažinti vaistinio preparato dozę ar nutraukti jo vartojimą. Gydymą nutraukus, tokie simptomai gali laikinai pasunkėti arba net pasireikšti.

Ortostatinė hipotenzija

Klinikinių tyrimų metu olanzapinu gydomiems senyviems žmonės nedažnais atvejais pasireiškė ortostatinė hipotenzija, todėl olanzapinu, kaip ir kitokiais antipsichoziniais medikamentais, gydomiems vyresniems negu 65 metų pacientams rekomenduojama periodiškai matuoti kraujospūdį.

Staigi kardialinė mirtis

Po olanzapino patekimo į rinką gauta pranešimų apie pacientų, vartojančių olanzapiną, staigios mirties atvejus. Remiantis retrospektyviojo stebėjimo kohortos tyrimo duomenimis, daroma prielaida, kad pacientams, vartojantiems olanzapiną, staigios mirties rizika yra maždaug du kartus didesnė nei antipsichozinių vaistinių preparatų nevartojantiems pacientams. Šio tyrimo duomenimis, olanzapino keliama rizika buvo panaši į riziką, kurią kelia atipiniai antipsichoziniai vaistiniai preparatai, įtraukti į jungtinę analizę.

Vaikų populiacija

Olanzapinas nevartojamas vaikams ir paaugliams gydyti. Tyrimų, kuriuose dalyvavo 13-17 metų pacientai, metu pasireiškė įvairios nepageidaujamos reakcijos, įskaitant svorio padidėjimą, medžiagų apykaitos pokyčius ir prolaktino koncentracijos padidėjimą. Ilgalaikės pasekmės, susijusios su šiais reiškiniais, netirtos ir nežinomos (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius).

Laktozė. Olanzapin Actavis tabletėse yra laktozės. Pacientams, kuriems yra retas paveldimas galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija, šio vaistinio preparato vartoti negalima.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Vaikų populiacija

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

Galima sąveika, veikianti olanzapino poveikį

Olanzapiną metabolizuoja CYP1A2, todėl medžiagos, kurios specifiškai šį fermentą indukuoja ar slopina, gali veikti olanzapino farmakokinetiką.

CYP1A2 indukcija

Olanzapino metabolizmą gali indukuoti rūkymas ir karbamazepinas, todėl gali mažėti olanzapino koncentracija kraujyje. Olanzapino klirensas padidėja tik šiek tiek arba vidutiniškai. Tikėtina, kad klinikinės pasekmės bus ribotos, tačiau rekomenduojama stebėti paciento klinikinę būklę, prireikus - didinti olanzapino dozę (žr. 4.2 skyrių).

CYP1A2 slopinimas

Nustatyta, kad specifinis CYP1A2 inhibitorius fluvoksaminas reikšmingai slopina olanzapino metabolizmą. Fluvoksamino vartojančioms nerūkančioms moterims vidutinis didžiausios olanzapino koncentracijos kraujyje (angl. C_max) padidėjimas buvo 54%, jo vartojantiems rūkaliams vyrams – 77%. Vidutinis olanzapino ploto po koncentracijos priklausomai nuo laiko kreive (angl. AUC) padidėjimas buvo atitinkamai 52% ir 108%. Pacientams, vartojantiems fluvoksamino ar bet kurio kito CYP1A2 inhibitoriaus, pvz., ciprofloksacino, reikia skirti mažesnę pradinę olanzapino dozę. Pradėjus gydyti CYP1A2 inhibitoriumi, reikia mažinti olanzapino dozę.

Biologinio prieinamumo sumažėjimas

Aktyvintoji anglis kartu išgerto olanzapino biologinį prieinamumą sumažina 50-60%, todėl jos reikia gerti, likus 2 valandoms iki olanzapino vartojimo arba praėjus tiek pat laiko po jo.

Fluoksetinas (CYP2D6 inhibitorius), vienkartinė antacidinių vaistinių preparatų (aliuminio, magnio) ar cimetidino dozė reikšmingai olanzapino farmakokinetikos neveikia.

Galimas olanzapino poveikis kitų vaistinių preparatų poveikiui

Olanzapinas gali naikinti tiesioginių ir netiesioginių dopamino agonistų poveikį.

In vitro svarbiausių CYP450 izofermentų (pvz., 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4) olanzapinas neslopina, todėl ypatinga sąveika nėra tikėtina. Tai patvirtina ir tyrimai in vivo, kurių metu šių aktyvių medžiagų: triciklių antidepresantų (daugiausiai metabolizuojamų CYP2D6), varfarino (CYP2C9), teofilino (CYP1A2) ar diazepamo (CYP3A4 ir 2C19) metabolizmo slopinimo nepastebėta.

Sąveikos nepastebėta ir olanzapino vartojant kartu su ličiu ar biperidenu.

Valproato koncentracijos kraujo plazmoje sekimas gydymo metu, nerodo, kad pradėjus kartu vartoti olanzapino, reikėtų keisti valproato dozę.

Bendrasis CNS aktyvumas

Reikia atsargiai gydyti pacientus, kurie vartoja alkoholį arba vaistinių preparatų, galinčių slopinti centrinę nervų sistemą.

Olanzapiną vartoti kartu su vaistiniais preparatais nuo parkinsonizmo pacientams, kurie serga Parkinsono liga ir demencija, nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).

QTc intervalas

Olanzapiną skirti kartu su vaistiniais preparatais, ilginančiais QTc intervalą, reikia atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Tinkamų ir gerai kontroliuojamų tyrimų su nėščiomis moterimis neatlikta. Pacientę reikia įspėti, kad pastojus arba planuojant pastoti olanzapino vartojimo metu, būtina informuoti gydantį gydytoją. Vis dėlto, kadangi nėščių moterų gydymo patirtis yra ribota, nėštumo metu olanzapinu galima gydyti tik nustačius, kad nauda moteriai bus didesnė už galimą riziką vaisiui.

Naujagimiams, kurių motinos buvo gydytos antipsichoziniais vaistais (taip pat ir olanzapinu) trečiojo nėštumo trimestro metu, kyla nepageidaujamų reakcijų rizika, įskaitant ekstrapiramidinius ir (arba) vaistinio preparato nutraukimo simptomus, kurie po gimimo gali būti įvairaus sunkumo ir trukmės. Esama duomenų apie susijaudinimą, hipertoniją, hipotoniją, tremorą, mieguistumą, kvėpavimo sutrikimus arba maitinimosi sutrikimus. Todėl naujagimiai turi būti įdėmiai stebimi.

Žindymas

Tyrimais, kuriuose dalyvavo sveikos kūdikį krūtimi maitinančios moterys, nustatyta, kad olanzapino patenka į motinos pieną. Nusistovėjus pusiausvyrinei vaistinio preparato apykaitai, vidutinė ekspozicija kūdikio organizme (mg/kg kūno svorio) buvo 1,8% motinos pavartotos olanzapino dozės (mg/kg kūno svorio). Pacientėms reikia patarti olanzapino vartojimo metu kūdikio krūtimi nemaitinti.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Olanzapinas gali sukelti mieguistumą ir svaigulį, todėl juo gydomus pacientus reikia įspėti, kad valdant mechanizmus, įskaitant motorines transporto priemones, būtinas atsargumas.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Suaugusieji

Klinikinių tyrimų metu dažniausiai nustatytos nepageidaujamos reakcijos (pasireiškė ≥ 1 % pacientų),

susijusios su olanzapino vartojimu, buvo somnolencija, kūno svorio padidėjimas, eozinofilija, prolaktino, cholesterolio, gliukozės ir trigliceridų koncentracijos padidėjimas (žr. 4.4 skyrių), gliukozurija, apetito padidėjimas, svaigulys, akatizija, parkinsonizmas, leukopenija, neutropenija (žr. 4.4 skyrių), diskinezija, ortostatinė hipotenzija, anticholinerginis poveikis, trumpalaikis simptomų nesukeliantis kepenų aminotransferazių aktyvumo padidėjimas (žr. 4.4 skyrių), išbėrimas, astenija, nuovargis, karščiavimas, artralgija, šarminės fosfatazės suaktyvėjimas, didelis gama gliutamiltransferazės aktyvumas, didelė šlapimo rūgšties koncentracija, didelis kreatinfosfokinazės aktyvumas ir edema.

Nepagaidaujamų reakcijų lentelė

Toliau esančioje lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos ir laboratorinių tyrimų duomenys, gauti iš pavienių pranešimų ir klinikinių tyrimų. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka. Išvardytas sutrikimų dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

¹ Nepriklausomai nuo pradinio kūno masės indekso (KMI), kliniškai reikšmingai kūno svoris padidėjo visiems tiriamiesiems. Dėl trumpalaikio gydymo (vidutinė trukmė 47 dienos) kūno svoris ≥ 7 %, palyginti su pradiniu, padidėjo labai dažnai (22,2 %), ≥ 15 % − dažnai (4,2 %) ir ≥ 25 % – nedažnai (0,8 %). Dėl ilgalaikės ekspozicijos (ne trumpesnės kaip 48 savaitės) kūno svoris, palyginti su pradiniu, padidėjo ≥ 7 %, ≥ 15 % ir ≥ 25 % labai dažnai (atitinkamai 64,4 %, 31,7 % ir 12,3 %).

² Pacientams, kuriems prieš pradedant gydyti lipidų apykaitos sutrikimų nebuvo, vidutinis jų (bendro cholesterolio, MTL cholesterolio ir trigliceridų) kiekio padidėjimas nevalgius buvo didesnis.

³ Normali pradinė koncentracija nevalgius (< 5,17 mmol/l), kuri padidėjo iki didelės (≥ 6,2 mmol/l). Ribinės pradinės cholesterolio koncentracijos nevalgius (≥ 5,17-<6,2 mmol/l) padidėjimas iki didelės (≥ 6,2 mmol/l) buvo labai dažnas.

⁴ Normali pradinė koncentracija nevalgius (< 5,56 mmol/l), kuri padidėjo iki didelės (≥ 7 mmol/l). Ribinės pradinės gliukozės koncentracijos nevalgius (≥ 5,56-<7 mmol/l) padidėjimas iki didelės (≥ 7 mmol/l) buvo labai dažnas.

⁵ Normali pradinė koncentracija nevalgius (< 1,69 mmol/l), kuri padidėjo iki didelės (≥ 2,26 mmol/l). Ribinės pradinės trigliceridų koncentracijos nevalgius (≥ 1,69-< 2,26 mmol/l) padidėjimas iki didelės (≥ 2,26 mmol/l) buvo labai dažnas.

⁶ Klinikinių tyrimų metu parkinsonizmo ir distonijos dažnis olanzapinu gydytiems pacientams buvo didesnis, tačiau statistiškai reikšmingai nesiskyrė nuo vartojusiųjų placebą. Olanzapiną vartojusiems pacientams rečiau negu vartojusiems titruotą haloperidolio dozę pasireiškė parkinsonizmas, akatizija ir distonija. Be detalios informacijos apie jau buvusius ūminius ar vėlyvuosius ekstrapiramidinius judėjimo sutrikimus, negalima teigti, kad olanzapinas rečiau sukelia vėlyvąją diskineziją ir (ar) kitus vėlyvuosius ekstrapiramidinius sindromus.

⁷ Staigiai nutraukus olanzapino vartojimą, atsirado ūminių simptomų, pavyzdžiui: prakaitavimas, nemiga, tremoras, nerimas, pykinimas ir vėmimas.

⁸ Iki 12 savaičių trukusių klinikinių tyrimų duomenimis, maždaug 30 % pacientų, kurių prolaktino koncentracija prieš pradedant gydymą buvo normali, prolaktino koncentracijos plazmoje vartojant olanzapiną viršijo viršutinę normos ribą. Daugumai šių pacientų koncentracijos padidėjimas buvo lengvas ir viršutinę normos ribą viršijo mažiau kaip du kartus. Šizofrenija sergančių pacientų prolaktino koncentracijos pokytis toliau gydant mažėjo, o pacientams, kuriems diagnozuotos kitokios ligos, stebėtas vidutiniškas didėjimas. Pokyčio vidurkis buvo vidutinio dydžio. Dažniausiai olanzapinu gydytiems pacientams klinikiniai reiškiniai, susiję su krūtimis ir mėnesinėmis (pvz.: amenorėja, krūtų padidėjimas, galaktorėja moterims ir ginekomastija (krūtų padidėjimas) vyrams), kurie galėjo būti susiję su vaistinio preparato vartojimu, pasireiškė nedažnai. Su lytine funkcija susijusios nepageidaujamos reakcijos (pvz., erekcijos funkcijos sutrikimas vyrams ir lytinio potraukio susilpnėjimas abiejų lyčių pacientams), kurios galėjo būti susijusios su vaistinio preparato vartojimu, pasireiškė dažnai.

⁹ Nepageidaujamas reiškinys, kuris buvo nustatytas klinikinių tyrimų metu, remiantis integruota olanzapino duomenų baze.

¹⁰ Kaip įvertinta pagal klinikinių tyrimų metu išmatuotus rodmenis, remiantis integruota olanzapino duomenų baze.

¹¹ Nepageidaujamas reiškinys, kuris buvo nustatytas, remiantis savanoriškais pranešimas, gautais po vaistinio preparato patekimo į rinką, kurio dažnis apskaičiuotas, remiantis integruota olanzapino duomenų baze.

¹² Nepageidaujamas reiškinys, kuris buvo nustatytas, remiantis savanoriškais pranešimas, gautais po vaistinio preparato patekimo į rinką, kurio dažnio 95 % pasikliautinojo intervalo viršutinė riba apskaičiuota remiantis integruota olanzapino duomenų baze.

Ilgalaikė (mažiausiai 48 savaičių) ekspozicija

Pacientų, kuriems atsirado nepageidaujamas kliniškai reikšmingas kūno svorio padidėjimas arba gliukozės, bendro/MTL/DTL cholesterolio ar trigliceridų kiekio pokytis, dalis laikui bėgant didėjo. Suaugusiems pacientams, baigusiems 9-12 mėnesių gydymą, vidutinis gliukozės kiekis kraujyje padidėjimo greitis maždaug po 6 gydymo mėnesių sulėtėdavo.

Papildoma informacija apie specialių grupių pacientus

Klinikiniai tyrimai, kuriuose dalyvavo demencija sergantys senyvi pacientai, parodė mirčių ir cerebrovaskulinių nepageidaujamų reakcijų padažnėjimą gydant olanzapinu, palyginti su placebo vartojimu (žr. 4.4 skyrių). Labai dažnos nepageidaujamos reakcijos, susijusios su olanzapino vartojimu, šios grupės pacientams buvo eisenos sutrikimai ir pargriuvimai. Dažnai pasireiškė pneumonija, kūno temperatūros padidėjimas, letargija, eritema, regos haliucinacijos ir šlapimo nelaikymas.

Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai, kuriems pasireiškė vaistų preparatų (dopamino agonistų) sukelta psichozė, susijusi su Parkinsono liga, duomenimis, dažnai ir dažniau nei vartojant placebą, pasunkėjo parkinsoniniai simptomai ir atsirado haliucinacijų.

Vieno klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo pacientai, kuriems sergantys bipoline manija, duomenimis, kartu su olanzapinu vartojant valproato, neutropenija pasireiškė 4,1 % atvejų. Galimas skatinamasis veiksnys gali būti didelė valproato koncentracija plazmoje. Olanzapiną vartojant kartu su ličiu ar valproatu, dažniau pasireiškė (≥ 10 %) tremoras, burnos džiūvimas, apetito ir svorio padidėjimas.

Dažnai nustatytas kalbos sutrikimas. Olanzapiną vartojant kartu su ličiu ar divalproeksu, svorio padidėjimas ≥ 7 % pradinio svorio gydymo metu (iki 6 savaičių) nustatytas 17,4 % pacientų. Ilgalaikis (iki 12 mėnesių) olanzapino vartojimas atkryčio profilaktikai pacientams, kuriems diagnozuotas bipolinis sutrikimas, 39,9 % pacientų buvo susijęs su kūno svorio padidėjimu ≥ 7 % pradinio svorio.

Pediatrinė populiacija

Olanzapinu vaikai ir jaunesni kaip 18 metų paaugliai negydomi. Palyginamųjų paauglių ir suaugusiųjų gydymo klinikinių tyrimų neatlikta, visgi palyginti tyrimų, kuriuose dalyvavo paaugliai, ir suaugusiųjų tyrimų duomenys.

Toliau esančioje lentelėje apibendrintos nepageidaujamos reakcijos, kurios dažniau pasireiškė paaugliams (13-17 metų) nei suaugusiesiems ar nepageidaujamos reakcijos, kurios nustatytos tik trumpalaikių klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo paaugliai, metu. Paaugliams kliniškai reikšmingai (≥ 7 %) kūno svoris padidėjimas dažniau, negu suaugusiems žmonėms, kurių organizme ekspozicija buvo panaši. Ilgalaikės (mažiausiai 24 savaičių) ekspozicijos metu pacientų kūno svorio padidėjimo dydis ir paauglių, kurių kūno svoris padidėjo kliniškai reikšmingai, dalis buvo didesni, negu trumpalaikės ekspozicijos metu.

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

Išvardytas sutrikimų dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10) dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10).

¹³ Svorio padidėjimas ≥ 7 % pradinio kūno svorio (kg) po trumpalaikio gydymo (vidutinė trukmė 22 dienos) buvo labai dažnas (40,6 %), ≥ 15 % pradinio kūno svorio – dažnas (7,1 %) ir ≥ 25 % – dažnas (2,5 %). Dėl ilgalaikės (mažiausiai 24 savaičių) ekspozicijos 89,4 % paauglių kūno svoris, palyginti su pradiniu, padidėjo ≥ 7 %, 55,3 % paauglių – ≥ 15% ir 29,1 % paauglių − ≥ 25 %.

¹⁴ Normali pradinė koncentracija nevalgius (< 1,016 mmol/l), kuri padidėjo iki didelės (≥ 1,467 mmol/l), o ribinės pradinės trigliceridų koncentracijos nevalgius (≥ 1,016-< 1,467 mmol/l) iki didelės (≥ 1,467 mmol/l).

¹⁵ Normalios pradinės bendrojo cholesterolio koncentracijos nevalgius (< 4,39 mmol/l) padidėjimas iki didelės (≥ 5,17 mmol/l) nustatytas dažnai. Ribinės pradinės bendrojo cholesterolio koncentracijos nevalgius (≥ 5,17-6,2 mmol/l) padidėjimas iki didelės (≥ 6,2 mmol/l) buvo labai dažnas.

¹⁶ Prolaktino koncentracijos padidėjimas nustatytas 47,4 % paauglių.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Požymiai ir simptomai

Labai dažni (>10% pacientų) perdozavimo simptomai yra tachikardija, susijaudinimas ar agresyvumas, dizartrija, įvairūs ekstrapiramidiniai simptomai, sąmonės pritemimas nuo sedacijos iki komos.

Kitos klinikai reikšmingos perdozavimo pasekmės yra delyras, konvulsijos, koma, galimas piktybinis neurolepsinis sindromas, kvėpavimo slopinimas, aspiracija, hipertenzija ar hipotenzija, širdies aritmija (< 2% perdozavusiųjų) ir širdies bei kvėpavimo sustojimas. Pasitaikė mirties atvejų, kai buvo iš karto suvartota tik 450 mg, tačiau aprašytas atvejis, kai pacientas, iš karto išgėręs apytiksliai 2 g olanzapino, išgyveno.

Perdozavimo gydymas

Specifinio olanzapino priešnuodžio nėra. Vėmimo sukelti nerekomenduojama. Reikia taikyti įprastinį apsinuodijimo gydymą (t.y. plauti skrandį, duoti gerti aktyvintosios anglies). Įrodyta, kad kartu vartojama aktyvintoji anglis 50-60% sumažina išgerto olanzapino biologinį prieinamumą.

Atsižvelgiant į klinikinę būklę, būtina pradėti simptominį gydymą ir stebėti gyvybines organų funkcijas, įskaitant hipotenzijos ir kraujotakos kolapso gydymą bei kvėpavimo funkcijos užtikrinimą. Epinefrinu, dopaminu ar kitais simpatikomimetikais, kuriems būdingas beta agonistinis aktyvumas, gydyti negalima, kadangi stimuliuojant beta adrenoreceptorius, gali sunkėti hipotenzija. Būtina stebėti širdies ir kraujagyslių sistemos būklę, kad būtų galima nustatyti galimą aritmiją. Pacientą reikia atidžiai prižiūrėti ir stebėti tol, kol pasveiks.

5. FARMAKOLOGINĖS savybės

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - antipsichoziniai: diazepinai, oksazepinai ir tiazepinai, ATC kodas - N05A H03.

Farmakodinaminis poveikis

Olanzapinas yra antipsichozinis vaistinis preparatas, slopinantis maniją ir stabilizuojantis nuotaiką. Jam būdingas platus farmakologinis poveikis daugeliui receptorių sistemų.

Ikiklinikinių tyrimų metu olanzapinas turėjo afinitetą (Ki, < 100 nM) serotonino 5 HT2A/2C, 5 HT3, 5 HT6; dopamino D1, D2, D3, D4, D5; cholinerginiams muskarino M1-M5, α1 adrenerginiams ir histamino H1 receptoriams. Olanzapino poveikio gyvūnų elgsenai tyrimai rodo, kad šiam medikamentui yra būdingas antagonizmas 5 HT, dopaminui ir cholinerginiam aktyvumui, atitinkantis prisijungimą prie receptorių. Tyrimų in vitro metu olanzapino afinitetas serotoniniams 5 HT₂ receptoriams buvo didesnis negu dopamininiams D₂ receptoriams, o tyrimų in vivo metu serotonininius 5 HT₂ receptorius veikė aktyviau negu dopamininius D₂ receptorius. Elektrofiziologiniai tyrimai parodė, kad olanzapinas selektyviai mažina mezolimbinių (A10) dopaminerginių neuronų iškrovą, o dryžuotojo kūno (A9) sistemą, dalyvaujančią motorikos funkcijoje, veikia silpnai. Sąlyginį vengimo refleksą (testas antipsichoziniam poveikiui įvertinti) slopina mažesnės olanzapino dozės, negu sukeliančios katalepsiją (sutrikimas, rodantis nepageidaujamą poveikį motorikai). Atliekant “anksiolitinį” testą, olanzapinas, skirtingai negu kai kurie kiti antipsichoziniai vaistiniai preparatai, padidina atsaką.

Pozitronų emisijos tomografija (PET) nustatyta, kad sveikų savanorių, išgėrusių vienkartinę 10 mg olanzapino dozę, organizme prie 5 HT_2A receptorių olanzapino prisijungė daugiau, negu prie dopamininių D₂ receptorių. Be to, vieno fotono emisijos kompiuterinės tomografijos (ang. Single photon emission computed tomography, SPECT )vaizdo tyrimu, kuriame dalyvavo šizofrenija sergantys ligoniai, nustatyta, kad olanzapinu sėkmingai gydomų pacientų dryžuotajame kūne buvo mažiau užimtų D₂ receptorių, negu sėkmingai gydomų kitais antipsichoziniais vaistais ir risperidonu, bei panašiai kaip sėkmingai klozapinu gydomų pacientų.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Dviejų iš dviejų placebu kontroliuojamų tyrimų ir dviejų iš trijų lyginamuoju preparatu kontroliuojamų tyrimų, kuriuose dalyvavo daugiau negu 2900 šizofrenija sergančių pacientų, kuriems buvo pozityvių ir negatyvių simptomų, metu olanzapino vartojimas buvo susijęs su negatyvių ir pozityvių simptomų statistiškai reikšmingai didesniu palengvėjimu.

Tarptautiniame palyginamajame klinikiniame tyrime, atliktame dvigubai aklu būdu, dalyvavo 1481 pacientas, sergantis šizofrenija, šizoafektiniu ar panašiu sutrikimu, kuriems buvo įvairaus laipsnio asocijuotų depresijos simptomų (bazinis vidutinis rodiklis pagal Montgomery-Asberg depresijos vertinimo skalę buvo 16,6). Prospektyvi antrinė nuotaikos skalės rodiklių prieš gydymą ir galutinių tyrimo rezultatų pokyčio analizė parodė statistiškai patikimą palengvėjimą (p = 0,001) gydant olanzapinu (-6), palyginti su haloperidoliu (-3,1).

Pacientams, sergantiems bipoliniu afektiniu sutrikimu, manijos ar mišraus epizodo metu olanzapino veiksmingumas per 3 savaites manijos simptomų slopinimui buvo didesnis nei placebo ir valproato (divalproeksu). Be to, olanzapino veiksmingumas, atsižvelgiant į pacientų, kuriems šeštą ir dvyliktą gydymo savaitę atsirado simptominė manijos ir depresijos remisija, procentą, buvo panašus į haloperidolio. Klinikinio tyrimo metu ligoniams, kuriems mažiausiai 2 savaičių gydymas ličiu arba valproatu buvo papildytas 10 mg olanzapino doze (gydymas kartu su ličiu arba valproatu), manijos simptomai buvo slopinami daugiau, negu 6 savaites gydant vien ličiu arba valproatu.

12 mėnesių trukmės recidyvo profilaktikos tyrimo metu pacientams, kuriems manijos epizodo remisiją sukėlė olanzapinas ir kuriems po to atsitiktinių imčių būdu buvo skirta toliau vartoti olanzapino arba placebo, olanzapinas, atsižvelgiant į pirmaeilę vertinamąją baigtį, t. y. recidyvą, buvo statistiškai reikšmingai pranašesnis už placebą. Be to, olanzapinas buvo statistiškai reikšmingai pranašesnis už placebą užkertant kelią tiek manijos, tiek depresijos recidyvui.

Antro 12 mėnesių trukmės recidyvo profilaktikos tyrimo metu pacientams, kuriems manijos epizodo remisiją sukėlė olanzapino ir ličio derinys ir kuriems po to atsitiktinių imčių būdu buvo skirta vartoti vien olanzapino arba vien ličio, olanzapinas, atsižvelgiant į pirmaeilę vertinamąją baigtį, t. y. bipolinio afektinio sutrikimo recidyvą, statistiškai buvo neblogesnis už litį (olanzapinas 30%, litis 38,3%; p = 0,055).

18 mėnesių trukmės klinikinio tyrimo metu pacientams, kuriems manijos arba mišrus epizodas buvo nuslopintas olanzapino ir vieno nuotaiką stabilizuojančio vaistinio preparato (ličio arba valproato) deriniu, ilgalaikis gydymas olanzapino ir ličio arba valproato deriniu, atsižvelgiant į bipolinio afektinio sutrikimo recidyvo, nustatyto atsižvelgiant į sindromo diagnostinius kriterijus, uždelsimą, nebuvo statistiškai reikšmingai pranašesnis už gydymą vien ličiu arba valproatu.

Vaikų populiacija

Paauglių (13-17 metų) gydymo patirtis ribota ir remiasi trumpalaikiais šizofrenijos (6 savaičių) ir manijos, susijusios su bipoliniu I tipo sutrikimu (3 savaičių), kuriuose dalyvavo mažiau kaip 200 paauglių, gydymo veiksmingumo tyrimais. Buvo vartojamos lanksčios olanzapino dozės: nuo 2,5 iki 20 mg per parą. Gydant olanzapinu, paaugliai priaugo daug daugiau svorio, palyginti su suaugusiaisiais. Bendrojo cholesterolio, MTL cholesterolio, trigliceridų ir prolaktino koncentracijų nevalgius (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius) pokytis paaugliams buvo didesnis nei suaugusiesiems. Duomenų apie poveikio palaikymą nėra, o duomenys apie ilgalaikį saugumą riboti (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgertas olanzapinas absorbuojamas gerai, didžiausia jo koncentracija kraujo plazmoje atsiranda po 5 - 8 valandų. Maistas absorbcijos neveikia. Absoliutus biologinis išgerto medikamento biologinis prieinamumas, lyginant su pavartotu į veną, nenustatytas.

Pasiskirstymas

Maždaug 93 % olanzapino būna prisijungusio prie plazmos baltymų, kai koncentracija kraujyje yra nuo 7 ng/ml iki 1000 ng/ml ribose. Daugiausia olanzapino prisijungia prie albumino ir α1 rūgščiojo glikoproteino.

Biotransformacija

Olanzapinas metabolizuojamas kepenyse konjugacijos ir oksidacijos būdu. Svarbiausias cirkuliuojantis metabolitas yra 10-N-gliukuronidas, kuris per kraujo ir smegenų barjerą neprasiskverbia. Veikiant citochromams P450-CYP1A2 ir P450-CYP2D6, susidaro N-desmetilo ir 2-hidroksimetilo metabolitų. Tyrimai su gyvūnais parodė, kad in vivo abiejų metabolitų farmakologinis aktyvumas yra reikšmingai mažesnis už olanzapino. Vyraujantis farmakologinis aktyvumas priklauso nuo olanzapino.

Eliminacija

Sveikų asmenų išgerto olanzapino vidutinis galutinės pusinės eliminacijos laikas priklausė nuo amžiaus ir lyties.

Sveikų senyvų (65 metų ir vyresnių) žmonių, palyginti su jaunesniais, organizme vidutinis pusinės eliminacijos laikas buvo ilgesnis (atitinkamai 51,8 val. ir 33,8 val.), o klirensas mažesnis (atitinkamai 17,5 l/val. ir 18,2 l/val.). Senyvų pacientų organizme farmakokinetikos kintamumas atitinka kintamumo ribas jaunesnių pacientų organizme. 44 vyresniems kaip 65 metų pacientams, sergantiems šizofrenija, 5 - 20 mg paros dozės nebuvo susijusios su išskirtiniu nepageidaujamu poveikiu.

Moterų, palyginti su vyrais, organizme vidutinis pusinės eliminacijos laikas buvo šiek tiek ilgesnis (atitinkamai 36,7 val. ir 32,3 val.), o klirensas mažesnis (atitinkamai 18,9 l/val. ir 27,3 l/val.), tačiau olanzapino (5 - 20 mg dozės) saugumas moterims (n = 467) ir vyrams (n = 869) buvo toks pat.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi (kreatinino klirensas <10 ml/min.), palyginti su sveikais žmonėmis, organizme, vidutinis pusinės eliminacijos laikas (atitinkamai 37,7 val. ir 32,4 val.) ir klirensas (atitinkamai 21,2 l/val. ir 25,0 l/val.) reikšmingai nesiskyrė. Masių pusiausvyros tyrimų metu nustatyta, kad 57% radioaktyviaisiais izotopais žymėto olanzapino išsiskyrė su šlapimu, daugiausia metabolitų pavidalu.

Rūkantys žmonės

Rūkančių pacientų, kurių kepenų funkcija sutrikusi nežymiai, organizme vidutinis pusinės eliminacijos laikas buvo ilgesnis (38,6 val.), o klirensas mažesnis (18,6 l/val.), palyginti su nerūkančių sveikų žmonių (atitinkamai 48,8 val. ir 14,1 l/val.).

Nerūkančių pacientų (vyrų ir moterų), palyginti su rūkaliais, organizme vidutinis pusinės eliminacijos laikas buvo ilgesnis (atitinkamai 38,6 val. ir 30,4 val.), o klirensas mažesnis (atitinkamai 18,6 l/val. ir 27,7 l/val.).

Olanzapino klirensas senyvų pacientų, palyginti su jaunesniais, moterų, palyginti su vyrais, ir nerūkančių žmonių, palyginti su rūkaliais, organizme yra mažesnis. Tačiau amžiaus, lyties ir rūkymo įtaka olanzapino klirensui ir pusinės eliminacijos laikui yra nedidelė, palyginti su visais individų tarpusavio skirtumais.

Tyrimų metu trijų populiacijų, t. y. baltaodžių, japonų ir kinų, organizme farmakokinetikos parametrų skirtumų nenustatyta.

Vaikų populiacija

Paaugliai (13-17 metų). Olanzapino farmakokinetika paauglių ir suaugusiųjų organizme panaši. Klinikinių tyrimų duomenimis, vidutinė olanzapino ekspozicija paauglių organizme maždaug 27 % didesnė. Demografiniai paauglių ir suaugusiųjų skirtumai yra šie: vidutinis paauglių kūno svoris yra mažesnis, mažiau paauglių rūko. Šie veiksniai gali skatinti ekspozicijos padidėjimą paauglių organizme.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ūminis (vienkartinės dozės) toksiškumas

Per burną pavartoto medikamento toksinis poveikis graužikams buvo toks pat kaip stiprių neuroleptikų: aktyvumo sumažėjimas, koma, tremoras, kloniniai traukuliai, seilėtekis ir svorio augimo slopinimas. Pelėms vidutinė letalinė dozė buvo maždaug 210 mg/kg kūno svorio, žiurkėms - 175 mg/kg kūno svorio. Šunys toleravo net 100 mg/kg kūno svorio vienkartines dozes ir nuo jų nekrito. Jiems atsirado tokių reiškinių: sedacija, ataksija, tremoras, širdies ritmo padažnėjimas, kvėpavimo pasunkėjimas, miozė ir anoreksija. Beždžionėms ne didesnės kaip 100 mg/kg kūno svorio vienkartinės dozės sukėlė nusilpimą, didesnės - sąmonės pritemimą.

Kartotinių dozių toksiškumas

Trijų mėnesių tyrimų metu pelėms ir vienerių metų tyrimų metu žiurkėms bei šunimis vyraujantis poveikis buvo CNS slopinimas, anticholinerginis poveikis ir periferinio kraujo pokyčiai. CNS slopinimui pasireiškė tolerancija. Nuo didelių dozių sumažėjo augimo parametrai. Žiurkėms atsirado laikinas poveikis, susijęs su prolaktino kiekio padidėjimu: sumažėjo kiaušidžių ir gimdos svoris, atsirado morfologinių makšties epitelio ir pieno liaukų pokyčių.

Hematologinis toksiškumas

Visų rūšių gyvūnams pasireiškė poveikis kraujo parametrams, įskaitant nuo dozės dydžio priklausantį leukocitų kiekio sumažėjimą cirkuliuojančiame kraujyje pelėms ir nespecifinį leukocitų kiekio sumažėjimą cirkuliuojančiame kraujyje žiurkėms, tačiau citotoksinio poveikio kaulų čiulpams įrodymų negauta. Keliems šunims, vartojusiems 8 mg/kg kūno svorio ar 10 mg/kg kūno svorio paros dozę (bendra olanzapino ekspozicija (AUC) gyvūnų organizme buvo 12-15 kartų didesnė, negu atsirandanti 12 mg paros dozę vartojančio žmogaus organizme), atsirado laikina neutropenija, trombocitopenija ar anemija. Šunų, kurių kraujyje buvo sumažėjęs ląstelių kiekis, kaulų čiulpų kamieninėms ir proliferuojančioms ląstelėms nepageidaujamo poveikio nepasireiškė.

Reprodukcinis toksiškumas

Teratogeninio poveikio olanzapinas nesukėlė. Sedacinis poveikis turėjo įtakos žiurkių patinų poravimuisi. 1,1 mg/kg kūno svorio dozė (ji yra 3 kartus didesnė už didžiausią dozę, rekomenduojamą vartoti žmogui) veikė žiurkių estrogeninius ciklus, 3 mg/kg kūno svorio dozė (ji yra 9 kartus didesnė už didžiausią dozę, rekomenduojamą vartoti žmogui) - reprodukcijos parametrus. Vaikingoms žiurkėms olanzapinas uždelsė vaisiaus vystymąsi, laikinai sumažino atsivestų jauniklių aktyvumą.

Mutageniškumas

Visų įprastinių tyrimų, įskaitant bakterijų mutacijos testus bei in vitro ir in vivo žinduolių testus, mutageninio ar klastogeninio poveikio olanzapinas nedarė.

Kancerogeniškumas

Remiantis tyrimų su žiurkėmis ir pelėmis rezultatais, galima daryti išvadą, kad olanzapinui kancerogeninis poveikis nebūdingas.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Bevandenė laktozė

Mikrokristalinė celiuliozė

Krospovidonas

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė

Polivinilo alkoholis

Titano dioksidas (E 171)

Talkas

Sojų lecitinas (E 322)

Gumiarabikas (E 415)

Raudonasis geležies oksidas (E 172)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Lizdinių plokštelių pakuotė

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

Tablečių talpyklė

Laikyti gamintojo pakuotėje. Tablečių talpyklę laikyti sandarią, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Lizdinės plokštelės (aliuminio / aliuminio).

MTPE dangteliu užsukta DTPE tablečių talpyklė, kurioje yra desikanto silikagelio.

Pakuotės dydis

Kartoninė dėžutė, kurioje yra 7, 14, 28, 30, 35, 56 arba 70 tablečių, supakuotų į lizdines plokšteles.

Tablečių talpyklė, kurioje yra 30, 100 arba 500 tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.