Nebivolol Actavis

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Nebivolol Actavis 5 mg tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje tabletėje yra 5 mg nebivololio (atitinka 5,45 mg nebivololio hidrochlorido).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: vienoje tabletėje yra 192,4 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Tabletė.

Tabletės yra baltos, apvalios, išgaubtos, 9 mm skersmens, vienoje jų pusėje yra kryžminė vagelė, kitoje - užrašas „N5“.

Tabletę galima padalyti į lygias dozes.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Hipertenzija

Pirminės arterinės hipertenzijos gydymas.

Lėtinis širdies nepakankamumas

Papildomas lengvo ar vidutinio sunkumo lėtinio stabilaus širdies nepakankamumo gydymas senyviems pacientams (≥ 70 metų), gydomiems įprastiniais vaistiniais preparatais.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Vartojimo metodas

Tabletę reikia nuryti užgeriant pakankamu kiekiu skysčio (pvz., stikline vandens). Tabletę galima gerti valgio metu arba nevalgius.

Pirminė hipertenzija

Suaugę žmonės

Paros dozė – viena Nebivolol Actavis tabletė (5 mg). Ją kasdien geriausia gerti tokiu pačiu laiku, valgio metu arba nevalgius.

Kraujospūdžio mažėjimas tampa pastebimas po 1 - 2 gydymo savaičių. Kartais optimalus gydomasis poveikis pasireiškia tik po 4 savaičių.

Derinimas su kitais antihipertenziniais vaistiniais preparatais

Galima gydyti vien beta adrenoblokatoriais arba jų deriniu su kitais antihipertenziniais vaistiniais preparatais. Iki šiol papildomas antihipertenzinis poveikis stebėtas tik gydant nebivololio ir 12,5 - 25 mg hidrochlorotiazido dozės deriniu.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu, rekomenduojama pradinė nebivololio paros dozė yra 2,5 mg. Prireikus ją galima didinti iki 5 mg.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Duomenų apie ligonių, kurie serga kepenų nepakankamumu arba kurių kepenų funkcija sutrikusi, gydymą nebivololiu yra mažai, todėl jiems Nebivolol Actavis vartoti draudžiama.

Senyviems pacientams

Vyresniems kaip 65 metų pacientams rekomenduojama pradinė nebivololio paros dozė yra 2,5 mg. Prireikus ją galima didinti iki 5 mg. Vis dėlto, kadangi vyresnių negu 75 metų pacientų gydymo šiuo vaistiniu preparatu patirties yra mažai, juos būtina gydyti atsargiai ir atidžiai stebint.

Vaikų populiacija

Vaikams ir jaunesniems negu 18 metų paaugliams nebivololio vartoti nerekomenduojama, kadangi vaistinio preparato poveikis vaikams ir paaugliams nėra ištirtas.

Lėtinis širdies nepakankamumas (LŠN)

Stabilų, lėtinį širdies nepakankamą reikia pradėti gydyti dozę palaipsniui didinant iki optimalios individualios palaikomosios dozės.

Lėtinis širdies nepakankamumas turi būti stabilus, be ūminio nepakankamumo epizodų paskutiniųjų šešių savaičių laikotarpiu. Rekomenduojama, kad pacientą gydytų gydytojas, turintis lėtinio širdies nepakankamumo gydymo patirties.

Ligoniai, gydomi širdies ir kraujagyslių sistemą veikiančiais vaistiniais preparatais, įskaitant diuretikus ir (ar) digoksiną, ir (ar) AKF inhibitorius, ir (ar) angiotenzino II receptorių blokatorius, paskutines dvi savaites prieš gydymą nebivololiu, turi vartoti pastovią minėtų vaistinių preparatų dozę.

Atsižvelgiant į tai, kaip pacientas vaistinį preparatą toleruoja, gydymo pradžioje dozę kas 1 - 2 savaitės reikia didinti taip: kartą per parą vartojamą 1,25 mg nebivololio dozę iš pradžių didinti iki 2,5 mg, po to - iki 5 mg, vėliau - iki 10 mg.

Didžiausia rekomenduojama nebivololio dozė yra 10 mg kartą per parą.

Po pradinės ir kiekvienos padidintos dozės pavartojimo tokį pacientą mažiausiai dvi valandas turi stebėti patyręs gydytojas, kad galėtų nustatyti, ar klinikinė jo būklė (ypač atsižvelgiant į kraujospūdį, pulsą, laidumo sutrikimą, širdies nepakankamumo sunkėjimo požymius) išlieka stabili.

Visus didžiausia rekomenduojama doze gydomus pacientus galima apsaugoti nuo nepageidaujamo poveikio. Prireikus vartojamą padidintą dozę galima palaipsniui sumažinti, o po to tinkamai vėl padidinti.

Jeigu dozės didinimo laikotarpiu pasunkėja širdies nepakankamumas arba pasireiškia vaistinio preparato netoleravimas, rekomenduojama pirmiausia sumažinti nebivololio dozę arba, jeigu reikia (sunkios hipotenzijos, širdies nepakankamumo pasunkėjimo, susijusio su ūmine plaučių edema, kardiogeninio šoko, simptominės bradikardijos arba AV blokados atveju), nedelsiant nutraukti jo vartojimą.

Stabilaus lėtinio širdies nepakankamumo gydymas nebivololiu paprastai yra ilgalaikis.

Staigiai gydymą nebivololiu nutraukti nerekomenduojama, kadangi gali laikinai pasunkėti širdies nepakankamumas. Jeigu gydymą nutraukti būtina, reikia palaipsniui mažinti dozę, kas savaitę ją mažinant per pusę.

Pacientai, sergantys inkstų nepakankamumu

Jeigu yra lengvas arba vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumas, dozės keisti nereikia, nes ji iki didžiausios toleruojamos dozės kiekvienam pacientui didinama individualiai. Ligonių, kuriems yra sunkus inkstų nepakankamumas (kreatinino koncentracija kraujo serume ³ 250 mikromoliai/l), gydymo patirties nėra, todėl jiems nebivololio vartoti nerekomenduojama.

Pacientai, sergantys kepenų nepakankamumu

Duomenų apie pacientų, sergančių kepenų nepakankamumu, gydymą nebivololiu yra mažai, todėl jiems Nebivolol Actavis vartoti draudžiama.

Senyvi pacientai

Dozės keisti nereikia, nes ji iki didžiausios toleruojamos dozės kiekvienam pacientui didinama individualiai.

Vaikai ir paaugliai

Vaikams ir jaunesniems negu 18 metų paaugliams nebivololio vartoti nerekomenduojama, kadangi vaistinio preparato poveikis vaikams ir paaugliams nėra ištirtas.

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Kepenų nepakankamumas arba funkcijos sutrikimas.
• Ūminis širdies nepakankamumas, kardiogeninis šokas arba širdies veiklos nepakankamumo dekompensacijos, kurią reikia gydyti į veną vartojamais vaistiniais preparatais, sukeliančiais inotropinį poveikį, epizodai.

Papildomai: Nebivolol Actavis negalima vartoti kartu su kitais beta adrenoblokatoriais, kai yra:

• Sinusinio mazgo silpnumo sindromas, įskaitant sinoatrialinę blokadą.
• II arba III laipsnio AV blokada (jei neimplantuotas širdies stimuliatorius).
• Anamnezėje bronchų spazmas arba bronchinė astma.
• Negydyta feochromocitoma.
• Metabolinė acidozė.
• Bradikardija (prieš pradedant gydyti, širdies susitraukinėja rečiau negu 60 kartų per minutę).
• Hipotenzija (sistolinis kraujospūdis < 90 mm Hg).
• Sunkūs periferinės kraujotakos sutrikimai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Žr. ir 4.8 skyrių „Nepageidaujamas poveikis“.

Šie įspėjimai ir atsargumo priemonės taikomi visai beta adrenoreceptorių blokatorių grupei.

Anestezija

Beta adrenoreceptorių blokadą tęsiant, mažėja aritmijos rizika įvadinės narkozės ir intubacijos metu. Jeigu beta adrenoreceptorių blokada pertraukiama ruošiant pacientą operacijai, tai gydymą beta adrenoblokatoriais reikia nutraukti likus bent 24 valandoms iki operacijos.

Vartoti kai kurių anestetikų, slopinančių miokardo veiklą, reikia atsargiai. Nuo nervo klajoklio sukeliamų reakcijų pacientą galima apsaugoti pavartojus į veną atropino.

Širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimai

Pacientų, sergančių negydytu staziniu širdies veiklos nepakankamumu, beta adrenoblokatoriais gydyti paprastai negalima, išskyrus tuos, kurių būklė stabili.

Išemine širdies liga sergantiems ligoniams gydymą beta adrenoblokatoriais reikia nutraukti palaipsniui, t. y. per 1 - 2 savaites. Jeigu reikia, tuo pačiu metu galima pradėti pakeičiamąjį gydymą, kuris saugotų nuo krūtinės anginos pasunkėjimo.

Beta adrenoblokatoriai gali sukelti bradikardiją: jeigu ramybės būklės metu pulsas suretėja iki 50 - 55  tvinksnių per minutę ir (arba) atsiranda bradikardiją rodančių simptomų, reikia mažinti dozę.

Atsargiai beta adrenoblokatoriais reikia gydyti pacientus:

• kuriems yra periferinės kraujotakos sutrikimų (Raynaud‘o liga arba sindromas, protarpinis šlubumas), kadangi šie sutrikimai gali pasunkėti;
• kuriems yra I laipsnio AV blokada, kadangi beta adrenoblokatoriai daro neigiamą įtaką laidumui;
• kurie serga Prinzmetal‘o krūtinės angina, kuri pasireiškia dėl pasipriešinimo nesutinkančių per alfa adrenoreceptorius sukeliamo širdies vainikinių arterijų spazmo: beta adrenoblokatoriai gali padažninti ir pailginti krūtinės anginos priepuolius.

Nebivololio vartoti kartu su kalcio kanalų blokatoriais (pvz.: verapamiliu, diltiazemu), I klasės antiaritmikais ar centrinio poveikio antihipertenziniais vaistiniais preparatais paprastai nerekomenduojama (išsami informacija pateikta 4.5 skyriuje).

Metabolizmo ir (ar) endokrininiai sutrikimai

Nebivololis neveikia cukriniu diabetu sergančių ligonių gliukozės koncentracijos kraujyje. Vis dėlto diabetikus reikia gydyti atsargiai, kadangi nebivololis gali slėpti kai kuriuos hipoglikemijos simptomus (tachikardiją, palpitaciją).

Beta adrenoblokatoriai gali slėpti tirotoksikozės sukeltus tachikardijos simptomus. Šių vaistinių preparatų vartojimą nutraukus staigiai, tachikardijos simptomai gali sustiprėti.

Kvėpavimo sistemos sutrikimai

Atsargiai beta adrenoblokatoriais reikia gydyti pacientus, sergančius obstrukcinėmis plaučių ligomis, kadangi gali sustiprėti kvėpavimo takų susitraukimas.

Kiti sutrikimai

Žvyneline sirgusiems pacientams beta adrenoblokatorių galima skirti tik kruopščiai apsvarsčius.

Beta adrenoblokatoriai gali didinti jautrumą alergenams ir sunkinti anafilaksines reakcijas.

Beta adrenoblokatoriai gali mažinti ašarų išsiskyrimą (informacija skirta kontaktinius lęšius nešiojantiems pacientams).

Lėtinį širdies veiklos nepakankamumą pradėjus gydyti nebivololiu, ligonį būtina reguliariai stebėti. Apie dozavimą ir vartojimo būdą informacijos pateikta 4.2 skyriuje. Staigiai gydymo nutraukti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus (žr. ir 4.2 skyrių).

Šio vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės. Pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija, Nebivolol Actavis vartoti negalima.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Farmakodinaminė sąveika

Beta adrenoblokatorių sąveika galima su toliau išvardytais vaistais.

Nerekomenduojami derinai

I klasės antiaritmikai (chinidinas, hidrochinidinas, cibenzolinas, flekainidas, dizopiramidas, lidokainas, meksiletinas, propafenonas. Gali stiprėti poveikis laidumui per atrioventrikulinį mazgą ir neigiamas inotropinis poveikis (žr. 4.4 skyrių).

Verapamilio ar diltiazemo tipo kalcio kanalų blokatoriai. Neigiamas poveikis širdies susitraukimo jėgai ir laidumui per atrioventrikulinį mazgą. Beta adrenoblokatoriais gydomam pacientui sušvirkštus į veną verapamilio, gali pasireikšti stipri hipotenzija ir atrioventrikulinė blokada (žr. 4.4 skyrių).

Centrinio poveikio antihipertenziniai preparatai (klonidinas, guanfacinas, moksonidinas, metildopa, rilmenidinas). Kartu su beta adrenoblokatoriais vartojant centrinio poveikio antihipertenzinių vaistinių preparatų, dėl centrinio simpatinės nervų sistemos tonuso slopinimo (širdies susitraukimų suretėjimo, išmetimo frakcijos sumažėjimo ir kraujagyslių išsiplėtimo) gali pasunkėti širdies veiklos nepakankamumas (žr. 4.4 skyrių). Staigus jų vartojimo nutraukimas, ypač prieš beta adrenoblokatorių vartojimo sustabdymą, gali didinti atoveiksmio hipertenzijos riziką.

Deriniai, kuriais gydyti reikia atsargiai

III klasės antiaritmikai (amiodaronas). Gali stiprėti poveikis laidumo per atrioventrikulinį mazgą laikui.

Halogeninti inhaliaciniai anestetikai. Beta adrenoblokatorių vartojant kartu su anestetikais, gali sumažėti refleksinė tachikardija ir padidėti hipotenzijos rizika (žr. 4.4 skyrių). Staigiai gydymą beta adrenoblokatoriais nutraukti paprastai reikia vengti. Apie nebivololio vartojimą reikia informuoti anesteziologą.

Insulinas ir geriamieji vaistiniai preparatai nuo diabeto. Gliukozės kiekio kraujo plazmoje nebivololis nekeičia, tačiau jis gali slėpti kai kuriuos hipoglikemijos simptomus (palpitaciją, tachikardiją).

Baklofenas (antispastinis), amifostinas (antinavikinis): kartu vartojant su antihipertenziniais vaistiniais preparatais gali padidėti kraujospūdį mažinantis efektas, todėl antihipertenzinių vaistų dozę reikia koreguoti.

Deriniai, kuriais gydyti reikia apsvarsčius

Širdį veikiantys glikozidai. Jų vartojant kartu su beta adrenoblokatoriais, gali pailgėti laidumo per atrioventrikulinį mazgą laikas. Klinikinių nebivololio tyrimų metu tokios sąveikos klinikinių įrodymų negauta. Digoksino kinetikos nebivololis neveikia.

Dihidropiridinų grupės kalcio kanalų blokatoriai (amlodipinas, felodipinas, lacidipinas, nifedipinas, nikardipinas, nimodipinas, nitrendipinas). Šių vaistinių preparatų vartojant kartu su beta adrenoblokatoriais, gali didėti hipotenzijos rizika ir negalima teigti, kad širdies nepakankamumu sergantiems pacientams nedidės skilvelių funkcijos silpnėjimo rizika.

Vaistiniai preparatai nuo psichozės, antidepresantai (tricikliai antidepresantai, barbitūratai ir fenotiazinai), organiniai nitratai, kitokie antihipertenziniai preparatai. Šių vaistų vartojant kartu su beta adrenoblokatoriais, gali stiprėti hipotenzinis beta adrenoblokatorių poveikis (adityvus poveikis).

Nesteroidiniai vaistiniai preparatai nuo uždegimo (NVNU). Jie nebivololio kraujospūdį mažinančiam poveikiui įtakos nedaro.

Simpatikomimetiniai preparatai. Kartu vartojami simpatikomimetikai gali neutralizuoti beta adrenoblokatorių poveikį. Beta adrenenomimetikai gali lemti simpatikomimetikų, sukeliančių alfa ir beta adrenomimetinį poveikį, pasipriešinimo nesutinkantį alfa adrenomimetinį aktyvumą (hipertenzijos, sunkios bradikardijos ir AV blokados riziką).

Farmakokinetinė sąveika

Kadangi nebivololio metabolizme dalyvauja CYP2D6 izofermentai, jį derinat su šiuos fermentus slopinančiais vaistiniais preparatais, ypač bupropionu, paroksetinu, fluoksetinu, tioridazinu, chinidinu, chlorokvinu, levomepromazinu ar terfenadinu, kraujo plazmoje galimas nebivololio koncentracijos padidėjimas, susijęs su didelės bradikardijos bei nepageidaujamų reiškinių rizikos padidėjimu.

Kartu vartojamas cimetidinas didina nebivololio koncentraciją kraujo plazmoje, tačiau klinikinio jo poveikio nekeičia. Kartu vartojamas ranitidinas nebivololio farmakokinetikai poveikio nedaro. Nebivolol Actavis geriant valgio metu, o antacidinių preparatų po valgio, kartu minėtais vaistiniais preparatais gydyti galima.

Nebivololio vartojant kartu su nikardipinu, šiek tiek padidėja tiek vieno, tiek kito vaistinio preparato koncentracija kraujo plazmoje, tačiau klinikinis poveikis dėl to nekinta. Kartu vartojamas alkoholis, furozemidas arba hidrochlorotiazidas nebivololio farmakokinetikai įtakos nedaro. Varfarino farmakokinetikos ir farmakodinamikos nebivololis neveikia.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Nebivololiui būdingas farmakologinis poveikis, dėl kurio galimas kenksmingas poveikis nėštumui ir (arba) vaisiui bei naujagimiui. Paprastai beta adrenoblokatoriai silpnina placentos perfuziją ir tai siejama su vaisiaus augimo sulėtėjimu, jo žūtimi gimdoje, abortu bei priešlaikiniu gimdymu. Vaisiui ir naujagimiui gali atsirasti nepageidaujamas poveikis (pvz., hipoglikemija, bradikardija). Jeigu beta adrenoblokatoriais gydyti būtina, geriau skirti vartoti selektyvių beta-1 adrenoblokatorių.

Nėštumo metu nebivololio vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus. Nusprendus, kad gydyti nebivololiu būtina, reikia stebėti gimdos ir placentos kraujotaką bei vaisiaus augimą. Pasireiškus kenksmingam poveikiui nėštumo eigai ar vaisiui, reikia skirti kitokį gydymą. Naujagimį reikia atidžiai stebėti. Paprastai hipoglikemijos ir bradikardijos simptomai tikėtini pirmųjų trijų parų laikotarpiu.

Žindymas

Tyrimai su gyvūnais parodė, kad nebivololis išsiskiria su motinos pienu. Ar šio vaisto išsiskiria su moters pienu, nežinoma. Su moters pienu išsiskiria įvairus kiekis daugumos beta adrenoblokatorių, ypač lipofilinių, kaip nebivololis ir aktyvūs jo metabolitai, todėl nebivololio vartojimo metu kūdikį krūtimi maitinti nerekomenduojama.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Farmakodinamikos tyrimai parodė, kad psichomotorinės funkcijos nebivololis neveikia. Vairuojant ir valdant mechanizmus, reikia turėti omenyje, kad retkarčiais gali pasireikšti galvos svaigimas ir nuovargis (žr. 4.8 skyrių).

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujami reiškiniai, atsiradę lėtinio širdies nepakankamumo ar pirminės arterinės hipertenzijos gydymo metu, išvardinti atskirai, kadangi skiriasi šių ligų patogenezė.

Hipertenzija

Pastebėtos nepageidaujamos reakcijos (dažniausiai nesunkios ar vidutinio sunkumo) toliau pateiktoje lentelėje suklasifikuotos pagal organų sistemų klases ir dažnį.

Vartojant beta adrenoblokatorius, pastebėtos dar ir tokios nepageidaujamos reakcijos: haliucinacijos, psichozė, konfūzija, galūnių šalimas ar cianozė, Raynaud‘o fenomenas, akių sausmė, praktololio tipo toksinis poveikis akių gleivinei ir aplink akis esančiai odai.

Lėtinis širdies nepakankamumas

Duomenys apie nepageidaujamas reakcijas, pasireiškusias LŠN sergantiems ligoniams, buvo gauti vieno klinikinio placebu kontroliuojamo tyrimo (jo metu nebivololiu buvo gydomi 1067 pacientai, placebu - 1061 pacientas) metu. Šio tyrimo metu negeidaujamų reakcijų, kurios bent gal būt buvo priklausomos nuo vaistinio preparato poveikio, iš viso pasireiškė 449 (42,1 %) nebivololiu gydomiems pacientams ir 334 (31,5 %) placebo vartojantiems tiriamiesiems. Nebivololio vartojusiems pacientams dažniausios nepageidaujamos reakcijos buvo bradikardija ir galvos svaigimas, kiekviena jų pasireiškė maždaug 11% tiriamųjų. Placebo vartojusiems pacientams šių reakcijų dažnis buvo atitinkamai maždaug 2% ir 7%.

Nepageidaujamų reakcijų (kurios bent gal būt buvo priklausomos nuo vaistinio preparato poveikio), kurios, manoma, yra specifiškai reikšmingos gydant lėtinį širdies nepakankamumą, dažnis buvo toks:

• širdies nepakankamumas pasunkėjo 5,8% nebivololiu gydomų ligonių, palyginti su 5,2% placebo vartojusių pacientų;
• ortostatinė hipotenzija pasireiškė 2,1% nebivololiu gydomų ligonių, palyginti su 1% placebo vartojusių pacientų;
• vaistinio preparato netoleravimas pasireiškė 1,6% nebivololiu gydomų ligonių, palyginti su 0,8% placebo vartojusių pacientų;
• I laipsnio atrioventrikulinė (AV) blokada pasireiškė 1,4% nebivololiu gydomų ligonių, palyginti su 0,9% placebo vartojusių pacientų;
• kojų edema atsirado 1% nebivololiu gydomų ligonių, palyginti su 0,2% placebo vartojusių pacientų.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Duomenų apie nebivololio perdozavimą nėra.

Simptomai

Beta adrenoblokatorių perdozavimo simptomai yra bradikardija, hipotenzija, bronchų spazmas ir ūminis širdies nepakankamumas.

Gydymas

Vaistinio preparato perdozavus arba padidėjus jautrumui jam, pacientą reikia atidžiai prižiūrėti ir gydyti intensyviosios priežiūros palatoje. Reikia matuoti gliukozės koncentraciją kraujyje. Vaistinio preparato likučių, vis dar esančių virškinimo trakte, absorbciją galima sustabdyti išplovus skrandį, davus gerti aktyvintosios anglies bei vidurių laisvinamųjų preparatų. Gali prireikti dirbtinės plaučių ventiliacijos. Bradikardiją ar stiprias nervo klajoklio sukeltas reakcijas reikia slopinti atropinu arba metilatropinu. Hipotenziją ir šoką reikia gydyti kraujo plazma ar jos pakaitalais ir, jeigu reikia, katecholaminais. Beta adrenoreceptorių blokadą galima neutralizuoti lėtai į veną leidžiant izoprenalino hidrochlorido (pradinė dozė – maždaug 5 mikrogramai per minutę) arba dobutamino (pradinė dozė – 2,5 mikrogramo per minutę) tol, kol pasireiškia reikiamas poveikis. Jei blokada tokiam gydymui atspari, galima gydyti izoprenalino ir dopamino deriniu. Jeigu toks derinys reikiamo poveikio nesukelia, galima į veną leisti 50 – 100 mikrogramų/kg kūno svorio gliukagono. Prireikus tokią pačią dozę galima po valandos sušvirkšti pakartotinai, po to, jeigu būtina, gliukagono galima infuzuoti į veną po 70 mikrogramų/kg kūno svorio per valandą. Kraštutiniu gydymui atsparios bradikardijos atveju galima implantuoti širdies stimuliatorių.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – selektyvūs beta adrenoblokatoriai, ATC kodas – C07AB12.

Nebivololis yra dviejų enantiomerų (SRRR nebivololio [arba d-nebivololio] ir RSSS nebivololio [arba l-nebivololio]) racematas. Jam yra būdingas dvejopas farmakologinis poveikis:

• jis selektyviai konkurenciniu būdu blokuoja beta-1 adrenoreceptorius (šis poveikis priskiriamas SRRR-enatiomerui (d-enantiomerui).
• dėl sąveikos su L arginino ir azoto oksido apykaita jis šiek tiek plečia kraujagysles.

Tiek vienkartinė, tiek kartotinė nebivololio dozė retina širdies susitraukimus ir mažina normalų bei padidėjusį kraujospūdį ramybės būklės bei fizinio krūvio metu. Antihipertenzinis poveikis išlieka ir ilgalaikio gydymo metu.

Gydomosios nebivololio dozės alfa adrenoreceptorių neblokuoja.

Hipertenzija sergančių pacientų sisteminis kraujagyslių pasipriešinimas mažėja ir trumpalaikio, ir ilgalaikio gydymo nebivololiu metu. Nors širdies ritmas suretėja, dėl padidėjusio sistolinio tūrio širdies išstumiamo kraujo kiekis ramybės būklės ir fizinio krūvio metu gali sumažėti nedaug. Šių hemodinamikos pokyčių, palyginti su sukeliamais kitų beta-1 adrenoblokatorių, skirtumo klinikinė reikšmė ne visiškai išaiškinta.

Hipertenzija sergantiems pacientams nebivololis didina azoto oksido (NO) sukeliamą kraujagyslių reakciją į acetilcholiną (ACh), kuri silpnėja sutrikus endotelio funkcijai.

Klinikinio placebu kontroliuojamojo mirtingumo ir sergamumo tyrimo, kurio metu 2128 ≥ 70 metų (amžiaus vidurkis - 75,2 m.) pacientai, sergantys stabiliu lėtiniu širdies nepakankamumu, susijusiu ar nesusijusiu su kairiojo skilvelio išmetimo frakcijos sutrikimu (KSIF vidurkis 36 (± 12,3)%, pasiskirstymas toks: 56% pacientų KSIF buvo mažesnė nei 35%, 25% pacientų - 35 - 45% , 19% pacientų - didesnė negu 45%), buvo stebimi vidutiniškai 20 mėnesių, duomenimis, įprastinėmis gydymo priemonėmis gydomiems tiriamiesiems nebivololis reikšmingai pailgino laiką iki mirties ar guldymo į ligoninę dėl širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų (t. y. pirmaeilės veiksmingumo vertinamosios baigties) ir 14% sumažino santykinę riziką (absoliutus sumažėjimas buvo 4,2%). Šis rizikos sumažėjimas atsirado po 6 gydymo mėnesių ir išliko viso tolesnio tyrimo metu (vidutinė gydymo trukmė buvo 18 mėn.). Nebivololio poveikis nuo amžiaus, lyties ar kairiojo skilvelio išmetimo frakcijos tiriamojoje populiacijoje nepriklausė. Gydymo nebivololiu, palyginti su placebu, nauda mirtingumui dėl visų priežasčių buvo statistiškai nereikšminga (absoliutus sumažėjimas – 2,3%).

Nebivololiu gydomiems pacientams sumažėjo staigios mirties dažnis (4,1%, palyginti su 6,6%, santykinis sumažėjimas – 38%).

Tyrimai su gyvūnais in vitro ir in vivo parodė, kad nebivololiui vidinis simpatikomimetinis aktyvumas nebūdingas.

Tyrimai su gyvūnais in vitro ir in vivo parodė, kad farmakologinės nebivololio dozės membranų nestabilizuoja.

Didžiausiam sveikų savanorių fiziniam pajėgumui arba ištvermei reikšmingo poveikio nebivololis nedarė.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Vaistinio preparato išgėrus, abu nebivololio enantiomerai absorbuojami greitai. Maistas nebivololio absorbcijos neveikia. Nebivololio galima gerti valgio metu arba nevalgius.

Didelė dalis nebivololio metabolizuojama, iš dalies į aktyvius hidroksimetabolitus. Nebivololis metabolizuojamas aliciklinio ir aromatinio hidrokslinimo, N-dealkilinimo bei gliukuroninimo būdais. Be to, formuojasi hidroksimetabolitų gliukuronidai. Nebivololio metabolizmas aromatinio hidrokslinimo būdu yra nuo CYP2D6 priklausomo genetinio oksidacijos polimorfizmo substratas. Žmonių, kurių kepenyse metabolizmas vyksta greitai, organizme išgerto nebivololio biologinis prieinamumas yra vidutiniškai 12%, kurių kepenyse metabolizmas vyksta lėtai - beveik visiškas. Tokią pačią dozę vartojant nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai, žmonių, kurių organizme vaistinis preparatas metabolizuojamas greitai, kraujo plazmoje didžiausia nepakitusio nebivololio koncentracija būna maždaug 23 kartus didesnė, nei žmonių, kurių organizme vaistinis preparatas metabolizuojamas greitai. Atsižvelgiant į bendrą nepakitusio vaistinio preparato ir jo aktyvus metabolito koncentraciją, didžiausia koncentracija minėtų pacientų kraujo plazmoje skiriasi 1,3 - 1,4 karto. Kadangi nebivololio metabolizmo greitis skiriasi, dozę visada reikia nustatyti, atsižvelgiant į individualų paciento poreikį: jeigu metabolizmas lėtas, gali reikėti mažesnės dozės.

Jeigu metabolizmas greitas, nebivololio enantiomerų pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 10 valandų, jeigu lėtas - 3 - 5 kartus ilgesnis. Žmonių, kurie vaistinį preparatą metabolizuoja greitai, kraujo plazmoje RSSS enantiomero koncentracija būna šiek tiek didesnė nei SRRR enantiomero. Žmonių, kurie vaistinį preparatą metabolizuoja lėtai, organizme šis skirtumas būna didesnis. Pacientų, kurie vaistinį preparatą metabolizuoja greitai, organizme abiejų enantiomerų hidroksimetabolitų pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 24 valandos ir maždaug du kartus ilgesnis nei žmonių, kurie vaistinį preparatą metabolizuoja lėtai, organizme.

Daugelio pacientų, kurie vaistinį preparatą metabolizuoja greitai, kraujo plazmoje pusiausvyrinė nebivololio koncentracija nusistovi per 24 valandas, hidroksimetabolito – per kelias paras.

1 - 30 mg dozių koncentracija kraujo plazmoje būna proporcinga dozės dydžiui. Nuo amžiaus nebivololio farmakokinetika nepriklauso.

Kraujo plazmoje abu nebivololio enantiomerai daugiausia prisijungia prie albumino. Prie kraujo plazmos baltymų prisijungia 98,1% SRRR nebivololio ir 97,9% RSSS nebivololio.

Per savaitę po pavartojimo 38% dozės išsiskyrė su šlapimu ir 48% su išmatomis. Nepakitusio nebivololio pavidalu su šlapimu išsiskyrė mažiau nei 0,5% dozės.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų genotoksiškumo ir galimo kancerogeniškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas

Magnio stearatas

Kroskarmeliozės natrio druska

Makrogolis 6000

Laktozės monohidratas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC/Aliuminio lizdinės plokštelės, kurių kiekvienoje yra 7, 10 arba 15 tablečių, ir HDPE tablečių talpyklė su sandariu LDPE dangteliu.

Pakuotės dydis

Lizdinių plokštelių pakuotė: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 arba 500 tablečių bei 500 tablečių (10 x 50) pakuotė ligoninėms.

HDPE talpyklės pakuotė: 7, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 arba 500 tablečių bei 500 tablečių (10 x 50) pakuotė ligoninėms.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.