Fluconazole Claris

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Fluconazole Claris 2 mg/ml infuzinis tirpalas

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

1 ml infuzinio tirpalo yra 2 mg flukonazolo.

100 ml buteliuke arba ne PVC maišelyje yra 200 mg flukonazolo.

Pagalbinė medžiaga: 100 ml yra 15,4 mmol natrio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Infuzinis tirpalas.

Skaidrus bespalvis tirpalas.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Toliau išvardytų ligų, kurias sukėlė mieliagrybiai (Candida ir Cryptococci), gydymas.

• Sisteminė kandidamikozė, įskaitant kandidemiją, kandiduriją, išsisėjusią kandidamikozę bei kitokias invazines Candida infekcijos formas (pilvaplėvės, endokardo, plaučių bei šlapimo takų). Fluconazole Claris 2 mg/ml infuzinio tirpalo galima skirti ligoniams, sergantiems vėžiu, gydomiems intensyviosios terapijos skyriuje ar vartojantiems citotoksinių ar imuninę sistemą slopinančių vaistinių preparatų.
• Sunki gleivinės kandidamikozė:
• sunki burnos ir ryklės bei stemplės;
• sunki neinvazinė bronchų bei plaučių (viršutinių kvėpavimo takų gleivinės).
• Kriptokokinis meningitas. Galima gydyti pacientus, kurių imuninė sistema normali, ir ligonius, kurių, imuninė sistema susilpnėjusi dėl žmogaus imunodeficito viruso (ŽIV) sukeltos ligos ar po organų persodinimo. Geriamojo flukonazolo galima vartoti palaikomajam kriptokokų sukeltos ligos gydymui žmonėms, sergantiems ŽIV sukelta liga, kad būtų išvengta ligos atkryčio.

Būtina atsižvelgti į oficialias vietines preparatų nuo grybelio vartojimo rekomendacijas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Flukonazolo dozavimas priklauso nuo infekcijos tipo bei sunkumo, ligos sukėlėjo (-ų) jautrumo, ligonio amžiaus, kūno svorio bei inkstų funkcijos. Gydymo trukmė priklauso nuo ligos sunkumo bei klinikinės eigos.

Yra ir geriamojo flukonazolo. Vietoj į veną vartojamo flukonazolo geriamosios medikamento formos pacientas turi pradėti vartoti kiek galint greičiau. Keičiant į veną vartojamą vaistinio preparato formą geriamąja, paros dozės keisti nereikia.

Fluconazole Claris 2 mg/ml infuzinis tirpalas yra flukonazolo tirpalas 0,9% natrio chlorido tirpale. 200 mg (100 ml butelyje) preparato yra po 15,4 mmol Na⁺ ir Cl^- (taip pat žr. 4.4 skyrių).

Vartojimas suaugusiems žmonėms

1) Sisteminė kandidamikozė.

Įprastinė pradinė flukonazolo dozė yra 400-800 mg. Ji infuzuojama tik pirmąją gydymo parą ir sulašinama iš karto. Vėliau kartą per parą vartojama 200 mg dozė. Jei reikia, viso gydymo metu galima kartą per parą vartoti 400 mg dozę.

Gydymo trukmė priklauso nuo terapinio poveikio. Vaistinio preparato būtina vartoti tol, laboratoriniai tyrimai parodys, kad aktyvios grybelinės infekcijos nebėra. Nepakankama gydymo trukmė gali lemti infekcijos atsinaujinimą.

Sunki kandidurija

Kartą per parą infuzuojama 100 mg flukonazolo dozė.

Gydymo trukmė 14 – 30 dienų.

2) Sunki gleivinės kandidamikozė

Sunki burnos ir ryklės kandidamikozė

Kartą per parą infuzuojama 100 mg flukonazolo dozė.

Gydymo trukmė 7 – 14 dienų.

Sunki, ypač pasikartojanti, stemplės kandidamikozė

Kartą per parą infuzuojama 100 mg flukonazolo dozė.

Gydymo trukmė 14 – 30 dienų.

Sunki neinvazinė bronchų bei plaučių kandidamikozė

Kartą per parą infuzuojama 100 mg flukonazolo dozė.

Gydymo trukmė 14 – 30 dienų.

3) Kriptokokinis meningitas.

Kriptokokinio meningito gydymas

Įprastinė pradinė flukonazolo dozė yra 400 mg. Ji infuzuojama tik pirmąją gydymo parą ir sulašinama iš karto. Vėliau kartą per parą vartojama 200 mg dozė. Jei reikia, viso gydymo metu galima kartą per parą infuzuoti 400 mg dozę.

Kriptokokinio meningito profilaktika

Siekiant išvengti kriptokokinio meningito atkryčio, ŽIV sukelta liga sergantiems pacientams rekomenduojama vartoti palaikomąją 100 ‑ 200 mg paros dozę. Kriptokokinio meningito profilaktikai galima vartoti geriamojo flukonazolo.

Yra duomenų apie gydymą, trukusį ne ilgiau kaip 25 mėnesius.

Vartojimas senyviems žmonėms

Jei nėra inkstų funkcijos sutrikimo požymių, gydoma įprastinėmis rekomenduojamomis dozėmis. Jei kreatinino klirensas mažesnis kaip 50 ml/min., dozę būtina keisti taip, kaip nurodyta šio skyriaus poskyryje „Vartojimas pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi“.

Vartojimas vaikams

Kaip ir gydant panašias suaugusių žmonių užkrečiamąsias ligas, gydymo trukmė priklauso nuo terapinio poveikio ir grybelių kultūros tyrimo duomenų. Flukonazolo vartojama vieną kartą per parą.

Jei vaiko inkstų funkcija sutrikusi, paros dozę būtina mažinti taip pat, kaip nurodyta suaugusiesiems žmonėms (žr. šio skyriaus poskyrį „Vartojimas pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi“).

Vyresni kaip keturių savaičių kūdikiai

Sergant sunkia gleivinės kandidamikoze, rekomenduojama paros dozė yra 3 mg/kg kūno svorio. Kad pusiausvyrinė koncentracija kraujyje nusistovėtų greičiau, pirmą parą galima sulašinti įsotinamąją 6 mg/kg kūno svorio dozę.

Sergant sisteminė kandidamikoze bei kriptokokine infekcine liga, rekomenduojama paros dozė yra 6–12 mg/kg kūno svorio (ji priklauso nuo ligos sunkumo).

Vaikams negalima infuzuoti didesnės kaip 400 mg paros dozės.

Keturių savaičių ir jaunesni naujagimiai

Flukonazolas iš naujagimių organizmo išsiskiria lėtai. Pirmas dvi gyvenimo savaites dozė mg/kg   kūno svorio yra tokia pat kaip vyresnių vaikų, bet ją reikia vartoti kas 72 valandas. Trečią ir ketvirtą gyvenimo savaitėmis reikia vartoti tokią pačią dozę kas 48 valandas. Farmakokinetinių duomenų, patvirtinančių tokio dozavimo išnešiotiems naujagimiams teisingumą, yra nedaug (žr. 5.2 skyrių).

Didžiausia jaunesnių nei 2 savaičių naujagimių dozė neturi viršyti 12 mg/kg kūno svorio. Ją reikia vartoti kas 72 valandas. 3‑4 savaičių naujagimių dozė neturi viršyti 12 mg/kg kūno svorio. Ją reikia vartoti kas 48 valandas.

Flukonazolo farmakokinetika vaikų, kurių inkstų funkcija sutrikusi, organizme netirta.

Vartojimas pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Flukonazolas daugiausia išsiskiria pro inkstus nepakitusio vaistinio preparato pavidalu. Ligoniams (įskaitant vaikus), kurių inkstų funkcija sutrikusi, vartojant kartotines Fluconazole Claris 2 mg/ml infuzinio tirpalo dozes, pirmą dieną reikia vartoti įprastinę rekomenduojamą dozę (atsižvelgiant į indikacijas), kitomis dienomis – paros dozę reikia keisti atsižvelgiant į lentelėje pateiktas rekomendacijas.

Vartojimo būdas

Fluconazole Claris 2 mg/ml infuzinis tirpalas lašinamas į veną ne didesniu kaip 10 ml/min. greičiu. Infuzinis tirpalas paruoštas vartoti, jo skiesti nereikia. Vaikams lašinimo greitis negali būti didesnis kaip 5 ml/min.

Fluconazole Claris 2 mg/ml infuzinis tirpalas suderinamas su šiais tirpalais:

1. 20% dekstrozės tirpalu;
2. Ringerio tirpalu;
3. Ringerio laktato tirpalu;
4. 1 % kalio chlorido tirpalu 5% dekstrozės tirpale;
5. 4,2 % natrio-vandenilio karbonato tirpalu;
6. fiziologiniu natrio chlorido tirpalu.

Fluconazole Claris 2 mg/ml infuzinio tirpalo galima infuzuoti per infuzinę sistemą su vienu iš išvardytų tirpalų.

Nors specifinio nesuderinamumo nepastebėta, tačiau Fluconazole Claris 2 mg/ml infuzinio tirpalo nerekomenduojama maišyti su kitokiais preparatais infuziniuose tirpaluose.

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas flukonazolui, kitiems azolo dariniams arba bet kuriai pagalbinei vaistinio preparato medžiagai.
• Atsižvelgiant į kartotinių dozių sąveikos tyrimo metu gautus rezultatus, ligoniams, kurie gydomi kartotinėmis 400 mg ar didesnėmis flukonazolo paros dozėmis, negalima vartoti terfenidino.
• Flukonazolo negalima vartoti kartu su vaistiniais preparatais, kurie ilgina QT intervalą ir yra metabolizuojami dalyvaujant CYP3A4 izofermentams, pvz., cisaprido, astemizolo, pimozido ir chinidino (taip pat žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kai kuriems Fluconazole Claris 2 mg/ml infuziniu tirpalu gydomiems pacientams, ypač sergantiems sunkiomis gretutinėmis ligomis, pvz., ŽIV sukelta liga ar vėžiu, pasitaikė kraujo, kepenų, inkstų bei kitų biocheminių tyrimų rodmenų pokyčių, tačiau klinikinė tokio poveikio reikšmė bei jo sąsaja su gydymu yra neaiški. Reikia atidžiai sekti laboratorinių tyrimų rodmenis.

Kai kurių azolų, įskaitant flukonazolą, vartojimas buvo susijęs su QT intervalo pailgėjimu elektrokardiogramoje. Po preparato pasirodymo rinkoje buvo labai retų su flukonazolo vartojimu susijusio QT pailgėjimo ir paroksizminės polimorfinės skilvelių tachikardijos atvejų. Nors flukonazolo vartojimo ir QT pailgėjimo ryšys iki galo nenustatytas, ligoniu, kuriems yra toliau išvardytų širdies ritmo sutrikimo rizikos veiksnių, flukonazolu būtina gydyti atsargiai.

• Įgimtas ar dokumentuotas įgytas QT pailgėjimas.
• Kardiomiopatija, ypač jei yra širdies nepakankamumas.
• Sinusinė radikardija.
• Esantis simptominis ritmo sutrikimas.
• Kartu vartojama vaistų, kurių metabolizme CYP34A nedalyvauja, tačiau kurie ilgina QT intervalą.
• Elektrolitų pusiausvyros sutrikimas, pvz., hipokalemija.

Hepatotoksinis poveikis

Kepenų funkcijos parametrų stebėjimas

Jei gydymo flukonazolu metu kepenų funkcijos tyrimo rodmenys pakinta, būtina atidžiai stebėti, ar nepasireiškia sunkesnio kepenų pažeidimo. Jei atsiranda klinikinių kepenų pažeidimo simptomų, flukonazolo vartojimą būtina nedelsiant nutraukti. Labai retais atvejais atliekant autopsiją nuo sunkių gretutinių ligų mirusiems pacientams, kurie vartojo kartotines flukonazolo dozes, nustatyta kepenų pokyčių, įskaitant nekrozę. Tokie pacientai kartu vartojo daug kitų vaistinių preparatų (kai kuriems iš jų būdingas potencialus toksinis poveikis kepenims) ir (arba) sirgo ligomis, kurios gali sukelti kepenų nekrozę.

Pasireiškus hepatotoksiniam poveikiui, akivaizdaus ryšio tarp jo ir flukonazolo paros dozės, gydymo trukmės, ligonių lyties ar amžiaus nenustatyta. Nutraukus flukonazolo vartojimą, tokie sutrikimai paprastai praeidavo.

Kadangi minėtų sutrikimų sąsajos su flukonazolo vartojimu atmesti negalima, reikia akylai stebėti flukonazolo vartojančius ligonius, kuriems gydymo metu kepenų funkcijos tyrimo rodmenys nukrypsta nuo normos, ir tikrinti, ar kepenų pažeidimas nesunkėja. Flukonazolo vartojimą būtina nutraukti, jei gydymo metu atsiranda klinikinių kepenų ligų simptomų ar požymių.

Odos reakcijos

Retais atvejais flukonazolo vartojantiems pacientams pasireiškė eksfoliacinė odos reakcija, pvz., Stivenso ir Džonsono sindromas ir toksinė epidermio nekrolizė. ŽIV sukelta liga sergantiems ligoniams sunkių odos reakcijų nuo įvairių vaistinių preparatų grėsmė didesnė. Jei pacientui, gydomam nuo paviršinės grybelių sukeltos infekcinės ligos, atsiranda išbėrimas ir manoma, kad jį sukėlė flukonazolas, šio vaistinio preparato vartojimą reikia nutraukti. Jei išberia flukonazolu gydomus pacientus, sergančius invazine ar sistemine grybelių sukelta infekcine liga, juos reikia atidžiai stebėti, o atsiradus pūslėms arba daugiaformei raudonei, šio vaistinio preparato vartojimą nutraukti. Kai ir vartojant kitų azolų, buvo retų anafilaksijos atvejų (žr. 4.8 skyrių).

Flukonazolas yra stiprus CYP2C9 ir vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitorius. Flukonazolu gydomus ligonius, kurie tuo pat metu vartoja vaistinių preparatų, kurių terapinis indeksas siauras ir kuriuos metabolizuoja CYP2C9 ir CYP3A4, būtina stebėti.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Vaistiniai preparatai, kurių su flukonazolu vartoti draudžiama

Astemizolas

Gali mažėti kartu su flukonazolu vartojamo astemizolo klirensas. Padidėjus astemizolo koncentracijai plazmoje, gali pailgėti QT intervalas ir retai gali pasireikšti paroksizminė polimorfinė skilvelinė tachikardija. Kartu vartoti astemizolo ir astemizolo draudžiama.

Cisapridas (vaistas, kurį metabolizuoja CYP3A4 )

Aprašyta atvejų, kai flukonazolo kartu su cisapridu vartojusiems pacientams pasireiškė nepageidaujamas poveikis širdžiai, įskaitant polimorfinę skilvelinę paroksizminę tachikardiją. Kontroliuoto tyrimo metu nustatyta, kad ligoniams, kurie tuo pat metu kartą per parą vartoja 200 mg flukonazolo dozę ir keturis kartus per parą vartoja 20 mg cisaprido dozę, reikšmingai padidėja cisaprido koncentracija plazmoje ir pailgėja QT intervalas. Flukanazolu gydomiems ligoniams cisaprido vartoti draudžiama.

Pimozidas

Nors tyrimų in vitro ar in vivo neatlikta, kartu su flukonazolu vartojamo pimozido metabolizmas gali būti slopinamas. Padidėjus pimozido koncentracijai plazmoje, gali pailgėti QT intervalas ir retai gali pasireikšti paroksizminė polimorfinė skilvelinė tachikardija. Kartu vartoti pimozido ir cisaprido draudžiama.

Eritromicinas

Jei kartu vartojama flukonazolo ir eritromicino, gali didėti kardiotoksinio poveikio (QT intervalo pailgėjimo, paroksizminės polimorfinės skilvelinės tachikardijos) rizika, ligonis gali staiga mirti nuo širdies sutrikimo. Minėtų vaistinių preparatų kartu vartoti nerekomenduojama.

Terfenadinas (vaistas, kurį metabolizuoja CYP 3A4)

Kadangi pacientams, gydytiems azolo preparatais nuo grybelių kartu su terfenadinu, pailgėjus QTc intervalui pasireiškė sunki širdies aritmija, buvo atlikti šių vaistinių preparatų sąveikos tyrimai. Tyrimo, kurio metu ligoniai vartojo po 200 mg flukonazolo per parą, duomenimis, QTc intervalas nepailgėjo. Kitu tyrimu (gydyta 400 mg ir 800 mg flukonazolo per parą) nustatyta, kad vartojant 400 mg ir didesnę flukonazolo paros dozę, reikšmingai padidėja kartu vartojamo terfenadino koncentracija plazmoje. Kartu su terfenidinu vartoti 400 mg ar didesnę flukonazolo paros dozę draudžiama (žr. 4.3 skyrių). Jei kartu vartojama mažesnė kaip 400 mg flukonazolo paros dozė, pacientą reikia atidžiai stebėti.

Vaistiniai preparatai, kurie veikia flukonazolo metabolizmą

Hidrochlorotiazidas

Kartu su kartotinėmis hidrochlorotiazido dozėmis vartojamo flukonazolo koncentracija plazmoje gali didėti, tačiau flukonazolo dozės keisti nereikia.

Rifampicinas (CYP450 sužadinantis vaistas)

Kartu su ir rifampicinu vartojamo flukonazolo koncentracija plazmoje sumažėja, o pusinės eliminacijos laikas sutrumpėja. Ligoniams, kurie flukonazolo vartoja su rifampicinu, gali tekti padidinti flukonazolo dozę.

Flukonazolo poveikis kitų vaistinių preparatų metabolizmui

Pastaba

Flukonazolas yra stiprus citochromo P450 (CYP) izofermento 2C9 inhibitorius bei vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitorius. Be minėtos sąveikos, kyla pavojus, kad kartu vartojant flukonazolo padidės kitų vaistinių preparatų, kurių metabolizme dalyvauja CYP2C9 ar CYP3A4 (pvz., skalsių alkaloidų, HMG- KoA reduktazės inhibitorių, chinidino), koncentracija plazmoje. Pacientus, kurie kartu su flukonazolu vartoja tokių vaistinių preparatų, reikia atidžiai stebėti. Kadangi pusinės flukonazolo eliminacijos laikas ilgas, poveikis po flukonazolo vartojimo nutraukimo gali išlikti 4 ‑ 5 dienas.

Alfentanilis (vaistas, kurį metabolizuoja CYP3A4)

Tyrimo metu nustatyta, kad kartu su flukonazolu vartojamo alfentanilio klirensas ir pasiskirstymo tūris sumažėja, o pusinės eliminacijos laikas pailgėja. Tokio poveikio priežastis tikriausiai yra CYP3A4 slopinimas. Jei minėtų preparatų vartojama kartu, gali tekti koreguoti dozę.

Amitriptilinas ir nortriptilinas

Kartu vartojant flukonazolo ir amitriptilino ar jo veikliojo metabolito nortriptilino, amitriptilino ir 5‑nortriptilino bei S-amitriptilino koncentracija serume padidėja, todėl padidėja toksinio amitriptilino poveikio pavojus (triciklių antidepresantų toksinis poveikis). Būtina sekti amitriptilino koncentraciją kraujyje, gali tekti mažinti jo dozę.

Antikoaguliantai (vaistai, kuriuos metabolizuoja CYP2C9)

Klinikiniu sąveikos tyrimu nustatyta, kad flukonazolas varfarino vartojusiems sveikiems vyrams 12% pailgino protrombino laiką.

Po vaistinio preparato pasirodymo rinkoje pastebėta, kad kartu su varfarinu vartojant flukonazolo (kaip ir kitų azolo darinių) padaugėjo kraujavimo (kraujosruvų, epistaksės, kraujavimo iš virškinimo trakto, hematurijos ir melenos) atvejų, susijusių su protrombino laiko pailgėjimu. Jei kartu su flukonazolu gydoma kumarino tipo antikoaguliantais, būtina atidžiai stebėti protrombino laiką. Gali reikėti koreguoti varfarino dozę.

Trumpai veikiantys benzodiazepinai (vaistai, kuriuos metabolizuoja CYP3A4)

Išgėrus midazolamo ir po to pavartojus flukonazolo, labai padidėja midazolamo koncentracija serume ir sustiprėja jo poveikis. Toks poveikis būna stipresnis, jei flukonazolo ne švirkščiama į veną, o geriama. Jei flukonazolu gydomam pacientui būtina vartoti benzodiazepinų, reikia apsvarstyti, ar nemažinti benzodiazepinų dozės, ir ligonį tinkamai stebėti. Fluconazolas trazolamo (vienkartinės dozės) AUC padidina maždaug 50%, Cmax - 20-32%, tVfe - 25-50 %; tokio poveikio priežastis yra triazolamo metabolizmo slopinimas. Gali reikėti koreguoti triazolamo dozę.

Kalcio kanalų blokatoriai (vaistai, kurious metabolizuoja CYP3A4)

Triazolo grupės vaistiniai preparatai nuo grybelio, pvz., flukonazolas, slopina kepenų izofermentą CYP3A4, kuris dalyvauja kai kurių dihidropiridinų grupės kalcio kanalų blokatorių, įskaitant nifedipiną, isradipiną, nikardipiną, amlodipiną ir felodipiną, skaidyme. Mokslinėje literatūroje yra duomenų, kad kartu pavartojus itrakonazolo ir felodipino, isradipino ar nifedipino, atsirado didelė periferinė edema ir (arba) padidėjo kalcio kanalų blokatorių koncentracija serume. Tokia sąveika tikėtina ir vartojant kitokių derinių. Būtina apsvarstyti, ar nesumažinti kalcio kanalų blokatorių dozės ir ar nenutraukti jų vartojimo. Nepageidaujamas poveikis, pasireiškiantis kartu vartojant kalcio kanalų antagonistų, yra galvos svaigimas, hipotenzija, galvos skausmas ir veido paraudimas.

Karbamazepinas (vaistas, kurį metabolizuoja CYP3A4)

Flukonazolas slopina karbamazepino metabolizmą ir maždaug 30% didina koncentraciją serume. Gali pasireikšti toksinis karbamazepino poveikis. Atsižvelgiant į koncentraciją serume ir poveikį, gali reikėti koreguoti karbamazepino dozę.

Celekoksibas (vaistas, kurį metabolizuoja CYP2C9)

Klinikinio tyrimo metu kartu su 200 mg flukonazolo paros doze vartoto celekoksibo (gerta 200 mg paros dozė) Cmax padidėjo 68%, o AUC ‑ 134%. Ligoniams, kurie vartoja flukonazolo, celekoksibo dozę gali reikėti mažinti pusiau.

Halofantrinas (vaistas, kurį metabolizuoja CYP3A4)

Flukonazolas, slopindamas CYP3A4, gali didinti halofantrino koncentraciją plazmoje.

HMG-KoA reduktazės inhibitoriai (vaistai, kuriuos metabolizuoja CYP2C9 arba CYP3A4)

Jei kartu vartojama flukonazolo bei HMG-KoA reduktazės inhibitorių, kurių metabolizme dalyvauja CYP3A4 (atorvastatino, simvastatino) ar CYP2C9 (fluvastatino), didėja miopatijos ir rabdomiolizės rizika. Jei reikia tuo pat metu gydyti flukonazolu ir HMG-KoA reduktazės inhibitoriais, būtina stebėti, ar neatsiranda miopatijos ar rabdomiolizės simptomų, bei tirti kreatinkinazės koncentraciją. Jei gerokai padidėja kreatinkinazės koncentracija, diagnozuojama miopatija ar rabdomiolizė ar svarstoma tokio sutrikimo galimybė, gydymą HMG-KoA inhibitoriais būtina nutraukti.

Geriamieji kontraceptikai

Kartotinėmis dozėmis vartojamo flukonazolo ir geriamųjų kontraceptikų farmakokinetinės sąveikos tyrimų metu nustatyta, kad 50 mg flukonazolo paros dozė poveikio endogeninių steroidų koncentracijai serume bei geriamųjų kontraceptikų farmakokinetikai nedarė, o 200 mg – padidino etinilestradiolio ir levonorgestrelio AUC atitinkamai 40% ir 24%. Taigi, tikimybė, kad kartotinės flukonazolo dozės gali mažinti sudėtinių geriamųjų kontraceptikų veiksmingumą, yra labai maža. Tyrimo metu kartą per savaitę vartota 300 mg flukanazolo dozė etinilestradiolio ir noretindrono AUC padidino atitinkamai 24% ir 13%.

Losartanas (vaistas, kurį metabolizuoja CYP2C9)

Flukonazolas, slopindamas CYP2C9, mažina losartano virtimą veikliuoju metabolitu (E-3174), kuris didžia dalimi atsakingas už antagonistinį poveikį angiotenzino II receptoriams, pasireiškiantį gydant losartanu. Būtina reguliariai matuoti paciento kraujo spaudimą.

Metadonas (vaistas, kurį metabolizuoja CYP3A4)

Flukonazolas gali didinti metadono koncentraciją serume.

Gali reikėti keisti metadono dozę.

Fenitoinas (vaistas, kurį metabolizuoja CYP2C9)

Kartu vartojant kartotines flukonazolo ir fenitoino dozes, fenitoino koncentracija serume gali klinikai reikšmingai padidėti. Jei šiais vaistiniais preparatais būtina gydyti kartu, reikia stebėti fenitoino koncentraciją serume ir keisti fenitoino dozę taip, kad koncentracija būtų gydomoji.

Teofilinas

Atliekant placebu kontroliuotą sąveikos tyrimą, 14 dienų 200 mg paros dozėmis vartotas flukonazolas 18% sumažino teofilino plazmos klirensą. Jei flukonazolo vartoja pacientas, kuris gydomas didelėmis teofilino dozėmis arba yra didesnė padidėjusio jautrumo teofilinui rizika, tokį ligonį reikia atidžiai stebėti ar neatsiranda tokio poveikio požymių. Jei jų atsiranda, būtina keisti gydymą.

Chemoterapiniai preparatai

Rifabutinas (vaistas, kurį metabolizuoja CYP3A4)

Gali padidėti kartu su flukonazolu vartojamo rifabutino koncentracija serume bei pasireikšti uveitas.

Pacientus, kurie kartu vartoja šių vaistinių preparatų, būtina atidžiai stebėti.

Trimetreksatas

P450 fermentų sistemą slopinantys preparatai, pvz., flukonazolas, dėl sąveikos gali padidinti trimetreksato koncentraciją plazmoje. Jei leidžia klinikinė būklė, šių vaistinių preparatų kartu vartoti nerekomenduojama. Jeigu jų vartojama kartu, būtina sekti trimetreksato koncentraciją serume ir trimetreksato toksinio poveikio požymius (mielosupresija, inkstų ir kepenų funkcijos sutrikimas, virškinimo trakto išopėjimas).

Zidovudinas

Tikėtina, kad dviejų kinetikos tyrimų metu nustatytą zidovudino koncentracijos padidėjimą sukėlė zidovudino virtimo svarbiausiu metabolitu sulėtėjimas. Vieno tyrimo metu tirta zidovudino koncentracija ligoniams, kurie sirgo AIDS ar kuriems buvo su AIDS susijęs kompleksas, prieš gydymą flukonazolu bei po 200 mg paros dozės vartojimo 15 dienų. Zidovudino AUC padidėjo reikšmingai (20%). Antrojo atsitiktinių imčių dviejų laikotarpių dviejų kryžminių gydymo grupių tyrimo metu tirta zidovudino koncentracija ŽIV infekuotiems pacientams. Pacientai septynias dienas kas aštuonias valandas vartojo 200 mg zidovudino dozę ir kartu septynias dienas vartojo 400 mg flukanazolo paros dozę arba jos nevartojo (tarp šių laikotarpių buvo daroma 21 dienos pertrauka). Flukonazolo vartojimo laikotarpiu zidovudino AUC padidėjo reikšmingai (74%).

Reikia stebėti, ar šių vaistinių preparatų vienu metu vartojantiems ligoniams neatsiranda su zidovudino vartojimu susijusių nepageidaujamų reakcijų.

Imunosupresantai

Ciklosporinas (vaistas, kurį metabolizuoja CYP3A4)

Flukonazolas gali reikšmingai didinti ciklosporino koncentraciją ir AUC. Minėtų preparatų kartu vartoti galima, tačiau reikia mažinti ciklosporino dozę atsižvelgiant į jo koncentraciją.

Prednizonas (vaistas, kurį metabolizuoja CYP3A4)

Vienam pacientui, kuriam buvo persodintos kepenys ir kuris vartojo prednizono, nutraukus 3 mėnesius trukusį gydymą flukonazolu, pasireiškė ūminis antinksčių funkcijos nepakankamumas. Nutraukus flukonazolo vartojimą, tikriausiai padidėja CYP3A4 aktyvumas, todėl sustiprėja prednizono skaidymas. Jei ligonis ilgai vartoja prednizono ir flukonazolo, būtina atidžiai stebėti, ar po gydymo flukonazolu nutraukimo neatsiranda antinksčių žievės nepakankamumo požymių.

Sirolimuzas (vaistas, kurį metabolizuoja CYP3A4)

Flukonazolas didina sirolimuzo koncentraciją plazmoje, tikėtina tokio poveikio priežastis – sirolimuzo metabolizmo, kuriame dalyvauja CYP3A4 ir P-glikoproteinas, slopinimas. Minėtų preparatų kartu vartoti galima, tačiau reikia koreguoti sirolimuzo dozę atsižvelgiant į jo poveikį ir nustatytą koncentraciją.

Takrolimuzas (vaistas, kurį metabolizuoja CYP3A4)

Gauta pranešimų, kad kartu vartojant flukonazolo ir takrolimuzo, pasireiškia sąveika ir padidėja takrolimuzo koncentracija serume. Gauta pranešimų apie nefrotoksinį poveikį ligoniams, kurie vienu metu buvo gydomi minėtais preparatais.

Pacientus, kurie vienu metu gydomi flukonazolu ir takrolimuzu, būtina atidžiai stebėti.

Kitokia sąveika

Amfotericinas B

Kartu vartojami flukonazolas ir amfotericinas B infekuotoms pelėms, kurių imuninė sistema buvo normali ar nuslopinta, sisteminės C. albicans infekcijos atveju sukėlė nestiprų adityvų priešgrybelinį poveikį, tuo tarpu intrakranialinės Cryptococcus neoformans infekcijos atveju sąveikos neatsirado, o sisteminės A. fumigatus infekcijos atveju pasireiškė dviejų vaistinių preparatų antagonizmas. Klinikinė šių tyrimų metu gautų rezultatų reikšmė nežinoma.

Ciklofosfamidas

Kombinuotas gydymas ciklofosfamidu ir flukonazolu didina bilirubino ir kreatinino koncentraciją serume. Minėtų preparatų kartu vartoti galima, tačiau reikia turėti omenyje bilirubino ir kreatinino koncentracijos serume padidėjimo riziką.

Azitromicinas

Atviro atsitiktinių imčių 3 kryžminių grupių tyrimo, kuriame dalyvavo 18 sveikų savanorių, metu vertintas vienkartinės išgertos 1200 mg azitromicino dozės poveikis vienkartinės išgertos 800 mg flukonazolo dozės farmakokinetikai bei flukonazolo poveikis azitromicino farmakokinetikai. Reikšmingos farmakokinetinės flukonazolo ir azitromicino sąveikos nebuvo.

Fentanilis

Praneštą apie vieną galimai su fentanilio ir flukonazolo sąveika susijusį mirties atvejį. Autorius nusprendė, kad paciento mirtį sukėlė apsinuodijimas fentaniliu. Be to, atsitiktinių imčių kryžminio tyrimo, kuriame dalyvavo dvylika sveikų savanorių, metu nustatyta, kad flukonazolas reikšmingai lėtina fentanilio eliminaciją. Fentanilio koncentracijos padidėjimas gali sukelti kvėpavimo slopinimą.

Nesteroidiniai vaistiniai preparatai nuo uždegimo

Kartu su flukonazolu vartojamo flurbiprofeno Cmax ir AUC padidėjo atitinkamai 23% ir 81%, palyginti su atitinkamais rodmenimis, kai vartojama vien flurbiprofeno. Panašūs duomenys gauti flukonazolo vartojant su raceminiu ibuprofenu (400 mg doze): farmakologinį poveikį sukeliančio izomero S-(+) ibuprofeno Cmax ir AUC padidėjo atitinkamai 15% ir 82%, palyginti su atitinkamais rodmenimis, kai vartojama vien raceminio ibuprofeno.

Nors specifinių tyrimų neatlikta, žinoma, kad flukonazolas gali didinti ir kitų NVNU, kurių metabolizme dalyvauja CYP2C9 (pvz., naprokseno, lornoksikamo, meloksikamo, diklofenako) sisteminę ekspoziciją. Rekomenduojama dažnai tirti pacientų būklę, kad būtų nustatyta, ar neatsirado su NVNU susijusių nepageidaujamų reiškinių ar toksinio poveikio. Gali reikėti koreguoti NVNU dozę.

Sakvinaviras

Flukonazolas sakvinaviro AUC didina maždaug 50%, Cmax - maždaug 55%, o klirensą mažina maždaug 50%, kadangi slopinamas su CYP3A4 susijęs sakvinaviro metabolizmas kepenyse bei P glikoproteinas. Gali reikėti keisti sakvinaviro dozę.

Sulfonilkarbamidai

Tyrimų su sveikais savanoriais metu nustatyta, kad flukonazolas pailgina kartu vartojamų geriamųjų sulfonilkarbamidų (pvz., chlorpropamido, glibenklamido, glipizido, tolbutamido) pusinės eliminacijos iš serumo laiką. Jei minėtų preparatų ir flukonazolo vartojama kartu, reikia dažnai matuoti gliukozės koncentraciją kraujyje bei atitinkamai mažinti sulfonilkarbamido dozę. Diabetu sergantis pacientas gali būti gydomas flukonazolu ir geriamaisiais sulfonilkarbamidais, tačiau būtina turėti omenyje hipoglikemijos atsiradimo riziką.

Žiemės alkaloidai

Tyrimų neatlikta, tačiau flukonazolas gali didinti žiemės alkaloidų (pvz., vinkristino ir vinblastino) koncentraciją plazmoje ir sukelti neurotoksinį poveikį, kuris galimai yra susijęs su CYP3A4 slopinimu.

Vitaminas A

Gautas vienas pranešimas, kad pacientui, vartojusiam all-trans-retinoinės rūgšties (rūgštinė vitamino A forma) ir flukonazolo, smegenų pseudonaviko forma pasireiškė su CNS susijęs nepageidaujamas poveikis, kuris nutraukus flukonazolo vartojimą išnyko. Minėtų preparatų kartu vartoti galima, tačiau reikia turėti omenyje galimą su CNS susijusį nepageidaujamą poveikį.

Jei flukonazolo pavartoja astemizolu ar kitu preparatu, kurio metabolizme dalyvauja citochromo P450 sistemos izofermentai, gydomas pacientas, gali padidėti minėtų preparatų koncentracija serume. Kol negauta patikimos informacijos, minėtų preparatų (ypač ilginančių QT intervalą) su flukonazolu skirti vartoti būtina atsargiai. Pacientų būklę būtina atidžiai stebėti.

Sąveikos tyrimų metu nustatyta, kad maistas, cimetidinas, antacidiniai preparatai ar viso kūno apšvitinimas persodinant kaulų čiulpus išgerto flukonazolo absorbcijos į kraują reikšmingai neveikia.

Nors tyrimų su kitais vaistiniais preparatais neatlikta, gydytojas turi turėti omenyje galimą sąveiką.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumo laikotarpis

Kelių šimtų nėščių moterų, paskutinių trijų nėštumo mėnesių metu vienkartinai ar kartotinai vartojusių įprastinę flukonazolo dozę (mažiau nei 200 mg per parą), stebėjimo duomenimis nepageidaujamo poveikio nėštumui bei vaisiui nepasireiškė.

Buvo atvejų, kai moterų, kurios nėštumo laikotarpiu 3 mėnesius ar ilgiau nuo kokcidioidomikozės vartojo dideles flukonazolo dozes (400 ‑ 800 mg per parą), naujagimiai turėjo dauginių sklaidos ydų, įskaitant brachicefaliją, ausų displaziją, gigantišką priekinį momenėlį, šlaunikaulio išlinkimą bei stipinkaulio ir žastikaulio sinostozę. Koks ryšys tarp flukonazolo vartojimo ir sklaidos ydų, neaišku.

Tyrimų su gyvūnais metu pasireiškė teratogeninis poveikis.

Dėl minėtų priežasčių flukonazolo nėščioms ir vaisingo amžiaus moterims, nesinaudojančioms patikimomis kontracepcijos priemonėmis, vartoti negalima.

Žindymo laikotarpis

Flukonazolo patenka į motinos pieną, jame preparato koncentracija būna panaši į koncentraciją plazmoje, todėl krūtimi maitinančioms moterims flukonazolo vartoti nerekomenduojama.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Flukonazolas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai arba neveikia visai. Vis dėlto, atliekant minėtus veiksmus, būtina turėti omenyje, kad nedažnai pasireiškia svaigulys bei traukuliai (žr. 4.8 skyrių).

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamo poveikio pasireiškimo dažnis apibūdinimas sekančiai:

labai dažnas (≥1/10), dažnas (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažnas (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), retas (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai retas (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Pastebėtas toliau išvardytas nepageidaujamas poveikis.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Nedažni. Anemija.

Reti. Kraujo ląstelių kiekio pokyčiai, pvz., leukopenija (įskaitant neutropeniją ir agranulocitozę), trombocitopenija. Atitinkamus laboratorinių tyrimų rodmenis būtina atidžiai stebėti (žr. 4.4 skyrių).

Imuninės sistemos sutrikimai

Reti. Sunki padidėjusio jautrumo reakcija (anafilaksinė reakcija, įskaitant angioneurozinę edemą ir veido edemą).

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Reti. Hipertrigliceridemija, hipercholesterolemija, hipokaliemija.

Psichikos sutrikimai

Nedažni. Nemiga, somnolencija.

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni. Galvos skausmas.

Nedažni. Galvos svaigimas, periferinių nervų sutrikimas, tremoras, traukuliai, skonio pojūčio susilpnėjimas, parestezija.

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni. Virškinimo sutrikimai, pvz., pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas, viduriavimas.

Nedažni. Burnos džiūvimas, apetito netekimas, vidurių užkietėjimas, dispepsija, vidurių pūtimas.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Dažni. Padidėjęs kepenų fermentų, pvz., šarminės fosfatazės (ŠF), alaninaminotransferazės (ALT) ir aspartataminotransferazės (AST) aktyvumas.

Nedažni. Cholestazė, klinikai svarbus bendro bilirubino koncentracijos serume padidėjimas, gelta, kepenų ląstelių pažaida.

Reti. Hepatitas, kepenų ląstelių nekrozė, kepenų funkcijos nepakankamumas (buvo pavienių mirties atvejų). Būtina labai atidžiai stebėti atitinkamų laboratorinių tyrimų rodmenis (žr. 4.4 skyrių).

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni. Bėrimas.

Nedažni. Niežulys, sustiprėjęs prakaitavimas.

Reti. Plaukų slinkimas (alopecija), sunkus eksfoliacinis odos sutrikimas, pvz., Stivenso ir Džonsono sindromas bei toksinė epidermio nekrolizė (Lajelio sindromas), eksudacinė daugiaformė eritema (žr. 4.4 skyrių).

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Nedažni. Mialgija.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Buvo inkstų funkcijos laboratorinių tyrimų rodmenų pokyčių atvejų. Būtina labai atidžiai stebėti atitinkamus laboratorinių tyrimų rodmenis (žr. 4.4 skyrių).

Širdies sutrikimai

QT pailgėjimas, polimorfinė skilvelinė paroksizminė tachikardija (žr. 4.4 skyrių).

Ausų ir labirintų sutrikimai

Nedažni. Galvos sukimasis.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Nedažni. Nuovargis, bendrasis negalavimas, astenija, karščiavimas.

Nepageidaujamas poveikis ŽIV infekuotiems pacientams pasireikšdavo dažniau, negu neinfekuotiems. Vis dėlto nepageidaujamo poveikio pobūdis buvo panašus.

4.9 Perdozavimas

Perdozavimo atvejais tinka simptominis bei palaikomasis gydymas. Jei reikia, plaunamas skrandis.

Buvo flukonazolo perdozavimo atvejų. Vienu atveju 42 metų ŽIV užsikrėtusiam pacientui, išgėrusiam 8200 mg flukonazolo dozę( paciento gydytojas nepatvirtino, kad galėjo būti išgerta tokia dozė), pasireiškė haliucinacijos bei paranojinis elgesys. Ligonis buvo paguldytas į ligoninę, būklė sunormalėjo per 48 valandas.

Daugiausia flukonazolo išsiskiria su šlapimu. Taikant hemodializę per 3 valandas flukonazolo koncentracija sumažėja maždaug 50%. Duomenų apie diurezės skatinimo poveikį nėra.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – sisteminio poveikio preparatai nuo grybelio, triazolo dariniai, ATC kodas – J02AC01.

Veikimo pobūdis

Flukonazolas priklauso triazolo darinių grupės vaistiniams preparatams. Jis ypač veiksmingas nuo Candida rūšių bei kriptokokų.

Veikimo mechanizmas

Flukonazolas labai specifiškai slopina nuo citochromo P450 priklausančius grybelio fermentus bei smarkiai ir specifiškai slopina grybelių sterolio sintezę.

Veikimo spektras

Priešgrybelinis flukonazolo poveikio labai platus. Įvairių in vivo tyrimų su gyvūnais metu (preparato ir gerta, ir švirkšta į veną), flukonazolas efektyviai veikė tiek paviršines, tiek sistemines Candida, kriptokokų ir įvairių dermatofitų sukeltas infekcines ligas.

Candida krusei flukonazolui atsparus. Candida glabrata jautrumas būna įvairus. Candida dubliniensis pirminio atsparumo neturi, tačiau yra didelis polinkis jam atsirasti, ypač gydymo laikotarpiu. Flukonazolas Aspergillus, Mucor, Microsporum ir Trichophyton rūšis veikia silpnai arba neveikia.

Gyvūnų endeminės mikozės modelio metu nustatyta, kad tokiu atveju flukonazolas veiksmingas, įskaitant Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis ir Histoplasma capsulatum infekciją, nesvarbu, ar gyvūno imuninė sistema nusipusi, ar ne. Flukonazolo, kaip ir kitokių azolų, tyrimų in vitro rezultatai, prognozuojant klinikinį veiksmingumą, yra mažiau reikšmingi, nei tyrimų in vivo rezultatai, nes nėra standartizuotų procedūrų.

200 ‑ 400 mg flukonazolo paros dozės klinikai reikšmingai neveikė nei sveikų savanorių steroidų koncentracijos, nei AKTH stimuliavimo sukelto kortizolio išsiskyrimo.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgerto ir sušvirkšto į veną flukonazolo farmakokinetika yra panaši. Preparato pavartojus nevalgius, didžiausia koncentracija plazmoje atsiranda per 0,5 ‑1,5 val., pusinės eliminacijos iš plazmos laikas yra maždaug 30 val., koncentracija plazmoje proporcinga suvartotai dozei, jei ji neviršija 1600 mg per parą.

Flukonazolo vartojant kartą per parą kartotinai, po 4 – 5 dienų koncentracija sudaro maždaug 90% pusiausvyrinės koncentracijos. Pasiskirstymo tūris maždaug atitinka bendrąjį kūno vandens tūrį. Jungimasis su kraujo plazmos baltymais mažas (12%).

Pasiskirstymas

Ištirta, kad flukonazolas gerai prasiskverbia į visus organizmo audinius ir skysčius. Vaistinio preparato koncentracija seilėse ir skrepliuose būna tokia pat kaip plazmoje. Ligonių, sergančių grybeliniu meningitu, cerebrospinaliniame skystyje susidaranti flukonazolo koncentracija sudaro maždaug 80% plazmos koncentracijos.

Odos raginiame sluoksnyje, epidermyje bei prakaite flukonazolo koncentracija būna didesnė negu serume. Flukonazolo daugiausia kaupiasi raginiame odos sluoksnyje. Vartojant 50 mg flukonazolo paros dozę, po gydymo nutraukimo praėjus 12 dienų, koncentracija buvo 73 mikrogramai/g, o po 7 dienų – 5,8 mikrogramo/g.

Metabolizmas ir eliminacija

Kraujyje cirkuliuojančių vaistinio preparato metabolitų nenustatyta. Daugiausia flukonazolo išsiskiria per inkstus, maždaug 80% – nepakitusio vaistinio preparato pavidalu. Flukonazolo klirensas yra proporcingas kreatinino klirensui.

Pusinės eliminacijos laikas, jei inkstų funkcija normali, – maždaug 30 (20 ‑ 50) valandų. Jei inkstų funkcija sutrikusi (kreatinino klirensas < 20 ml/min.), pusinės eliminacijos laikas pailgėja ir būna 98 ‑ 125 valandos.

Pusinės eliminacijos iš plazmos laikas ilgas, gydant bet kokią grybelių sukeltą infekcinę ligą preparato galima vartoti kartą per parą.

Farmakokinetika vaikų organizme

Farmakokinetiniai duomenys įvertinti apibendrinus 5 tyrimų, kuriuose dalyvavo 113 pacientų, rezultatus: 2 tyrimai buvo vienkartinės dozės, 2 – kartotinių dozių, viename dalyvavo neišnešioti naujagimiai. 1 tyrimo duomenų vertinti negalima, nes jam įpusėjus pakeista farmacinė preparato forma. Yra papildomų duomenų, gautų iš tyrimo, kai preparato vartota ne pagal indikaciją.

Vaikams nustatyti toliau pateikti farmakokinetiniai duomenys (vidurkis [variacijos koeficientas %])

9 mėnesių - 15 metų vaikams pavartojus 2‑8 mg/kg kūno svorio flukonazolo dozę, 1 mg/kg kūno svorio dozei AUC buvo maždaug 38 pikogramai/val./ml. Vartojant kartotines dozes, vidutinis flukonazolo pusinės eliminacijos iš plazmos laikas buvo 15‑18 val., pasiskirstymo tūris – maždaug 880 ml/kg kūno svorio. Pavartojus vienkartinę dozę, pusinės eliminacijos iš plazmos laikas buvo ilgesnis (maždaug 24 val.). Panašus pusinės eliminacijos iš plazmos laikas buvo 11 parų - 11 mėnesių kūdikiams į veną sušvirkštus vienkartinę 3 mg/kg kūno svorio dozę. Tokio amžiaus pacientų organizme pasiskirstymo tūris buvo maždaug 950 ml/kg kūno svorio.

Šių tyrimų metu nustatyta, kad amžius pagal kūno svorį apskaičiuotam klirensui įtakos neturi. Suaugusių žmonių vidutinis klirensas yra 0,23 (17%) ml/min./kg kūno svorio. Flukonazolas iš 5 ‑ 13 metų vaikų organizmo eliminuojamas greičiau nei iš suaugusių žmonių. Gydant sunkią gyvybei pavojingą infekcinę ligą, gali prireikti didesnių dozių.

Naujagimių gydymo flukonazolo patirtis maža: farmakokinetiniai tyrimai atlikti tik su neišnešiotais naujagimiais. Vidutinis amžius, kai suleista pirmoji dozė, buvo 24 val. (9 ‑ 36 val.). Vidutinis svoris gimus buvo 0,9 kg (0,75 – 1,10 kg). Tyrime dalyvavo 12 neišnešiotų naujagimių, gestacinio amžiaus vidurkis buvo maždaug 28 savaitės. Septyni pacientai baigė visą protokole numatytą tyrimą, didžiausia vartota dozė – penkios 6 mg/kg kūno svorio dozės, infuzuotos kas 72 val. Vidutinis pusinės eliminacijos laikas pirmąją parą buvo 74 (44 ‑ 185) val. septintąją parą jis sumažėjo ir buvo vidutiniškai 53 (30 ‑ 131) val., o tryliktąją parą - 47 (27 ‑ 68) val. Plotas po koncentracijos kreive pirmąją parą buvo 271 (173 ‑ 385) mikrogramas/val./ml, septintąją parą padidėjo ir buvo vidutiniškai 490 (292 ‑ 734) mikrogramų/val./ml, tryliktąją parą sumažėjo ir buvo vidutiniškai 360 (167 ‑ 566) mikrogramai/val./ml. Pasiskirstymo tūris pirmąją parą buvo 118 (1070 ‑ 1470) ml/kg kūno svorio, vėliau didėjo ir septintąją parą buvo vidutiniškai 1184 (510 ‑ 130) ml/kg kūno svorio, tryliktąją parą 1328 (1040 ‑ 1680) ml/kg kūno svorio.

Neišnešiotų naujagimių (gestacinis amžius buvo 26 – 29 savaitės) klirenso vidurkis (VK %) per pirmas 36 val. buvo 0,180 (35%, n = 7) ml/min./kg kūno svorio, po 6 dienų tapo vidutiniškai 0,218 (31%, n = 9) ml/min./kg kūno svorio, po 12 dienų - vidutiniškai 0,333 (56%, n = 4) ml/min./kg kūno svorio.

Atitinkamai pusinės eliminacijos laikas mažėjo: 1 dieną buvo 73,6 val., po 6 dienų 53,2 val., po 12 dienų - 46,6 val.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Toksinis poveikis reprodukcijai

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo ir galimo kancerogeniškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus, kuris nebūtų paminėtas kituose šios PCS skyriuose, žmogui nerodo.

Poveikio reprodukcijai tyrimų metu žiurkėms dažniau atsirasdavo hidronefrozė bei inkstų geldelių prasiplėtimas ir padidėjo embriono žūties atvejų. Vaisiui dažniau atsirasdavo sklaidos trūkumų atvejų bei sulėtėdavo kaulėjimas, be to vaikuojantis pailgėdavo atsivedimas ir pasireikšdavo distocija. Reprodukcijos tyrimų su triušiais metu buvo aborto atvejų.

Kancerogeninis poveikis

Pelėms bei žiurkėms, 24 mėnesius girdytoms 2,5 mg/kg kūno svorio, 5 mg/kg kūno svorio ir 10 mg/kg kūno svorio flukonazolo paros dozėmis, kancerogeninio poveikio nepasireiškė. Žiurkių patinams, vartojusiems 5 mg/kg kūno svorio ir 10 mg/kg kūno svorio paros dozes, dažniau pasireiškė kepenų ląstelių adenoma.

Mutageninis poveikis

Flukonazolo mutageniškumo testai (sukeliant metabolinį aktyvinimą arba ne) su 4 S.typhimurium padermėmis bei pelės limfomos L5178Y sistema buvo neigiami. Citogenetinių tyrimų in vivo (tirtos pelių kaulų čiulpų ląstelės po geriamojo flukonazolo vartojimo) ir in vitro (žmogaus limfocitai buvo veikiami 1000 mg/ml koncentracijos flukonazolo tirpalu) chromosomų mutacijų požymių nepastebėta.

Vaisingumo sutrikimas

5 mg/kg kūno svorio, 25 mg/kg kūno svorio, 75 mg/kg kūno svorio flukonazolo dozės, vartotos parenteraliniu būdu, poveikio žiurkių patinų bei patelių vaisingumui nedarė, o 20 mg/kg kūno svorio dozė šiek tiek pailgino laiką iki vaikavimosi. Perinataliniu laikotarpiu žiurkėms į veną buvo leidžiama 5 mg/kg kūno svorio, 20 mg/kg kūno svorio ir 40 mg/kg kūno svorio dozės. Dvi pastarosios (bet ne 5 mg/kg kūno svorio) dozės patelėms sukėlė distociją ir pailgino vaikavimąsi. Dėl sutrikusio vaikavimosi atsivesta daugiau negyvų jauniklių, o iš atsivestų gyvųjų mažiau išgyveno. Poveikis žiurkių vaikavimuisi susijęs su rūšiai specifiniu estrogenų sintezę slopinančiu didelių flukonazolo dozių poveikiu. Flukonazolu gydomoms moterims tokių hormoninių pokyčių nepasireiškė.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Natrio chloridas

Injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Duomenų apie specifinius nesuderinamumo atvejus nėra, tačiau šio vaistinio preparato maišyti su kitais, išskyrus paminėtus 4.2 skyriuje, nerekomenduojama.

6.3 Tinkamumo laikas

Buteliukai - 3 metai.

Ne PVC maišeliai - 2 metai.

Mikrobiologijos požiūriu, infuzinį tirpalą reikia suvartoti nedelsiant.

Jei vaistinis preparatas iš karto neinfuzuojamas, už paruošto tirpalo laikymo trukmę ir sąlygas atsako vartotojas.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje. Negalima užšaldyti.

Buteliuką laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje. Negalima užšaldyti.

Ne PVC maišelį laikyti išoriniame maišelyje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Skaidraus stiklo buteliukas su butilintos gumos uždoriu, aliuminio dangteliu bei plastikiniu apsauginiu dangteliu.

Pakuotėje yra vienas 100 ml buteliukas.

Ne PVC maišelis, kuriame yra infuzinio tirpalo, supakuotas į išorinį maišelį.

Pakuotėje yra vienas 100 ml ne PVC maišelis.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Infuziniame tirpale konservantų nėra. Vartoti tik vieną kartą.

Tirpalo likučius reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

Preparato negalima vartoti, jei talpyklė nesandari ar tirpalas neskaidrus.

Jei tirpale matyti kietų dalelių, jo vartoti negalima.