Irinotecan Seacross

1. Vaistinio preparato pavadinimas

Irinotecan Seacross 20 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui

2. Kokybinė ir kiekybinė sudėtis

1 ml koncentrato yra 20 mg irinotekano hidrochlorido trihidrato, atitinkančio 17,33 mg/ml irinotekano. 

Kiekviename Irinotecan Seacross 2 ml, 5 ml, 15 ml ar 25 ml flakone yra atitinkamai 40 mg,100 mg, 300 mg ir 500 mg irinotekano hidrochlorido trihidrato.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas:

sorbitolis (E 420) 45 mg/ml ir natris (žr. 4.4 skyrių)

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. Farmacinė forma

Koncentratas infuziniam tirpalui

Koncentratas yra skaidrus, geltonas tirpalas.

pH: 3,0 – 4,0

4. Klinikinė informacija 

4.1 Terapinės indikacijos

Irinotecan Seacross skirtas progresavusiam gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiui gydyti:

- kartu su 5-fluorouracilu ir folino rūgštimi pacientams, kuriems dėl progresavusio vėžio chemoterapija anksčiau netaikyta;

- monoterapija pacientams, kuriems gydymas pripažintais preparatais, tarp kurių buvo 5-fluorouracilas, buvo neveiksmingas.

Irinotecan Seacross kartu su cetuksimabu skiriamas laukinio tipo (nemutavusiam) KRAS metastazavusiam gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiui, kuris ekspresuoja epidermio augimo faktoriaus receptorių (EAFR), gydyti pacientams, kuriems anksčiau nebuvo gydytas metastazavęs vėžys arba gydymas citotoksiniais preparatais, įskaitant irinotekaną, buvo neveiksmingas (žr. 5.1 skyrių).

Irinotecan Seacross kartu su 5-fluorouracilu, folino rūgštimi ir bevacizumabu skiriamas pirmaeiliam metastazavusios gaubtinės arba tiesiosios žarnos karcinomos gydymui.

Irinotecan Seacross su kapecitabinu ir su bevacizumabu arba be jo skiriamas pirmaeiliam metastazavusios gaubtinės ir tiesiosios žarnos karcinomos gydymui.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Preparatu gydomi tik suaugę žmonės. Irinotecan Seacross infuzinis tirpalas lašinamas į periferinę arba centrinę veną.

Vartojimo metodas

Prieš ruošiant ir skiriant vaistinį preparatą reikia imtis atsargumo priemonių

Irinotekanas yra citotoksiškas. 6.6 skyriuje pateikta informacija kaip preparatą skiesti ir apie specialias atsargumo priemones jį tvarkant ir šalinant.

Irinotekano negalima leisti į veną boliusine injekcija ar trumpesne nei 30 minučių ir ilgesne nei 90 minučių infuzija į veną

Rekomenduojamas dozavimas 

Anksčiau gydytų pacientų monoterapija

Rekomenduojama irinotekano hidrochlorido trihidrato dozė yra 350 mg/m² kūno paviršiaus. Ji infuzuojama nuo 30 iki 90 min. į veną kas tris savaites (žr. šio skyrius poskyrį „Vartojimo metodas“ ir 4.4 bei 6.6 skyrius).

Kompleksinė anksčiau negydytų pacientų terapija

Gydymo irinotekanu kartu su 5-fluorouracilu (5FU) ir folino rūgštimi (FR) saugumas bei veiksmingumas nustatinėtas gydant tokiu būdu (žr. 5.1 skyrių): kas 2 savaites infuzuota irinotekano, 5FU ir FR.

Rekomenduojama Irinotecan Seacross dozė – 180 mg/m² kūno paviršiaus. Ji kas 2 savaitės infuzuojama į venąnuo 30 iki 90 min., po to į veną lašinama folino rūgšties ir 5-fluorouracilo.

Kaip dozuoti ir kokiu būdu leisti kartu vartojamą cetuksimabą, reikia peržiūrėti cetuksimabo charakteristikų santrauką.

Paprastai vartojama tokia pati irinotekano dozė, kokia buvo gydyta paskutiniųjų ankstesnio gydymo preparatais, tarp kurių buvo irinotekanas, ciklų metu. Anksčiau negu praėjus valandai po cetuksimabo infuzijos pabaigos, irinotekano leisti negalima. Kaip dozuoti ir kokiu būdu leisti kartu vartojamą bevacizumabo, reikia skaityti bevacizumabo charakteristikų santraukoje.

Kaip dozuoti ir kokiu būdu leisti kartu vartojamą kapecitabiną, žiūrėkite 5.1 skyrių ir atitinkamą kapecitabino charakteristikų santrauką.

Dozavimo keitimas

Irinotekaną galima infuzuoti tik tada, kai visi nepageidaujamo poveikio simptomai susilpnėja iki nulinio arba 1-ojo laipsnio pagal NVI BTK (Nacionalinio vėžio instituto bendrus toksiškumo kriterijus) ir kai visiškai praeina gydymo sukeltas viduriavimas.

Prieš kitą infuziją reikia mažinti Irinotecan Seacross ir 5FU (jeigu juo gydoma) dozę, atsižvelgiant į blogiausią nepageidaujamų reiškinių, atsiradusių ankstesnės infuzijos metu, laipsnį. Infuziją reikia atidėti 1–2 savaitėms, kad išnyktų su gydymu susiję nepageidaujami reiškiniai.

Irinotekano hidrochlorido trihidrato ir (arba) 5FU (jeigu juo gydoma) dozę reikia mažinti 15–20%, jeigu atsiranda šių nepageidaujamų reiškinių:

• toksinis poveikis kraujodarai (4-ojo laipsnio neutropenija, febrili neutropenija (3-4 laipsnio neutropenija ir 2-4 laipsnio karščiavimas), trombocitopenija ir leukopenija (4-ojo laipsnio);
• toksinis poveikis ne kraujui (3-4 laipsnio).

Su irinotekanu derinamo cetuksimabo dozę reikia keisti taip, kaip rekomenduojama pastarojo preparato charakteristikų santraukoje. Kartu vartojant kapecitabiną, gydant 65 metų ir vyresnius pacientus, pradinę kapecitabino dozę rekomenduojame mažinti iki 800 mg/m² kūno paviršiaus ploto du kartus per parą, atsižvelgiant į kapecitabino charakteristikų santrauką. Taip pat skaitykite kombinuoto gydymo dozės keitimo rekomendacijas pateiktas kapecitabino charakteristikų santraukoje.

Gydymo trukmė

Irinotekanu gydoma tol, kol prasideda objektyvus ligos progresavimas arba atsiranda nepriimtinas toksinis poveikis.

Specialių grupių ligoniai

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Monoterapija. Pacientams, kurių funkcinė būklė pagal PSO yra £ 2, pradinę Irinotecan Seacross dozę turi lemti bilirubino kiekis kraujyje (ne daugiau kaip 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą). Pacientų, kuriems yra hiperbilirubinemija ir kurių protrombino laikas didesnis nei 50%, organizme irinotekano klirensas yra mažesnis (žr. 5.2 skyrių), vadinasi, jiems yra didesnė toksinio poveikio kraujodarai rizika. Tokiems ligoniams reikia kas savaitę nustatinėti visų kraujo ląstelių kiekį.

• Pacientams, kurių bilirubino kiekis mažiau negu 1,5 karto didesnis už viršutinę normos ribą (VNR), rekomenduojama irinotekano hidrochlorido trihidrato dozė yra 350 mg/m² kūno paviršiaus.

• Pacientams, kurių bilirubino kiekis yra 1,5–3 kartus didesnis už VNR, rekomenduojama irinotekano hidrochlorido trihidrato dozė yra 200 mg/m² kūno paviršiaus.

• Pacientų, kurių bilirubino kiekis yra daugiau negu 3 kartus didesnis už VNR, irinotekano hidrochloridu trihidratu gydyti negalima (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Apie pacientų, kurių kepenų funkcija sutrikusi, gydymą irinotekanu kartu kitais preparatais, duomenų nėra.

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi, irinotekanu gydyti nerekomenduojama, kadangi preparato poveikis tokiems ligoniams netirtas (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Senyvi pacientai

Specifinių farmakokinetikos tyrimų pagyvenusių žmonių organizme neatlikta. Kadangi tokių pacientų kepenų funkcija dažniau būna susilpnėjusi, todėl jiems šio vaistinio preparato dozę reikia nustatyti atsargiai, o gydymo metu atidžiau juos prižiūrėti (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Irinotekano negalima vartoti vaikams..

4.3 Kontraindikacijos

• Lėtinė uždegiminė žarnų liga ir (arba) žarnų obstrukcija (žr. 4.4 skyrių).
• Anksčiau buvusios sunkios padidėjusio jautrumo reakcijos irinotekano hidrochlorido trihidratui arba bet kuriai pagalbinei Irinotecan Seacross koncentrato infuziniam tirpalui medžiagai.

-• Žindymo laikotarpis (žr. 4.6ir 4.4skyrius).

• Daugiau nei 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą bilirubino kiekis (žr. 4.4 skyrių).
• Sunkus kaulų čiulpų funkcijos nepakankamumas.
• Funkcinė būklė pagal PSO > 2.
• Vartojimas kartu su Paprastosios jonažolės preparatais (žr. 4.5 skyrių). 

Papildomos cetuksimabo, bevacizumabo ir kapecitabino kontraindikacijos, nurodytos pastarųjų vaistinių preparatų charakteristikų santraukose.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Irinotecan Seacross galima infuzuoti tik specializuotose, citotoksinę chemoterapiją taikančiuose, skyriuose, prižiūrint kvalifikuotam priešvėžinės chemoterapijos gydytojui.

Atsižvelgiant į nepageidaujamų reiškinių pobūdį ir dažnį, žemiau nurodytais atvejais Irinotecan Seacross galima gydyti tik nustačius, kad laukiama gydymo nauda bus didesnė už galimą riziką.

• Pacientams, turintiems rizikos veiksnių, ypač tiems, kurių funkcinė klasė pagal PSO yra 2.
• Tais retais atvejais, kai manoma, kad pacientas nevykdys nepageidaujamų reiškinių valdymo nurodymų (prasidėjus vėlyvajam viduriavimui, nedelsiant pradėti ir ilgai vartoti preparatų nuo viduriavimo bei vartoti daug skysčių). Tokiems pacientams rekomenduojama griežta priežiūra ligoninėje.

Gydant vien Irinotecan Seacross, jo paprastai infuzuojama kas tris savaites. Vis dėlto pacientams, kuriems būtinas atidesnis stebėjimas arba kuriems yra didelė sunkios neutropenijos pasireiškimo rizika, šio vaistinio preparato gali būti tikslinga infuzuoti kas savaitę (žr. 5 skyrių).

Vėlyvasis viduriavimas

Pacientą būtina informuoti apie vėlyvojo, t. y. prasidedančio praėjus daugiau kaip 24 val. po irinotekano infuzijos, bet kuriuo metu iki kito gydymo ciklo, viduriavimo galimybę. Taikant monoterapiją, pirmasis tuštinimasis skystomis išmatomis prasidėjo vidutiniškai penktą parą po irinotekano infuzijos. Apie prasidėjusį viduriavimą pacientas turi nedelsdamas informuoti gydytoją ir tuoj pat pradėti jo skirtą gydymą.

Viduriavimo rizika yra didesnė pacientams, kurių pilvo ar mažojo dubens sritis anksčiau buvo švitinta radioaktyviaisiais spinduliais, kuriems prieš pradedant gydyti buvo hiperleukocitozė arba kurių funkcinė klasė pagal PSO yra ≥ 2, bei moterims. Tinkamai negydomas viduriavimas gali būti pavojingas gyvybei, ypač tiems pacientams, kuriems yra ir neutropenija

Pirmą kartą pasituštinęs skystomis išmatomis pacientas turi nedelsdamas pradėti gerti daug skysčių, kuriuose yra elektrolitų, ir tinkamą gydymą nuo viduriavimo. Vaistinių preparatų nuo viduriavimo bus išrašyta tame skyriuje, kuriame buvo infuzuota irinotekano. Jų pacientas turi įsigyti išvykdamas iš ligoninės, kad viduriavimą galėtų slopinti iškart, kai tik jis prasideda. Be to, apie prasidėjusį viduriavimą pacientas turi informuoti savo arba skyriaus, kuriame irinotekanas buvo infuzuotas, gydytoją.

Šiuo metu rekomenduojama viduriavimą slopinti didelėmis loperamido dozėmis (pradžioje gerti 4 mg, vėliau – po 2 mg kas 2 val.). Toks gydymas, jo nekeičiant, tęsiamas dar 12 val. po paskutinio pasituštinimo skystomis išmatomis. Taip loperamido galima dozuoti ne ilgiau kaip 48 val. iš eilės, kadangi kyla paralyžinio žarnų nepraeinamumo rizika, bet ne trumpiau kaip 12 valandų.

Jeigu viduriavimas susijęs su sunkia neutropenija (neutrofilų yra < 500 ląstelių/mm³), infekcijos profilaktikai reikia kartu su vaistiniais preparatais nuo viduriavimo vartoti plataus veikimo spektro antibiotikų.

Stabdant viduriavimą, be gydymo antibiotikais, pacientą rekomenduojama hospitalizuoti, jeigu:

• viduriavimas susijęs su karščiavimu;
• viduriavimas sunkus (būtina į veną leisti skysčių);
• pradėjus gydyti didele loperamido doze, viduriavimas trunka ilgiau nei 48 val. 

Viduriavimo profilaktikai loperamido vartoti negalima net tiems pacientams, kuriems ankstesnio gydymo ciklo metu buvo pasireiškęs vėlyvasis viduriavimas.

Pacientams, kuriems buvo pasireiškęs sunkus viduriavimas, kitų gydymo ciklų metu rekomenduojama mažinti irinotekano hidrochlorido trihidrato dozę (žr. 4.2 skyrių).

Kraujas

Gydant irinotekanu, rekomenduojama kas savaitę matuoti kraujo ląstelių kiekį. Pacientą būtina informuoti apie neutropenijos galimybę ir karščiavimo reikšmę. Pasireiškus febriliai neutropenijai (temperatūra > 38°C ir neutrofilų ≤ 1 000 ląstelių/mm³), pacientą reikia nedelsiant guldyti į ligoninę ir gydyti į veną injekuojamais plataus veikimo spektro antibiotikais.

Pacientams, kuriems atsirado sunkių kraujodaros sutrikimų, tolesnių gydymo ciklų metu dozę rekomenduojama mažinti (žr. 4.2 skyrių).

Ligoniams, kuriems pasireiškė sunkus viduriavimas, yra didesnė infekcijos ir toksinio poveikio kraujodarai rizika. Pacientams, kuriems prasidėjo sunkus viduriavimas, reikia matuoti visų kraujo ląstelių kiekį.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Prieš pradedant gydyti irinotekanu ir prieš kiekvieną jo infuziją reikia ištirti kepenų funkciją. 

Pacientams, kurių bilirubino kiekis tampa 1,5–3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą, organizme irinotekano klirensas yra mažesnis, todėl didėja toksinio poveikio kraujodarai rizika (žr. 5.2 skyrių). Tokiems ligoniams reikia kas savaitė matuoti visų kraujo ląstelių kiekį. Informacijos apie pacientus, kurių bilirubino kiekis daugiau nei 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą žr. 4.3 skyriuje.

Pykinimas ir vėmimas

Prieš kiekvieną irinotekano infuziją rekomenduojamas profilaktinis gydymas vėmimą slopinančiais vaistiniais preparatais. Pykinimas ir vėmimas pasitaiko dažnai. Jei vėmimas prasideda kartu su vėlyvuoju viduriavimu, pacientą reikia nedelsiant hospitalizuoti ir gydyti.

Ūminis cholinerginis sindromas

Jei atsiranda ūminis cholinerginis sindromas (ankstyvasis viduriavimas ir įvairūs kiti simptomai, pvz., prakaitavimas, pilvo diegliai, miozė, seilėtekis), reikia po oda švirkšti atropino sulfato (250 mikrogramų), išskyrus tuos atvejus, kai jo vartoti draudžiama dėl klinikinės būklės (žr. 4.8 skyrių). Pacientus, kurie serga astma, reikia gydyti atsargiai. Jei pasireiškia ūminis ar sunkus cholinerginis sindromas, tolesnių irinotekano dozių infuzijos metu rekomenduojamas profilaktinis gydymas atropino sulfatu.

Kvėpavimo sutrikimai

Intersticinė plaučių liga, pasireiškianti plaučių infiltratais, gydymo irinotekanu metu pasireiškia nedažnai. Intersticinė plaučių liga gali būti mirtina. Rizikos veiksniai, su kuriais gali būti susijęs intersticinės plaučių ligos pasireiškimas, yra toksinį poveikį plaučiams sukeliančių medikamentų vartojimas, radioterapija ir augimo faktorių vartojimas.

Prieš irinotekano infuziją ir po jos reikia atidžiai sekti, ar pacientams, kuriems yra rizikos veiksnių, neatsiranda kvėpavimo sutrikimo simptomų.

Ekstravazacija

Nors nežinoma, kad irinotekanas sukeltų pūlinius, reikia stengtis, kad jį leidžiant neįvyktų ekstravazacija ir reikia stebėti, ar infuzijos vietoje nėra uždegimo požymių. Įvykus ekstravazacijai tą vietą reikia praplauti ir uždėti ant jos ledą.

Senyvi žmonės

Kadangi senyvų pacientų organų, ypač kepenų, funkcija dažniau būna susilpnėjusi, todėl juos Irinotecan Seacross reikia gydyti atsargiai (žr. 4.2 skyrių).

Pacientai, sergantys lėtine uždegimine žarnų liga / žarnų obstrukcija

Tokių ligonių irinotekanu gydyti negalima tol, kol žarnų obstrukcija neišnyks (žr. 4.3 skyrių).

Pacientai su inkstų funkcijos sutrikimais

Irinotekano poveikis tokiems pacientams netirtas (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Širdies sutrikimai

Po gydymo irinotekanu buvo pastebėti miokardo išemijos atvejai, daugiausia pacientams, sergantiems širdies liga, turintiems kitų žinomų širdies ligų rizikos faktorių ar anksčiau gavusių citotoksinę chemoterapiją (žr. 4.8 skyrių) 

Todėl pacientai, turintys rizikos faktorių, turi būti atidžiai stebimi ir turi būti imtasi priemonių pamėginti sumažinti tuos rizikos faktorius, kuriuos galima keisti (pvz., rūkymą, hipertenziją ir hiperlipidemiją).

Imunosupresantų poveikis / padidėjęs imlumas infekcijoms. 

Skiriant gyvas ar gyvas susilpnintas vakcinas pacientams, kurių imuninė sistema nusilpusi dėl chemoterapinių preparatų, įskaitant irinotekaną vartojimo, gali sąlygoti sunkių ar mirtinų infekcijų išsivystymą. Pacientų, vartojančių irinotekaną negalima skiepyti gyvomis vakcinomis. Jiems galima skirti negyvas ar inaktyvuotas vakcinas, tačiau atsakas į tas vakcinas gali būti sumažintas.

Kitokios būklės

Kadangi šio vaisto sudėtyje yra sorbitolio, jis netinka žmonėms, kuriems yra paveldėtas fruktozės netoleravimas. Pacientams, kurie dėl viduriavimo ir (arba) vėmimo neteko skysčių arba kuriems yra sepsis, nedažnais atvejais pasireiškė inkstų nepakankamumas, hipotenzija ar sepsis.

Gydymo metu ir mažiausiai tris mėnesius po jo būtinos kontracepcijos priemonės (žr. 4.6 skyrių).

Irinotekano vartojant kartu su stipriais citochromo P450 3A4 inhibitoriais (pvz., ketokonazolu) arba induktoriais (pvz., rifampicinu, karbamazepinu, fenobarbitaliu, fenitoinu, Paprastosios jonažolės preparatais), gali kisti irinotekano metabolizmas, todėl taip gydyti reikia vengti (žr. 4.5 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Irinotekano sąveikos su nervo ir raumens sinapsių blokatoriais galimybės atmesti negalima. Kadangi irinotekanas slopina acetilcholinesterazės aktyvumą, todėl vaistiniai preparatai, pasižymintys anticholinesteraziniu aktyvumu, gali ilginti suksametonio sukeliamą nervo ir raumens sinapsių blokuojamąjį poveikį ir naikinti nedepoliarizuojančio poveikio miorelaksantų sukeltą nervo ir raumens sinapsių blokadą. 

Keli tyrimai parodė, kad kartu vartojami CYP 3A indukuojantys prieštraukuliniai preparatai (pvz., karbamazepinas, fenobarbitalis ar fenitoinas) mažina irinotekano, SN-38 ir SN-38 gliukuronido ekspoziciją ir silpnina farmakodinaminį poveikį. Minėtų prieštraukulinių preparatų poveikį rodė SN-38 ir SN-38 gliukuronido AUC sumažėjimas 50% arba daugiau. Be citochromo P450 3A fermentų indukcijos, irinotekano ir jo metabolitų ekspozicija gali mažėti ir dėl gliukuroninimo bei išsiskyrimo su tulžimi padidėjimo.

Tyrimų rezultatai rodo, kad gydant irinotekanu kartu su ketokonazolu, 87% sumažėja aminopentano rūgšties darinio (angl. APC) plotas po koncentracijos kraujyje priklausomai nuo laiko kreive ir 109% padidėja SN-38 AUC, palyginti su gydymu vien irinotekanu.

Pacientus, irinotekano vartojančius kartu su vaistiniais preparatais, slopinančiais (pvz., ketokonazolu) arba indukuojančiais (pvz., rifampicinu, karbamazepinu, fenobarbitaliu ar fenitoinu) medikamentų metabolizmą, veikiant citochromo P450 3A4 fermentams, reikia gydyti atsargiai. Irinotekano vartojant kartu su šio metabolizmo būdo inhibitoriais arba induktoriais, gali kisti irinotekano metabolizmas, todėl taip gydyti reikia vengti (žr. 4.4 skyrių).

Vieno mažo (n=5) farmakokinetikos tyrimo metu pacientų, 350 mg/m² kūno paviršiaus irinotekano dozę vartojusių kartu su 900 mg Paprastosios jonažolės (Hypericum perforatum) doze, kraujo plazmoje aktyvaus irinotekano metabolito SN-38 koncentracija sumažėjo 42%, todėl Paprastosios jonažolės kartu su irinotekanu vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

5-fluorouracilo ir folino rūgšties derinys kartu vartojamo irinotekano farmakokinetikos nekeitė.

Atazanaviro sulfatas. Kartu skiriant atazanaviro sulfatą, CYP3A4 ir UGT1A1 inhibitorių, padidėja sisteminė SN-38, aktyvaus irinotekano metabolito, ekspozicija. Gydytojai tai turi turėti omenyje skirdami kartu šiuos vaistus.

Sąveika, bendra visiems citotoksiniams preparatams

Dažnai yra vartojami antikoaguliantai, nes sergant neoplastinėmis ligomis padidėja trombozių pavojus. Jei vartojami vitamino K antagonistai, reikia dažniau sekti TNS (tarptautinį normalizuotą santykį), nes jų terapinis langas yra siauras, yra žymus kraujo krešamumo kintamumas tarp pacientų ir vieno paciento organizme bei yra tarpusavio sąveikos tarp geriamųjų antikoaguliantų ir priešvėžinių chemoterapinių preparatų galimybė.

Kartu vartoti negalima

• Vakcinos nuo geltonosios karštligės: mirtinos generalizuotos reakcijos į vakciną pavojus.

Kartu vartoti nerekomenduojama

• Gyvų susilpnintų vakcinų (išskyrus geltonosios karštinės vakciną): sisteminių, galimai mirtinų ligų (infekcijų) pavojus. Šis pavojus padidėja ligoniams, kurių imuninė sistema nuslopinta esamos ligos. 

         Reikia skiepyti inaktyvuota vakcina, jeigu tokia yra (poliomielito)

• Fenitoino: traukulių paūmėjimas dėl sumažėjusios citotoksinių vaistų poveikyje fenitoino absorbcijos virškinimo trakte ar dėl padidėjusio toksiškumo dėl fenitoino sužadinto metabolizmo kepenyse.

Kartu vartojant reikia atsižvelgti

• Ciklosporinas, takrolimusas: pernelyg didelis imuninės sistemos slopinimas, yra limfoproliferacijos pavojus.

Kad kartu vartojamas cetuksimabas darytų įtaką irinotekano saugumui ir atvirkščiai, duomenų nėra.

Vaistų tarpusavio sąveikai įvertinti skirto tyrimo duomenimis bevacizumabas žymiau nepaveikė irinotekano ir jo aktyvaus metabolito SN-38 farmakokinetikos. Tačiau tai neleidžia atmesti toksiškumo padidėjimo dėl jų farmakologinių savybių.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Klinikinių duomenų apie irinotekano vartojimą nėštumo metu nėra. Nustatyta, kad gyvūnams irinotekanas sukelia embriotoksinį, fetotoksinį ir teratogeninį poveikį. Todėl, atsižvelgiant į tyrimų su gyvūnais duomenis, nėščioms moterims Irinotecan Seacross vartoti negalima, nebent tai būtų būtina.

Vaisingo amžiaus moterys 

Vaisingo amžiaus moterys ir vyrai turi naudoti veiksmingas kontraceptines priemones gydymo metu ir atitinkamai dar 1 ir 3 mėnesius nutraukus gydymą atitinkamai..

Žindymo laikotarpis

Žindymo laikotarpiu pavartoto ¹⁴C irinotekano į žiurkių pieną pateko. Ar irinotekano išsiskiria į moters pieną, nežinoma. Dėl galimų nepageidaujamų reakcijų žindomam kūdikiui, kūdikį maitinant krūtimi, gydymą irinotekanu reikia nutraukti. (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingumas

Nėra duomenų apie irinotekano poveikį žmonių vaisingumui. Gyvūnams nustatytas nepageidaujamas poveikis palikuonių vaisingumui.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Pacientą būtina perspėti, kad per pirmąsias 24 val. po infuzijos gali svaigti galva ir sutrikti regėjimas, ir patarti nevairuoti ir nevaldyti mechanizmų, jeigu tokių simptomų atsiranda.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamas irinotekano poveikis nurodytas žemiau. Kad kartu vartojami irinotekanas ir cetuksimabas darytų poveikį vienas kito saugumui, įrodymų nėra. Gydymo irinotekano ir cetuksimabo deriniu metu pasireiškęs papildomas nepageidaujamas poveikis buvo būdingas cetuksimabui (pvz., 88% pacientų pasireiškė spuogus primenantis išbėrimas). Informacijos apie nepageidaujamas reakcijas skiriant irinotekaną kartu su cetuksimabu taip pat ieškokite šių preparatų charakteristikų santraukose.

Informacijos apie nepageidaujamas reakcijas gydymo irinotekano ir bevacizumabo deriniu galima rasti bevacizumabo charakteristikų santraukoje.

Kapecitabino ir irinotekano deriniu gydytų pacientų stebėtos nepageidaujamos vaisto reakcijos, papildomai registruotos tik su kapecitabino monoterapija ar stebėtos didesnio dažnio grupėje, palyginus su kapecitabino monoterapija, yra:

• labai dažnos, visų laipsnių nepageidaujamos vaisto reakcijos: trombozė, embolija;
• dažnos, visų laipsnių nepageidaujamos vaisto reakcijos: padidėjusio jautrumo reakcija, širdies išemija, infarktas;
• dažnos 3 ir 4 laipsnio nepageidaujamos vaisto reakcijos: febrili neutropenija.

Visą informaciją apie kapecitabino nepageidaujamas reakcijas galima rasti kapecitabino preparato charakteristikų santraukoje. 

Kapecitabino ir irinotekano su bevacizumabu deriniu gydytų pacientų stebėtos 3 ir 4 laipsnio nepageidaujamos vaisto reakcijos, papildomai registruotos tik su kapecitabino monoterapija ar stebėtos didesnio dažnio grupėje, palyginus su kapecitabino monoterapija, yra:

• dažnos, 3 ir 4 laipsnio nepageidaujamos vaisto reakcijos: neutropenija, trombozė, embolija, hipertenzija ir širdies išemija, infarktas.

Visą informaciją apie kapecitabino ir bevacizumabo nepageidaujamas reakcijas galima rasti atitinkamoje kapecitabino ir bevacizumabo preparato charakteristikų santraukoje.

Toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos, kurios manoma yra arba gali būti susijusios su irinotekano poveikiu, buvo pastebėtos 765 pacientams, gydomiems vien rekomenduojama šio preparato doze, t. y. 350 mg/m² kūno paviršiaus, bei 145 pacientams, kas dvi savaitės vartojusiems rekomenduojamą irinotekano dozę, t. y. 180 mg/m² kūno paviršiaus, kartu su 5FU/FR.

Dažnio apibūdinimai: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti <1/10 000).

Virškinimo trakto sutrikimai

Vėlyvasis viduriavimas

Viduriavimas, prasidedantis praėjus daugiau negu 24 valandoms po infuzijos, yra toksinis poveikis, dėl kurio reikia riboti irinotekano dozę.

Monoterapijos metu

Labai dažnai 20% pacientų, kurie laikėsi viduriavimo valdymo rekomendacijų, pasireiškė sunkus viduriavimas. Vertintų gydymo ciklų metu sunkus viduriavimas prasidėjo 14% pacientų. Vidutinis laikotarpis po irinotekano infuzijos iki pirmojo tuštinimosi skystomis išmatomis buvo 5 paros.

Kompleksinės terapijos metu

Labai dažnai 13,1% pacientų, kurie laikėsi viduriavimo valdymo rekomendacijų, pasireiškė sunkus viduriavimas. Vertintų gydymo ciklų metu sunkus viduriavimas prasidėjo 3,9% pacientų.

Nedažni pseudomembraninio kolito atvejai, vienas atvejis patvirtintas bakteriologiniu tyrimu (nustatyta Clostridium difficile).

Pykinimas ir vėmimas

Monoterapijos metu

Labai dažnai pasireiškė pykinimas ir vėmimas, kurie buvo sunkūs maždaug 10% pacientų, gydytų vėmimą slopinančiais vaistiniais preparatais.

Kompleksinės terapijos metu

Dažnai pasireiškė sunkus pykinimas ir vėmimas, bet rečiau negu monoterapijos metu (atitinkamai 2,1% ir 2,8% pacientų).

Dehidracija

Dažnai gauta pranešimų apie dehidracijos epizodus, dažniausiai susijusius su viduriavimu ir (arba) vėmimu.

Nedažnai dėl viduriavimo ir (arba) vėmimo skysčių netekusiems pacientams buvo inkstų nepakankamumo, hipotenzijos arba širdies ir kraujagyslių funkcijos nepakankamumo atvejų.

Kiti virškinimo trakto reiškiniai

Dažni: nuo irinotekano ir (arba) loperamido priklausomas vidurių užkietėjimas:

• monoterapijos metu – mažiau nei 10% pacientų;
• kompleksinės terapijos metu – 3,4% pacientų.

Nedažni žarnų obstrukcijos, žarnų nepraeinamumo ar virškinimo trakto hemoragijos atvejai.

Retai pasireiškė kolitas, įskaitant tiflitą, išeminis arba opinis kolitas. Gauti keli pranešimai apie žarnų perforacijos atvejus. Kitoks silpnas poveikis – tai anoreksija, pilvo skausmas ir mukozitas.

Buvo simptominio ir besimptominio pankreatito atvejų, susijusių su gydymu irinotekanu.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Dozę ribojantis toksinis poveikis yra neutropenija. Ji būdavo laikina ir nesikaupianti tiek monoterapijos metu, tiek gydant keliais preparatais, vidutinis laikas iki didžiausio neutrofilų kiekio sumažėjimo - 8 paros.

Monoterapijos metu

Labai dažni: 78,7% pacientų, atsirado neutropenija, 22,6% jų ji buvo sunki (neutrofilų buvo < 500 ląstelių/mm³). Vertintų gydymo ciklų metu 18% pacientų neutrofilų buvo mažiau nei 1 000 ląstelių/mm³, įskaitant 7,6% atvejų, kai neutrofilų buvo < 500 ląstelių/mm³. Neutrofilų kiekis paprastai sunormalėjo per 22 paras.

Dažni: 6,2% pacientų (1,7% gydymo ciklų metu) pasireiškė karščiavimas ir kartu sunki neutropenija. Infekcijos epizodų pasitaikė maždaug 10,3% pacientų (2,5% gydymo ciklų metu). Apie 5,3% pacientų (1,1% gydymo ciklų metu) jie buvo susiję su sunkia neutropenija, 2 pacientai dėl jos mirė.

Maždaug 58,7% pacientų atsirado anemija (8% jų hemoglobino buvo < 8 g/dl, 0,9% - < 6,5 g/dl).

Trombocitopenija (< 100 000 ląstelių/mm³) pasireiškė 7,4% pacientų (1,8% gydymo ciklų metu), įskaitant 0,9% pacientų (0,2% gydymo ciklų metu), kuriems trombocitų buvo ≤ 50 000 ląstelių/mm³. Beveik visiems pacientams minėti pokyčiai per 22 paras išnyko.

Kompleksinės terapijos metu

Labai dažni: 82,5% pacientų atsirado neutropenija, 9,8% jų ji buvo sunki (neutrofilų buvo < 500 ląstelių/mm³). Vertintų gydymo ciklų metu 67,3% pacientų neutrofilų kiekis buvo mažesnis nei 1 000 ląstelių/mm³, 2,7% jų neutrofilų buvo < 500 ląstelių/mm³. Neutrofilų kiekis paprastai sunormalėjo per 7–8 paras.

Dažni: 3,4% pacientų (0,9% gydymo ciklų metu) atsirado karščiavimas, susijęs su sunkia neutropenija.

Infekcijos epizodų pasitaikė maždaug 2% pacientų (0,5% gydymo ciklų metu), kurie maždaug 2,1% pacientų (0,5% gydymo ciklų metu) buvo susiję su sunkia neutropenija, vienas pacientas nuo to mirė.

97,2% pacientų atsirado anemija (2,1% jų hemoglobino buvo < 80 g/l).

32,6% pacientų (21,8% gydymo ciklų metu) nustatyta trombocitopenija (< 100 000 ląstelių/mm³).

Sunkios trombocitopenijos (< 50 000 ląstelių/mm³) atvejų nebuvo.

Labai reti: tik vienam pacientui pasireiškė periferinė trombocitopenija, kuri buvo susijusi su antitrombocitinių antikūnų atsiradimu. Apie šį atvejį pranešta vaistui patekus į rinką.

Infekcijos ir infestacijos

Nedažnai pacientams, kuriems pasireiškė sepsis, buvo inkstų nepakankamumo, hipotenzijos ir širdies bei kraujagyslių nepakankamumo atvejų.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Ūminis cholinerginis sindromas

Sunkus trumpalaikis ūminis cholinerginis sindromas pasireiškė 9% pacientų monoterapijos metu ir 1,4% pacientų kompleksinės terapijos metu. Svarbiausi simptomai, atsirandantys per pirmąsias 24 valandas po irinotekano infuzijos, yra ankstyvasis viduriavimas ir kiti įvairūs simptomai, tokie kaip pilvo skausmas, konjunktyvitas, rinitas, hipotenzija, kraujagyslių išsiplėtimas, prakaitavimas, šalčio krėtimas, negalavimas, galvos svaigimas, regos sutrikimas, miozė, ašarojimas ir seilėtekio padidėjimas. Jie išnyksta pavartojus atropino (žr. 4.4 skyrių).

Mažiau nei 10% pacientų monoterapijos metu ir 6,2% pacientų kompleksinės terapijos metu atsirado sunki astenija. Priežastinis ryšys su irinotekanu gerai neištirtas.

12% pacientų monoterapijos metu ir 6,2% pacientų kompleksinės terapijos metu pasitaikė karščiavimas, nesusijęs su infekcija ir sunkia neutropenija.

Nedažnai gauti pranešimai apie silpną infuzijos vietos reakciją.

Širdies sutrikimai

Gauti keli pranešimai apie hipertenzijos atvejus, atsiradusius infuzijos metu arba po jos.

Kvėpavimo sistemos krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Gydant irinotekanu nedažnai pasireiškė intersticinė plaučių liga, kuri reiškėsi plaučių infiltratais. Buvo ankstyvojo poveikio, pvz., dusulio, atvejų (žr. 4.4 skyrių).

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Labai dažni: grįžtama alopecija.

Nedažni: lengvos odos reakcijos.

Imuninės sistemos sutrikimai

Nedažni: silpnos alerginės reakcijos.

Reti: anafilaksinės / anafilaktoidinės reakcijos.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Reti: ankstyvasis poveikis, pvz., raumenų susitraukimai arba mėšlungis ir parestezija.

Laboratoriniai tyrimai

Dažnai monoterapijos metu pacientų, kuriems nebuvo progresuojančių kepenų metastazių, kraujo serume laikinai truputį ar vidutiniškai padidėjo transaminazių, šarminės fosfatazės arba bilirubino kiekis, atitinkamai 9,2%, 8,1% ir 1,8% pacientų. 7,3% pacientų trumpam šiek tiek ar vidutiniškai padidėjo kreatinino koncentracija kraujo serume. Kompleksinės terapijos metu 1% pacientų pastebėtas praeinantis 3 laipsnio bilirubino kiekio padidėjimas serume.

Labai dažnai kompleksinės terapijos metu pacientų, kuriems nebuvo progresuojančių kepenų metastazių, kraujo serume trumpam padidėjo (padidėjimas buvo 1-ojo arba 2-ojo laipsnio) ALT, AST, šarminės fosfatazės ar bilirubino kiekis, atitinkamai 15%, 11%, 11% ir 10% pacientų. Trumpalaikis šių rodiklių 3-ojo laipsnio padidėjimas atsirado atitinkamai 0%, 0%, 0% ir 1% pacientų. 4-ojo laipsnio padidėjimo atvejų nebuvo.

Labai reti amilazės ir (arba) lipazės kiekio padidėjimo atvejai. 

Reti hipokalemijos ir hiponatremijos atvejai, dažniausiai dėl viduriavimo ir (arba) vėmimo.

Nervų sistemos sutrikimai

Labai reti: laikini kalbos sutrikimai, susiję su irinotekano infuzija.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi:

VVKT prie LR SAM

Žirmūnų g. 139A

LT 09120, Vilnius

Tel: 8 800 73568

Faksas: 8 800 20131

El. paštas: NepageidaujamaR@vvkt.lt

Interneto svetainė: www.vvkt.lt

4.9 Perdozavimas

Yra pranešimų apie perdozavimą, kai buvo vartojamos maždaug du kartus didesnės nei rekomenduojamos gydomosios dozės, nuo kurių gali ištikti mirtis. Svarbiausios nepageidaujamos perdozavimo reakcijos buvo sunki neutropenija ir viduriavimas. Irinotekano priešnuodis nežinomas. Reikia taikyti palaikomąjį gydymą, kad dėl viduriavimo neatsirastų dehidracijos, ir gydyti infekcijos sukeltas komplikacijas.

5. Farmakologinės savybės

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - antinavikiniai ir imunomoduliuojantys vaistai, citostatikai, topoizomerazės I inhibitoriai, ATC kodas – L01XX19.

Tyrimų duomenys

Irinotekanas yra pusiau sintetinis kamptotecino darinys. Tai – priešnavikinis preparatas, veikiantis kaip specifinis DNR topoizomerazės I inhibitorius. Daugelyje audinių karboksilesterazė jį metabolizuoja į SN-38, kuris, kaip nustatyta, daug aktyviau negu irinotekanas veikia išgrynintą topoizomerazę I ir yra labiau citotoksiškas kelioms pelių ir žmogaus navikų ląstelių linijoms. Kai irinotekanas ar SN-38 nuslopina DNR topoizomerazės I aktyvumą, pažeidžiama viena DNR spiralės vija, dėl to blokuojama DNR replikacijos šakutė ir sukeliamas citotoksinis poveikis. Paaiškėjo, kad šis citotoksinis poveikis priklauso nuo laiko ir yra specifiškas S-fazei.

In vitro glikoproteinas P MDR reikšmingai irinotekano ir SN-38 neatpažįsta, o irinotekanas pasižymi citotoksiniu aktyvumu prieš ląstelių linijas, kurios atsparios doksorubicinui ir vinblastinui.

Be to, in vivo irinotekanui būdingas platus prieš navikinis aktyvumas prieš pelių navikų modelius (P03 kasos latakų adenokarcinomą, MA16/C pieno liaukų adenokarcinomą, C38 ir C51 storosios žarnos adenokarcinomas) ir žmogaus ksenotransplantatus (Co-4 storosios žarnos adenokarcinomą, MX-1 krūties adenokarcinomą, ST-15 ir SC-16 skrandžio adenokarcinomas). Irinotekanas aktyviai veikia navikus, kuriems būdinga glikoproteino P MDR ekspresija (vinkristinui ir doksorubicinui atsparias P388 leukemijas).

Be priešnavikinio, kitas svarbiausias farmakologinis irinotekano poveikis yra acetilcholinesterazės aktyvumo slopinimas.

Klinikiniai duomenys

Metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio pirmos eilės gydymas deriniu 

Gydymas folino rūgšties ir 5-fluorouracilo deriniu

III fazės tyrime dalyvavo 385 pacientai, sergantys anksčiau negydytu metastaziniu gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiu, kuriems irinotekano buvo infuzuojama kas 2 savaitės (žr. 4.2 skyrių) arba kas savaitė. Pacientai, kuriems irinotekano buvo infuzuojama kas 2 savaites, buvo gydomi taip: pirmą gydymo ciklo parą buvo lašinama 180 mg/m² kūno paviršiaus irinotekano dozė, po jos - folino rūgštis (200 mg/m² kūno paviršiaus per 2 valandas į veną), o po to - 5-fluorouracilo (iš karto į veną švirkšta 400 mg/m² kūno paviršiaus dozė, po to 600 mg/m² kūno paviršiaus dozė lašinta į veną per 22 val.). Antrą gydymo ciklo parą folino rūgštis ir 5-fluorouracilas vartoti tokiomis pačiomis dozėmis ir tokiu pačiu metodu. Pacientai, kuriems irinotekano buvo infuzuojama kas savaitė, 6 savaites buvo gydomi taip: pradžioje į veną buvo lašinama 80 mg/m² kūno paviršiaus irinotekano dozė, po jos - folino rūgštis (500 mg/m² kūno paviršiaus dozė per 2 valandas), o po to - 5-fluorouracilas (2 300 mg/m² kūno paviršiaus dozė per 24 valandas).

Tyrimo, kurio metu taikytas kompleksinis gydymas dviem aukščiau aprašytais būdais, irinotekano veiksmingumas vertintas 198 pacientams. 

5FU – 5-fluorouracilas

FR – folino rūgštis

NS – statistiškai nereikšminga

* – pagal pacientų analizės protokolą

Vaistinių preparatų vartojant kas savaitę, sunkiai viduriavo 44% pacientų, gydytų irinotekano, 5FU ir FR deriniu, ir 25,6% pacientų, gydytų vien 5FU ir FR deriniu. Sunki neutropenija (neutrofilų < 500 ląstelių/mm³) atsirado 5,8% pacientų, gydytų irinotekano, 5FU ir FR deriniu, bei 2,4% pacientų, gydytų vien 5FU ir FR deriniu.

Be to, pacientų, kurie vartojo irinotekano, 5FU ir FR derinio, grupėje funkcinė būklė ryškiai pablogėjo vėliau, negu pacientų, kurie vartojo vien 5 FU ir FR derinio grupėje (p = 0,046). 

Šio III fazės tyrimo metu gyvenimo kokybė vertinta pagal EORTC QLQ-C30 anketą (apklausos lapą). Tų pacientų, kuriems buvo infuzuota irinotekano, gyvenimo kokybė pablogėjo vėliau. Sveikatos būklė ir gyvenimo kokybė buvo, nors nedaug bei nereikšmingai, geresnė tų pacientų, kurie kartu su kitais preparatais vartojo irinotekano. Tai rodo, kad kompleksinės terapijos metu irinotekanas gali būti veiksmingas ir neveikti gyvenimo kokybės.

Kompleksinė terapija su bevacizumabu

Bevacizumabo, vartojamo kartu su irinotekanu, 5FU ir FR pirmaeiliam metastazinės gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio gydymui, veiksmingumas buvo nustatinėjamas III fazės atsitiktinių imčių klinikiniu tyrimu, atliktu dvigubai aklu būdu aktyvioje kontrolėje (tyrimas AVF2107g). Gydymą irinotekano, 5FU ir FR deriniu papildžius bevacizumabu, statistiškai reikšmingai pailgėjo BI trukmė. Atsižvelgiant į BI, klinikinė nauda buvo pastebima visų specifikuotų pogrupių pacientams, įskaitant pogrupius pagal amžių, lytį, funkcionalumą, pirminio naviko lokalizaciją, įtrauktų organų skaičių bei metastazinės ligos trukmę. Reikia peržiūrėti taip pat ir bevacizumabo charakteristikų santrauką. Tyrimo AVF2107g metu gauti veiksmingumo rezultatai pateikti žemiau esančioje lentelėje.

^a 5 mg/kg kūno svorio kas 2 savaitės

^b Palyginti su kontroline grupe

Kompleksinė terapija kartu su cetuksimabu

EMR 62 202-013: Atsitiktinių imčių tyrimas su pacientais, sergančiais metastaziniu kolorektaliniu vėžiu, kurie negavo metastazinės ligos gydymo, lyginant cetuksimabo ir irinotekano derinį bei 5-fluoruracilu / folino rūgštimi (5FU/FA) infuziją (599 pacientai) su tokia pačia viena chemoterapija (599 pacientai). Pacientų su KRAS WTp53 (angl. wild-type) augliais santykis su pacientų populiacija, vertinama dėl KRAS, sudarė 64%.

Veiksmingumo duomenys, gauti šiame tyrime, apibendrinti žemiau esančioje lentelėje:

PI = pasitikėjimo intervalas, FOLFIRI = irinotekanas plius infuzinis 5-FU/FA, ORR = objektyvus atsako dažnis (pacientai su visišku ar daliniu atsaku), PFS = išgyvenimo be progresavimo laikas

Deriniai su kapecitabinu

Atsitiktinių imčių, kontroliuojamo, III fazės tyrimo (CAIRO) duomenimis palaikomas kapecitabino pradinis vartojimas 1000 mg/m² doze 2 savaites kas 3 savaites derinyje su irinotekanu kaip pirmo pasirinkimo gydymas pacientams su metastaziniu kolorektaliniu vėžiu. 820 pacientų buvo atsitiktinai atrinkta gauti arba nuoseklų gydymą (n=410), arba kombinuotą gydymą (n=410). Nuoseklų gydymą sudarė pirmo pasirinkimo gydymas kapecitabinu (1250 mg/m² du kartus per parą 14 parų), antro pasirinkimo – irinotekanas (350 mg/m² 1 parą) bei trečio pasirinkimo – kapecitabino (1000 mg/m² du kartus per parą 14 parų) ir oksaliplatinos (130 mg/m² 1 parą) derinys. Kombinuotą gydymą sudarė pirmo pasirinkimo gydymas kapecitabino (1000 mg/m² du kartus per parą 14 parų) ir irinotekano (250 mg/m² 1 parą) (XELIRI) derinys bei antro pasirinkimo – kapecitabino 1000 mg/m² du kartus per parą 14 parų) ir oksaliplatina (130 mg/m² 1 parą). Visi gydymo kursai buvo skiriami 3 savaičių intervalu. Pirmo pasirinkimo gydymo vidutinis išgyvenamumas be progresavimo ketinamoje gydyti populiacijoje buvo 5,8 mėnesio (95% PI, 5,1–6,2 mėnesio) kapecitabino monoterapijos grupėje ir 7,8 mėnesio (95% PI, 7,0–8,3 mėnesio) XELIRI grupėje (p=0,0002).

Daugiacentrio, atsitiktinių imčių, kontroliuojamo, II fazės tyrimo (AIO KRK 0604) tarpinės analizės duomenimis palaikomas kapecitabino vartojimas pradine 800 mg/m² doze 2 savaites kas 3 savaites derinyje su irinotekanu ir bevacizumabu kaip pirmo pasirinkimo gydymas pacientams su metastaziniu kolorektaliniu vėžiu. 115 pacientų buvo atsitiktinai atrinkta gydymui kapecitabinu derinyje su irinotekanu (XELIRI) ir bevacizumabu: kapecitabinas (800 mg/m² du kartus per parą 2 savaites ir po to einančiu 7 parų ramybės laikotarpiu), irinotekanas (200 mg/m² 30 minučių trukmės infuzija 1 parą kas 3 savaites) ir bevacizumabas (7,5 mg/kg 30–90 minučių infuzija 1 parą kas 3 savaites): iš viso 118 pacientų buvo atsitiktinai atrinkta gydymui kapecitabinu derinyje su oksaliplatina ir bevacizumabu: kapecitabinas (1000 mg/m² du kartus per parą 2 savaites ir po to einančiu 7 parų ramybės laikotarpiu), oksaliplatina (130 mg/m² 2 valandų trukmės infuzija 1 parą kas 3 savaites) ir bevacizumabas (7,5 mg/kg 30–90 minučių infuzija 1 parą kas 3 savaites). Išgyvenamumas be progresavimo 6 mėnesį ketinamoje gydyti populiacijoje buvo 80% (XELIRI ir bevacizumabas), palyginus su 74% (XELOX ir bevacizumabas). Bendras atsako dažnis (visiškas ir dalinis atsakas) buvo 45% (XELOX ir bevacizumabas), palyginus su 47% (XELIRI ir bevacizumabas)

Metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio antros eilės gydymas vienu preparatu

II ir III fazės klinikinių tyrimų metu gydyta daugiau kaip 980 metastaziniu gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiu sergančių pacientų, kuriems ankstesnis gydymas 5FU buvo neveiksmingas. Veiksmingumas vertintas 765 pacientams, kurių ligos progresavimas gydymo 5-fluorouracilu metu buvo dokumentuotas prieš įtraukiant į tyrimą.

NA: duomenų nėra

* Skirtumas statistiškai reikšmingas

II fazės tyrimų metu iš 455 pacientų, kuriems vaistinio preparato buvo infuzuojama kas 3 savaitės, be ligos požymių po 6 mėnesių gydymo buvo 30%, o vidutinis išgyvenamumo laikas buvo 9 mėnesiai. Vidutinis laikas, per kurį liga pradėjo progresuoti, buvo 18 savaičių.

Be to, atlikti nelyginamieji II fazės tyrimai, kurių metu 304 pacientams kas savaitę 4 savaites iš eilės į veną per 90 minučių buvo lašinama 125 mg/m² kūno paviršiaus dozė, o po to daroma 2 savaičių pertrauka. Šių tyrimų metu vidutiniškai liga pradėjo progresuoti po 17 savaičių, o vidutinis išgyvenamumo laikas buvo 10 mėnesių. Panašus preparato saugumas nustatytas ir tyrimo, kurio metu 193 pacientams preparato į veną buvo lašinta kas savaitę metu; pradinė dozė buvo 125 mg/m² kūno paviršiaus. Tuštinimasis skystomis išmatomis prasidėjo vidutiniškai 11 parą.

Deriniai su cetuksimabu nepavykus gydyti irinotekanu, įskaitant gydymą citotoksiniais preparatais

Cetuksimabo derinio su irinotekanu veiksmingumas buvo tirtas dviejų klinikinių tyrimų metu. Iš viso dalyvavo 356 pacientai, sergantys EAFR ekspresuojančiu metastaziniu kolorektaliniu vėžiu, neseniai gydyti irinotekanu, įskaitant gydymą citotoksiniais preparatais, kuriems gydymas buvo nesėkmingas ir jų būklės vertinimas pagal Karnofsky skalę buvo mažiausiai 60 balų, o dauguma buvo vertinami ≥80 balų pagal Karnofsky skalę, kuriems buvo skirtas kompleksinis gydymas.

EMR 62 202-007: šiame atsitiktinių imčių tyrime buvo palygintas gydymas cetuksimabo ir irinotekano deriniu (218 pacientų) su gydymu vienu cetuksimabu (111 pacientų).

IMCL CP02-9923: šiame vienos grupės atvirame tyrime buvo tirtas kompleksinis gydymas su 138 pacientais.

Veiksmingumo duomenys pateikti toliau esančioje lentelėje:

PI= patikimumo intervalas, DCR= ligos kontroliavimo dažnis (pacientai su visišku atsaku, su daliniu atsaku, ar ligai stabilizavus mažiausiai 6 savaitėms), ORR= objektyvaus atsako dažnis (pacientai su visišku ar dalinius atsaku), OS= bendras išgyvenimo laikas, PFS= išgyvenimo be ligos progresavimo laikas

Vertinant pagal objektyvaus atsako dažnį (ORR), ligos kontroliavimo dažnį (DCR) ir išgyvenimą be ligos progresavimo (PFS) cetuksimabo derinys su irinotekanu buvo veiksmingesnis negu gydymas vienu cetuksimabu. Atsitiktinių imčių tyrimo metu poveikio bendram išgyvenimo laikui nestebėta (rizikos santykis 0,91, p = 0,48).

Farmakokinetika ir farmakodinamika

Svarbiausio toksinio irinotekano poveikio (pvz., leukoneutropenijos ir viduriavimo) stiprumas priklausė nuo nepakitusio irinotekano ir jo metabolito SN-38 ekspozicijos (AUC). Monoterapijos metu stebėta reikšminga koreliacija tarp toksinio poveikio kraujodarai (leukocitų ir neutrofilų kiekio sumažėjimo tuo metu, kai jis būna mažiausias) ar viduriavimo stiprumo ir bendro irinotekano bei metabolito SN-38 AUC dydžio.

Pacientai, kuriems sumažėjęs UGT1A1 aktyvumas

Uridino difosfato gliukuronoziltransferazė 1A1 (UGT1A1) dalyvauja aktyvaus irinotekano metabolito SN-38 metabolizme paversdama jį neaktyviu SN-38 gliukuronidu (SN-38G). UGT1A1 genas yra labai polimorfiškas, dėl to atskirų individų organizme pasireiškia įvairūs metaboliniai pajėgumai. Vienoje specifinėje UGT1A1 geno variacijoje, žinomoje kaip UGT1A1*28 variantas, yra polimorfinė promoterio sritis. Šis variantas ir kitos įgimtos UGT1A1 ekspresijos stokos (pvz., Crigler-Najjar ir Gilbert sindromai) susiję su šio fermento aktyvumo sumažėjimu. Meta analizės duomenys rodo, kad turintiems Crigler-Najjar sindromą (1 ir 2 tipo) ar turintiems homozigotinį UDT1A1*28 alelinį geną (Gilbert sindromas), yra didesnis hematologinio toksinio poveikio (3 ir 4 laipsnio) pavojus vartojant irinotekaną vidutinėmis ar didelėmis dozėmis (>150 mg/m²). Ryšys tarp UGT1A1 genotipo ir irinotekano sukelto viduriavimo nenustatytas.

Pacientams, kurie turi homozigotinį UGT1A1*28 variantą, reikia skirti normalią pradinę irinotekano dozę. Tačiau tokius pacientus reikia stebėti, ar nepasireiškia hematologinis toksinis poveikis. Sumažintą pradinę irinotekano dozę reikia skirti tiems pacientams, kuriems ankstesnio gydymo metu pasireiškė toksinis hematologinis poveikis. Kiek šiems pacientams reikia sumažinti pradinę dozę nėra nustatyta ir tolimesnis dozės koregavimas turi būti pagrįstas tuo, kaip pacientas toleruoja gydymą (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Šiuo metu nėra pakankamai duomenų, kad galima būtų nuspręsti kaip kliniškai panaudoti UGT1A1 genotipo nustatymą.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Irinotekano ir SN-38 (aktyvaus metabolito) farmakokinetika nustatinėta I fazės tyrimu, kurio metu 60 pacientų kas tris savaites į veną per 30 min. buvo lašinama rekomenduojama irinotekano dozė, t. y. 100–750 mg/m² kūno paviršiaus. Preparato eliminacija iš plazmos buvo dvifazė arba trifazė. Vidutinis klirensas plazmoje buvo 15 l/val./m², pasiskirstymo tūris tuo metu, kai apykaita pusiausvyrinė (Vss), - 157 l/m². Trifazės eliminacijos atveju pirmosios fazės metu vidutinis pusinės eliminacijos laikas buvo 12 minučių, antrosios fazės metu – 2,5 valandų, galutinės fazės metu – 14,2 valandų. SN-38 eliminacija iš kraujo plazmos buvo dvifazė, galutinės fazės metu vidutinis pusinės eliminacijos laikas buvo 13,8 valandų. Vidutinė didžiausia irinotekano ar SN-38 koncentracija kraujo plazmoje, atsiradusi rekomenduojamos 350 mg/m² kūno paviršiaus dozės infuzijos pabaigoje, buvo atitinkamai 7,7mikrogramai/ml ir 56 ng/ml, plotas po koncentracijos kraujyje priklausomai nuo laiko kreive (AUC) – atitinkamai 34 mikrogramai.val./ml ir 451 mikrogramai.val./ml. Atskirų asmenų organizme dideli farmakokinetinių parametrų skirtumai pastebėti daugiausia SN-38 metabolito.

Irinotekano farmakokinetikos analizė atlikta 148 pacientų, sergančių metastaziniu gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiu, II fazės tyrimų metu gydytų įvairiais metodais ir skirtingomis dozėmis, organizme. Farmakokinetikos parametrai, apytikriai apskaičiuoti naudojant trijų pasiskirstymo skyrių modelį, buvo panašūs kaip ir nustatyti I fazės tyrimų metu. Visi tyrimai parodė, kad irinotekano (CPT-11) ir SN-38 ekspozicija didėja proporcingai vartojamos CPT-11 dozės dydžiui ir kad jų farmakokinetika nepriklauso nuo ankstesnių gydymo ciklų skaičiaus ar vartojimo metodo.

In vitro maždaug 65% irinotekano ir 95% SN-38 prisijungia prie kraujo plazmos baltymų. 

Masės balanso ir metabolizmo tyrimai, atlikti vartojant ¹⁴C žymėto preparato, parodė, kad daugiau nei 50% į veną suleistos irinotekano dozės išsiskiria nepakitusio preparato pavidalu, 33% išsiskiria su tulžimi ir pašalinama su išmatomis, 22% – išsiskiria su šlapimu.

Yra du metabolizmo būdai, kurių kiekvienu metabolizuojama mažiausiai 12% dozės.

• Vykstant karboksilesterazės katalizuojamai hidrolizei atsiranda aktyvus SN-38 metabolitas. SN-38 daugiausia eliminuojamas sudarant jo gliukuronidą ir po to pašalinant su tulžimi bei pro inkstus (mažiau nei 0,5% irinotekano dozės). Atrodo, kad SN-38 gliukuronidas vėliau hidrolizuojamas žarnyne.

• Vykstant oksidacijai, kurią skatina citochromo P450 3A fermentai, sutrūksta išorinis piperidino žiedas, susidaro aminopentano rūgšties darinys (angl. APC) ir svarbiausias amino darinys (angl. NPC) (žr. 4.5 skyrių).

Kraujo plazmoje daugiausia būna nepakitusio irinotekano, mažiau APC, SN-38 gliukuronido ir SN-38. Tik SN-38 pasižymi reikšmingu citotoksiniu poveikiu.

Pacientams, kurių bilirubino kiekis kraujyje 1,5–3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą, organizme irinotekano klirensas yra apie 40% mažesnis. Tokių pacientų kraujo plazmoje preparato ekspozicija nuo 200 mg/m² kūno paviršiaus dozės būna panaši į tą, kuri atsiranda nuo 350 mg/m² kūno paviršiaus dozės vėžiu sergančių pacientų, kurių kepenų funkcijos parametrai normalūs, kraujyje.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys 

Nustatyta, kad in vitro chromosomų aberacijos CHO ląstelėse ir in vivo pelių mikrobranduolių tyrimų metu irinotekanas ir SN-38 sukėlė mutageninį poveikį. Tačiau Ames testo metu mutageninio poveikio medikamentas nedarė.

Žiurkėms, kurioms 13 savaičių kartą per savaitę buvo duodama didžiausia 150 mg/m² kūno paviršiaus dozė (perpus mažesnė už dozę, rekomenduojamą vartoti žmogui), 91 savaitę po preparato dozavimo pabaigos, nuo gydymo priklausomų navikų neatsirado. 

Vienkartinės ir kartotinių dozių toksinis poveikis tirtas pelėms, žiurkėms ir šunims. Stipriausias toksinis poveikis pasireiškė kraujodarai ir limfinei sistemai. Šunims prasidėjo vėlyvasis viduriavimas, susijęs su žarnyno gleivinės atrofija ir židinine nekroze. Jiems pasireiškė ir alopecija. Šie pokyčiai buvo laikini, sunkumas priklausė nuo dozės dydžio.

Reprodukcija

Irinotekanas pasižymėjo teratogeniniu poveikiu žiurkėms ir triušiams jį skiriant mažesnėmis nei žmogaus terapinės dozės. Žiurkių, kurioms buvo duodamas irinotekanas, jaunikliai turėjo išorinius išsigimimus ir jų vaisingumas buvo sumažėjęs. To nestebėta morfologiškai normalių jauniklių tarpe. Nustatyta vaikingų žiurkių placentos svorio sumažėjimas, sumažėjęs vaisiaus gyvybingumas bei padidėję jauniklių elgesio sutrikimai.

6. Farmacinė informacija 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Sorbitolis (E 420)

Pieno rūgštis

Natrio hidroksidas (pH koreguoti)

Injekcinis vanduo

Vandenilio chlorido rūgštis (pH koreguoti)

6.2 Nesuderinamumas

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus išvardytus 6.6 skyriuje (žr. 4.2 skyrių).

6.3 Tinkamumo laikas

Neatkimštas flakonas: 36 mėnesiai

Atkimštas flakonas

Pirmą kartą atidarius flakoną, preparatą būtina vartoti nedelsiant.

Cheminis ir fizinis praskiesto rekomenduojamu skiedikliu (žr. 6.6 skyrių) preparato stabilumas išlieka 6 valandas, laikant jį 25 °C (±2 °C) temperatūroje ir 24 valandas 2–8 °C temperatūroje.

Mikrobiologiniu požiūriu, jei atidarymo ir skiedimo metodika nesumažina mikrobiologinio užterštumo pavojaus, praskiestą preparatą reikia vartoti nedelsiant. Jei jis tuoj pat nevartojamas, už laikymo trukmę ir sąlygas atsako vartotojas.

6.4 Specialios laikymo sąlygos 

Laikyti flakoną išorinėje pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos nurodytos 6.3 skyriuje.

Negalima užšaldyti

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Irinotekano koncentratas infuziniam tirpalui tiekiamas 40 mg/2 ml, 100 mg/5 ml, 300 mg/15 ml arba 500 mg/25 ml I tipo stiklo vamzdelio formos flakonuose, užkimštuose teflonu padengtu kamščiu, uždengtu nuplėšiamu aliuminio dangteliu.

Pakuotės dydžiai:

1 x 2 ml flakonas

1 x 5 ml flakonas

1x 15 ml flakonas

1 x 25 ml flakonas

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės

Flakonai gali būti įdėti į atitinkamas movas.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošt

Irinotecan Seacross, kaip ir kiti priešvėžiniai preparatai turi būti ruošiamas ir tvarkomas atsargiai. Būtina naudoti akinius, kaukę ir pirštines.

Jeigu Irinotecan Seacross patenka ant odos, užterštą vietą reikia tuoj pat rūpestingai nuplauti vandeniu ir muilu. Jeigu preparato patenka ant gleivinės, užterštą vietą būtina tuoj pat nuplauti vandeniu.

Paruošimas infuzijai į veną

Kaip ir ruošiant kitus leidžiamus vaistus, tirpalas turi būti paruoštas aseptinėmis sąlygomis (žr. 6.3 skyrių).

Jeigu flakonuose arba praskiestame tirpale yra nuosėdų, preparatą būtina sunaikinti, laikantis įprastinių citotoksinių preparatų naikinimo taisyklių.

Aseptinėse sąlygose graduotu švirkštu reikia iš flakono ištraukti reikiamą Irinotecan Seacross koncentrato infuziniam tirpalui kiekį ir suleisti į 250 ml infuzinį maišelį arba butelį su 0,9 % natrio chlorido ar 5 % gliukozės tirpalu, po to, juos sukiojant tarp rankų, tirpalą gerai sumaišyti.

Atliekų tvarkymas 

Visas medžiagas, naudotas skiedimui ir infuzijai reikia sunaikinti laikantis įprastinių citotoksinių preparatų naikinimo taisyklių.