Losacor

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Losacor 100 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje Losacor 100 mg plėvele dengtoje tabletėje yra 100 mg losartano (kalio druskos pavidalu).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

Kiekvienoje Losacor 100 mg plėvele dengtoje tabletėje yra 3,6 mg laktozės monohidrato. 

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA 

Plėvele dengta tabletė. 

Losacor 100 mg plėvele dengta tabletė

Balta, pailga, su trimis laužimo vagelėmis iš abiejų pusių, pažymėta skaitmeniu „5“.

Tabletę galima padalyti į keturias lygias dozes.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

• Pirminės arterinės hipertenzijos gydymas suaugusiesiems, 6 - 18 metų vaikams ir paaugliams
• Inkstų ligos gydymas, kaip antihipertenzinio gydymo dalis, suaugusiems pacientams, sergantiems hipertenzija ir II tipo cukriniu diabetu, susijusiu su ≥ 0,5 g per parą proteinurija (žr. 4.3, 4.4, 4.5 ir 5.1 skyrius).
• Lėtinio širdies nepakankamumo gydymas (60 metų ir vyresniems pacientams), kai tolesnis gydymas angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitoriais netinka dėl nepageidaujamo poveikio, ypač kosulio, arba kontraindikacijų. Širdies nepakankamumu sergantiems pacientams, kurių būklę stabilizavo AKF inhibitoriai, gydymo keisti losartanu nereikia. Pacientų kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija turi būti ≤ 40% ir būklė turi būti kliniškai stabili ir stabilizuota lėtinio širdies nepakankamumo gydymo metu.
• Insulto rizikos mažinimas hipertenzija sergantiems suaugusiems pacientams, kuriems EKG yra dokumentuota kairiojo skilvelio hipertrofija (žr. 5.1 skyrių LIFE tyrimas, Rasė).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Hipertenzija

Daugumai pacientų įprastinė pradinė ir palaikomoji dozė yra 50 mg kartą per parą. Stipriausias antihipertenzinis poveikis pasireiškia po 3 – 6 savaičių nuo gydymo pradžios. Dozę padidinus iki 100 mg kartą per parą (ryte), kai kuriems pacientams galima papildoma nauda. 

Losacor galima vartoti kartu su kitais antihipertenziniais preparatais, ypač diuretikais, pvz., hidrochlorotiazidu, (žr. 4.3, 4.4, 4.5 ir 5.1 skyrius).

Pacientai, sergantys hipertenzija ir II tipo cukriniu diabetu, susijusiu su ≥ 0,5 g per parą proteinurija.

Įprastinė pradinė dozė yra 50 mg kartą per parą. Atsižvelgiant į kraujospūdžio reakciją per pirmą mėnesį nuo gydymo pradžios, dozę galima padidinti iki 100 mg kartą per parą. Losartano galima vartoti kartu su kitais antihipertenziniais vaistiniais preparatais (pvz., diuretikais, kalcio kanalų blokatoriais, alfa ar beta adrenoblokatoriais ir centrinio poveikio vaistais ˗ žr. 4.3, 4.4, 4.5 ir 5.1 skyrius), insulinu bei kitais vaistais, kurie paprastai vartojami gliukozės koncentracijai kraujyje mažinti (pvz., sulfonilurėjos dariniais, glitazonais ir gliukozidazės inhibitoriais).

Širdies nepakankamumas

Pacientams, sergantiems širdies nepakankamumu, įprastinė pradinė losatratano dozė yra 12,5 mg kartą per parą. Dozę, atsižvelgiant į tai, kaip pacientas ją toleruoja, paprastai kas savaitę reikia didinti (t. y. 12,5 mg kartą per parą vartojamą dozę pradžioje reikia didinti iki 25 mg kartą per parą, po to iki 50 mg kartą per parą, po to iki 100 mg kartą per parą, iki didžiausios 150 mg dozės kartą per parą).

Insulto rizikos mažinimas hipertenzija sergantiems pacientams, kuriems EKG yra dokumentuota kairiojo skilvelio hipertrofija

Įprastinė pradinė losartano dozė yra 50 mg kartą per parą. Atsižvelgiant į krausjospūdžio reakciją, galima skirti kartu vartoti mažą hidrochlorotiazido dozę ir (arba) losartano dozę padidinti iki 100 mg kartą per parą.

Ypatingos pacientų populiacijos

Pacientams, kurių kraujo tūris sumažėjęs

Pacientams, kurių kraujo tūris sumažėjęs (pvz., gydytiems didelėmis diuretikų dozėmis), pradinė dozė turėtų būti 25 mg kartą per parą (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, ir pacientams, kuriems daroma hemodializė

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, ir pacientams, kuriems daroma hemodializė, pradinės dozės koreguoti nereikia.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių kepenų funkcija buvo sutrikusi, reikia skirti mažesnę dozę. Pacientų, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, gydymo šiuo vaistiniu preparatu patirties nėra. Todėl pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, losartano vartoti negalima (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Vaikų populiacija

Duomenų apie losartano veiksmingumą ir saugumą, gydant hipertenzija sergančius 6 – 18 metų vaikus ir paauglius, yra nedaug (žr. 5.1 skyrių). Farmakokinetikos hipertenzija sergančių vyresnių kaip 1 mėnesio vaikų organizme duomenų yra mažai (žr. 5.2 skyrių).

Daugiau kaip 20 kg, bet mažiau kaip 50 kg, sveriantiems pacientams, kurie gali nuryti tabletes, rekomenduojama dozė yra 25 mg kartą per parą. Išskirtiniais atvejais dozę galima padidinti iki didžiausios, t.y. 50 mg, kuri geriama kartą per parą. Dozę reikia nustatyti, atsižvelgiant į kraujospūdžio reakciją.

Daugiau negu 50 kg sveriantiems pacientams įprastinė dozė yra 50 mg kartą per parą. Išskirtiniais atvejais dozę galima padidinti iki didžiausios, t.y. 100 mg, kuri geriama kartą per parą. Didesnių kaip 1,4 mg/kg kūno svorio (arba didesnių nei 100 mg) paros dozių poveikio vaikams tyrimų neatlikta.

Jaunesniems kaip 6 metų vaikams losartano vartoti nerekomenduojama, nes duomenų apie tokio amžiaus pacientų gydymą šiuo vaistiniu preparatu yra mažai.

Losartano nerekomenduojama vartoti vaikams, kurių glomerulų filtracijos greitis mažesnis kaip 30 ml/min/1,73 m², kadangi apie tokių pacientų gydymą šiuo vaistiniu preparatu duomenų nėra (žr. ir 4.4 skyrių).

Be to, losartanu nerekomenduojama gydyti vaikų, kurių kepenų funkcija sutrikusi (žr. ir 4.4 skyrių).

Senyviems žmonėms

Nors senyviems žmonėms dažniausiai dozės koreguoti nereikia, vis dėlto vyresnius negu 75 metų žmones reikia pradėti gydyti 25 mg doze.

Vartojimo metodas

Losacor reikia nuryti užsigeriant stikline vandens.

Losacor galima vartoti valgant ar nevalgius.

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliajai ar bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai (žr. 4.4 ir 6.1 skyrius).
• Antras ir trečias nėštumo trimestrai (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).
• Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas.

Pacientams, kurie serga cukriniu diabetu arba kurių inkstų funkcija sutrikusi (GFG < 60 ml/min/1,73 m²), Losacor negalima vartoti kartu su preparatais, kurių sudėtyje yra aliskireno (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Padidėjęs jautrumas

Angioneurozinė edema. Pacientus, kuriems buvo angioneurozinė edema (veido, lūpų, ryklės ir (arba) liežuvio sutinimas) būtina atidžiai stebėti (žr. 4.8 skyrių).

Hipotenzija bei skysčių ir elektrolitų pusiausvyros sutrikimas

Pacientams, kurių organizme trūksta skysčių ir natrio dėl gydymo didelėmis diuretikų dozėmis, druskos stokos maiste, viduriavimo ar vėmimo, gali pasireikšti simptominė hipotenzija, ypač po pirmos ar padidintos dozės pavartojimo. Šias būkles reikia koreguoti prieš pradedant gydyti losartanu arba vartoti mažesnę pradinę vaistinio preparato dozę (žr. 4.2 skyrių). Tai taikytina ir 6 - 18 metų vaikams.

Elektrolitų pusiausvyros sutrikimas

Reikia turėti omenyje, kad diabetu sergantiems arba nesergantiems pacientams, kurių inkstai pažeisti, dažnai sutrinka elektrolitų pusiausvyra. Klinikinio tyrimo metu, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys II tipo diabetu, susijusiu su nefropatija, metu losartaną vartojusiems tiriamiesiems hiperkalemija pasireiškė dažniau, negu vartojusiems placebą (žr. 4.8 skyrių). Reikia atidžiai sekti kalio koncentraciją plazmoje ir kreatinino klirenso rodiklius, ypač širdies nepakankamumu sergantiems pacientams, kurių kreatinino klirensas yra 30 – 50 ml/min.

Losartano nerekomenduojama vartoti kartu su kalį sulaikančiais diuretikais, kalio papildais ar druskos pakaitalais, kuriuose yra kalio (žr. 4.5 skyrių).

Kepenų sutrikimas

Pacientams, kuriems yra buvęs kepenų funkcijos sutrikimas, reikia skirti mažesnę dozę, nes farmakokinetikos tyrimais įrodyta, kad kepenų ciroze sergančių ligonių kraujo plazmoje losartano koncentracija būna reikšmingai didesnė. Pacientų, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, gydymo losartanu patirties nėra, todėl pacientų, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, losartanu gydyti negalima (žr. 4.2, 4.3 ir 5.2 skyrius).

Losartano nerekomenduojama vartoti ir vaikams, kurių kepenų funkcija sutrikusi (žr. 4.2 skyrių).

Inkstų sutrikimas

Dėl renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos slopinimo pacientams, ypač tiems, kurių inkstų funkcija yra priklausoma nuo renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos, pvz., tiems, kurie serga sunkiu širdies nepakankamumu arba kurių inkstų funkcija yra sutrikusi prieš pradedant gydyti, buvo inkstų funkcijos pokyčių, įskaitant inkstų nepakankamumą. Kaip ir vartojant kitų vaistinių preparatų, veikiančių renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą, pacientams,, kuriems yra abiejų inkstų arba vieno, jeigu tik vienas funkcionuoja, arterijos stenozė, nustatytas urėjos ir kreatinino koncentracijos kraujyje padidėjimas. Nutraukus gydymą, šie inkstų funkcijos pokyčiai gali išnykti. Pacientus, kuriems yra abiejų inkstų arba vieno, jeigu tik vienas funkcionuoja, arterijos stenozė, losartanu reikia gydyti atsargiai.

Vartojimas vaikams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Vaikų, kurių glomerulų filtracijos greitis yra < 30 ml/ min/1,73 m², losartanu gydyti nerekomenduojama, nes duomenų apie jo vartojimą nėra (žr. 4.2 skyrių). 

Gydymo losartanu metu reikia reguliariai stebėti inkstų funkciją, nes ji gali susilpnėti. Tai taikytina ypač tais atvejais, kai losartano vartojama kitų būklių (karščiavimo, dehidracijos), galinčių sutrikdyti inkstų funkciją, metu.

Įrodyta, kad losartano vartojimas kartu su AKF inhibitoriais sutrikdo inkstų funkciją, todėl kartu šių vaistinių preparatų vartoti nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių).

Inkstų transplantacija

Pacientų, kuriems neseniai persodinti inkstai, gydymo šiuo vaistiniu preparatu patirties nėra.

Pirminis hiperaldosteronizmas

Pacientai, sergantys pirminiu hiperaldosteronizmu, į gydymą antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurie veikia slopindami renino ir angiotenzino sistemą, paprastai nereaguoja, todėl jų losartanu gydyti nerekomenduojama.

Koronarinė širdies liga ir smegenų kraujagyslių liga

Kaip ir vartojant kitų antihipertenzinių preparatų, pacientams, sergantiems išemine širdies liga ar smegenų kraujagyslių liga, per didelis kraujospūdžio sumažėjimas gali sukelti miokardo infarktą arba smegenų insultą.

Širdies nepakankamumas

Kaip ir vartojant kitų antihipertenzinių vaistinių preparatų, veikiančių renino ir angiotenzino sistemą, pacientams, sergantiems širdies nepakankamumu, susijusiu arba nesusijusiu su inkstų funkcijos sutrikimu, yra sunkios arterinės hipotenzijos ir inkstų funkcijos sutrikimo (dažnai ūminio) rizika.

Pacientų, kuriems yra širdies nepakankamumas, susijęs su sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu, sunkus širdies nepakankamumas (IV klasės pagal NYHA) ar širdies nepakankamumas ir simptominė gyvybei grėsminga širdies aritmija, gydymo losartanu patirtis yra nepakankama, todėl šių grupių pacientus losartanu reikia gydyti atsargiai. Losartanu kartu su beta adrenoblokatoriais reikia gydyti atsargiai (žr. 5.1 skyrių).

Aortos ar mitralinio vožtuvo stenozė, obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija

Losartanu, kaip ir kitais vazodilatatoriais, pacientus, kuriems yra aortos ar mitralinio vožtuvo stenozė arba obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija, rekomenduojama gydyti itin atsargiai.

Dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) slopinimas

Turima įrodymų, kad kartu vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireną padidėja hipotenzijos, hiperkalemijos ir inkstų funkcijos susilpnėjimo (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) rizika. Todėl nerekomenduojama dvigubai nuslopinti RAAS, vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinį (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

Vis dėlto, jei dvigubas nuslopinimas laikomas absoliučiai būtinu, šis gydymas turi būti atliekamas tik prižiūrint specialistams ir dažnai bei atidžiai tiriant inkstų funkciją, elektrolitų koncentracijas bei kraujospūdį.

Pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

Specialus įspėjimas dėl pagalbinių medžiagų

Losacor sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas - galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės trūkumas, gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Nėštumas

Nėščių moterų pradėti gydyti losartanu negalima. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas losartanu yra būtinas, planuojančioms pastoti moterims jį reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo saugumas nėštumo metu ištirtas. Nustačius nėštumą, losartano vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius).

Kiti specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Nustatyta, kad losartanas bei kiti angiotenzinui II jautrių receptorių blokatoriai, kaip ir angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai, juodaodžiams žmonėms kraujospūdį mažina akivaizdžiai silpniau negu nejuodaodžiams, galbūt todėl, kad hipertenzija sergančių juodaodžių pacientų organizme renino kiekis dažniau būna mažas.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Losartano hipotenzinį poveikį gali stiprinti kiti antihipertenziniai vaistiniai preparatai. Vartojant kartu losartaną ir kitas hipotenziją, kaip nepageidaujamą reakciją, sukeliančias medžiagas (pvz., tricikliai antidepresantai, vaistiniai preparatai nuo psichozės, baklofenas ir amifostinas), gali padidėti hipotenzijos rizika.

Losartanas, daugiausia veikiant citochromui P 450 (CYP) 2C9, metabolizuojamas į aktyvų karboksirūgšties metabolitą. Klinikinio tyrimo metu nustatyta, kad flukonazolas (CYP 2C9 inhibitorius) sumažina aktyvaus metabolito koncentraciją 50 %. Pastebėta, kad gydant losartanu kartu su rifampicinu (metabolizmo fermentų induktorius), aktyvaus metabolito koncentracija kraujo plazmoje sumažėjo 40 %. Šios sąveikos klinikinė reikšmė nežinoma. Losartano vartojant kartu su fluvastatinu (silpnas CYP 2C9 inhibitorius), ekspozicijos pokyčių nenustatyta.

Kartu su losartanu, kaip ir su kitais vaistiniais preparatais, slopinančiais angiotenzino II gamybą arba poveikį, vartojami vaistiniai preparatai, kurie sulaiko organizme kalį (pvz., kalį sulaikantys diuretikai: amiloridas, triamterenas, spironolaktonas) ar gali padidinti kalio kiekį (pvz., heparinas), kalio papildai ar druskų pakaitalai, kuriuose yra kalio, gali padidinti kalio koncentraciją serume. Šių preparatų kartu su losartanu vartoti nerekomenduojama.

Kartu su AKF inhibitoriais vartojant ličio, pastebėtas laikinas ličio koncentracijos serume padidėjimas ir toksinio poveikio sustiprėjimas. Tokių pokyčių labai retais atvejais pasitaikė ir ličio vartojant kartu su angiotenzinui II jautrių receptorių blokatoriais. Ličiu ir kartu losartanu reikia gydyti atsargiai. Jei tokiu deriniu gydyti būtina, gydymo metu rekomenduojama matuoti ličio koncentraciją serume.

Angiotenzinui II jautrių receptorių blokatorių vartojant kartu su nesteroidiniais vaistiniais preparatais nuo uždegimo (NVPNU), t.y. selektyviais COX-2 inhibitoriais, priešuždegiminėmis acetilsalicilo rūgšties dozėmis ar neselektyviais NVPNU, gali susilpnėti antihipertenzinis poveikis. Angiotenzinui II jautrių receptorių blokatorių arba diuretikų ir NVPNU vartojant kartu, gali padidėti inkstų funkcijos silpnėjimo, įskaitant galimą ūminį inkstų nepakankamumą, rizika ir kalio koncentracija serume, ypač pacientams, kurių inkstų funkcija yra silpna prieš pradedant gydyti. Šių vaistinių preparatų deriniu reikia gydyti atsargiai, ypač senyvus pacientus. Pacientus būtina tinkamai hidruoti ir sekti inkstų funkciją, pradėjus taikyti kompleksinį gydymą bei periodiškai jo metu. 

Klinikinių tyrimų duomenys parodė, kad, palyginti su vieno RAAS veikiančio preparato vartojimu, dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas, kai vartojamas AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinys, siejamas su dažniau pasitaikančiais nepageidaujamais reiškiniais, tokiais kaip hipotenzija, hiperkalemija ir inkstų funkcijos susilpnėjimas (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą).(žr. 4.3, 4.4 ir 5.1 skyrius).“

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Pirmuoju nėštumo trimestru AIIRA vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). Antruoju ir trečiuoju nėštumo trimestrais jų vartoti draudžiama (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius). 

Epidemiologiniai duomenys apie teratogeninio poveikio riziką po ekspozicijos AKF inhibitoriais per pirmąjį nėštumo trimestrą yra negalutiniai. Vis dėlto nedidelio rizikos padidėjimo paneigti negalima. Kol nėra kontroliuojamų epidemiologinių tyrimų duomenų apie riziką, susijusią su AIIRB vartojimu, pastarosios grupės vaistai taip pat gali būti susiję su panašia rizika.

Išskyrus atvejus, kai manoma, jog tęsti gydymą AIIRB (angiotenzino receptorių blokatoriumi) yra būtina, planuojančių nėštumą moterų gydymą reikia pakeisti į alternatyvų antihipertenzinį gydymą, kurio saugumo profilis nėštumo metu yra žinomas. Jei nustatoma, jog moteris nėščia, būtina nedelsiant nutraukti AIIRB vartojimą ir, jei reikalinga, pradėti alternatyvų gydymą.

Ekspozicija AIIRB per antrąjį ir trečiąjį nėštumo trimestrus sukelia toksinį poveikį žmogaus vaisiui (susilpnėja inkstų veikla, sumažėja vaisiaus vandenų kiekis, lėčiau kaulėja kaukolė) ir naujagimiui (atsiranda inkstų veiklos nepakankamumas, hipotenzija, hipokalemija) (taip pat žr. 5.3 skyrių).

Jei nuo antrojo nėštumo trimestro būna ekspozicija AIIRB, rekomenduojama ultragarsu tikrinti vaisiaus inkstų veiklą bei kaukolę.

Kūdikius, kurių motinos vartoja AIIRB, reikia atidžiai stebėti dėl galimos hipotenzijos (taip pat žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Žindymas

Kadangi nėra informacijos apie Losacor vartojimą žindymo metu, Losacor yra nerekomenduojamas, ir alternatyvus gydymas vaistu, geriau ištirtu dėl saugumo žindymo metu yra tinkamesnis, ypač žindant naujagimius bei prieš laiką gimusius kūdikius.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus 

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Vis dėlto vairuojant ar valdant mechanizmus būtina prisiminti, kad vartojant antihipertenzinių vaistinių preparatų kartais gali pasireikšti galvos svaigimas ar mieguistumas, ypač gydymo pradžioje ar padidinus dozę.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Losartanas buvo vertintas tokių klinikinių tyrimų metu:

• Kontroliuojamame klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo > 3000 suaugusių (18 metų ir vyresnių) pacientų, sirgusių pirmine arterine hipertenzija;
• Kontroliuojamame klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo 177 arterine hipertenzija sirgę vaikai nuo 6 iki 16 metų amžiaus;
• Kontroliuojamame klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo > 9000 arterine hipertenzija sirgusių pacientų nuo 55 iki 80 metų amžiaus, kuriems buvo kairiojo skilvelio hipertrofija (žr. LIFE tyrimą 5.1 skyriuje);
• Kontroliuojamame klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo > 7700 suaugusių pacientų, kuriems buvo lėtinis širdies nepakankamumas (žr. ELITE I, ELITE II ir HEAAL tyrimus 5.1 skyriuje);
• Kontroliuojamame klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo > 1500 vyresnių nei 31 metų pacientų, sirgusių 2‑ojo tipo cukriniu diabetu bei esant proteinurijai (žr. RENAAL tyrimą 5.1 skyriuje).

Šių klinikinių tyrimų metu dažniausiai stebėtas nepageidaujamas reiškinys buvo galvos svaigimas.

Toliau išvardytų nepageidaujamų reakcijų atvejai pagal dažnį apibūdinami taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki< 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retas (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). 

1 lentelė. Nepageidaujamų reakcijų dažnis, nustatytas iš placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų ir patirties po vaisto patekimo į rinką.

¹ Įskaitant gerklų ir tikrojo balso aparato, veido, lūpų, ryklės ir/ arba liežuvio sutinimą (sukeliantį kvėpavimo takų obstrukciją) (kai kuriems šių pacientų jau anksčiau buvo pasireiškusi angioneurozinė edema, kai jie vartojo kitų vaistinių preparatų, įskaitant AKF inhibitorius).

² Įskaitant t Henoko-Šionlaino (Henoch-Schönlein) purpurą.

³ Ypač pacientams, kurių kraujo tūris sumažėjęs, pvz., pacientams, kuriems yra sunkus širdies nepakankamumas ar kurie gydomi didelėmis diuretikų dozėmis.

⁴ Dažna pacientams, vietoje 50 mg losartano vartojusiems 150 mg losartano dozę.

⁵ Klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo 2‑ojo tipo cukriniu diabetu ir nefropatija sergantys pacientai, >5,5 mmol/l hiperkalemija pasireiškė 9,9 % losartano tabletėmis gydytų pacientų ir 3,4 % placebą vartojusių pacientų.

⁶ Nutraukus gydymą paprastai išnykdavo.

Toliau išvardytos papildomos nepageidaujamos reakcijos, kurios losartanu gydytiems pacientams pasireiškė dažniau, negu vartojusiems placebą (dažnis nežinomas): nugaros skausmas, šlapimo takų infekcija ir į gripą panašūs simptomai.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Dėl renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos slopinimo, rizikos grupių pacientams buvo inkstų funkcijos pokyčių, įskaitant inkstų nepakankamumą, atvejų. Nutraukus gydymą, šie inkstų funkcijos pokyčiai gali išnykti (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Nustatytos nepageidaujamos reakcijos vaikams yra panašios į pasireiškusias suaugusiems žmonėms.

Vaikų populiacijos tyrimų duomenų yra nedaug.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Apsinuodijimo simptomai

Duomenų apie perdozavimo atvejus žmonėms yra nedaug. Labiausiai tikėtini perdozavimo simptomai galėtų būti hipotenzija ir tachikardija. Dėl parasimpatinės (nervo klajoklio) stimuliacijos galėtų pasireikšti bradikardija.

Apsinuodijimo gydymas

Pasireiškus simptominei hipotenzijai reikia pradėti palaikomąjį gydymą.

Gydymas priklauso nuo laiko, praėjusio vaistinio preparato vartojimo, ir simptomų pobūdžio bei sunkumo. Pirmiausia reikia stabilizuoti širdies ir kraujagyslių sistemą. Jeigu vaistinio preparato buvo pavartota per burną, reikia duoti gerti pakankamą aktyvintos anglies dozę. Būtina atidžiai stebėti gyvybinių funkcijų parametrus, prireikus −koreguoti gyvybines funkcijas.

Hemodialize neįmanoma pašalinti nei losartano, nei aktyvaus jo metabolito. 

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 

Farmakoterapinė grupė − angiotenzino II antagonistai, ATC kodas − C09CA01.

5.1 Farmakodinaminės savybės

Losartanas yra sintetinis, geriamasis angiotenzino II receptorių (AT₁ tipo) blokatorius. Stiprus vazokonstriktorius angiotenzinas II yra svarbiausias aktyvus renino ir angiotenzino sistemos hormonas ir svarbus hipertenzijos patofiziologiją lemiantis veiksnys. Angiotenzinas II prisijungia prie AT₁ receptorių, kurių yra daugelyje audinių (pvz., lygiuosiuose kraujagyslių raumenyse, antinksčiuose, inkstuose ir širdyje), todėl sukelia tam tikrą biologinį poveikį, įskaitant vazokonstrikciją bei aldosterono išsiskyrimą. Be to, angiotenzinas II stimuliuoja lygiųjų raumenų ląstelių proliferaciją.

Losartanas selektyviai blokuoja AT₁ receptorius. Tiek losartanas, tiek jo farmakologiškai aktyvus karboksirūgšties metabolitas (E-3174) in vitro ir in vivo blokuoja visą fiziologiškai reikšmingą angiotenzino II poveikį, nesvarbu, koks jo sintezės būdas ir šaltinis.

Losartanas nesukelia agonistinio poveikio ir neblokuoja kitų kardiovaskulinės sistemos reguliacijai svarbių hormonų receptorių ar jonų kanalų. Be to, losartanas neslopina AKF (kininazės II) – fermento, kuris skaldo bradikininą. Dėl to neskatinamas bradikinino medijuojamas nepageidaujamas poveikis.

Vartojant losartano, kraujo plazmoje padidėja renino aktyvumas, nes nefunkcionuoja neigiamas grįžtamasis ryšys tarp angiotenzino II koncentracijos ir renino sekrecijos. Padidėjus renino aktyvumui kraujo plazmoje, padidėja angiotenzino II koncentracija plazmoje. Nepaisant jos padidėjimo, antihipertenzinis aktyvumas bei aldosterono koncentracijos mažinimas išlieka, vadinasi, angiotenzinui II jautrių receptorių blokada yra veiksminga. Nutraukus losartano vartojimą kraujo plazmoje renino aktyvumas ir angiotenzino II kiekis per tris paras sumažėja iki pradinių reikšmių.

Tiek losartano, tiek svarbiausio aktyvaus jo metabolito afinitetas AT1 receptoriams yra daug didesnis nei AT2 receptoriams. Aktyvaus metabolito poveikis yra 10 - 40 kartų stipresnis nei losartano, vertinant atititinkamu svorio santykiu.

Hipertenzijos tyrimai

Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu pacientams, sergantiems lengva arba vidutinio sunkumo hipertenzija, kartą per parą vartojama losartano dozė statistiškai reikšmingai sumažino sistolinį ir diastolinį kraujospūdį. Kraujospūdžio matavimo, praėjus 24 val. ir 5 – 6 val. po dozės pavartojimo, duomenų palyginimas rodo, kad kraujospūdis mažėja 24 valandų laikotarpiu. Natūralus kraujospūdžio svyravimas paros metu išliko. Kraujospūdžio sumažėjimas intervalo tarp dozių pabaigoje atitiko maždaug 70-80% to sumažėjimo, kuris pasireiškė praėjus 5 – 6 val. po preparato pavartojimo. 

Losartano vartojimą nutraukus, hipertenzija sergantiems pacientams staigiai kraujospūdis nepadidėjo. Nors losartanas ženkliai sumažino kraujospūdį, tačiau kliniškai reikšmingai neveikė širdies susitraukimų dažnio.

Losartanas vienodai veiksmingas vyrams ir moterims, jaunesniems kaip 65 metų ir vyresniems pacientams, sergantiems hipertenzija.

LIFE tyrimas

Losartano poveikio hipertenzijos vertinamajai baigčiai mažinti tyrimas [The Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE)] buvo atsitiktinių imčių, trigubai aklas, aktyviu vaistiniu preparatu kontroliuojamas tyrimas, kuriame dalyvavo 9193 hipertenzija sergantys 55 - 80 metų pacientai, kuriems EKG tyrimu buvo nustatyta kairiojo skilvelio hipertrofija. Tiriamieji atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į dvi grupes. Vienos grupės pacientams buvo skirta kartą per parą vartoti po 50 mg losartano, kitos - po 50 mg atenololio. Jei kraujospūdis reikiamai nemažėjo (t. y. netapo < 140/90 mm Hg), pirmiausia buvo skirta papildomai vartoti 12,5 mg hidrochlorotiazido paros dozę, vėliau prireikus losartano ir atenololio dozė buvo didinama iki kartą per parą geriamos 100 mg dozės. Kad kraujospūdis mažėtų tiek, kiek reikia, prireikus buvo skiriama papildomai vartoti ir kitų antihipertenzinių vaistinių preparatų, išskyrus AKF inhibitorius, angiotenzino II jautrių receptorių blokatorius ir beta adrenoblokatorius.

Tiriamieji buvo stebimi vidutiniškai 4,8 metus.

Pirmaeilė vertinamoji baigtis buvo bendra, t. y. kardiovaskulinis mirštamumas ir ligotumas, nustatytas pagal bendrą kardiovaskulinės mirties, smegenų insulto ir miokardo infarkto dažnio mažėjimą. Nors abiejų grupių tiriamųjų kraujospūdis mažėjo reikšmingai ir tiek pat, pacientams, kuriems bendra vertinamoji baigtis buvo nustatyta, losartanas riziką sumažino 13 % (p = 0,021, 95 % PI: 0,77-0,98), daugiau negu atenololis. Tai daugiausiai priklausė nuo smegenų insulto dažnio sumažėjimo. Smegenų insulto riziką losartanas sumažino 25 % daugiau negu atenololis (p = 0,001, 95 % PI: 0,63 – 0,89). Kardiovaskulinės mirties ir miokardo infarkto dažnis abiejų grupių pacentams reikšmingai nesiskyrė.

Rasė

LIFE tyrimo metu losartanu gydytiems juodaodžiams pacientams pirmaeilės bendros vertinamosios baigties, t.y., širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų (pvz., miokardo infarkto ir kardiovaskulinės mirties) ir ypač insulto, rizika buvo didesnė, negu gydytiems atenololiu. Vadinasi, LIFE tyrimo metu gauti duomenys apie losartano ir atenololio įtaką kardiovaskuliniam mirštamumui ir ligotumui netaikytini juodaodžiams pacientams, sergantiems hipertenzija ir kairiojo skilvelio hipertrofija.

RENAAL tyrimas

Angiotenzinui II jautrių receptorių blokatoriaus losartano įtaka nuo insulino nepriklausomo diabeto vertinamosios baigties mažėjimui tyrimas RENAAL (The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Losartan) buvo kontroliuojamas klinikinis tyrimas, atliktas visame pasaulyje su 1513 2 tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų, kuriems buvo proteinurija ir hipertenzija arba pastarosios ligos nebuvo. Tyrimo metu losartanu buvo gydytas 751 pacientas.

Tyrimo tikslas - įrodyti, kad losartano kalio druska, be naudingo kraujospūdį mažinančio poveikio, sukelia dar ir inkstus saugantį poveikį.

Pacientams, kuriems buvo proteinurija ir kurių kraujo serume kreatinino koncentracija buvo 1,3 – 3 mg/dl, atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į dvi grupes. Vienos grupės tiriamiesiems kartu su jau vartojamais antihipertenziniais medikamentais, išskyrus AKF inhibitorius ir angiotenzino II jautrių receptorių blokatorius, buvo skirta kartą per parą gerti 50 mg losartano dozę, kuri prireikus buvo didinama, kad pasireikštų kraujospūdžio reakcija, kitos grupės - placebo.

Tyrėjams buvo nurodyta, kad prireikus kartą per parą geriamą losartano dozę galima didinti iki 100 mg. 72 % pacientų didžiąją tyrimo laikotarpio dalį gėrė po 100 mg kartą per parą. Abiejų grupių tiriamiesiems prireikus buvo leista papildomai vartoti kitų antihipertenzinių preparatų (diuretikų, kalcio kanalų blokatorių, alfa ar beta adrenoreceptorių blokatorių bei centrinio poveikio vaistinių preparatų). Pacientai buvo stebimi ne ilgiau kaip 4,6 metų (vidutiniškai 3,4 m.). Pirmaeilė vertinamoji baigtis buvo sudėtinė, t. y. kreatinino kiekio kraujo serume padvigubėjimas ir galutinė inkstų nepakankamumo stadija (dializės ar inkstų persodinimo būtinumas) arba mirtis.

Rezultatai rodo, kad pacientams, kuriems pirmaeilė vertinamoji baigtis buvo nustatyta, losartanas (327 apraiškos) palyginti su placebu (359 apraiškos), riziką sumažino 16,1% (p=0,022). Tyrimo rezultatai rodo, kad losartanu gydytiems pacientams reikšmingai sumažėjo atskirų vertinamosios baigties komponentų ir jų derinių rizika: kreatinino koncentracijos serume padvigubėjimo rizika sumažėjo 25,3% (p = 0,006), galutinės inkstų nepakankamumo stadijos rizika - 28,6% p = 0,002), galutinės inkstų nepakankamumo stadijos arba mirties rizika - 19,9% (p = 0,009), kreatinino koncentracijos serume padvigubėjimo arba galutinės inkstų nepakankamumo stadijos rizika - 21% (p = 0,01).

Mirtingumo dėl visų priežasčių dažnis abiejų grupių pacientams reikšmingai nesiskyrė. Šo tyrimo metu tiriamieji losartaną paprastai toleravo gerai: dėl nepageidaujamų reakcijų losartano ir placebo vartojimo nutraukimo dažnis buvo panašus.

HEAAL tyrimas

Širdies nepakankamumo, kaip tyrimo tikslo, vertinimo tiriant gydymą angiotenzino II receptorių blokatoriumi losartanu (angl. The Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan (HEAAL) tyrimas buvo kontroliuojamas klinikinis tyrimas, atliktas visame pasaulyje su 3834 pacientais nuo 18 iki 98 metų amžiaus, kuriems buvo širdies nepakankamumas (II – IV klasės pagal NYHA), netoleravusiais gydymo AKF inhibitoriais. Pacientams atsitiktine tvarka buvo paskirta vartoti arba losartano 50 mg, arba losartano 150 mg dozė vieną kartą per parą papildomai prie įprasto gydymo, išskyrus AKF-inhibitorius.

Pacientai buvo stebimi ilgiau kaip 4 metus (mediana – 4,7 metų). Pirmaeilė tyrimo vertinamoji baigtis buvo kombinuota vertinamoji baigtis, susidedanti iš visų mirties dėl bet kokios priežasties ar hospitalizacijos dėl širdies nepakankamumo atvejų.

Rezultatai įrodė, kad gydymas 150 mg losartano doze (828 reiškiniai), lyginant su 50 mg losartano doze (889 reiškiniai), lėmė 10,1 % mažesnį pavojų (p = 0,027; 95 % pasikliautinasis intervalas 0,82 – 0,99) daugumai pirmaeilę kombinuotąją vertinamąją baigtį pasiekusių pacientų. Tai daugiausia priskirtina hospitalizacijos dėl širdies nepakankamumo dažnio sumažėjimui. Gydymas 150 mg losartano doze sumažino hospitalizacijos dėl širdies nepakankamumo riziką 13,5 % santykinai labiau, nei 50 mg losartano dozė (p = 0,025; 95 % pasikliautinasis intervalas 0,76 – 0,98). Mirčių dėl bet kokios priežasties dažnis tarp gydymo grupių reikšmingai nesiskyrė. Inkstų pažeidimas, hipotenzija ir hiperkalemija buvo dažnesni 150 mg grupėje, nei 50 mg grupėje, tačiau šie nepageidaujami reiškiniai reikšmingai dažnesnio gydymo nutraukimo 150 mg grupėje nenulėmė.

ELITE-I ir ELITE-II tyrimai

48 savaites trukusio tyrimo ELITE, kuriame dalyvavo 722 širdies nepakankamumu (II-IV klasės pagal NYHA) sergantys pacientai, metu losartano ir kaptoprilio įtakos pirmaeilei veiksmingumo vertinamajai baigčiai, t. y. ilgalaikiui inkstų funkcijos pokyčiui, skirtumo nepastebėta. ELITE I tyrimo metu nustatyto rezultato, kad losartanas, palyginti su kaptopriliu, mažina mirtingumo riziką, tolesnis ELITE II tyrimas, kuris yra aprašytas žemiau, nepatvirtino. 

ELITE II tyrimo metu buvo lygintas losartano, vartojamo po 50 mg kartą per parą (kartą per parą geriama pradinė 12,5 mg dozė iš pradžių buvo padidinta iki 25 mg, vėliau - iki 50 mg), ir kaptoprilio, vartojamo po 50 mg 3 kartus per parą (tris kartus per parą geriama pradinė 12,5 mg dozė iš pradžių buvo padidinta iki 25 mg, vėliau − iki 50 mg), poveikis. Pirmaeilė veiksmingumo vertinamoji baigtis šio žvalgomojo tyrimo metu buvo mirtingumas dėl visų priežasčių.

Tyrime dalyvavę 3152 širdies nepakankamumu (II-IV klasės pagal NYHA) sergantys pacientai buvo stebimi beveik 2 metus (vidutiniškai 1,5 m.), kad būtų galima nustatyti, ar losartanas mirtingumą dėl bet kokios priežasties mažina labiau, negu kaptoprilis. Vertinant pirminį tikslą, statistiškai reikšmingo skirtumo tarp losartano ir kaptoprilio poveikio mažinant bendrą mirčių skaičių nebuvo.

Šių abiejų kontrolinių lyginamųjų (poveikis lygintas ne su placebo) klinikinių tyrimų metu širdies nepakankamumu sergantys pacientai losartaną toleravo geriau negu kaptoprilį: vartojimo nutraukimo dėl nepageidaujamo poveikio bei kosulio dažnis buvo reikšmingai mažesnis.

ELITE II tyrimo metu mažam tiriamųjų skaičiui (22% visų širdies nepakankamumu sergančių pacientų), kurie pradžioje buvo gydyti beta adrenoblokatoriais, mirtingumo dažnis padidėjo.

Vaikų populiacija

Vaikų hipertenzija

Antihipertenzinis losartano poveikis nustatinėtas klinikiniu tyrimu, kuriame dalyvavo 177 hipertenzija sergantys 6 - 16 metų vaikai, kurių kūno svoris buvo didesnis negu 20 kg, glomerulų filtracijos greitis −didesnis negu 30 ml/min./1,73m².Pacientams, sveriantiems daugiau kaip 20 kg, bet mažiau kaip 50 kg, buvo skirta vartoti 2,5 mg, 25 mg arba 50 mg losartano dozę kartą per parą, daugiau negu 50 kg svėrusiems pacientams − 5 mg, 50 mg arba 100 mg losartano dozę kartą per parą. Po trijų savaičių gydymo kartą per parą vartojama losartano doze, kraujospūdžio sumažėjimas prieš kitos dozės vartojimą priklausė nuo dozės dydžio.

Apskritai, atsakas priklausė nuo dozės dydžio. Mažą dozę vartojusių tiriamųjų grupę palyginus su vidutinę dozę vartojusių grupe, dozės ir atsako ryšys buvo labai akivaizdus (I etapas: -6,2 mm Hg, palyginti su -11,65 mm Hg), tačiau vidutinę dozę vartojusių tiriamųjų grupę palyginus su didelę dozę vartojusių grupe, šis ryšys buvo mažesnis (I etapas: -11,65 mm Hg, palyginti su -12,21 mm Hg). Panašu, kad tirtos mažiausios dozės (2,5 mg ir 5 mg), atitinkančios vidutinę 0,07 mg/kg kūno svorio paros dozę, neužtikrina pastovaus antihipertenzinio veiksmingumo.

Šie rezultatai buvo patvirtinti tyrimo II etapu, kurio metu pacientai po trijų gydymo savaičių atsitiktinių imčių būdu buvo atrinkti toliau vartoti losartano arba placebo. Palyginti su vartojusiais placebo, kraujospūdžio padidėjimo skirtumas buvo didžiausias vartojusiems vidutinę losartano dozę,(vartojusiems vidutinę dozę −6,70 mm Hg, vartojusiems didelę dozę −5,38 mm Hg). Tiek placebo vartojusiems pacientams, tiek tęstinio tyrimo metu vartojusiems mažiausią tirtą losartano dozę, mažiausio diastolinio kraujospūdžio padidėjimas buvo vienodas. Tai patvirtina, kad mažiausios losartano dozės kiekvienos grupės pacientams reikšmingo antihipertenzinio poveikio nedarė. 

Ilgalaikis losartano poveikis augimui, brendimui ir bendrajam vystymuisi netirtas. Antihipertenzinio gydymo losartanu ilgalaikis veiksmingumas mažinant vaikų kardiovaskulinį mirštamumą ir ligotumą netirtas.

Klinikinio 12 savaičių trukmės placebu ir veikliąja medžiaga (amlodipinu) kontroliuojamo tyrimo, kuriame dalyvavo vaikai, kuriems buvo proteinurija ir hipertenzija (N=60) arba kraujospūdis buvo normalus (N=246), metu buvo vertinamas losartano poveikis proteinurijai. Proteinurija buvo nustatoma, kai baltymo kiekio šlapime ir kreatinino santykis buvo 0,3 arba daugiau. Hipertenzija sergantiems pacientams (nuo 6 iki 18 metų) atsitiktinės atrankos būdu buvo skiriamas arba losartanas (n=30), arba amlodipinas (n=30). Pacientams (nuo 1 iki 18 metų), kuriems kraujospūdis buvo normalus, atsitiktinės atrankos būdu buvo skiriamas arba losartanas (n=122), arba placebas (n=124). Losartano buvo skiriamos nuo 0,7 mg/kg iki 1,4 mg/kg dozės (iki didžiausios 100 mg per parą dozės). Amlodipino buvo skiriamos nuo 0,05 mg/kg iki 0,2 mg/kg dozės (iki didžiausios 5 mg per parą dozės).

Apskritai, po 12 savaičių gydymo pacientams, vartojusiems losartano, nustatytas statistiškai reikšmingas proteinurijos sumažėjimas 36 % nuo pradinio lygio, palyginti su 1 % padidėjimu placebo arba amlodipino grupės pacientams (p≤0,001). Hipertenzija sergantiems pacientams, vartojusiems losartano, proteinurija nuo pradinio lygio sumažėjo -41,5 % (95 % PI -29,9;-51,1), palyginti su +2,4 % (95 % PI -22,2;14,1) padidėjimu vartojusiems amlodipino. Tiek sistolinio, tiek diastolinio kraujospūdžių sumažėjimas buvo didesnis losartano grupėje (-5,5 ir -3,8 mmHg), palyginti su amlodipino grupe (-0,1 ir +0,8 mm Hg). Vaikams, kuriems kraujospūdis buvo normalus, nustatytas nežymus krauspūdžio sumažėjimas losartano grupėje (-3,7 ir -3,4 mm Hg), palyginti su placebo grupe. Reikšmingos koreliacijos tarp proteinurijos ir kraujospūdžio sumažėjimo nebuvo pastebėta, tačiau yra galimybė, kad dėl kraujospūdžio sumažėjimo iš dalies.

Ilgalaikiai losartano poveikiai proteinurija sirgusiems vaikams buvo tirti iki 3 metų trukmės atviroje to paties tyrimo pratęsimo saugumo fazėje, kurioje buvo pakviesti dalyvauti visi 12 savaičių bazinį tyrimą užbaigę pacientai. Atviroje tyrimo pratęsimo fazėje pradėję dalyvauti iš viso 268 pacientai buvo pakartotinai atsitiktinių imčių būdu suskirstyti į grupes vartoti losartaną (N = 134) arba enalaprilį (N = 134), o 109 pacientų stebėsena truko 3 metus ar ilgiau (buvo iš anksto numatyta pratęsimo laikotarpio pabaiga, kai daugiau kaip 100 pacientų užbaigia 3 metų ar ilgesnį stebėsenos laikotarpį). Losartano ir enalaprilio dozių ribos, skiriant juos tyrėjo nuožiūra, buvo atitinkamai nuo 0,30 iki 4,42 mg/kg/per parą ir nuo 0,02 iki 1,13 mg/kg/per parą. Tyrimo pratęsimo fazės metu daugumai pacientų buvo neviršyta didžiausia paros dozė 50 mg mažiau kaip 50 kg sveriantiems pacientams ir 100 mg daugiau kaip 50 kg sveriantiems pacientams.

Apibendrinant, saugumo pratęsimo rezultatai parodė, kad visus 3 metus losartanas buvo gerai toleruojamas ir sąlygojo pastovų proteinurijos sumažėjimą pastebimai nekintant glomerulų filtracijos greičiui (GFG). Pacientams, kurių kraujospūdis buvo normalus (n = 205), už losartano poveikį skaitine reikšme didesnis enalaprilio poveikis buvo proteinurijai (-33,0 % (95 % PI: -47,2;-15,0), lyginant su -16,6 % (95 % PI: -34,9; 6,8)) ir GFG (9,4 (95 % PI: 0,4; 18,4), lyginant su -4,0 (95 % PI: -13,1; 5,0) ml/min/1,73m²)). Pacientams, kurių kraujospūdis buvo padidėjęs (n = 49), losartano poveikis proteinurijai (-44,5 % (95 % PI: -64,8; -12,4), lyginant su -39,5 % (95 % PI -62,5; -2,2)) ir GFG (18,9 (95 % PI: 5,2; 32,5), lyginant su -13,4 (95 % PI: -27,3; 0,6) ml/min/1,73m²) skaitine reikšme buvo didesnis.

Dviguba renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) blokada

Dviem dideliais atsitiktinės atrankos, kontroliuojamais tyrimais (ONTARGET (angl. „ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial“) ir VA NEPHRON-D (angl. „The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes“)) buvo ištirtas AKF inhibitoriaus ir angiotenzino II receptorių blokatoriaus derinio vartojimas.

ONTARGET tyrime dalyvavo pacientai, kurių anamnezėje buvo širdies ir kraujagyslių ar smegenų kraujagyslių liga arba 2 tipo cukrinis diabetas ir susijusi akivaizdi organų-taikinių pažaida. VA NEPHRON-D tyrimas buvo atliekamas su pacientais, sergančiais 2 tipo cukriniu diabetu ir diabetine nefropatija.

Šie tyrimai neparodė reikšmingo teigiamo poveikio inkstų ir (arba) širdies ir kraujagyslių ligų baigtims ir mirštamumui, bet, palyginti su monoterapija, buvo pastebėta didesnė hiperkalemijos, ūminio inkstų pažeidimo ir (arba) hipotenzijos rizika. Atsižvelgiant į panašias farmakodinamines savybes, šie rezultatai taip pat galioja kitiems AKF inhibitoriams ir angiotenzino II receptorių blokatoriams.

Todėl pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

ALTITUDE (angl. „Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints“) tyrimu buvo siekiama ištirti, ar būtų naudingas aliskireno įtraukimas į standartinį pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu ir lėtine inkstų liga, širdies ir kraujagyslių liga arba abiem ligomis, gydymą AKF inhibitoriumi arba angiotenzino II receptorių blokatoriumi. Tyrimas buvo nutrauktas pirma laiko, nes padidėjo nepageidaujamų baigčių rizika. Mirčių nuo širdies ir kraujagyslių ligų ir insulto atvejų skaičius aliskireno grupėje buvo didesnis nei placebo grupėje, o nepageidaujami reiškiniai ir sunkūs nepageidaujami reiškiniai (hiperkalemija, hipotenzija ir inkstų funkcijos sutrikimai) aliskireno grupėje taip pat pasireiškė dažniau nei placebo grupėje.“

5.2 Farmakokinetinės savybės 

Absorbcija

Vartojamas per burną losartanas gerai absorbuojamas ir pirmojo prasiskverbimo per kepenis metu, metabolizuojamas į aktyvų metabolitą karboksirūgšties darinį bei kitokius neaktyvius metabolitus. Sisteminis biologinis losartano tablečių prieinamumas yra 33%. Vidutinė didžiausia losartano ir aktyvaus jo metabolito koncentracija kraujo plazmoje atsiranda atitinkamai po 1 val. ir 3 - 4 val.

Pasiskirstymas

≥99% losartano ir aktyvaus jo metabolito prisijungia prie plazmos baltymų, visų pirma albumino. Losartano pasiskirstymo tūris yra 34 litrai.

Biotransformacija

Maždaug 14% į veną arba per burną pavartoto losartano verčiama aktyviu metabolitu. ¹⁴C žymėto losartano pavartojus per burną arba suleidus į veną, daugiausiai kraujo plazmoje cirkuliuojančios radioaktyviosios medžiagos būna susijusio su losartanu ir aktyviu jo metabolitu. Nustatyta, kad maždaug 1% tiriamųjų organizme losartano virtimas aktyviu metabolitu buvo minimalus. 

Be aktyvaus metabolito, atsiranda neaktyvių metabolitų.

Eliminacija

Losartano ir jo aktyvaus metabolito klirensas plazmoje yra atitinkamai maždaug 600 ml/min ir 50 ml/min. Losartano ir aktyvaus jo metabolito klirensas inkstuose yra atitinkamai maždaug 74 ml/min. ir 26 ml/min. Losartano pavartojus per burną, apie 4% dozės išsiskiria nepakitusio preparato pavidalu ir maždaug 6% dozės aktyvaus metabolito pavidalu su šlapimu. Išgėrus nedidesnę kaip 200 mg losartano kalio druskos dozę, losartano ir aktyvaus jo metabolito farmakokinetika yra tiesinė.

Per burną pavartoto losartano ir aktyvaus jo metabolito koncentracija plazmoje mažėjapolieksponentiškai, galutinės pusinės eliminacijos laikas yra atitinkamai apie 2 val. ir 6 - 9 val. Vartojant 100 mg dozę kartą per parą, nei losartano, nei aktyvaus jo metabolito kraujo plazmoje beveik nesikaupia.

Losartano ir jo metabolitų eliminacijai yra svarbus išsiskyrimas su tulžimi ir pro inkstus.¹⁴C žymėto losartano pavartojus per burną, iš žmogaus organizmo 35% radioaktyviosios medžiagos išsiskyrė su šlapimu, 58% - su išmatomis, suleidus į veną – atitinkamai 43% ir 50%.

Specialių grupių pacientai

Senyvų hipertenzija sergančių pacientų kraujo plazmoje losartano ir aktyvaus jo metabolito koncentracija iš esmės nesiskiria nuo koncentracijos jaunesnių hipertenzija sergančių pacientų plazmoje. 

Hipertenzija sergančių moterų kraujo plazmoje losartano koncentracija buvo net dvigubai didesnė negu hipertenzija sergančių vyrų, tačiau aktyvaus metabolito koncentracija vyrų ir moterų kraujo plazmoje nesiskyrė.

Losartano pavartojus per burną, ligonių, kuriems buvo lengva ar vidutinio sunkumo alkoholinė kepenų cirozė, kraujo plazmoje losartano ir aktyvaus jo metabolito koncentracija buvo atitinkamai 5 kartus ir 1,7 karto didesnė, negu jaunų savanorių vyrų kraujo plazmoje (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius). 

Pacientų, kurių kreatinino klirensas yra didesnis negu 10 ml/min., losartano koncentracija kraujo plazmoje nekito. Pacientų, kuriems atliekama hemodializė, organizme losartano plotas po koncentracijos kraujyje priklausomai nuo laiko kreive (angl. AUC) yra dvigubai didesnis, negu pacientų, kurių inkstų funkcija normali.

Pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi arba kuriems atliekama hemodializė, kraujo plazmoje aktyvaus metabolito koncentracija nekinta.

Hemodialize losartano ir aktyvaus jo metabolito iš organizmo pašalinti neįmanoma.

Farmakokinetika vaikų organizme

Losartano farmakokinetika tirta 50 hipertenzija sergančių vyresnių negu mėnesio, bet jaunesnių negu 16 metų vaikų, kurie kartą per parą gėrė maždaug 0,54 - 0,77 mg/kg kūno svorio (vidutinė dozė) losartano dozę.

Nustatyta, kad aktyvus losartano metabolitas formuojasi visų amžiaus grupių vaikų organizme. Gauti rezultatai rodo, kad kūdikių, pradedančių vaikščioti, ikimokyklinio amžiaus bei mokyklinio amžiaus vaikų ir paauglių organizme per burną pavartoto losartano farmakokinetikos parametrai yra maždaug panašūs. Metabolito farmakokinetikos parametrai minėtųjų grupių tiriamųjų organizme skyrėsi labiau.

Palyginus ikimokyklinio amžiaus vaikus ir paauglius, šis skirtumas buvo statistiškai reikšmingas.

Kūdikių ir (arba) pradedančių vaikščioti vaikų organizme ekspozcija buvo palyginti didelė.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, genotoksiškumo ir galimo kancerogeniškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo. Kartotinių dozių toksinio poveikio tyrimų metu losartano vartojimas sukėlė raudonųjų kraujo ląstelių parametrų (eritrocitų, hemoglobino, hematokrito kiekio) sumažėjimą, urėjos azoto kiekio padidėjimą kraujo serume, retkarčiais − kreatinino kiekio padidėjimą kraujo serume, širdies svorio sumažėjimą (histologinių pokyčių koreliacijos nenustatyta) ir virškinimo trakto pokyčius (gleivinės pažaidą, opas, erozijas, hemoragiją). Įrodyta, kad losartanas, kaip ir kitos medžiagos, tiesiogiai veikiančios renino ir angiotenzino sistemą, vėlyvuoju vaisiaus vystymosi laikotarpiu skatina nepageidaujamų reakcijų, lemiančių vaisiaus mirtį arba apsigimimą, pasireiškimą.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas 

Tabletės šerdis

Mikrokristalinė celiuliozė

Magnio stearatas

Povidonas K 25

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Tabletės plėvelė

Opadry white (laktozės monohidratas, hipromeliozė, titano dioksidas (E 171), makrogolis 4000).

Losacor 100 mg tablečių sudėtyje yra kalio: 8,48 mg (0,216 mEq) atitinkamai.

Losacor 100 mg tablečių sudėtyje taip pat yra titano dioksido (E 171)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

4 metai.

HDPE buteliukas

Tinkamumo laikas po pirmojo buteliuko atidarymo: 6 mėnesiai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos 

Lizdinės plokštelės

Lizdines plokšteles laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Buteliukai

Atidarius buteliuką laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys 

Aliuminio/PVC/PVDC lizdinės plokštelės.

HDPE buteliukai su užsukamuoju PP dangteliu.

Lizdinės plokštelės, kuriose yra 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 arba 100 plėvele dengtų tablečių.

Vienos dozės lizdinės plokštelės, kuriose yra 10x5, 14x4 plėvele dengtų tablečių.

Buteliukai, kuriose yra 250 plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.