Montelukast GSK

1. Vaistinio preparato pavadinimas

Montelukast GSK 4 mg kramtomosios tabletės

2. Kokybinė ir kiekybinė sudėtis

Vienoje kramtomojoje tabletėje yra toks montelukasto natrio druskos kiekis, kuris atitinka 4 mg montelukasto.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: vienoje tabletėje yra 1,2 mg aspartamo (E951).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. Farmacinė forma

Kramtomoji tabletė. 

Rausvos spalvos, kapsulės pavidalo, abipus išgaubtos (apie 4 x 12 x 6 mm dydžio). Ant tabletės vienos pusės išraižyta ,,M9UT“ ir ,,4“.

4. Klinikinė informacija 

4.1 Terapinės indikacijos

Montelukast GSK 4 mg kramtomosios tabletės skirtos papildomam astmos gydymui tiems 2‑5 metų pacientams, kuriems lengva arba vidutinio sunkumo nuolatinė astma nepakankamai kontroliuojama inhaliuojamaisiais kortikosteroidais ir kuriems pagal poreikį vartojami trumpo poveikio beta adrenoreceptorių agonistai nepakankamai kontroliuoja klinikinius astmos simptomus.

Be to, Montelukast GSK 4 mg kramtomąsias tabletes galima pasirinkti alternatyviam gydymui vietoj mažų inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozių lengva nuolatine astma sergantiems 2‑5 metų pacientams, kuriems pastaruoju metu nebuvo sunkių, gydymo per burną vartojamais kortikosteroidais pareikalavusių astmos priepuolių, ir kurie akivaizdžiai nesugeba vartoti inhaliuojamųjų kortikosteroidų (žr. 4.2 skyrių).

Be to, Montelukast GSK 4 mg kramtomosios tabletės skirtos astmos profilaktikai 2 metų ir vyresniems pacientams, kuriems vyrauja fizinio krūvio sukeltas bronchų spazmas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Šis vaistinis preparatas vaikams turi būti skiriamas prižiūrint suaugusiesiems. Vaikams, kuriems kyla problemų vartojant kramtomąsias tabletes, vaistinis preparatas tiekiamas granulių pavidalu.

Dozė 2‑5 metų vaikams yra viena 4 mg kramtomoji tabletė per parą, kurią reikia išgerti vakare. Atsižvelgiant į valgymą, montelukastą reikia vartoti 1 val. prieš valgį arba praėjus 2 val. po pavalgymo. Šios amžiaus grupės pacientams dozės koreguoti nereikia.

4 mg kramtomųjų tablečių nerekomenduojama vartoti jaunesniems kaip 2 metų kūdikiams.

Bendrosios rekomendacijos

Montelukasto gydomasis poveikis astmos kontrolės rodikliams pasireiškia per vieną parą. Pacientams rekomenduojama ir toliau vartoti montelukastą, kai jų astma tampa kontroliuojama, ir astmos pasunkėjimo laikotarpiais.

Pacientams, kurie serga inkstų nepakankamumu arba lengvu ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu, dozavimo keisti nebūtina. Duomenų apie pacientus, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, nėra. Dozavimas vyrams ir moterims nesiskiria.

Lengvos persituojančios astmos gydymas montelukastu, vietoj mažos inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozės

Monoterapija montelukastu nerekomenduojama pacientams, kurie serga vidutinio sunkumo persistuojančia astma. Gydant vaikus, kurie serga lengva persistuojančia astma, gydymą montelukastu, vietoj mažos inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozės, apsvarsčius galima skirti tik tiems pacientams, kuriems pastaruoju metu nebuvo sunkių astmos priepuolių, kuriuos teko gydyti geriamaisiais kortikosteroidais, ir įsitikinta, kad jie nesugeba vartoti inhaliuojamųjų kortikosteroidų (žr. 4.1 skyrių). Lengva persistuojanti astma yra apibūdinama astmos simptomais, kurie pasireiškia dažniau kaip vieną kartą per savaitę, bet rečiau nei vieną kartą per parą, naktiniais simptomais, kurie pasireiškia dažniau kaip du kartus per mėnesį, bet rečiau nei vieną kartą per savaitę, o tarp priepuolių plaučių funkcija yra normali. Jeigu pakankama astmos kontrolė per stebėjimo laikotarpį (paprastai per vieną mėnesį) nepasiekta, reikia apsvarstyti, ar būtina skirti papildomą arba kitokį priešuždegiminį gydymą atsižvelgiant į astmos gydymo pakopų sistemą. Astmos simptomų kontrolė pacientams turi būti periodiškai įvertinama.

Montelukasto vartojimas astmos profilaktikai 2‑5 metų pacientams, kuriems vyrauja fizinio krūvio sukeltas bronchų spazmas

2‑5 metų pacientams fizinio krūvio sukeltas bronchų spazmas gali būti vyraujantis persistuojančios astmos, kurią reikia gydyti inhaliuojamaisiais kortikosteroidais, požymis. Pacientų būklę reikia įvertinti praėjus 2‑4 gydymo montelukastu savaitėms. Jeigu atsakas į gydymą nepakankamas, apsvarsčius reikia skirti papildomą arba kitokį gydymą.

Montelukasto vartojimas kartu su kitais vaistiniais preparatais astmai gydyti

Montelukastą skiriant papildomai kartu su inhaliuojamaisiais kortikosteroidais, inhaliuojamųjų kortikosteroidų staigiai pakeisti montelukastu negalima (žr. 4.4 skyrių).

Tiekiamos Montelukast GSK 10 mg plėvele dengtos tabletės 15 metų ar vyresniems suaugusiesiems gydyti.

Tiekiamos Montelukast GSK 5 mg kramtomosios tabletės 6‑14 metų vaikų populiacijos pacientams gydyti.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei vaistinio preparato medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pacientams reikia patarti, kad niekada nevartotų geriamojo montelukasto ūminiams astmos priepuoliams gydyti ir šiam tikslui visada turėtų lengvai pasiekiamų įprastų tinkamų vaistinių preparatų skubiai pagalbai. Pasireiškus ūminiam priepuoliui, reikia vartoti inhaliuojamąjį trumpai veikiantį beta adrenoreceptorių agonistą. Pacientai turi kaip įmanoma greičiau keiptis į gydytoją, jeigu jiems reikia daugiau trumpai veikiančių beta adrenoreceptorių agonistų inhaliacijų, negu įprastai.

Inhaliuojamųjų arba geriamųjų kortikosteroidų staigiai pakeisti montelukastu negalima.

Duomenų, kurie rodytų, kad vartojant kartu montelukastą, galima sumažinti geriamųjų kortikosteroidų dozę, nėra.

Vaistiniais preparatais nuo astmos, įskaitant montelukastą, gydytiems pacientams retais atvejais gali pasireikšti sisteminė eozinofilija, kartais pasireiškianti klinikiniais vaskulito požymiais, kurie atitinka Čargo-Strauso (Churg-Strauss) sindromą (būklę, kuri dažnai gydoma sisteminio poveikio kortikosteroidais). Šie atvejai paprastai, bet ne visada, buvo susiję su geriamųjų kortikosteroidų dozės sumažinimu ar jų vartojimo nutraukimu. Galimybės, kad leukotrienų receptorių antagonistai gali būti susiję su Čargo-Strauso (Churg-Strauss) sindromo pasireiškimu, negalima nei paneigti, nei įrodyti. Gydytojai turi būti pasirengę, jeigu pacientams pasireikštų eozinofilija, vaskulitinis bėrimas, plaučių simptomų pasunkėjimas, širdies komplikacijos ir (arba) neuropatija. Reikia iš naujo įvertinti pacientų, kuriems pasireiškia šie simptomai, būklę ir jų gydymo planus.

Montelukast GSK 4 mg kramtomosiose tabletėse yra aspartamo (medžiagos, iš kurios susidaro fenilalaninas). Pacientai, kurie serga fenilketonurija, turi atsižvelgti į tai, kad kiekvienoje Montelukast GSK 4 mg kramtomojoje tabletėje yra toks šios medžiagos kiekis, kuris atitinka 0,674 mg fenilalanino vienoje dozėje.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Montelukastas gali būti vartojamas kartu su kitais įprastiniais astmos profilaktikai ar ilgalaikiam astmos gydymui skiriamais vaistais. Vaistinių preparatų sąveikos tyrimų duomenimis, rekomenduojama gydomoji montelukasto dozė neturėjo kliniškai reikšmingo poveikio farmakokinetikai išvardytų vaistinių preparatų: teofilino, prednizono, prednizolono, geriamųjų kontraceptikų (etinilestradiolio / noretindrono 35/1), terfenadino, digoksino ir varfarino.

Tiriamųjų, kuriems kartu buvo skirtas fenobarbitalis, plotas po montelukasto koncentracijos plazmoje kreive (AUC) sumažėjo maždaug 40 %. Montelukasto metabolizmą veikia CYP 3A4, 2C8 ir 2C9, todėl montelukastą skirti reikia atsargiai kartu su CYP 3A4, 2C8 ir 2C9 sužadinančiais vaistiniais preparatais (ypač vaikams), pavyzdžiui: fenitoinu, fenobarbitaliu ir rifampicinu.

Tyrimai in vitro parodė, kad montelukastas yra stipraus poveikio CYP 2C8 inhibitorius. Vis dėlto klinikiniai vaistinių preparatų sąveikos tyrimai, kurių metu buvo vartotas montelukastas ir roziglitazonas (bandomasis substratas, kuris yra pavyzdinis vaistinių preparatų, kurių metabolizmą daugiausia veikia CYP 2C8, atstovas), parodė, kad montelukastas neslopina CYP 2C8 in vivo. Todėl nesitikima, kad montelukastas labai pakeistų metabolizmą vaistinių preparatų, kurių metabolizmą veikia šis izofermentas (pvz., paklitakselio, roziglitazono, repaglinido).

In vitro tyrimais parodyta, kad montelukastas yra CYP 2C8 substratas, o reikšmingai mažesnį kiekį metabolizuoja 2C9 ar 3A4. Klinikinių montelukasto ir gemfibrozilio (tiek CYP 2C8, tiek 2C9 inhibitoriaus) tarpusavio sąveikos tyrimų metu gemfibrozilis 4,4 karto padidino montelukasto sisteminę ekspoziciją. Skiriant kartu su gemfibroziliu ar kitais stipriais CYP 2C8 inhibitoriais montelukasto įprasto dozavimo koreguoti nereikia, tačiau gydytojai turi žinoti apie nepageidaujamų reakcijų padažnėjimo galimybę.

Remiantis in vitro gautais duomenimis, kliniškai svarbi vaistų sąveika su silpnesniais CYP 2C8 inhibitoriais (pvz., trimetoprimu) nėra tikėtina. Montelukastą skiriant kartu su stipriu CYP 3A4 inhibitoriumi itrakonazolu, montelukasto sisteminė ekspozicija reikšmingai nepadidėjo.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis 

Nėštumas

Tyrimai su gyvūnais kenksmingo poveikio nėštumo eigai, embriono ar vaisiaus vystymuisi neparodė.

Riboti nėštumo duomenų bazės duomenys nerodo priežastinio ryšio tarp montelukasto vartojimo ir apsigimimų (pvz., galūnių apsigimimų), apie kuriuos retais atvejais pranešta po vaistinio preparato patekimo į pasaulinę rinką.

Montelukastą galima vartoti nėštumo metu tik tada, kai nusprendžiama, kad tai neabejotinai būtina.

Žindymas

Tyrimai su žiurkėmis parodė, kad montelukastas išsiskiria į pieną (žr. 5.3 skyrių). Nežinoma, ar montelukastas išsiskiria į motinos pieną.

Montelukastas gali būti vartojamas žindymo metu tik tada, kai nusprendžiama, kad tai neabejotinai būtina.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Nesitikima, kad montelukastas veiktų paciento gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus. Vis dėlto labai retais atvejais asmenys pranešė apie mieguistumą ar svaigulį.

4.8 Nepageidaujamas poveikis 

Montelukastas buvo įvertintas išvardytuose klinikiniuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo persistuojančia astma sergantys pacientai:

• 10 mg plėvele dengtas tabletes vartojo maždaug 4 000 suaugusių pacientų ir 15 metų bei vyresnių paauglių;
• 5 mg kramtomąsias tabletes vartojo maždaug 1 750 vaikų ir paauglių nuo 6 iki 14 metų;
• 4 mg kramtomąsias tabletes vartojo 851 vaikas nuo 2 iki 5 metų; ir
• 4 mg granules vartojo 175 pacientai nuo 6 mėnesių iki 2 metų amžiaus.

Montelukastas buvo įvertintas klinikiniuose tyrimuose su protarpinės eigos astma sergančiais pacientais:

• 4 mg granulės ir kramtomosios tabletės su 1038 vaikais nuo 6 mėnesių iki 5 metų amžiaus.

Toliau išvardytos su vaistiniu preparatu susijusios nepageidaujamos reakcijos klinikinių tyrimų metu montelukastu gydytiems pacientams pasireiškė dažnai (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10) ir dažniau kaip placebą vartojusiems pacientams.

Klinikiniuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo nedaug pacientų, pratęsus gydymą iki 2 metų suaugusiesiems ir iki 12 mėnesių vaikams ir paaugliams nuo 6 iki 14 metų, saugumo pobūdis nepakito.

Iš viso montelukastu buvo gydyti 502 vaikai nuo 2 iki 5 metų ne trumpiau kaip 3 mėnesius, 338 pacientai – 6 mėnesius ar ilgiau ir 534 pacientai – 12 mėnesių ar ilgiau. Ilgalaikio gydymo atveju saugumo pobūdis šių pacientų grupėse nepasikeitė.

Vaisto saugumas vaikų populiacijoje nuo 6 mėnesių iki 2 metų amžiaus, išliko nepakitęs gydant iki 3 mėnesių.

Patirtis, sukaupta po vaistinio preparato patekimo į rinką

Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias buvo pranešta po vaistinio preparato patekimo į rinką, išvardytos toliau esančioje lentelėje pagal organų sistemų klases, naudojant specifinius reiškinių apibūdinimus. Dažnio kategorijos buvo nustatytos, remiantis atitinkamais klinikiniais tyrimais.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Specialios informacijos apie montelukasto perdozavimo gydymą nėra. Lėtinės astmos tyrimų duomenimis, suaugę pacientai 22 savaites vartojo iki 200 mg montelukasto paros dozes, o trumpalaikių tyrimų duomenimis, pacientai maždaug vieną savaitę vartojo iki 900 mg paros dozes ir nepatyrė kliniškai reikšmingų nepageidaujamų reiškinių.

Po vaistinio preparato patekimo į rinką ir klinikinių montelukasto tyrimų metu gauta pranešimų apie ūminio perdozavimo atvejus. Tai pranešimai apie atvejus, kai suaugusieji ar vaikai pavartojo iki 1 000 mg montelukasto dozę (maždaug 61 mg/kg kūno masės dozę 42 mėnesių vaikas). Klinikiniai ir laboratoriniai duomenys atitiko saugumo pobūdį suaugusiesiems ir vaikams. Daugeliu perdozavimo atvejų apie nepageidaujamus reiškinius nepranešta. Dažniausiai pasireiškę nepageidaujami reiškiniai atitiko montelukasto saugumo duomenis ir tai buvo pilvo skausmas, somnolencija, troškulys, galvos skausmas, vėmimas ir pernelyg didelis psichomotorinis aktyvumas.

Ar montelukastas pašalinamas iš organizmo peritoninės dializės arba hemodializės metu, nežinoma.

5. Farmakologinės savybės 

5.1 Farmakodinaminės savybės 

Farmakoterapinė grupė – leukotrienų receptorių antagonistai.

ATC kodas – R03D C03

Cisteinil-leukotrienai (LTC₄, LTD₄, LTE₄) yra stiprūs uždegimo eikozanoidai, išskiriami įvairių ląstelių, įskaitant putliąsias ląsteles bei eozinofilus. Šie svarbūs proastminiai mediatoriai susijungia su cisteinil-leukotrienų (CysLT) receptoriais, kurių yra žmogaus kvėpavimo takuose, ir sukelia poveikį kvėpavimo takams, įskaitant bronchų spazmą, gleivių sekreciją, kraujagyslių pralaidumą bei eozinofilų kaupimąsi.

Montelukastas yra veiklus geriamasis junginys, kuriam būdingas didelis afinitetas ir selektyvumas CysLT₁ receptoriams. Klinikinių tyrimų duomenimis, net tokia maža kaip 5 mg montelukasto dozė slopina bronchų spazmą po LTD₄ inhaliacijos. Bronchai išsiplečia per dvi valandas po pavartojimo. Beta adrenoreceptorių agonisto sukeltas bronchų plečiamasis poveikis ir montelukasto sukeltas poveikis yra adityvus. Gydymas montelukastu slopino ir ankstyvos, ir vėlyvos fazės antigeno išprovokuotą bronchų spazmą. Montelukastas, palyginti su placebu, mažino eozinofilų kiekį suaugusiųjų ir vaikų periferiniame kraujyje. Kito tyrimo duomenimis, gydymas montelukastu reikšmingai sumažino eozinofilų kiekį kvėpavimo takuose (suskaičiuoti skrepliuose). Tyrimų su suaugusiaisiais ir vaikais bei paaugliais nuo 2 iki 14 metų duomenimis, montelukastas, palyginti su placebu, mažino eozinofilų kiekį periferiniame kraujyje ir gerino astmos klinikinių simptomų kontrolę.

Tyrimų su suaugusiaisiais duomenimis, 10 mg montelukasto dozė vieną kartą per parą, palyginti su placebu, reikšmingai pagerino rytinį FEV₁ (pokytis nuo pradinio 10,4 %, palyginti su 2,7 %), rytinis didžiausias iškvėpimo greitis (angl. peak expiratory flow rate [PEFR]) (pokytis nuo pradinio 24,5 l/min., palyginti su 3,3 l/min.) ir reikšmingai sumažėjo bendrasis beta adrenoreceptorių agonistų vartojimas (pokytis nuo pradinio -26,1 %, palyginti su -4,6 %).

Palyginti su placebu, labai pagerėjo dieną ir naktį atsiradusių astmos simptomų, apie kuriuos pranešė pacientai, balas. 

Tyrimai su suaugusiaisiais parodė, kad montelukastas gali sustiprinti kartu vartojamų inhaliuojamųjų kortikosteroidų klinikinį poveikį (FEV₁ pokytis % nuo pradinio vartojant inhaliuojamąjį beklometazoną kartu su montelukastu, palyginti su beklometazono vartojimu, buvo atitinkamai 5,43 %, palyginti su 1,04 %, palyginti su beta adrenoreceptorių agonisto vartojimu – -8,70 %, palyginti su 2,64 %). Montelukastas, palyginti su inhaliuojamuoju beklometazonu (200 µg du kartus per parą per tūrinį įtaisą), parodė greitesnį pradinį atsaką, nors gydant beklometazonu 12 savaičių tyrimo metu, vidutinis gydymo veiksmingumas buvo didesnis (FEV₁ pokytis % nuo pradinio vartojant montelukastą, palyginti su beklometazono vartojimu, buvo atitinkamai 7,49 %, palyginti su 13,3 %, vartojant beta adrenoreceptorių agonistą – -28,28 %, palyginti su -43,89 %). Vis dėlto didelei procentinei daliai montelukastu gydytų pacientų, palyginti su beklometazono vartojimu, pasireiškė panašus klinikinis atsakas (pvz., 50 % pacientų, gydytų beklometazonu, FEV₁ pagerėjo vidutiniškai 11 % ir daugiau, palyginti su pradiniu ir toks pat atsakas pasireiškė 42 % montelukastu gydytiems pacientams).

Dvylikos savaičių placebu kontroliuojamojo tyrimo, kuriame dalyvavo 2‑5 metų vaikai, duomenimis, vartojant 4 mg montelukasto dozę vieną kartą per parą, palyginti su placebu, reikšmingai pagerėjo astmos kontrolės rodikliai, nepriklausomai nuo kartu taikomo kontrolinio gydymo (inhaliuojamieji ar per purkštuvą vartojami kortikosterioidai, inhaliuojamasis ar per purkštuvą vartojamas natrio kromoglikatas). Šešiasdešimt procentų pacientų jokio kito kontrolinio gydymo neprireikė. Montelukastas, palyginti su placebu, palengvino dienos simptomus (įskaitant kosulį, švokštimą, kvėpavimo sunkumą ir veiklos apribojimą) ir nakties simptomus. Be to, vartojant montelukastą, palyginti su placebu, rečiau prireikė vartoti beta adrenoreceptorių agonistą pagal poreikį ar suteikti skubią pagalbą kortikosteroidais dėl astmos pasunkėjimo. Montelukstą vartojantys pacientai daugiau dienų nepatyrė astmos nei vartojantys placebą. Gydomasis poveikis pasiektas po pirmosios dozės pavartojimo.

Dvylikos mėnesių placebu kontroliuojamojo tyrimo, kuriame dalyvavo 2‑5 metų vaikai, sergantys lengva astma ir patiriantys paūmėjimo epizodus, duomenimis, vartojant 4 mg montelukasto dozę vieną kartą per parą, palyginti su placebu, astmos paūmėjimo epizodai (PE) per metus buvo reikšmingai (p ≤ 0,001) retesni (atitinkamai 1,60 PE, palyginti su 2,34 PE), (PE apibūdinamas dienos simptomų buvimu ≥ 3 dienas iš eilės, dėl kurių reikia vartoti beta adrenoreceptorių agonistą arba kortikosteroidų [geriamųjų arba inhaliuojamųjų], arba dėl astmos gydytis ligoninėje). PE dažnio per metus procentinis sumažėjimas buvo 31,9 % (95 % PI, 16,9, 44,1).

Placebu kontroliuojamojo tyrimo, kuriame dalyvavo vaikų populiacijos pacientai nuo 6 mėnesių iki 5 metų, kuriems pasireiškė intermituojanti (epizodinė) astma, bet nebuvo persistuojančios astmos, duomenimis, gydymas montelukastu buvo taikytas 12 mėnesių laikotarpiu arba pagal dozavimo vieną kartą per parą po 4 mg planą, arba 12 dienų kursais, kurių kiekvienas buvo pradėtas tuo metu, kai atsirasdavo intermituojančių simptomų. Reikšmingų astmos epizodų, pasibaigiančių astmos priepuoliu, apibūdinamų astmos epizodu, kuriam pasireiškus reikia panaudoti sveikatos priežiūros išteklius, pavyzdžiui, neplanuotai apsilankyti pas gydytoją, kviestis greitąją pagalbą arba apsilankyti ligoninės priėmimo skyriuje, gydytis geriamaisiais, į veną arba į raumenis leidžiamais kortikosteroidais, skaičiaus skirtumų tarp pacientų, gydytų 4 mg montelukasto doze arba vartojančių placebą, nebuvo.

Aštuonių savaičių tyrimo, kuriame dalyvavo nuo 6 iki 14 metų vaikai ir paaugliai, duomenimis, vartojant 5 mg montelukasto dozę vieną kartą per parą, palyginti su placebu, reikšmingai pagerėjo kvėpavimo funkcija (FEV₁ pokytis nuo pradinio buvo 8,71 %, palyginti su 4,16 %, rytinio PEFR pokytis nuo pradinio buvo 27,9 l/min., palyginti su 17,8 l/min.) ir sumažėjo beta adrenoreceptorių agonistų vartojimas pagal poreikį (pokytis nuo pradinio buvo -11,7 %, palyginti su +8,2 %).

Dvylikos mėnesių tyrimo, kuriame astmos kontrolės veiksmingumas gydant montelukastu lengva persistuojančia astma sergančius nuo 6 iki 14 metų vaikus ir paauglius buvo palygintas su inhaliuojamojo flutikazono poveikiu, duomenimis, montelukastas ne blogiau už flutikazoną didino dienų, kai nereikėjo vartoti vaistinių preparatų skubiai pagalbai (pirminė vertinamoji baigtis), procentinę dalį. Per vidutiniškai 12 mėnesių gydymo laikotarpį dienų, kai nereikėjo vartoti vaistinių preparatų skubiai pagalbai, procentinė dalis vartojant montelukastą padidėjo nuo 61,6 iki 84,0, o flutikazono grupėje – nuo 60,9 iki 86,7. Dienų, kai nereikėjo vartoti vaistinių preparatų skubiai pagalbai nuo astmos, procentinės dalies mažiausių kvadratų vidurkio padidėjimo skirtumas tarp grupių buvo statistiškai reikšmingas (-2,8, 95 % PI, 4,7, -0,9), bet neviršijo prieš pradedant tyrimą numatytų kliniškai neblogesnio rezultato ribų. Be to, ir montelukastas, ir flutikazonas gerino astmos kontrolę pagal antrinius kintamuosius, įvertintus po 12 gydymo mėnesių.

• FEV₁ padidėjo nuo 1,83 l iki 2,09 l montelukasto grupėje ir nuo 1,85 l iki 2,14 l flutikazono grupėje. FEV₁ mažiausių kvadratų vidurkio padidėjimo skirtumas tarp grupių buvo -0,02 l (95 % PI, -0,06, 0,02). Numatytojo FEV₁ vidurkio padidėjimas nuo pradinio % buvo 0,6 % gydymo montelukastu grupėje ir 2,7 % gydymo flutikazonu grupėje. Numatytojo FEV₁ mažiausių kvadratų vidurkio pokyčio nuo pradinio skirtumas % buvo reikšmingas (-2,2 %, 95 % PI -3,6, -0,7).

• Dienų, kuriomis buvo vartotas beta adrenoreceptorių agonistas, dalis procentais sumažėjo nuo 38,0 iki 15,4 montelukasto grupėje ir nuo 38,5 iki 12,8 flutikazono grupėje. Dienų, kuriomis buvo vartotas beta adrenoreceptorių agonistas, dalies procentais mažiausių kvadratų vidurkio skirtumas tarp grupių buvo reikšmingas (2,7, 95 % PI 0,9, 4,5).

• Pacientų, patyrusių astmos priepuolį (astmos priepuolis apibūdinamas astmos pasunkėjimo laikotarpiu, kai reikia gydyti geriamaisiais steroidais ir neplanuotai kreiptis į gydytoją, apsilankyti ligoninės priėmimo skyriuje arba atsigulti į ligoninę), procentinė dalis buvo 32,2 montelukasto grupėje ir 25,6 flutikazono grupėje. Šansų santykis (95 % PI) yra lygus 1,38 (1,04, 1,84).

• Procentinė pacientų, tyrimo laikotarpiu gydytų sisteminio poveikio (daugiausia geriamaisiais) kortikosteroidais, dalis buvo 17,8 % montelukasto grupėje ir 10,5 % flutikazono grupėje. Mažiausių kvadratų vidurkio skirtumas tarp grupių buvo 7,3 % (95 % PI, 2,9, 11,7).

Dvylikos savaičių tyrimas su suaugusiaisiais parodė reikšmingą fizinio krūvio sukelto bronchų spazmo (exercise-induced bronchoconstriction, EIB) sumažėjimą (didžiausias FEV₁ sumažėjimas, vartojant montelukastą, buvo 22,33 %, palyginti su 32,40 %, vartojant placebą; laikotarpis, per kurį FEV₁ grįžo iki rodmens, kuris nuo pradinio skiriasi ne daugiau kaip 5 %, truko 44,22 min., palyginti su 60,64 min.). Šis poveikis nekito per visą 12 savaičių tyrimo laikotarpį. Be to, EIB sumažėjimą parodė ir trumpalaikis tyrimas, kuriame dalyvavo nuo 6 iki 14 metų vaikai ir paaugliai (didžiausias FEV₁ sumažėjimas buvo 18,27 %, palyginti su 26,11 %; laikotarpis, per kurį FEV₁ grįžo iki rodmens, kuris nuo pradinio skiriasi ne daugiau kaip 5 %, truko 17,76 min., palyginti su 27,98 min.). Poveikis abiejuose tyrimuose pasireiškė vartojimo vieną kartą per parą laikotarpio pabaigoje.

Montelukastu gydant astma sergančius aspirinui jautrius pacientus, kurie kartu vartojo inhaliuojamuosius ir (arba) geriamuosius kortikosteroidus, palyginti su placebu, labai pagerėjo astmos kontrolė (FEV₁ pokytis nuo pradinio rodmens buvo 8,55 %, palyginti su -1,74 %, o bendras beta adrenoreceptorių agonistų vartojimas sumažėjo -27,78 %, palyginti su 2,09 %).

5.2 Farmakokinetinės savybės 

Absorbcija. Išgertas montelukastas greitai absorbuojamas. Vidutinė didžiausia koncentracija (C_max) nevalgiusio suaugusio žmogaus, išgėrusio 10 mg plėvele dengtą tabletę, plazmoje atsirado (t_max) po 3 valandų. Geriamojo vaistinio preparato vidutinis biologinis prieinamumas yra 64 %. Įprastas maistas įtakos biologiniam prieinamumui ir C_max neturi. Vaistinio preparato saugumas ir veiksmingumas įrodytas klinikiniais tyrimais, kurių metu 10 mg plėvele dengtos tabletės buvo vartotos neatsižvelgiant į valgymo laiką.

Suaugusiam žmogui, pavartojus 5 mg kramtomąją tabletę, C_max atsirado praėjus 2 valandoms po vaistinio preparato pavartojimo nevalgius. Geriamojo vaistinio preparato vidutinis biologinis prieinamumas yra 73 %, o įprastinis maistas jį sumažina iki 63 %.

2‑5 metų vaikams nevalgius pavartojus 4 mg kramtomąją tabletę, C_max atsirado praėjus 2 valandoms po vaistinio preparato pavartojimo. Vidutinė C_max buvo 66 % didesnė, o vidutinė C_min – mažesnė nei suaugusiųjų, išgėrusių 10 mg tabletę.

Pasiskirstymas. Daugiau kaip 99 % montelukasto prisijungia prie plazmos baltymų. Vidutinis montelukasto pasiskirstymo tūris pusiausvyros apykaitos sąlygomis yra 8‑11 litrų. Radioaktyviai žymėtojo montelukasto tyrimai su žiurkėmis parodė, kad menka jo dalis prasiskverbia per hematoencefalinį barjerą. Be to, praėjus 24 valandoms po vaistinio preparato dozės pavartojimo, radioaktyviai žymėtosios medžiagos koncentracija visuose kituose audiniuose buvo minimali.

Biotransformacija. Didelė dalis montelukasto yra ekstensyviai metabolizuojama. Gydomųjų dozių tyrimų duomenimis, pusiausvyros apykaitos sąlygomis montelukasto metabolitų koncentracijos suaugusiųjų ir vaikų plazmoje buvo neišmatuojamos. 

Citochromas P450 2C8 yra pagrindinis montelukasto metabolizmą vykdantis fermentas. Be to, šiek tiek dalyvauja CYP 3A4 ir 2C9, nors buvo parodyta, kad stiprus CYP 3A4 inhibitorius itrakonazolas sveikų tiriamųjų, vartojusių po 10 mg montelukasto per parą, organizme montelukasto farmakokinetikos kintamųjų nepakeitė. Remiantis tolesnių tyrimų su žmogaus kepenų mikrosomomis in vitro duomenimis, gydomosios montelukasto koncentracijos plazmoje neslopina citochromo P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ar 2D6 izofermentų. Metabolitų įtaka montelukasto gydomajam poveikiui yra minimali.

Eliminacija. Vidutinis montelukasto klirensas iš sveikų suaugusiųjų plazmos yra 45 ml/min. Išgėrus radioaktyviai žymėtojo montelukasto dozę, 86 % radioaktyviosios medžiagos buvo nustatyta 5 paras rinktose išmatose ir < 0,2 % – šlapime. Įvertinus kartu su biologinio prieinamumo duomenimis, matyti, kad geriamasis montelukastas ir jo metabolitai šalinami beveik vien tik su tulžimi.

Pacientų savybės. Senyviems pacientams arba pacientams, kuriems yra lengvas ir vidutinio sunkumo kepenų funkcijos nepakankamumas, dozavimo keisti nebūtina. Tyrimų su pacientais, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas, neatlikta. Montelukastas ir jo metabolitai eliminuojami su tulžimi, todėl pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas, dozės keisti nebūtina. Duomenų apie montelukasto farmakokinetiką pacientų, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos nepakankamumas (> 9 balų pagal Child-Pugh), organizme nėra.

Didelės montelukasto dozės (nuo 20 iki 60 kartų didesnės už rekomenduojamą dozę suaugusiesiems) mažino teofilino koncentraciją plazmoje. Šio poveikio nepastebėta, vartojant rekomenduojamą 10 mg dozę vieną kartą per parą.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Toksinio poveikio tyrimuose su gyvūnais buvo stebėti laikini nedideli biocheminiai ALT, gliukozės, fosforo ir trigliceridų koncentracijų serume pokyčiai. Toksinio poveikio gyvūnams požymiai buvo sustiprėjusi seilių sekrecija, virškinimo trakto simptomai, skystos išmatos ir jonų pusiausvyros sutrikimas. Šiuos reiškinius sukėlė dozės, kurias vartojant, ekspozicija buvo > 17 kartų didesnė už tą, kuri būna vartojant gydomąją dozę. Nepageidaujamas poveikis beždžionėms pasireiškė vartojant didesnes kaip 150 mg/kg paros dozes (> 232 kartus didesnė sisteminė ekspozicija už tą, kuri būna vartojant gydomąją dozę). Tyrimuose su gyvūnais montelukastas neveikė vaisingumo ar reprodukcinės elgsenos, kai sisteminė ekspozicija buvo daugiau kaip 24 kartais didesnė už gydomąją. Vaisingumo tyrimo su žiurkių patelėmis metu pastebėtas nedidelis žiurkiukų kūno masės sumažėjimas skiriant 200 mg/kg paros dozę (> 69 kartus didesnė ekspozicija už tą, kuri būna vartojant gydomąją dozę). Tyrimų su triušiais duomenimis, dažniau pasireiškė nepilnas sukaulėjimas, palyginti su kontrolinės grupės gyvūnais, kai sisteminė ekspozicija buvo > 24 kartais didesnė tą, kuri būna vartojant gydomąją dozę. Žiurkėms anomalijų nepastebėta. Nustatyta, kad montelukastas prasiskverbia per gyvūnų placentos barjerą ir išsiskiria į patelių pieną.

Išgėrus vienkartinę iki 5 000 mg/kg montelukasto natrio druskos dozę (didžiausia tirta dozė) pelėms ir žiurkėms (pelėms ir žiurkėms atitinkamai 15 000 mg/m² ir 30 000 mg/m²), mirtinų atvejų nebuvo. Ši dozė yra 25 000 kartų didesnė už rekomenduojamą paros dozę suaugusiam žmogui (apskaičiuotą, kai suaugusio paciento kūno masė yra 50 kg).

Nustatyta, kad vartojant iki 500 mg/kg montelukasto paros dozes, pelėms, veikiamoms UVA, UVB ar matomų saulės spektro spindulių (maždaug > 200 kartų didesnė sisteminė ekspozicija), fototoksinio poveikio nebūna.

Montelukastas nesukėlė nei mutageninio poveikio in vitro ar in vivo, nei tumorogeninio poveikio graužikų rūšims.

6. Farmacinė informacija

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Mikrokristalinė celiuliozė

Manitolis (E421)

Kroskarmeliozės natrio druska

Mažai pakeista hidroksipropilceliuliozė

Vyšnių aromatinė medžiaga

Aspartamas (E951)

Raudonasis geležies oksidas (E172)

Magnio stearatas (E572)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Tabletės supakuotos į OPA/Al/PVC//Al lizdines plokšteles ir kartono dėžutę.

Pakuočių dydžiai

Lizdinėje plokštelėje yra 7, 10, 20, 28, 30, 50, 56, 90, 98, 100 tablečių. 

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.