Olanzapine Actavis

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Olanzapine Actavis 20 mg burnoje disperguojamosios tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje burnoje disperguojamojoje tabletėje yra 20 mg olanzapino.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas: aspartamas (E951) 11,2 mg atitinkamai.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Burnoje disperguojamoji tabletė.

Olanzapine Actavis 20 mg burnoje disperguojamosios tabletės:

Apvalios, abipus išgaubtos, geltonos, 10 mm skersmens tabletės. Vienoje jų pusėje yra įspaustas ženklas „O3“, greitai disperguojančios. Gali būti įdedamos į burną arba tirpinamos vandenyje ar kitame tinkamame gėrime.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Suaugusieji

Olanzapino skiriama šizofrenijai gydyti.

Olanzapinas veiksmingas palaikomajam gydymui, pagerėjus klinikinei būklei tiems pacientams, kuriems pradinis gydymas buvo sėkmingas.

Olanzapino skiriama vidutinio sunkumo ar sunkių manijos epizodų gydymui.

Pacientams, kurių manijos epizodo gydymas olanzapinu buvo sėkmingas, olanzapinas vartojamas bipolinio sutrikimo pasikartojimo profilaktikai (žr. 5.1 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Suaugusiesiems

Šizofrenija: Rekomenduojama pradinė olanzapino dozė – 10 mg per parą.

Manijos epizodas: Pradinė olanzapino dozė – 15 mg vieną kartą per parą gydant tik olanzapinu ir 10 mg per parą skiriant kombinuotą gydymą (žr. 5.1 skyrių).

Bipolinio sutrikimo pasikartojimo profilaktika. Rekomenduojama pradinė dozė yra 10 mg per parą. Pacientams, kurių manijos epizodas buvo gydomas olanzapinu, bipolinio sutrikimo pasikartojimo profilakinis gydymas tęsiamas ta pačia doze. Jei pasireiškia nauji manijos, mišrūs arba depresijos epizodai, gydymą olanzapinu reikia tęsti (jei reikia koregavus dozę) kartu su papildomu nuotaikos simptomų gydymu, atsižvelgiant į kliniką.

Šizofrenijos, manijos epizodo gydymo ir bipolinio sutrikimo pasikartojimų profilaktikos metu paros dozė gali būti palaipsniui koreguojama pagal ligonio klinikinę būklę nuo 5 mg iki 20 mg per parą ribose. Didinti dozę iki didesnės nei rekomenduojama pradinė patariama tik kruopščiai kartotinai įvertinus klinikinę ligonio būklę ir paprastai turi būti atliekamas ne trumpesniais kaip 24 valandų intervalais. Olanzapiną galima skirti nepriklausomai nuo valgio, kadangi maistas neveikia jo absorbcijos. Nutraukti gydymą olanzapinu reikia palaipsniui mažinant dozę.

Olanzapine Actavis burnoje disperguojamosios tabletės ir dengtos olanzapino tabletės yra bioekvivalentiškos, jų absorbcijos greitis ir apimtis yra panašūs. Dozavimas ir vartojimo dažnis yra toks pats kaip dengtų olanzapino tablečių. Burnoje disperguojamosios olanzapino tabletės gali būti skiriamos kaip dengtų olanzapino tablečių alternatyva.

Vaikų populiacija

Olanzapino nerekomenduojama vartoti vaikams ir jaunesniems kaip 18 metų paaugliams, nes duomenų apie saugumą ir veiksmingumą nepakanka. Trumpalaikių tyrimų su paaugliais metu nustatytas didesnis svorio padidėjimas, didesni lipidų ir prolaktino koncentracijos pokyčiai nei tyrimų su suaugusiais pacientais metu (žr. 4.4, 4.8, 5.1 ir 5.2 skyrius).

Senyviems pacientams

Senyvo amžiaus pacientams mažesnė pradinė dozė (5 mg per parą) paprastai nerekomenduojama, tačiau, atsižvelgiant į tam tikrus klinikinius faktorius, ją kartais tenka skirti 65 metų ir vyresniems pacientams, (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, kurių inkstų ar kepenų funkcija sutrikusi

Šiems pacientams rekomenduojama skirti mažesnę (5 mg) pradinę dozę. Esant vidutinio laipsnio kepenų nepakankamumui (cirozė, A ar B Child-Pugh klasė), reikia skirti 5 mg pradinę dozę, kurią galima didinti labai atsargiai.

Lytis.

Moterims, palyginti su vyrais, pradinės dozės ir dozių intervalų paprastai nereikia keisti.

Rūkaliai.

Nerūkantiems pacientams, palyginti su rūkaliais, pradinės dozės ir dozių intervalų nereikia keisti.

Kai yra daugiau nei vienas veiksnys, galintis lėtinti metabolizmą (moteriška lytis, senyvas amžius, nerūkymas), turi būti sprendžiamas mažesnės pradinės dozės skyrimas. Prireikus tokiems pacientams dozę galima atsargiai didinti.

Tais atvejais, kai reikia dozę didinti po 2,5 mg, olanzapino reikia skirti kitų farmacinių formų pavidalu. (Žr. 4.5 ir 5.2 skyrius).

Vartojimo metodas

Olanzapin Actavis burnoje disperguojama tabletė turi būti įdėta į burną, kur ji greitai ištirpsta seilėse ir lengvai nuryjama. Pašalinti iš burnos nepakitusią disperguojamą tabletę yra sunku. Kadangi burnoje disperguojama tabletė yra trapi, ją reikia suvartoti iš karto išėmus iš lapelio. Galima prieš pat vartojimą tabletę ištirpdyti pilnoje vandens ar kito tinkamo gėrimo (apelsinų sulčių, obuolių sulčių, pieno arba kavos) stiklinėje.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Pacientai, kuriems nustatyta uždaro kampo glaukomos rizika.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Antipsichoziniais vaistais gydomų pacientų klinikinė būklė gali pagerėti tik po kelių dienų ar savaičių. Šiuo laikotarpiu pacientus reikia labai atidžiai stebėti.

Su demencija susijusi psichozė ir (ar) elgesio sutrikimai

Olanzapinas nėra patvirtintas su demencija susijusių psichozių ir (arba) elgesio sutrikimų gydymui bei nerekomenduojamas būtent šios grupės pacientams, nes padidėja mirtingumas ir cerebrovaskulinių sutrikimų rizika. Placebo kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu (6–12 savaičių trukmės) su senyvais (vidutinis amžius 78 metai) sergančiais demencija ir (arba) elgesio sutrikimų turinčiais pacientais, gydytų olanzapinu pacientų mirčių dažnis buvo 2 kartus didesnis nei gavusių placebą (atitinkamai 3,5 % ir 1,5 %). Didesnis mirčių dažnis nebuvo susijęs su olanzapino doze (vidutinė paros dozė 4,4 mg) ar gydymo trukme. Šios grupės pacientų mirtingumo dažnio padidėjimą gydant olanzapinu gali lemti tokie rizikos veiksniai kaip amžius > 65 metai, disfagija, sedacija, mitybos sutrikimai ir dehidratacija, plaučių ligos (t. y. pneumonija su aspiracija arba be jos), arba kartu vartojami benzodiazepinai. Tačiau mirčių dažnis olanzapinu gydytų pacientų grupėje buvo didesnis negu gavusių placebo pacientų grupėje nepriklausomai nuo šių rizikos veiksnių.

Tų pačių klinikinių tyrimų matu buvo nepageidaujamų cerebrovaskulinių reiškinių (NCVR, t.y. insultas, praeinantis išemijos priepuolis), įskaitant mirties atvejus. Olanzapinu gydytiems pacientams NCVR dažnis buvo 3 kartus didesnis nei gavusiems placebą (atitinkamai 1,3 %, palyginti su 0,4 %). Visi olanzapiną ir placebą vartoję pacientai, patyrę cerebrovaskulinių reiškinių, turėjo rizikos veiksnių. Buvo pripažinta, kad > 75 metų amžius ir kraujagyslinė/ mišri demencija gydant olanzapinu yra NCVR rizikos veiksniai. Šių tyrimų metu olanzapino efektyvumas nebuvo nustatytas.

Parkinsono liga

Olanzapino nerekomenduojama skirti dopamino agonistų sukeltoms psichozėms gydyti Parkinsono liga sergantiems pacientams. Klinikinių tyrimų metu pastebėta, kad skiriant olanzapiną labai dažnai ir dažniau, nei placebo grupėje (žr. 4.8 skyrių), Parkinsono ligos simptomai pasunkėjo ir atsirado haliucinacijų bei olanzapinas nebuvo veiksmingesnis, palyginti su placebu, gydant psichozės simptomus. Šių klinikinių tyrimų metu iš anksto buvo reikalaujama, kad ligos būklė būtų stabili vartojant mažiausias veiksmingas vaistinių preparatų Parkinsono ligai gydyti (dopamino agonisto) dozes ir viso klinikinio tyrimo metu nebūtų keičiami nei vaistiniai preparatai Parkinsono ligai gydyti, nei jų dozės. Gydymas olanzapinu buvo pradėtas nuo 2,5 mg paros dozes, kuri, tyrėjo nuožiūra, buvo titruojama iki didžiausios 15 mg dozės.

Piktybinis neurolepsinis sindromas (PNS)

PNS – tai gyvybei pavojinga būklė, kurią sukelia antipsichoziniai vaistiniai preparatai. Žinomi reti atvejai, kai šį sindromą sukėlė olanzapinas. PNS kliniškai pasireiškia hiperpireksija, raumenų rigidiškumu, sutrikusia psichika ir autonominės nervų sistemos nestabilumu (nenormaliais pulsu ir kraujospūdžiu, tachikardija, prakaitavimu ir širdies ritmo sutrikimu). Taip pat gali padidėti kreatino fosfokinazės koncentracija, pasireikšti mioglobinurija (rabdomiolizė) ir ūminis inkstų nepakankamumas. Pasireiškus klinikiniams PNS simptomams ar be priežasties labai padidėjus temperatūrai, bet nenustačius kitų klinikinių PNS požymių, visų antipsichozinių vaistų, taip pat olanzapino, vartojimą reikia nutraukti.

Hiperglikemija ir cukrinis diabetas

Retai olanzapinu gydomiems pacientams pastebėta hiperglikemija ir/arba cukrinio diabeto išsivystymas arba pasunkėjusi eiga, retkarčiais su ketoacidoze ar koma; pasitaikė keletas mirties atvejų (žr. 4.8 skyrių). Kai kuriems iš jų prieš tai padidėjo kūno svoris, kas galėjo būti predisponuojančiu veiksniu. Gydymo metu rekomenduojama tinkamai sekti pacientų stovį pagal galiojančias gydymo antipsichoziniais vaistiniais preparatais gaires, pvz.: išmatuoti gliukozės koncentraciją prieš pradedant gydymą, praėjus 12 savaičių nuo gydymo olanzapinu pradžios ir vėliau kiekvienais metais. Reikia stebėti, ar antipsichoziniais vaistiniais preparatais, įskaitant Olanzapine Actavis, gydomiems ligoniams neatsiranda hiperglikemijos simptomų (pvz., polidipsija, poliurija, polifagija, silpnumas), ir reguliariai tikrinti, ar pacientams, kurie serga cukriniu diabetu arba kuriems yra cukrinio diabeto rizikos veiksnių, nepablogėjo gliukozės kiekio kraujyje kontrolė. Reikia reguliariai tikrinti kūno svorį, pvz.: prieš pradedant gydymą, praėjus 4, 8 ir 12 savaičių nuo gydymo olanzapinu pradžios ir vėliau kas ketvirtį.

Lipidų pokyčiai

Placebu kontroliuojamų tyrimų metu olanzapinu gydomiems pacientams atsirado nepageidaujamų lipidų pokyčių (žr. 4.8 skyrių). Lipidų pokyčius reikia atitinkamai kontroliuoti, ypatingai tiems pacientams, kuriems yra dislipidemija ir turintiems lipidų sutrikimų rizikos veiksnių. Antipsichoziniais vaistiniais preparatais, įskaitant Olanzapine Actavis, gydomiems pacientams reikia reguliariai sekti lipidų kiekį kraujyje pagal galiojančias gydymo antipsichoziniais vaistiniais preparatais gaires, pvz.: prieš pradedant gydymą, praėjus 12 savaičių nuo gydymo olanzapinu pradžios ir vėliau kas 5 metus.

Anticholinerginis poveikis

Olanzapinas in vitro veikia anticholinergiškai tačiau, klinikinių tyrimų patirtis rodo, kad šių reiškinių būna retai. Kadangi dar yra mažai klinikinės patirties olanzapinu gydant ligonius, sergančius ir kitomis ligomis, todėl jį reikia atsargiai skirti tiems asmenims, kuriems yra prostatos hipertrofija, paralyžinis žarnų nepraeinamumas ar panašios būklės.

Kepenų funkcija

Dažnai, ypač gydymo pradžioje, buvo stebimas laikinas besimptominis kepenų aminotransferazių: alanino transaminazės (ALT), aspartato transaminazės (AST) aktyvumo padidėjimas. Atsargiai vaistą reikia skirti ir atlikti pakartotiną tyrimą pacientams, kuriems padidėjęs ALT ir (ar) AST aktyvumas, yra kepenų funkcijos sutrikimo požymių ir simptomų, būklė, susijusi su ribotu kepenų funkcijos rezervu, taip pat gydomiems hepatotoksiškais vaistais.

Diagnozavus hepatitą (įskaitant hepatoceliulinę, cholestazinę ir mišrų kepenų pažeidimą), gydymą olanzapinu nutraukti.

Neutropenija

Olanzapino atsargiai skiriama pacientams, kurių leukocitų ir (ar )neutrofilų skaičius dėl bet kokios priežasties yra sumažėjęs, vartojantiems neutropeniją sukeliančius vaistus, pacientams, kuriems anksčiau yra buvęs vaistų sukeltas kaulų čiulpų slopinimas (toksiškumas) arba kaulų čiulpų slopinimą yra sukėlusi kita liga, spindulinis gydymas ar chemoterapija, taip pat tiems asmenims, kuriems yra hipereozinofilinės būklės ar mieloproliferacinė liga. Skiriant olanzapiną kartu su valproatu, dažnai pastebėta neutropenija (žr. 4.8 skyrių).

Gydymo nutraukimas

Staigiai nutraukus gydymą olanzapinu, labai retai (nuo ≥ 0.01% iki < 0.1%) nustatyta ūminių simptomų, pavyzdžiui prakaitavimas, nemiga, drebulys, nerimas, pykinimas ar vėmimas.

QT intervalas

Klinikinių tyrimų metu kliniškai reikšmingas QTc intervalo pailgėjimas (Fridericia QT korekcija [QTcF] ≥ 500 milisekundžių [msek] bet kuriuo metu po bazinio dydžio nustatymo pacientams, kurių bazinis QTcF< 500 msek) olanzapinu gydytiems pacientams buvo nedažnas (nuo 0,1 % iki 1 %), jokių reikšmingų su tuo susijusių nepageidaujamų širdies reiškinių skirtumų, palyginant su placebu, nebuvo. Tačiau olanzapiną, kaip ir visus antipsichozinius vaistinius preparatus, reikia atsargiai skirti kartu su vaistiniais preparatais, ilginančiais QTc intervalą, ypač senyviems pacientams, taip pat asmenims, kuriems yra įgimtas ilgo QT sindromas, stazinis širdies nepakankamumas, širdies hipertrofija, hipokalemija ar hipomagnezemija.

Tromboembolija

Buvo nedažnų pranešimų (≥ 0,1% ir < 1% atvejų) apie tai, kad gydymas olanzapinu buvo susijęs su venų tromboembolija. Priežastinio ryšio tarp gydymo olanzapinu ir venų tromboembolijos nenustatyta. Tačiau atsižvelgiant į tai, kad šizofrenija sergantys pacientai dažnai turi venų tromboembolijos rizikos veiksnių, reikia nustatyti visus galimus venų tromboembolijos rizikos veiksnius (pvz., pacientų imobilizacija) ir imtis profilaktinių priemonių.

Bendrasis CNS aktyvumas

Olanzapinas veikia CNS, todėl ypač atsargiai jį reikia vartoti kartu su kitais centrinio poveikio vaistiniais preparatais ir alkoholiu. In vitro jis veikia antagonistiškai dopaminui, todėl gali slopinti tiesioginių ir netiesioginių dopamino agonistų poveikį.

Traukuliai

Olanzapiną reikia atsargiai skirti asmenims, kuriems yra buvę traukulių arba yra traukulių slenkstį mažinančių veiksnių. Olanzapinu gydomiems pacientams traukulių būna nedažnai, dažniausiai tuomet, kai traukulių yra buvę anksčiau arba yra traukulių rizikos veiksnių.

Vėlyvoji diskinezija

Vienerių metų ir trumpesni lyginamieji tyrimai parodė, kad olanzapinas statistiškai patikimai rečiau sukelia diskineziją, kurią reikia skubiai gydyti. Vėlyvosios diskinezijos rizika didėja gydant ilgai, todėl, atsiradus jos požymių, reikia spręsti, ar mažinti vaisto dozę ar jo nebevartoti. Šie simptomai gali laikinai sustiprėti ar net atsirasti nustojus vartoti vaistą.

Ortostatinė hipotenzija

Olanzapino klinikinių tyrimų metu kai kuriems senyviems pacientams stebėta ortostatinė hipotenzija. Todėl vyresniems kaip 65 metų pacientams, kaip ir vartojantiems bet kokius antipsichozinius vaistus, rekomenduojama periodiškai matuoti kraujospūdį.

Staigi kardialinė mirtis

Po olanzapino patekimo į rinką gauta pranešimų apie pacientų, vartojančių olanzapiną, staigios kardialinės mirties atvejus. Remiantis retrospektyvinio stebimosios kohortos tyrimo duomenimis, darom prielaida, kad pacientams, vartojantiems olanzapiną, staigios mirties rizika yra maždaug du kartus didesnė, nei antipsichozinių vaistinių preparatų nevartojantiems pacientams. Šio tyrimo duomenimis, olanzapino keliama rizika buvo panaši į riziką, kurią kelia atipiniai antipsichoziniai vaistiniai preparatai, įtraukti į jungtinę analizę.

Vaikų populiacija

Olanzapinas nevartojamas vaikams ir paaugliams gydyti. Tyrimų, kuriuose dalyvavo 13-17 metų pacientai, metu pasireiškė įvairios nepageidaujamos reakcijos, įskaitant svorio padidėjimą, medžiagų apykaitos pokyčius ir prolaktino koncentracijos padidėjimą. Ilgalaikės pasekmės, susijusios su šiais reiškiniais, netirtos ir nežinomos (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius).

Fenilalaninas:

Olanzapine Actavis burnoje disperguojamosiose tabletėse yra aspartamo, kuris yra fenilalanino šaltinis. Tai gali pakenkti fenilketonurija sergantiems pacientams.

Tablečių talpyklėje yra sausiklis, kurio negalima nuryti.  

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Vaikų populiacija

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

Galimas kitų vaistų poveikis olanzapinui

Olanzapiną metabolizuoja CYP1A2, todėl medžiagos, kurios specifiškai indukuoja ar inhibuoja šį izofermentą, gali veikti olanzapino farmakokinetiką.

CYP1A2 indukcija

Olanzapino metabolizmą gali greitinti rūkymas ir karbamazepinas, kurie gali mažinti šio vaisto koncentraciją. Olanzapino klirensas padidėja nedaug ar vidutiniškai. Dėl to klinikinių pasekmių paprastai nebūna, tačiau rekomenduojama stebėti paciento būklę ir prireikus didinti olanzapino dozę (žr. 4.2 skyrių).

CYP1A2 slopinimas

Nustatyta, kad fluvoksaminas, specifinis CYP1A2 inhibitorius, reikšmingai slopina olanzapino metabolizmą. Fluvoksaminą vartojančioms nerūkančioms moterims olanzapino C_max vidutiniškai padidėjo 54%, o jį vartojantiems rūkantiems vyrams – 77%. Olanzapino plotas po koncentracijos ir laiko kreive (AUC) vidutiniškai padidėjo atitinkamai 52% ir 108%. Pacientams, vartojantiems fluvoksaminą ar bet kurį kitą CYP1A2 inhibitorių, pvz., ciprofloksaciną, reikia skirti mažesnę pradinę olanzapino dozę. Pradedant gydyti CYP1A2 inhibitoriumi, reikia apsvarstyti olanzapino dozės sumažinimą.

Sumažėjęs biologinis prieinamumas

Geriamojo olanzapino biologinį prieinamumą 50‑60% sumažina kartu vartojama aktyvintoji anglis, todėl ją reikia skirti 2 valandas prieš arba po olanzapino vartojimo.

Fluoksetinas (CYP2D6 inhibitorius), vienkartinė antacidinių vaistų (aliuminio, magnio) ar cimetidino dozė reikšmingai olanzapino farmakokinetikos nekeičia.

Galimas olanzapino poveikis kitiems vaistams

Olanzapinas gali slopinti tiesioginių ir netiesioginių dopamino agonistų poveikį.

In vitro olanzapinas neslopina pagrindinių CYP450 izofermentų (pvz., 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4), todėl specifinės sąveikos nesitikima. Tai patvirtina ir tyrimai in vivo, kurių metu nepastebėta šių aktyvių medžiagų: triciklių antidepresantų (daugiausiai metabolizuojamų CYP2D6), varfarino (CYP2C9), teofilino (CYP1A2) ar diazepamo (CYP3A4 ir 2C19) – metabolizmo slopinimo.

Sąveikos nepastebėta ir olanzapiną vartojant kartu su ličiu ar biperidenu.

Stebint terapinę valproato plazmos koncentraciją nenustatyta, kad reikėtų koreguoti valproato dozę pradėjus kartu skirti olanzapiną.

Bendrasis CNS aktyvumas

Reikia atsargiai gydyti pacientus, kurie geria alkoholio arba vartoja vaistinių preparatų, galinčių slopinti centrinę nervų sistemą

Olanzapiną vartoti kartu su vaistiniais preparatais nuo parkinsonizmo pacientams, kurie serga Parkinsono liga ir demencija, nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).

QTc intervalas

Olanzapiną skirti kartu su vaistiniais preparatais, ilginančiais QTc intervalą, reikia atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Nėra adekvačių ir gerai kontroliuojamų olanzapino poveikio nėščiosioms tyrimų. Šį vaistą vartojančias moteris reikia įspėti, kad jos praneštų gydytojui, jei pastojo ar ketina pastoti. Dar nėra pakankamai duomenų apie šio vaisto poveikį žmogaus vaisiui, todėl nėščiosioms jo galima skirti tik tuomet, kai laukiama nauda viršija galimą riziką vaisiui.

Naujagimiams, kurių motinos trečiuoju nėštumo trimestru vartojo antipsichozinių vaistinių preparatų (taip pat ir olanzapino), po gimimo yra padidėjusi rizika pasireikšti nepageidaujamoms reakcijoms, įskaitant ekstrapiramidinius ir (arba) vaistinio preparato nutraukimo simptomus, kurių intensyvumas ir trukmė gali būti skirtingi. Gauta pranešimų apie sujaudinimo, raumenų tonuso padidėjimo ar sumažėjimo, tremoro, mieguistumo, kvėpavimo distreso ir apsunkinto žindymo atvejus. Todėl tokių naujagimių būklę reikia atidžiai stebėti.

Žindymas

Klinikiniuose tyrimuse su sveikomis kūdikį žindančiomis moterimis buvo nustatyta, kad olanzapino patenka į moters pieną. Kai vaisto koncentracija plazmoje pastovi, vidutinė kūdikio ekspozicija (mg/kg) yra 1,8% motinos olanzapino dozės (mg/kg). Pacientėms reikia patarti, kad, vartodamos olanzapiną, kūdikio nežindytų.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus netirtas. Olanzapinas gali sukelti mieguistumą ir galvos svaigimą, todėl jį vartojantys asmenys turi būti atsargūs valdydami mechanizmus ir vairuodami.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Suaugusieji

Klinikinių tyrimų metu dažniausiai nustatytos nepageidaujamos reakcijos (pasireiškė ≥ 1 % pacientų), susijusios su olanzapino vartojimu, buvo somnolencija, kūno svorio padidėjimas, eozinofilija, prolaktino, cholesterolio, gliukozės ir trigliceridų koncentracijos padidėjimas (žr. 4.4 skyrių), gliukozurija, apetito padidėjimas, svaigulys, akatizija, parkinsonizmas, leukopenija, neutropenija (žr. 4.4 skyrių), diskinezija, ortostatinė hipotenzija, anticholinerginis poveikis, trumpalaikis simptomų nesukeliantis kepenų aminotransferazių aktyvumo padidėjimas (žr. 4.4 skyrių), išbėrimas, astenija, nuovargis, karščiavimas, artralgija, šarminės fosfatazės suaktyvėjimas, didelis gama gliutamiltransferazės aktyvumas, didelė šlapimo rūgšties koncentracija, didelis kreatininfosfokinazės aktyvumas ir edema.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

Toliau esančioje lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos ir laboratorinių tyrimų duomenys, gauti iš pavienių pranešimų ir klinikinių tyrimų. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka. Išvardytas sutrikimų dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10000 iki <1/1000), labai reti (<1/10000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis)

¹ Nepriklausomai nuo pradinės kūno masės indekso (KMI), kliniškai reikšmingai kūno svoris padidėjo visiems tiriamiesiems. Dėl trumpalaikio gydymo (vidutinė trukmė 47 paros) kūno svoris ≥ 7 %, palyginti su pradiniu, padidėjo labai dažnai (22,2 %), ≥ 15 % − dažnai (4,2 %) ir ≥ 25 % – nedažnai (0,8 %). Dėl ilgalaikės ekspozicijos (ne trumpesnės kaip 48 savaitės) kūno svoris, palyginti su pradiniu, padidėjo ≥ 7 %, ≥ 15 % ir ≥ 25 % labai dažnai (atitinkamai 64,4 %, 31,7 % ir 12,3 %).

² Pacientams, kuriems prieš pradedant gydyti lipidų apykaitos sutrikimų nebuvo, vidutinis jų (bendro cholesterolio, MTL cholesterolio ir trigliceridų) kiekio padidėjimas nevalgius buvo didesnis..

³ Normali pradinė koncentracija nevalgius (< 5,17 mmol/l), kuri padidėjo iki didelės (≥ 6,2 mmol/l). Ribinės pradinės cholesterolio koncentracijos nevalgius (≥ 5,17-6,2 mmol/l) padidėjimas iki didelės (≥ 6,2 mmol/l) buvo labai dažnas.

⁴ Normali pradinė koncentracija nevalgius (< 5,56 mmol/l), kuri padidėjo iki didelės (≥ 7 mmol/l). Ribinės pradinės gliukozės koncentracijos nevalgius (≥ 5,56-7 mmol/l) padidėjimas iki didelės (≥ 7 mmol/l) buvo labai dažnas.

⁵ Normali pradinė koncentracija nevalgius (< 1,69 mmol/l), kuri padidėjo iki didelės (≥ 2,26 mmol/l). Ribinės pradinės trigliceridų koncentracijos nevalgius (≥ 1,69-< 2,26 mmol/l) padidėjimas iki didelės (≥ 2,26 mmol/l) buvo labai dažnas.

⁶ Klinikinių tyrimų metu parkinsonizmo ir distonijos dažnis olanzapinu gydytiems pacientams buvo didesnis, tačiau statistiškai reikšmingai nesiskyrė nuo vartojusiųjų placebą. Olanzapiną vartojusiems pacientams rečiau negu vartojusiems titruotą haloperidolio dozę pasireiškė parkinsonizmas, akatizija ir distonija. Be detalios informacijos apie jau buvusius ūminius ar vėlyvuosius ekstrapiramidinius judėjimo sutrikimus, negalima teigti, kad olanzapinas rečiau sukelia vėlyvąją diskineziją ir (ar) kitus vėlyvuosius ekstrapiramidinius sindromus.

⁷ Staigiai nutraukus olanzapino vartojimą, atsirado ūminių simptomų, pavyzdžiui: prakaitavimas, nemiga, drebulys, nerimas, pykinimas ir vėmimas.

⁸ Iki 12 savaičių trukusių klinikinių tyrimų duomenimis, maždaug 30 % pacientų, kurių prolaktino koncentracija prieš pradedant gydymą buvo normali, prolaktino koncentracijos plazmoje vartojant olanzapiną viršijo viršutinę normos ribą. Daugumai šių pacientų koncentracijos padidėjimas buvo lengvas ir viršutinę normos ribą viršijo mažiau kaip du kartus.

⁹ Nepageidaujamas reiškinys, kuris buvo nustatytas klinikinių tyrimų metu, remiantis integruota olanzapino duomenų baze.

¹⁰ Kaip įvertinta pagal klinikinių tyrimų metu išmatuotus rodmenis, remiantis integruota olanzapino duomenų baze.

¹¹ Nepageidaujamas reiškinys, kuris buvo nustatytas, remiantis savanoriškais pranešimas, gautais po vaistinio peparato patekimo į rinką, kurio dažnis apskaičiuotas, remiantis integruota olanzapino duomenų baze.

¹² Nepageidaujamas reiškinys, kuris buvo nustatytas, remiantis savanoriškais pranešimas, gautais po vaistinio peparato patekimo į rinką, kurio dažnio 95 % pasikliautinojo intervalo viršutinė riba apskaičiuota remiantis integruota olanzapino duomenų baze.

Ilgalaikė (mažiausiai 48 savaičių) ekspozicija

Pacientų, kuriems atsirado nepageidaujamas kliniškai reikšmingas kūno svorio padidėjimas arba gliukozės, bendro/MTL/DTL cholesterolio ar trigliceridų kiekio pokytis, dalis laikui bėgant didėjo. Suaugusiems pacientams, baigusiems 9 – 12 mėnesių gydymą, vidutinis gliukozės kiekio kraujyje padidėjimo greitis maždaug po 6 gydymo mėnesių sulėtėdavo.

Papildoma informacija apie specialių grupių pacientus

Klinikiniai tyrimai, kuriuose dalyvavo demencija sergantys senyvi pacientai, parodė mirčių ir cerebrovaskulinių nepageidaujamų reakcijų padažnėjimą gydant olanzapinu, palyginti su placebo vartojimu (žr. 4.4 skyrių). Labai dažnos nepageidaujamos reakcijos, susijusios su olanzapino vartojimu, šios grupės pacientams buvo eisenos sutrikimai ir pargriuvimai. Dažnai pasireiškė pneumonija, kūno temperatūros padidėjimas, letargija, eritema, regos haliucinacijos ir šlapimo nelaikymas.

Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai, kuriems pasireiškė vaistinių preparatų (dopamino agonistų) sukelta psichozė, susijusi su Parkinsono liga, duomenimis, dažnai ir dažniau, nei vartojant placebą, pasunkėjo parkinsoniniai simptomai ir atsirado haliucinacijų.

Vieno klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys bipoline manija, duomenimis, kartu su olanzapinu vartojant valproato, neutropenija pasireiškė 4,1 % atvejų. Galimas skatinamasis veiksnys gali būti didelė valproato koncentracija kraujo plazmoje. Olanzapiną vartojant kartu su ličiu ar valproatu, dažniau (≥10%) pasireiškė drebulys, burnos džiūvimas, apetito ir svorio padidėjimas. Dažnai nustatytas kalbos sutrikimas. Olanzapiną vartojant kartu su ličiu ar divalproeksu, svorio padidėjimas ≥ 7 % pradinio svorio gydymo metu (iki 6 savaičių) nustatytas 17,4 % pacientų. Ilgalaikis (iki 12 mėnesių) olanzapino vartojimas atkryčio profilaktikai pacientams, kuriems diagnozuotas bipolinis sutrikimas, 39,9 % pacientų buvo susijęs su kūno svorio padidėjimu ≥ 7 % pradinio svorio.

Vaikų populiacija

Olanzapinu vaikai ir jaunesnių kaip 18 metų paaugliai negydomi. Palyginamųjų paauglių ir suaugusiųjų gydymo klinikinių tyrimų neatlikta, visgi palyginti tyrimų, kuriuose dalyvavo paaugliai, ir suaugusiųjų tyrimų duomenys.

Toliau esančioje lentelėje apibendrintos nepageidaujamos reakcijos, kurios dažniau pasireiškė paaugliams (13-17 metų) nei suaugusiesiems ar nepageidaujamos reakcijos, kurios nustatytos tik trumpalaikių klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo paaugliai, metu. Paaugliams kliniškai reikšmingai (≥ 7 %) kūno svoris padidėjo dažniau, negu suaugusiems žmonėms, kurių organizme ekspozicija buvo panaši. Ilgalaikės (mažiausiai 24 savaičių) ekspozicijos metu paauglių kūno svorio padidėjimo dydis ir paauglių, kurių kūno svoris padidėjo kliniškai reikšmingai, dalis buvo didesni, negu trumpalaikės ekspozicijos metu.

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka. Išvardytas sutrikimų dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 10 %), dažni (nuo ≥ 1 % iki < 10 %).

¹³Svorio padidėjimas ≥ 7 % pradinio kūno svorio (kg) po trumpalaikio gydymo (vidutinė trukmė 22 paros) buvo labai dažnas (40,6 %), ≥ 15 % pradinio kūno svorio - dažnas(7,1 %) ir ≥ 25 % – dažnas (2,5 %). Dėl ilgalaikės (mažiausiai 24 savaičių) ekspozicijos 89,4 % paauglių kūno svoris, palyginti su pradiniu, padidėjo ≥ 7 %, 55,3 % paauglių – ≥ 15 % ir 29,1 % paauglių − ≥ 25 %.

¹⁴Normali pradinė koncentracija nevalgius (< 1,016 mmol/l), kuri padidėjo iki didelės (≥ 1,467 mmol/l), o ribinės pradinės trigliceridų koncentracijos nevalgius (≥ 1,016-< 1,467 mmol/l) iki didelės (≥ 1,467 mmol/l).

¹⁵Normalios pradinės bendrojo cholesterolio koncentracijos nevalgius (< 4,39 mmol/l) padidėjimas iki didelės (≥ 5,17 mmol/l) nustatytas dažnai. Ribinės pradinės bendrojo cholesterolio koncentracijos nevalgius (≥ 5,17-6,2 mmol/l) padidėjimas iki didelės (≥ 6,2 mmol/l) buvo labai dažnas.

¹⁶Prolaktino koncentracijos padidėjimas nustatytas 47,4 % paauglių.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Požymiai ir simptomai

Perdozavus labai dažnai (>10%) būna tachikardija, ažitacija ir agresyvumas, dizartrija, įvairūs ekstrapiramidiniai simptomai, sąmonės slopinimas nuo sedacijos iki komos.

Kitos kliniškai reikšmingos perdozavimo pasekmės yra kliedėjimas, traukuliai, koma, galimas piktybinis neurolepsinis sindromas, kvėpavimo slopinimas, aspiracija, hipertenzija ar hipotenzija, širdies aritmijos (< 2% perdozavusiųjų) ir širdies bei kvėpavimo sustojimas. Pasitaikė mirties atvejų, kai buvo iš karto suvartota tik 450 mg vaistinio preparato, tačiau pacientas, iš karto išgėręs maždaug 2 g olanzapino, išgyveno.

Perdozavimo gydymas

Specifinio olanzapino priešnuodžio nėra. Nerekomenduojama sukelti vėmimo. Reikia taikyti standartinį apsinuodijimo gydymą (t.y. plauti skrandį, skirti aktyvintosios anglies). Kartu vartojama aktyvintoji anglis 50–60% sumažina išgerto olanzapino biologinį prieinamumą.

Atsižvelgiant į klinikinę būklę, būtina pradėti simptominį gydymą ir stebėti gyvybines organų funkcijas, gydyti hipotenziją ir kraujotakos kolapsą bei užtikrinti kvėpavimo funkciją. Negalima vartoti epinefrino, dopamino ir kitų simpatomimetikų, kuriems būdingas beta agonistinis aktyvumas, nes, stimuliuojant beta adrenoreceptorius, gali sustiprėti hipotenzija. Reikia nuolat stebėti širdies ir kraujagyslių sistemos būklę, kad būtų nustatytos galimos aritmijos. Pacientą reikia atidžiai stebėti tol, kol išnyks simptomai.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: diazepinai, oksazepinai ir tiazepinai, ATC kodas: N05A H03.

Farmakodinaminis poveikis

Olanzapinas yra antipsichozinis, slopinantis maniją ir stabilizuojantis nuotaiką vaistinis preparatas, plačiai farmakologiškai veikiantis daugelį receptorių sistemų.

Ikiklinikiniai olanzapino tyrimai parodė, kad jis turi afinitetą (Ki; <100 nM) serotonino 5 HT2A/2C, 5HT3, 5 HT6; dopamino D₁, D₂, D₃, D₄, D₅; cholinerginiams muskarino M₁-M₅, α1 adrenerginiams ir histamino H1 receptoriams. Tiriant olanzapino poveikį gyvūnų elgsenai, nustatyta, kad jam būdingas 5 HT, dopamino ir cholinerginis antagonizmas, atitinkantis jungimosi su receptoriais profilį. Tyrimais nustatyta, kad in vitro olanzapino afinitetas didesnis serotonino 5 HT₂ negu dopamino D₂ receptoriams, in vivo – ryškesnis poveikis serotonino 5HT₂ negu dopamino D₂ receptoriams. Elektrofiziologiniai tyrimai parodė, kad olanzapinas selektyviai mažina mezolimbinių (A10) dopaminerginių neuronų iškrovą ir beveik neveikia motorines funkcijas reguliuojančios dryžuotojo kūno (A9) sistemos. Olanzapino dozės, slopinančios sąlyginį vengimo refleksą (testas antipsichoziniam poveikiui įvertinti), yra mažesnės negu sukeliančios katalepsiją (nepageidaujamo motorikos poveikio indikatorius). Atliekant „anksiolitinį“ testą, skirtingai negu kai kurie kiti antipsichoziniai vaistai, olanzapinas padidina atsaką.

Sveikiems savanoriams, išgėrusiems vienkartinę 10 mg olanzapino dozę, pozitronų emisijos tomografijos (PET) būdu buvo nustatyta, kad daugiau olanzapino prisijungė prie 5 HT₂ A receptorių negu prie dopamino D₂ receptorių. Be to, vieno fotono (vieno protono) emisinė kompiuterinė tomografija (angl., Single Photon Emission Computed Tomography [SPECT]) tyrimo su šizofrenija sergančiaisiais metu nustatyta,, kad sėkmingai olanzapinu gydomų pacientų dryžuotajame kūne buvo mažiau užimtų D₂ receptorių negu sėkmingai kitais antipsichoziniais vaistais bei risperidonu gydomų ir panašiai kaip sėkmingai klozapinu gydomų pacientų.

Klinikinis veiksmingumas

Dviejuose iš dviejų placebo ir dviejuose iš trijų lyginamuosiuose kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose dalyvavusiems daugiau nei 2900 šizofrenija sergantiems pacientams su teigiamais ir neigiamais simptomais olanzapinas statistiškai patikimai sumažino ir vienus, ir kitus simptomus.

Tarptautiniame palyginamajame klinikiniame tyrime, atliktame dvigubai aklu būdu, dalyvavo 1481 pacientas, sergantys šizofrenija, šizoafektiniu ar panašiu sutrikimu, kuriems buvo įvairaus laipsnio asocijuotų depresijos simptomų (prieš gydymą vidutinis rodiklis pagal Montgomery-Asberg depresijos vertinimo skalę buvo 16,6). Prospektyvi antrinė nuotaikos skalės rodiklių prieš gydymą ir galutinių tyrimo rezultatų pokyčio analizė parodė statistiškai patikimą pagerėjimą (p = 0,001) gydant olanzapinu (-6) palyginti su haloperidoliu (-3,1).

Pacientams, sergantiems bipoliniu sutrikimu, manijos ar mišraus epizodo metu olanzapino efektyvumas buvo didesnis nei placebo ir valproato, slopinant manijos simptomus 3 savaites.

Olanzapino efektyvumas buvo panašus kaip haloperidolio lyginant manijos ir depresijos simptomų sumažėjimo santykį per 6 ir 12 savaičių. Klinikinio tyrimo, kai buvo skiriamas litis arba valproatas mažiausiai 2 savaites, papildomai paskyrus 10 mg olanzapino (gydymas kartu su ličiu arba valproatu) manijos simptomų slopinimas buvo geresnis nei skiriant vien litį arba valproatą 6 savaites.

12 mėnesių pasikartojimo prevencijos klinikinio tyrimo metu pacientams, kuriems manijos epizodas buvo sėkmingai nuslopintas olanzapinu, buvo atsitiktinai skirtas olanzapinas arba placebas. Olanzapinas statistiškai patikimai geriau nei placebas nutraukė pirminį bipolinio sutrikimo pasikartojimą. Taip pat olanzapinas buvo statistiškai patikimai pranašesnis už placebą užkertant kelią tiek manijos, tiek depresijos pasikartojimui.

Antro 12 mėnesių pasikartojimo prevencijos klinikinio tyrimo metu pacientams, kuriems manijos epizodas buvo sėkmingai nuslopintas olanzapino ir ličio deriniu, buvo atsitiktinai skirtas tik olanzapinas arba tik litis. Olanzapinas statistiškai patikimai ne blogiau negu litis nutraukė pirminį bipolinio sutrikimo pasikartojimą (olanzapinas 30,0%, litis 38,3%; p = 0,055).

18 mėnesių klinikinio tyrimo metu pacientams, kuriems manijos arba mišrus epizodas buvo sėkmingai nuslopintas skiriant olanzapiną kartu su vienu iš nuotaiką stabilizuojančių vaistų (ličiu arba valproatu), ilgalaikis gydymas olanzapinu kartu su ličiu arba valproatu nebuvo statistiškai reikšmingai pranašesnis už gydymą tik ličiu arba valproatu pavėlinant bipolinį pasikartojimą, apibūdinamą sindrominiais diagnozės nustatymo kriterijais.

Vaikų populiaciaj

Paauglių (13-17 metų) gydymo patirtis ribota ir remiasi trumpalaikiais šizofrenijos (6 savaičių) ir manijos, susijusios su bipoliniu I tipo sutrikimu (3 savaičių), kuriuose dalyvavo mažiau kaip 200 paauglių, gydymo veiksmingumo tyrimais. Buvo vartojamos lanksčios olanzapino dozės: nuo 2,5 iki 20 mg per parą. Gydant olanzapinu, paaugliai priaugo daug daugiau svorio, palyginti su suaugusiaisiais. Bendrojo cholesterolio, MTL cholesterolio, trigliceridų ir prolaktino koncentracijų nevalgius (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius) pokytis paaugliams buvo didesnis nei suaugusiemsiems. Duomenų apie poveikio palaikymą nėra, o duomenys apie ilgalaikį saugumą riboti (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Burnoje disperguojamosios olanzapino tabletės ir dengtos olanzapino tabletės yra bioekvivalentiškos, jų absorbcijos greitis ir apimtis yra panašūs. Burnoje disperguojamosios olanzapino tabletės gali būti skiriamos kaip dengtų tablečių alternatyva.

Absorbcija

Išgertas olanzapinas gerai absorbuojasi, didžiausia jo koncentracija kraujo plazmoje būna po 5–8 valandų. Maistas absorbcijos neveikia. Absoliutus išgerto vaisto biologinis įsisavinimas, lyginant su pavartotu į veną, nenustatytas.

Pasiskirstymas

Maždaug 93 % olanzapino būna prisijungusio prie plazmos baltymų, kai koncentracija kraujyje yra nuo 7 ng/ml iki 1000 ng/ml ribose. Daugiausia olanzapino prisijungia prie albumino ir α1 rūgščiojo glikoproteino.

Biotransformacija

Olanzapinas metabolizuojamas kepenyse konjugacijos ir oksidacijos būdu. Daugiausia cirkuliuoja metabolito 10-N-gliukuronido, jis nepraeina per hematoencefalinį barjerą. Veikiant citochromams P450-CYP1A2 ir P450-CYP2D6, susidaro N-desmetilo ir 2-hidroksimetilo metabolitų. Tyrimai su gyvūnais parodė, kad abu metabolitai in vivo veikia žymiai silpniau negu olanzapinas. Todėl farmakologinis poveikis daugiausia priklauso nuo nepakitusio olanzapino.

Eliminacija

Sveikų asmenų galutinis išgerto olanzapino pusinės eliminacijos periodas priklausė nuo amžiaus ir lyties.

Sveikų senyvų pacientų (65 metų arba vyresnių), lyginant su jaunesniais, vidutinis pusinės eliminacijos periodas buvo ilgesnis (atitinkamai 51,8 val. ir 33,8 val.), o klirensas mažesnis (atitinkamai 17,5 l/val. ir 18,2 l/val.). Senyvų pacientų farmakokinetikos kintamumas atitiko jaunesnių pacientų ribas. 44 vyresniems kaip 65 metų pacientams, sergantiems šizofrenija, 5–20 mg vaisto paros dozės nebuvo susijusios su išskirtiniu nepageidaujamu poveikiu.

Moterų, lyginant su vyrais, vidutinis pusinės eliminacijos periodas buvo šiek tiek ilgesnis (atitinkamai 36,7 val. ir 32,3 val.), o klirensas mažesnis (atitinkamai 18,9 l/val. ir 27,3 l/val.). Tačiau olanzapinas (5–20 mg) buvo toks pat saugus ir moterims (n = 467), ir vyrams (n = 869).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems buvo inkstų nepakankamumas (kreatinino klirensas <10 ml/min.), lyginant su sveikaisiais, nustatyta tik neryškių vidutinio pusinio eliminacijos periodo (atitinkamai 37,7 val. ir 32,4 val.) ir vaisto klirenso (atitinkamai 21,2 l/val. ir 25,0 l/val.) skirtumų. Masių pusiausvyros tyrimų metu nustatyta, kad 57% radioaktyviąja medžiaga žymėto olanzapino išsiskiria su šlapimu, daugiausia metabolitų pavidalu.

Rūkantys žmonės

Rūkančių pacientų, kurių neryškiai sutrikusi kepenų funkcija, vidutinis pusinės eliminacijos periodas (39,3 val.) buvo ilgesnis, o klirensas (18,0 l/val.) mažesnis lyginant su sveikais nerūkančiais asmenimis (atitinkamai 48,8 val. ir 14,1 l/val.).

Nerūkančių pacientų (vyrų ir moterų), lyginant su rūkančiais, vidutinis pusinės eliminacijos periodas buvo ilgesnis (atitinkamai 38,6 val. ir 30,4 val.), o klirensas mažesnis (atitinkamai 18,6 l/val. ir 27,7 l/val.).

Olanzapino klirensas yra mažesnis senyvų pacientų lyginant su jaunesniais, moterų lyginant su vyrais, ir nerūkančiųjų lyginant su rūkančiaisiais. Tačiau amžiaus, lyties ir rūkymo įtaka olanzapino klirensui ir pusinės eliminacijos periodui yra nedidelė lyginant su bendraisiais individų skirtumais.

Tiriant trijų populiacijų (baltųjų, japonų ir kinų) farmakokinetikos rodiklius, skirtumų nenustatyta.

Vaikų populiacija

Paaugliai (13-17 metų). Olanzapino farmakokinetika paauglių ir suaugusiųjų organizme panaši. Klinikinių tyrimų duomenimis, vidutinė olanzapino ekspozicija paauglių organizme maždaug 27 % didesnė. Demografiniai paauglių ir suaugusiųjų skirtumai yra šie: vidutinis paauglių kūno svoris yra mažesnis, mažiau paauglių rūko. Šie veiksniai gali skatinti ekspozicijos padidėjimą paauglių organizme.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ūminis (vienkartinės dozės) toksiškumas

Graužikams geriamojo vaisto sukeltas toksiškumas buvo toks pat kaip sukeltas stiprių neuroleptikų: sumažėjęs aktyvumas, koma, drebulys, kloniniai traukuliai, seilėtekis ir nepriaugęs svoris. Vidutinė mirtina dozė buvo apie 210 mg/kg pelėms ir apie 175 mg/kg žiurkėms. Šunys toleravo ir nenugaišo nuo vienkartinės dozės iki 100 mg/kg. Jiems buvo šių klinikinių reiškinių: sedacija, ataksija, drebulys, padažnėjęs širdies ritmas, pasunkėjęs kvėpavimas, miozė ir anoreksija. Beždžionėms vienkartinė 100 mg/kg dozė sukėlė prostraciją, o nuo didesnės dozės pritemo sąmonė.

Kartotinių dozių toksiškumas

Trijų mėnesių tyrimų su pelėmis ir vienerių metų tyrimų su žiurkėmis bei šunimis metu buvo nustatyti šie vyraujantys efektai: CNS slopinimas, anticholinerginis poveikis ir periferiniai kraujo pokyčiai. CNS slopinimui išsivystė tolerancija. Nuo didelių vaisto dozių sulėtėjo augimas. Žiurkėms atsirado grįžtamųjų reiškinių, susijusių su padidėjusiu prolaktino kiekiu: sumažėjo kiaušidžių ir gimdos svoris, morfologiškai pakito makšties ir pieno liaukų epitelis.

Hematologinis toksiškumas.

Visų rūšių gyvūnams pakito kraujo rodikliai. Tai ir nuo dozės priklausantis cirkuliuojančių leukocitų skaičiaus sumažėjimas pelėms, ir nespecifinis cirkuliuojančių leukocitų skaičiaus sumažėjimas žiurkėms, tačiau citotoksinio vaisto poveikio kaulų čiulpams nenustatyta. Keliems šunims, gavusiems 8 mg/kg ar 10 mg/kg per parą (bendra olanzapino ekspozicija [AUC] 12–15 kartų didesnė negu skiriant 12 mg dozę žmogui), nustatyta laikina neutropenija, trombocitopenija ar anemija. Šunų, kurių kraujyje buvo nustatyta citopenija, kaulų čiulpų kamieninės ir proliferuojančios ląstelės buvo nepakitusios.

Reprodukcinis toksiškumas

Olanzapinas neveikė teratogeniškai. Raminamasis poveikis turėjo įtakos žiurkių patinų poravimuisi. 1,1 mg/kg dozė (3 kartus didesnė už didžiausią žmogaus dozę) veikė žiurkių estrogeninius ciklus, 3 mg/kg dozė (9 kartus didesnė už didžiausią žmogaus dozę) – reprodukciją. Žiurkių, kurios gavo olanzapino, palikuonių fetalinė raida sulėtėjo, jų aktyvumas laikinai sumažėjo.

Mutageniškumas

Standartiniais tyrimais, iš jų bakterijų mutacijos testais bei in vitro bei in vivo žinduolių testais, mutageninio ar klastogeninio olanzapino poveikio nenustatyta.

Kancerogeniškumas

Įvertinus tyrimų su žiurkėmis ir pelėmis rezultatus, galima teigti, kad olanzapinas nėra kancerogeniškas.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Magnio stearatas

L-metioninas

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas

Mažai pakeista hidroksipropilceliuliozė

Krospovidonas

Aspartamas (E951)

Mikrokristalinė celiuliozė

Guaro lipai

Sunkusis magnio subkarbonatas

Silezijos apelsinų aromatinė medžiaga

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Lizdinių plokštelių pakuotė

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos ir drėgmės.

Tablečių talpyklė

Laikyti gamintojo pakuotėje. Tablečių talpyklę laikyti sandarią, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos ir drėgmės.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Aliuminio/aliuminio lizdinės plokštelės su išspaudžiama folija.

Atplėšiamos perforuotos aliuminio/aliuminio vienadozės lizdinės plokštelės.

Užsisklendančiu dangteliu (MTPE) uždaryta plastmasinė (DTPE) tablečių talpyklė su silikagelio sausikliu.

Pakuočių dydžiai:

Lizdinės plokštelės su išspaudžiama folija: 7, 14, 28, 30, 35, 56, 70 arba 100 burnoje disperguojamųjų tablečių.

Atplėšiamos lizdinės plokštelės: 7, 14, 28, 30, 35, 56, 70, 96 arba 100 burnoje disperguojamųjų tablečių.

Tablečių talpyklės: 30 arba 100 burnoje disperguojamųjų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Specialių reikalavimų nėra.