Gemcitabine Strides

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Gemcitabine Strides 38 mg/ml milteliai infuziniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename ml paruošto tirpalo yra 38 mg gemcitabino (gemcitabino hidrochlorido pavidalu).

Viename 200 mg buteliuke yra 200 mg gemcitabino (gemcitabino hidrochlorido pavidalu), skirto paruošti 5 ml tirpiklio.

Viename 1000 mg buteliuke yra 1000 mg gemcitabino (gemcitabino hidrochlorido pavidalu), skirto paruošti 25 ml tirpiklio.

Pagalbinės medžiagos:

Viename 200 mg buteliuke yra 3,5 mg (< 1 mmol) natrio.

Viename 1000 mg buteliuke yra 17,5 mg (< 1 mmol) natrio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Milteliai infuziniam tirpalui.

Balti liofilizuoti milteliai arba miltelių gabaliukas.

Tirpalo, paruošto 0,9 % natrio chloride, pH yra 2,7–3,3.

Paruošus (38 mg/ml gemcitabino (hidrochlorido pavidalu) tirpalą 0,9% natrio chloride, gauto tirpalo osmoliariškumas yra 706–765 mOsmol/kg.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Lokaliai progresavusio arba metastazavusio šlapimo pūslės vėžio gydymas kartu su cisplatina.

Lokaliai progresavusios arba metastazavusios kasos adenokarcinomos gydymas.

Pirmaeilis lokaliai progresavusio arba metastazavusio nesmulkialąstelinio plaučių vėžio (NSPLV) gydymas kartu su cisplatina. Monoterapiją gemcitabinu galima taikyti senyviems pacientams arba pacientams, kurių funkcinė būklė yra 2 balai.

Lokaliai progresavusios arba metastazavusios kiaušidžių karcinomos gydymas kartu su karboplatina pacientėms, kurioms liga recidyvavo ne anksčiau kaip po 6 mėnesių po pirmaeilio gydymo platinos preparatais.

Neoperuotino, lokaliai recidyvavusio arba metastazavusio krūties vėžio gydymas kartu su paklitakseliu pacientams, kuriems liga recidyvavo po adjuvantinės arba neoadjuvantinės chemoterapijos. Toks pacientas ankstesnės chemoterapijos metu turi būti gydytas antraciklinais, išskyrus atvejus, jeigu yra jų vartojimo kontraindikacijų.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą gemcitabinu turi skirti gydytojas, turintis teisę gydyti priešvėžiniais chemoterapiniais vaistiniais preparatais.

Rekomenduojamas dozavimas 

Šlapimo pūslės vėžys

Kombinuotas gydymas

Rekomenduojama gemcitabino dozė yra 1000 mg/m² kūno paviršiaus. Ji į veną infuzuojama 30 minučių. Tokią dozę reikia infuzuoti pirmą, aštuntą ir penkioliktą kiekvieno 28 parų gydymo ciklo parą, derinant su cisplatina. Rekomenduojamą cisplatinos dozę, t. y. 70 mg/m² kūno paviršiaus, reikia infuzuoti arba pirmą 28 parų gydymo ciklo parą po gemcitabino infuzijos, arba antrą kiekvieno tokio ciklo parą. Po to šį 4 savaičių gydymo ciklą galima kartoti. Kiekvieno ciklo ir tolesnių ciklų metu dozę, atsižvelgiant į pasireiškusį toksinį poveikį, gali tekti mažinti.

Kasos vėžys

Rekomenduojama gemcitabino dozė yra 1000 mg/m² kūno paviršiaus. Ji į veną infuzuojama 30 minučių kartą per savaitę ne ilgiau kaip 7 savaites, o po to daroma savaitės pertrauka. Tolesnių gydymo ciklų metu gemcitabino į veną infuzuojama kartą per savaitę 3 savaites iš eilės, po to daroma savaitės pertrauka. Kiekvieno ciklo ir tolesnių ciklų metu dozę, atsižvelgiant į pasireiškusį toksinį poveikį, gali tekti mažinti.

Nesmulkialąstelinis plaučių vėžys

Monoterapija

Rekomenduojama gemcitabino dozė yra 1000 mg/m² kūno paviršiaus. Ji į veną infuzuojama 30 minučių. kartą per savaitę ne ilgiau kaip 3 savaites, o po to daroma savaitės pertrauka. Po to šį 4 savaičių gydymo ciklą galima kartoti. Kiekvieno ciklo ir tolesnių ciklų metu dozę, atsižvelgiant į pasireiškusį toksinį poveikį, gali tekti mažinti.

Kombinuotas gydymas

Rekomenduojama gemcitabino dozė yra 1250 mg/m² kūno paviršiaus. Ji 30 min. infuzuojama į veną pirmą ir aštuntą kiekvieno 21 paros gydymo ciklo parą. Kiekvieno ciklo ir tolesnių ciklų metu dozę, atsižvelgiant į pasireiškusį toksinį poveikį, gali tekti mažinti.

75–100 mg/m² kūno paviršiaus cisplatinos dozė buvo infuzuojama kas 3 savaitės.

Krūties vėžys

Kombinuotas gydymas

Gydant gemcitabino ir paklitakselio deriniu, rekomenduojama pirmąją 21 paros gydymo ciklo parą į veną per 3 val. infuzuoti 175 mg/m² kūno paviršiaus paklitakselio dozę, po to per 30 min. infuzuoti 1250 mg/m² kūno paviršiaus gemcitabino dozę.

Kiekvieno ciklo ir tolesnių ciklų metu dozę, atsižvelgiant į pasireiškusį toksinį poveikį, gali tekti mažinti. Prieš pradedant gydyti gemcitabino ir paklitakselio deriniu, paciento granulocitų kiekis turi būti ne mažesnis kaip 1500 (x10⁶/l).

Kiaušidžių vėžys

Kombinuotas gydymas

Gydant gemcitabino ir karboplatinos deriniu, rekomenduojama pirmąją ir aštuntąją 21 paros gydymo ciklo parą į veną per 30 min. infuzuoti 1000 mg/m² kūno paviršiaus gemcitabino dozę. Pirmą ciklo parą po gemcitabino infuzijos reikia vartoti karboplatiną taip, kad AUC būtų 4 mg/ml min. Kiekvieno ciklo ir tolesnių ciklų metu dozę, atsižvelgiant į pasireiškusį toksinį poveikį, gali tekti mažinti.

Toksinio poveikio sekimas ir dozės keitimas priklausomai nuo toksinio poveikio.

Dozės keitimas pasireiškus toksiniam poveikiui ne kraujui

Kad būtų galima pastebėti toksinį poveikį ne kraujodarai, periodiškai pacientą turi apžiūrėti gydytojas ir atlikti kepenų ir inkstų funkcijos tyrimus. Kiekvieno ciklo ir tolesnių ciklų metu dozę, atsižvelgiant į pasireiškusį toksinį poveikį, gali tekti mažinti. Paprastai atsiradus sunkiam (3-ojo arba 4-ojo laipsnio) toksiniam poveikiui ne kraujodarai, išskyrus pykinimą ir vėmimą, reikia gydymą gemcitabinu sustabdyti arba sumažinti jo dozę (priklauso nuo gydytojo sprendimo). Kitos dozės negalima vartoti tol, kol, gydytojas nenusprendžia, kad toksinis poveikis praėjo.

Kaip kombinuoto gydymo metu keisti cisplatinos, karboplatinos ar paklitakselio dozę, reikia susipažinti su šių preparatų charakteristikų santraukomis.

Dozės keitimas pasireiškus toksiniam poveikiui kraujodarai

Pradedant gydymo ciklą

Kiekvienos indikacijos atveju prieš kiekvienos dozės infuziją reikia pamatuoti paciento trombocitų ir granulocitų kiekį.

Prieš pradedant gydymo ciklą, paciento absoliutus granulocitų kiekis turi būti ne mažesnis kaip 1500 (x10⁶/l), trombocitų kiekis - 100 000 (x10⁶/l).

Gydymo ciklo metu

Gydymo ciklo metu gemcitabino dozę reikia keisti taip, kaip nurodyta toliau esančiose lentelėse. 

*Ciklo metu praleistos dozės infuzuoti negalima. Vėl gydyti galima kito ciklo pirmąją parą tuo atveju, jeigu absoliutus granulocitų kiekis bus mažiausiai 500 (x10⁶/l), trombocitų kiekis - 50 000 (x10⁶/l).

*Ciklo metu praleistos dozės infuzuoti negalima. Vėl gydyti galima kito ciklo pirmąją parą tuo atveju, jeigu absoliutus granulocitų kiekis bus mažiausiai 1500 (x10⁶/l), trombocitų kiekis – 100 000 (x10⁶/l). 

*Ciklo metu praleistos dozės infuzuoti negalima. Vėl gydyti galima kito ciklo pirmąją parą tuo atveju, jeigu absoliutus granulocitų kiekis bus mažiausiai 1500 (x10⁶/l), trombocitų kiekis – 100 000 (x10⁶/l).

Dozės keitimas bet kurios indikacijos atveju tolesnių ciklų metu dėl pasireiškusio toksinio poveikio kraujodarai

Tolesnių ciklų metu pradinio gydymo ciklo dozę reikia mažinti iki 75 %, jeigu atsiranda tokių kraujo pokyčių:

absoliutus granulocitų kiekis ilgiau negu 5 paras yra < 500 x 10⁶/l;

absoliutus granulocitų kiekis ilgiau negu 3 paras yra < 100 x 10⁶/l;

febrilinė neutropenija;

trombocitų kiekis yra <25 000 x 10⁶/l;

dėl toksinio poveikio gydymo ciklas buvo uždelstas ilgiau nei vieną savaitę.

Vartojimo metodas

Infuzijos metu gemcitabinas toleruojamas gerai, todėl juo galima gydyti ambulatorinėmis sąlygomis. Jeigu vaistinio preparato patenka šalia venos, infuziją būtina nedelsiant sustabdyti ir likusį tirpalą infuzuoti į kitą veną. Po infuzijos pacientą reikia atidžiai stebėti.

Kaip miltelius tirpinti, žr. 6.6 skyrių.

Ypatingos pacientų grupės

Pacientai, kurių inkstų ar kepenų funkcija sutrikusi

Pacientus, sergančius inkstų ar kepenų nepakankamumu, gemcitabinu reikia gydyti atsargiai, kadangi nepakanka klinikinių duomenų, kuriais remiantis būtų galima pateikti aiškias dozavimo rekomendacijas (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Senyvi (> 65 metų) pacientai

Vyresni negu 65 metų pacientai gemcitabiną toleravo gerai. Įrodymų, kuriais remiantis būtų galima patarti senyvus pacientus gydyti kitokia doze, negu rekomenduojama gydyti visus kitus pacientus, nėra (žr. 5.2 skyrių).

Vaikai ir jaunesni negu 18 metų paaugliai

Gemcitabino nerekomenduojama vartoti jaunesniems negu 18 metų pacientams, nes duomenų apie saugumą ir veiksmingumą nepakanka.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.

Žindymas (žr. 4.6 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės 

Pailginus infuzijos trukmę arba sutrumpinus pertrauką tarp dozių vartojimo, stiprėja toksinis poveikis.

Toksinis poveikis kraujodarai

Gemcitabinas gali sukelti kaulų čiulpų funkcijos slopinimą, pasireiškiantį leukopenija, trombocitopenija ir anemija.

Prieš kiekvienos gemcitabino dozės infuziją pacientui reikia pamatuoti trombocitų, leukocitų ir granulocitų kiekį. Pasireiškus kaulų čiulpų funkcijos slopinimui, reikia apsvarstyti gydymo atidėjimą arba keitimą (žr. 4.2 skyrių). Vis dėlto mielosupresija būna trumpalaikė ir paprastai nelemia dozės mažinimo ar, retais atvejais, gydymo nutraukimo.

Gydymą gemcitabinu nutraukus, periferinio kraujo ląstelių kiekis gali toliau mažėti. Pacientus, kurių kaulų čiulpų funkcija sutrikusi, reikia pradėti gydyti atsargiai.

Gydant gemcitabino, kaip ir kitų citotoksinių vaistinių preparatų, deriniu su kitais chemoterapiniais vaistiniais preparatais, būtina numatyti kumuliacinio kaulų čiulpų funkcijos slopinimo riziką.

Kepenų nepakankamumas

Pacientams, kuriems yra kepenų metastazių arba kurie yra sirgę hepatitu, alkoholizmu ar kepenų ciroze, gemcitabinas gali pasunkinti esamą kepenų nepakankamumą.

Reikia periodiškai atlikti laboratorinius inkstų ir kepenų funkcijos tyrimus (įskaitant virusinius tyrimus).

Pacientus, kuriems yra kepenų nepakankamumas arba kurių inkstų funkcija sutrikusi, gemcitabinu reikia gydyti atsargiai, kadangi nepakanka klinikinių duomenų, kuriais remiantis, būtų galima pateikti aiškias dozavimo rekomendacijas (žr. 4.2 skyrių).

Derinimas su radioterapija

Gemcitabinu gydant kartu su radioterapija arba darant tarp šių gydymo būdų £7 parų pertrauką, pasireiškė toksinis poveikis (išsamesnė informacija ir vartojimo rekomendacijos pateiktos 4.5 skyriuje).

Gyvosios vakcinos

Gemcitabinu gydomų pacientų skiepyti gyvąja geltonosios karštinės vakcina arba kitokia gyvąja susilpninta vakcina nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių).

Širdies ir kraujagyslių sistema

Dėl galimos širdies ir (arba) kraujagyslių sutrikimų rizikos pacientus, kuriems buvo kardiovaskulinių sutrikimų, gemcitabinu gydyti būtina itin atsargiai.

Plaučių sutrikimai

Buvo su gydymu gemcitabinu susijusio poveikio plaučiams, kartais sunkaus (pvz., plaučių edemos, intersticinio pneumonito ar suaugusiųjų respiracinio sindromo) atvejų.

Tokio poveikio etiologija nežinoma. Jeigu jis pasireiškia, gydymą gemcitabinu reikia nutraukti. Būklę gali palengvinti ankstyvos pagalbinės gydymo priemonės.

Inkstai 

Gemcitabinu gydomiems ligoniams labai retais atvejais atsirado klinikinių pokyčių, atitinkančių hemolizinį ureminį sindromą (žr. 4.8 skyrių). Atsiradus pirmųjų mikroangiopatinės hemolizinės anemijos požymių, pvz., greitam hemoglobino kiekio mažėjimui, susijusiam su trombocitopenija, bilirubino, kreatinino, šlapalo ar laktatdehidrogenazės (LDH) kiekio didėjimui kraujo serume, gydymą gemcitabinu reikia nutraukti. Vaistinio preparato vartojimą nutraukus, inkstų nepakankamumas gali būti negrįžtamas ir pacientui gali prireikti dializės.

Vaisingumas

Poveikio vaisingumui tyrimų metu gemcitabinas pelių patinams sumažino spermatogenezę (žr. 5.3 skyrių). Vyrams patariama gydymo gemcitabinu metu ir mažiausiai 6 mėn. po jo moters neapvaisinti, o prieš pradedant gydyti, kreiptis patarimo dėl spermos užšaldymo, kadangi gemcitabinas gali sukelti nevaisingumą (žr. 4.6 skyrių).

Natris

Gemcitabine Strides 200 mg buteliuke yra 3,5 mg (<1 mmol) natrio. Į tai turėtų atsižvelgti pacientai, kurių dietoje kontroliuojamas natrio kiekis.

Gemcitabine Strides 1000 mg buteliuke yra 17,5 mg (<1 mmol) natrio. Į tai turėtų atsižvelgti pacientai, kurių dietoje kontroliuojamas natrio kiekis.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika 

Specifinių sąveikos tyrimų neatlikta (žr. 5.2 skyrių).

Radioterapija 

Kartu taikomas spindulinis gydymas (kartu arba po ≤ 7 pertraukos). Toksinis poveikis, taikant tokį sudėtinį gydymą, priklauso nuo įvairių veiksnių, įskaitant gemcitabino dozę, gemcitabino vartojimo dažnį, švitinimo dozę, radioterapijai naudojamą įrangą, švitinamo audinio ir spindulinio gydymo apimtį.

Ikiklinikiniai ir klinikiniai tyrimai parodė, kad gemcitabinas sukelia radiosensibilizuojamąjį poveikį. Vieno tyrimo, kurio metu nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu sergantys pacientai ne ilgiau kaip 6 savaites iš eilės vartojo 1000 mg/m² kūno paviršiaus ploto gemcitabino dozes ir kartu buvo taikomas spindulinis krūtinės ląstos gydymas, duomenimis, pasireiškė reikšmingas toksinis poveikis, kuris pasireiškė sunkiu, gyvybei pavojų galinčiu kelti mukozitu (ypač ezofagitu ir pneumonitu), ypač pacientams, kuriems buvo taikytas didelės apimties spindulinis gydymas (vidutinė gydymo apimtis = 4795 cm³). Vėliau atlikti tyrimai, pavyzdžiui, II fazės nesmulkiųjų ląstelių plaučių vėžio tyrimas, kurio metu 6 savaites buvo taikytas 66 Gy krūtinės ląstos spindulinis gydymas ir kartu vartojami gemcitabinas (600 mg/m² kūno paviršiaus ploto keturis kartus per parą) ir cisplatina (80 mg/m² kūno paviršiaus ploto du kartus per parą), parodė, kad kartu taikant spindulinį gydymą, kurio toksinis poveikis numatytas iš anksto, galima skirti vartoti mažesnes gemcitabino dozes. Optimalus saugaus gemcitabino, vartojamo kartu su terapine spindulių doze, dozavimo metodas visiems navikų tipams nenustatytas.

Ne kartu taikomas spindulinis gydymas (po > 7 pertraukos). Jeigu gemcitabinas vartojamas likus daugiau kaip 7 paroms iki arba praėjus daugiau kaip 7 paroms po spindulinio gydymo, duomenų analizė jokio kitokio toksinio poveikio sustiprėjimo neparodė, išskyrus susijusį su spinduliniu gydymu. Duomenys rodo, kad gemcitabiną galima pradėti vartoti iš karto, kai išnyksta ūminis spindulinio gydymo poveikis arba ne anksčiau, kaip praėjus vienai savaitei po spindulinio gydymo. 

Ir vartojant kartu gemcitabiną, ir jo nevartojant, diagnozuota tikslinių organų spindulinė pažaida (pvz., ezofagitas, kolitas, pneumonitas).

Kita 

Dėl sisteminės ligos, kuri gali būti mirtina, rizikos, ypač pacientams, kurių imuninės sistemos funkcija slopinama, geltonosios karštinės ar kitomis gyvomis susilpnintomis vakcinomis skiepyti nerekomenduojama.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis 

Nėštumas

Reikiamų duomenų apie gemcitabino vartojimą nėštumo metu nėra. Tyrimų su gyvūnais rezultatai rodo reprodukcinį toksiškumą (žr. 5.3 skyrių). Remiantis tyrimų su gyvūnais duomenimis ir atsižvelgiant į gemcitabino veikimo būdą, nėštumo metu gemcitabino vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus.

Moteris reikia įspėti, kad gydymo metu nepastotų, o pastojusios nedelsdamos informuotų gydantį gydytoją.

Žindymo laikotarpis

Nėra žinoma, ar gemcitabino patenka į moters pieną. Nepageidaujamo poveikio galimybės žindomam kūdikiui atmesti negalima. Gydymo gemcitabinu metu žindymą būtina nutraukti.

Vaisingumas 

Poveikio vaisingumui tyrimų metu gemcitabinas pelių patinams sumažino spermatogenezę (žr. 5.3 skyrių). Vyrams patariama gydymo gemcitabinu metu ir mažiausiai 6 mėn. po jo moters neapvaisinti, o prieš pradedant gydyti, kreiptis patarimo dėl spermos užšaldymo, kadangi gemcitabinas gali sukelti nevaisingumą.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Pastebėta, kad gemcitabinas gali sukelti silpną arba vidutinio stiprumo somnolenciją, ypač kartu išgėrus alkoholio. Pacientą reikia įspėti, kad nevairuotų ir nevaldytų mechanizmų tol, kol nebus tikras, kad somnolencija nepasireiškė.

4.8 Nepageidaujamas poveikis 

Dažniausiai pasireiškusios nepageidaujamo reakcijos, susijusios su gydymu gemcitabinu, yra pykinimas su vėmimu arba be jo, kepenų transaminazių (AST ir [arba] ALT) ir šarminės fosfatazės kiekio padidėjimas (pasireiškė vidutiniškai 60% pacientų), proteinurija ir hematurija (pasireiškė vidutiniškai 50% pacientų), dusulys (pasireiškė 10–40% pacientų, dažniausiai plaučių vėžiu sergantiems pacientams), alerginis odos bėrimas (atsirado vidutiniškai 25% pacientų, 10% pacientų bėrimas buvo susijęs su niežuliu). 

Nepageidaujamų reakcijų dažnis ir sunkumas priklauso nuo vaistinio preparato dozės dydžio, infuzijos greičio ir intervalo tarp infuzijų trukmės(žr. 4.4 skyrių). Nepageidaujamos reakcijos, dėl kurių tenka riboti dozę, yra trombocitų, leukocitų ir granulocitų kiekio sumažėjimas (žr. 4.2 skyrių).

Klinikinių tyrimų duomenys

Dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000).

Lentelėje išvardytas nepageidaujamas poveikis ir jo dažnis yra paremti klinikinių tyrimų duomenimis. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Poveikis, pastebėtas vaistiniu preparatu gydant po to, kai jis pateko į rinką (savanoriški pranešimai). Jo dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Nervų sistemos sutrikimai

Insultas.

Širdies sutrikimai

Aritmija, dažniausiai supraventrikulinė.

Širdies nepakankamumas.

Kraujagyslių sutrikimai

Klinikiniai periferinio vaskulito ir gangrenos požymiai.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Plaučių edema.

Suaugusiųjų respircinis sindromas (žr. 4.4 skyrių).

Virškinimo trakto sutrikimai

Išeminis kolitas.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Stiprus toksinis poveikis kepenims, įskaitant kepenų nepakankamumą ir mirtį.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Sunki odos reakcija, įskaitant deskvamaciją, pūslinį išbėrimą, Lyell sindromą bei Stevens-Johnson‘o sindromą.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Inkstų nepakankamumas (žr. 4.4 skyrių).

Hemolizinis ureminis sindromas (žr. 4.4 skyrių).

Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos

Radiacijos sukeltos pažaidos atsinaujinimas.

Krūties vėžio kombinuoto gydymo metu pasireiškęs nepageidaujamas poveikis

Gydant gemcitabino ir paklitakselio deriniu, 3-ojo ir 4-ojo laipsnio toksinis poveikis kraujodarai, ypač neutropenija, pasireiškė dažniau. Vis dėlto, šių nepageidaujamų reakcijų padažnėjimas nebuvo susijęs su infekcinės ligos ar hemoragijos reiškinių dažnio padidėjimu. Gydant gemcitabino ir paklitakselio deriniu, dažniau pasireiškė nuovargis ir febrilinė neutropenija. Nuovargis, nesusijęs su anemija, paprastai išnyksta po pirmo gydymo kurso. 

^* ilgiau negu 7 paras trunkanti 4-ojo laipsnio neutropenija pasireiškė 12,6% pacientų, gydytų gemcitabino ir paklitakselio deriniu, ir 5% pacientų, gydytų vien paklitakseliu

Šlapimo pūslės vėžio kombinuoto gydymo metu

Kiaušidžių vėžio kombinuoto gydymo metu

Sensorinė neuropatija gydymo gemcitabino ir karboplatinos deriniu metu pasireiškė dažniau, negu monoterapijos karboplatina metu.

4.9 Perdozavimas 

Gemcitabino priešnuodis nežinomas. 5700 mg/m² dozės, per 30 min. infuzuojamos kas dvi savaitės, toksinis poveikis buvo kliniškai priimtinas. Įtarus, kad medikamento perdozuota, būtina sekti kraujo ląstelių kiekį, prireikus taikyti palaikomąjį gydymą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – pirimidino analogai, ATC kodas – L01BC05

Citotoksinis aktyvumas ląstelių kultūroje

Gemcitabinas sukelia reikšmingą citotoksinį poveikį daugelio kultivuojamų pelių ir žmogaus navikų ląstelėms. Jo poveikis yra specifinis ląstelių ciklo fazei. Gemcitabinas pirmiausiai naikina tas ląsteles, kuriose vyksta DNR sintezė (S fazė), o tam tikromis sąlygomis blokuoja ląstelių G₁ fazės progresavimą į S fazę. In vitro citotoksinis gemcitabino poveikis priklauso nuo koncentracijos ir ekspozicijos trukmės.

Antinavikinis poveikis, pasireiškęs ikiklinikinių tyrimų metu

Tyrimų su gyvūnų navikų modeliais metu antinavikinis gemcitabino poveikis priklausė nuo gydymo plano. Kasdien vartojamas gemcitabinas sukėlė didelį gyvūnų kritimą, o priešnavikinis aktyvumas buvo minimalus. Kas 3 arba 4 paros vartojama nemirtina gemcitabino dozė daro stiprų antinavikinį poveikį įvairiems pelių navikams.

Veikimo mechanizmas

Metabolizmas ląstelėje ir veikimo mechanizmas. Ląstelėje pirimidino antimetabolitas gemcitabinas (dFdC), veikiant nukleozido kinazei, metabolizuojamas į aktyvius difosfato (dFdCDF) ir trifosfato (dFdCTF) nukleozidus. Citotoksinis gemcitabino poveikis priklauso nuo dFdCDF ir dFdCTF nukleozidų sukeliamo DNR sintezės slopinimo. Visų pirma dFdCDF slopina ribonukleozido reduktazės, kuri vienintelė katalizuoja DNR sintezei būtino deoksinukleozido trifosfato (dCTF) gamybos reakcijas, aktyvumą. Kai dFdCDF šio fermento aktyvumą užslopina, sumažėja deoksinukleozidų, ypač dCTF, kiekis. Antra, dFdCTF konkuruoja su dCTF dėl įsijungimo į DNR (saviveika).

Panašiai į RNR gali įsijungti ir mažas gemcitabino kiekis. Taigi, sumažėjus dCTF kiekiui ląstelėje, skatinamas dFdCTF įjungimas į DNR. Gemcitabiną pašalinti ir atitaisyti DNR grandinės ilgėjimą DNR polimerazė e (epsilon) iš esmės nepajėgia.

Gemcitabinui įsijungus į DNR, į ilgėjančią DNR grandinę įjungiamas vienas papildomas nukleotidas. Šis įjungimas iš esmės visiškai užslopina tolesnę DNR sintezę (slaptasis grandinės užbaigimas). Gemcitabinui įsijungus į DNR, prasideda programuota ląstelės žūtis, t. y. apoptozė.

Klinikinių tyrimų duomenys 

Šlapimo pūslės vėžys

III fazės atsitiktinių imčių tyrimo, kuriame dalyvavo 405 pacientai, sergantys progresavusia arba metastazavusia šlapimo takų pereinamojo epitelio ląstelių karcinoma, metu skirtumo, atsižvelgiant į vidutinį išgyvenamumą (atitinkamai 12,8 mėn. ir 14,8 mėn., p = 0,547), laiką iki ligos progresavimo (atitinkamai 7,4 mėn. ir 7,6 mėn., p = 0,842) ir atsako dažnį (atitinkamai 49,4% ir 45,7%, p = 0,512), tarp gydymo gemcitabino ir cisplatinos deriniu, palyginti su gydymu metotreksatu, vinblastinu, adriamicinu ir cisplatina (MVAC) nebuvo. Vis dėlto toksinis gemcitabino ir cisplatinos derinio poveikis buvo priimtinesnis už MVAC.

Kasos vėžys

III fazės atsitiktinių imčių tyrimo, kuriame dalyvavo 126 pacientai, sergantys progresavusiu arba metastazavusiu kasos vėžiu, metu gemcitabinu gydomiems pacientams palankaus klinikinio atsako dažnis buvo reikšmingai didesnis, negu gydomiems 5-fluorouracilu (atitinkamai 23,8% ir 4,8%; p = 0,0022), statistiškai reikšmingai pailgėjo, t. y. nuo 0,9 mėn. iki 2,3 mėn. (log-rank p < 0,0002), laikas iki ligos progresavimo ir statistiškai reikšmingai pailgėjo, t. y. nuo 4,4 mėn. iki 5,7 mėn. (log-rank p < 0,0024), vidutinė išgyvenamumo trukmė.

Nesmulkialąstelinis plaučių vėžys (NSLPV)

III fazės atsitiktinių imčių tyrimo, kuriame dalyvavo 522 pacientai, sergantys neoperuotinu lokaliai progresavusiu arba metastazavusiu NSLPV, metu atsako į gydymą gemcitabino ir cisplatinos deriniu, palyginti su gydymu vien cisplatina, dažnis buvo statistiškai reikšmingai didesnis (atitinkamai 31% ir 12%, p < 0,0001). Ligoniams, gydomiems gemcitabino ir cisplatinos deriniu, palyginti su gydomais vien cisplatina, statistiškai reikšmingai pailgėjo, t. y. nuo 3,7 mėn. iki 5,6 mėn. (log-rank p <0,0012) laikas iki ligos progresavimo ir statistiškai reikšmingai pailgėjo, t. y. nuo 7,6 mėn. iki 9,1 mėn. (log-rank p <0,004), vidutinio išgyvenamumo trukmė.

Kito III fazės atsitiktinių imčių tyrimo, kuriame dalyvavo 135 pacientai, sergantys IIIB arba IV stadijos NSLPV, metu atsako į gydymą gemcitabino ir cisplatinos deriniu, palyginti su gydymu cisplatinos ir etopozido deriniu, dažnis buvo statistiškai reikšmingai didesnis (atitinkamai 40,6% ir 21,2%; p = 0,025). Pacientams, gydytiems gemcitabino ir cisplatinos deriniu, palyginti su gydytais etopozido ir cisplatinos deriniu, statistiškai reikšmingai pailgėjo, t. y. nuo 4,3 mėn. iki 6,9 mėn. (p = 0,014) laikas iki ligos progresavimo.

Abiejų tyrimų metu abu gydymo būdus pacientai toleravo panašiai.

Kiaušidžių karcinoma

III fazės atsitiktinių imčių tyrimo, kuriame dalyvavo 356 pacientės, sergančios progresavusia epitelinė kiaušidžių karcinoma, kuri recidyvavo mažiausiai po 6 mėn. po gydymo, kurio pagrindas buvo platinos preparatas. Tiriamosios atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstytos į grupes gydyti gemcitabino ir karboplatinos deriniu (GKD) arba vien karboplatina. Pacientėms, gydytoms GKD, palyginti su gydytomis vien karboplatina, statistiškai reikšmingai pailgėjo, t. y. nuo 5,8 mėn. iki 8,6 mėn. (log-rank p = 0,0038), laikas iki ligos progresavimo. Gydymas GKD buvo pranašesnis už gydymą vien karboplatina, atsižvelgiant į atsako dažnį (atitinkamai 47,2% ir 30,9%; p = 0,0016) ir vidutinę išgyvenamumo trukmę (atitinkamai 18 mėn. ir 17,3 mėn.; p = 0,73).

Krūties vėžys

III fazės atsitiktinių imčių tyrimo, kuriame dalyvavo 529 pacientai, sergantys neoperuotinu lokaliai progresavusiu arba metastazavusiu krūties vėžiu, recidyvavusiu po adjuvantinės arba neoadjuvantinės chemoterapijos, metu gydymas gemcitabino ir paklitakselio deriniu, palyginti su gydymu vien paklitakseliu, statistiškai reikšmingai pailgino, t. y. nuo 3,98 mėn. iki 6,14 mėn. (log-rank p = 0,0002), laiką iki ligos progresavimo. Po 377 mirčių, bendra pacientų, gydytų gemcitabino ir paklitakselio deriniu, palyginti su gydytais vien paklitakseliu, išgyvenamumo trukmė buvo atitinkamai 18,6 mėn. ir 15,8 mėn. (log-rank p = 0,0489, RS: 0,82.), bendras atsako dažnis - atitinkamai 41,4% ir 26,2% (p = 0,0002)

5.2 Farmakokinetinės savybės

Gemcitabino farmakokinetika nustatinėta septyniais tyrimais, kuriuose dalyvavo 29–79 metų 353 pacientai: 121 moteris ir 232 vyrai. Maždaug 45% šių tiriamųjų sirgo nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu, 35% buvo nustatytas kasos vėžys. Paklitakselio farmakokinetikos parametrai, apskaičiuoti po per 0,4–1,2 val. į veną infuzuotų 500–2592 mg/m² kūno paviršiaus dozių, nurodyti toliau. 

Praėjus 5 min. po infuzijos, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje buvo 3,2–45,5 mikrogramo/ml. Per 30 min. infuzavus 1000 mg/m² kūno paviršiaus dozę, 30 minučių po infuzijos nepakitusio preparato koncentracija buvo didesnė negu 5 mikrogramai/ml, tolesnę valandą - didesnė negu 0,4 mikrogramo/ml.

Pasiskirstymas

Moterų organizme centrinis pasiskirstymo tūris buvo 12,4 l/m²,vyrų organizme - 17,5 l/m² (kintamumas atskirų žmonių organizme buvo 91,9%). Periferinis pasiskirstymo tūris buvo 47,4 l/m². Nuo lyties periferinis pasiskirstymo tūris nepriklausė.

Jungimasis prie kraujo plazmos baltymų yra nereikšmingas.

Priklausomai nuo amžiaus ir lyties pusinė eliminacija trunka 42–94 min. Gydant rekomenduojama doze, visas gemcitabinas iš organizmo turėtų išsiskirti per 5–11 val. nuo infuzijos pradžios. Kartą per savaitę vartojamas gemcitabinas organizme nesikaupia.

Metabolizmas

Gemcitabinas kepenyse, inkstuose, kraujyje ir kituose audiniuose greitai metabolizuojamas, veikiant citidindeaminazei.

Metabolizmo ląstelėse metu atsiranda gemcitabino monofosfato, difosfato ir trifosfato (atitinkamai dFdCMF, dFdCDF ir dFdCTF). dFdCDF ir dFdCDF laikomi aktyviais. Kraujo plazmoje ir šlapime šių ląstelėse atsirandančių metabolitų neaptikta. Svarbiausias metabolitas 2¢-deoksi-2¢, 2¢-difluorouridinas (dFdU) yra neaktyvus ir aptinkamas kraujo plazmoje ir šlapime.

Eliminacija

Priklausomai nuo lyties ir amžiaus sisteminis klirensas yra 29,2–92,2 l/val./m² (kintamumas atskirų žmonių organizme buvo 52,2%). Moterų organizme klirensas buvo maždaug 25% mažesnis negu vyrų. Klirensas, nors ir greitas, vyrų ir moterų organizme su amžiumi mažėja. Gydant per 30 min. į veną infuzuojama rekomenduojama 1 000 mg/m² kūno paviršiaus doze, vyrams ir moterims dėl mažesnio klirenso gemcitabino dozę mažinti nereikalaujama.

Pro inkstus nepakitusio preparato pavidalu išsiskiria mažiau negu 10% dozės.

Klirensas inkstuose yra 2–7 l/val./m².

Per savaitę po infuzijos 92–98% gemcitabino dozės išsiskiria – 99% su šlapimu, daugiausiai dFdU pavidalu ir 1% dozės išsiskiria su išmatomis.

dFdCTF kinetika

Šio metabolito aptinkama periferinio kraujo vienabranduolėse ląstelėse (mononuklearuose). Toliau pateikti duomenys apibūdina kinetiką šiose ląstelėse. Per 30 min. į veną sulašinus 35–350 mg/m² kūno paviršiaus dozę, dFdCTF kiekis ląstelėje didėja proporcingai dozės dydžiui, pusiausvyrinė koncentracija būna 0,4–5 mikrogramai/ml. Jei kraujo plazmoje gemcitabino koncentracija yra didesnė negu 5 mikrogramai/ml, dFdCTF kiekis ląstelėse nebedidėja, vadinasi, jose šio metabolito formavimasis yra įsotinamasis.

Pusinės galutinės eliminacijos laikas yra 0,7–12 val.

dFdU kinetika

Didžiausia koncentracija kraujo plazmoje, praėjus 3–15 min. po per 30 min. į veną infuzuotos 1000 mg/m² kūno paviršiaus dozės, yra 28–52 μg/ml.

Preparato infuzuojant kartą per savaitę, mažiausia koncentracija kraujo plazmoje buvo 0,07–1,12 mikrogramo/ml, kaupimosi nepastebėta.

Koncentracijos mažėjimas kraujo plazmoje priklausomai nuo laiko yra trifazis, vidutinis pusinės eliminacijos laikas galutinės fazės metu - 65 val. (svyravimo ribos: 33–84 val.).

91–98% gemcitabino dozės virsta dFdU.

Vidutinis centrinis pasiskirstymo tūris yra 8 l/m² (svyravimo ribos 11–22 l/m²)

Vidutinis pasiskirstymo tūris tuo metu, kai koncentracija pusiausvyrinė (Vss) yra 150 l/m² (svyravimo ribos 96–228 l/m²).

Audiniuose pasiskirsto plačiai.

Vidutinis tariamasis klirensas yra 2,5 l/val./m² (svyravimo ribos 1–4 l/val./m²).

Visa dozė išskiriama su šlapimu.

Gemcitabino ir paklitakselio derinys

Gemcitabino vartojant kartu su paklitakseliu, nė vieno šių vaistinių preparatų farmakokinetika nekito.

Gemcitabino ir karboplatinos derinys

Kartu su karboplatina vartojamo gemcitabino farmakokinetika nekito.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Lengvas arba vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumas (glomerulų filtracijos greitis 30–80 ml/min.) pastovaus reikšmingo poveikio gemcitabino farmakokinetikai nedaro.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

6 mėnesių trukmės toksinio kartotinių dozių poveikio tyrimų metu svarbiausias poveikis, pasireiškęs pelėms ir šunims, buvo laikinas kraujodaros slopinimas.

Mutacijos tyrimų in vitro bei kaulų čiulpų mikrobranduolių tyrimų in vivo metu gemcitabinas darė mutageninį poveikį.

Kancerogeninės savybės ilgalaikiais tyrimais su gyvūnais nenustatinėtos.

Poveikio vaisingumai tyrimų metu pelių patinams gemcitabinas sukėlė laikiną spermatogenezės sumažėjimą. Poveikio patelių vaisingumui nepastebėta. 

Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai,(pvz., sklaidos trūkumus bei kitokį poveikį embriono ir vaisiaus vystymuisi, vaikingumo laikotarpiui ir jauniklių vystymuisi perinataliniu ir postnataliniu laikotarpiu.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Manitolis (E421)

Natrio acetatas (E262)

Vandenilio chlorido rūgštis (E507) (pH koreguoti)

Natrio hidroksidas (pH koreguoti)

6.2 Nesuderinamumas

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus nurodytus 6.6 skyriuje.

6.3 Tinkamumo laikas

Neatidaryti buteliukai: 2 metai.

Paruoštas tirpalas:

Paruošto tirpalo, laikomo 25 °C temperatūroje, cheminės ir fizinės savybės nekinta 24 valandas. Mikrobiologiniu požiūriu, preparatą reikia suvartoti nedelsiant. Jeigu vaistinis preparatas iš karto nevartojamas, už laikymo laiką ir sąlygas atsako vartotojas ir paprastai laikymo trukmė bus ne ilgesnė nei 24 valandos laikant 25 °C temperatūroje.

Paruošto gemcitabino tirpalo negalima šaldyti, nes jis gali kristalizuotis.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

Paruošto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Bespalvio flintstiklo (I tipo) buteliukas, užkimštas tamsiai pilku bromobutilo gumos kamšteliu ir šviesiai geltonu nuplėšiamu aliuminio dangteliu.

Dėžutėje yra vienas buteliukas su 200 mg (10 ml buteliukas) arba 1000 mg (50 ml buteliukas) gemcitabino.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti 

Vaistinio preparato ruošimas

Ruošiant infuzinį tirpalą ir tvarkant jo atliekas, reikia laikytis įprastų saugaus darbo su citostatiniais vaistiniais preparatais taisyklių. Tirpalą reikia ruošti apsauginiame bokse, būtina naudoti tinkamą apsauginę aprangą ir apsaugines pirštines. Jei nėra apsauginio bokso, būtina užsidėti kaukę ir apsauginius akinius.

Patekęs į akis vaistinis preparatas gali sukelti stiprų dirginimą. Akis nedelsiant būtina gerai praplauti vandeniu. Jei akių dirginimas ilgai nepraeina, reikia kreiptis į gydytoją. Jei tirpalo pateko ant odos, ją reikia kruopščiai nuplauti vandeniu.

Tirpinimo (ir skiedimo, jei reikia) instrukcija

Tirpiklis, patvirtintas steriliems gemcitabino milteliams tirpinti, yra tik injekcinis natrio chlorido 9 mg/ml (0,9%) tirpalas, kuriame nėra konservantų. Dėl tirpumo savybių paruoštame tirpale gemcitabino koncentracija turi būti ne didesnė kaip 40 mg/ml. Jeigu koncentracija didesnė nei 40 mg/ml, milteliai gali nevisiškai ištirpti, todėl reikia vengti ruošti tokį tirpalą.

Gemcitabino infuzinį tirpalą reikia ruošti ir skiesti steriliomis sąlygomis.

Ruošiant tirpalą, į 200 mg buteliuką reikia suleisti 5 ml sterilaus injekcinio natrio chlorido 9 mg/ml (0,9%) tirpalo, kuriame nėra konservantų, į 1000 mg buteliuką - 25 ml sterilaus injekcinio natrio chlorido 9 mg/ml (0,9%) tirpalo, kuriame nėra konservantų. 200 mg buteliuke paruošto tirpalo bus 5,26 ml, 1000 mg buteliuke - 26,3 ml. Tai reiškia, kad gemcitabino koncentracija paruoštame tirpale bus 38 mg/ml, įskaitant liofilizuotų miltelių išstūmimo tūrį. Buteliuką reikia pakratyti, kad milteliai ištirptų. Paruoštą tirpalą galima skiesti natrio chlorido 9 mg/ml (0,9%) tirpalu, kuriame nėra konservantų. Paruoštas tirpalas yra skaidrus, bespalvis arba šviesios šiaudų spalvos.

Parenteriniu būdu vartojamus vaistinius preparatus prieš vartojimą reikia apžiūrėti, ar nėra dalelių, ir ar nepakitusi spalva. Jeigu dalelių yra, vartoti negalima.

Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.